DE102012102414A1 - Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants - Google Patents

Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants Download PDF

Info

Publication number
DE102012102414A1
DE102012102414A1 DE201210102414 DE102012102414A DE102012102414A1 DE 102012102414 A1 DE102012102414 A1 DE 102012102414A1 DE 201210102414 DE201210102414 DE 201210102414 DE 102012102414 A DE102012102414 A DE 102012102414A DE 102012102414 A1 DE102012102414 A1 DE 102012102414A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
drug
metformin
peak
composition
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE201210102414
Other languages
German (de)
Inventor
Mazen Rajab
Michael Dittgen
Muhidien Jouma
Reinhard Neubert
Abdul Ghani Maa Bared
Mohamed Haysam Al Kamal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to DE201210102414 priority Critical patent/DE102012102414A1/en
Publication of DE102012102414A1 publication Critical patent/DE102012102414A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composition as a solid dosage form for once daily use with two-pulse release comprises an antidiabetic drug as an active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include 40-80 wt.%, preferably 46-65 wt.% of drug and at least three groups of adjuvants, and 5-35 wt.%, preferably 15-25 wt.% of a hydrophilic swelling agent, 3-30 wt.%, preferably 10-18 wt.% of a hydrophobic material and 6-36 wt.%, preferably 11-16 wt.% of a disintegrant are used to produce tablets, capsules or coated versions of these formulations. Composition as a solid dosage form for once daily use with two-pulse release comprises an antidiabetic drug as an active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include 40-80 wt.%, preferably 46-65 wt.% of drug and at least three groups of adjuvants, and 5-35 wt.%, preferably 15-25 wt.% of a hydrophilic swelling agent, 3-30 wt.%, preferably 10-18 wt.% of a hydrophobic material and 6-36 wt.%, preferably 11-16 wt.% of a disintegrant are used to produce tablets, capsules or coated versions of these formulations prepared by a one-step mixing process. The compositions are formed when they are determined at humans, in-vivo blood levels of supply provided by two peaks of the concentration of the active drug in the representation of the plasma concentration versus time, where at least one of the peaks is more than 0.0001% drug per milliliter of plasma. An independent claim is included for treating diabetes mellitus with an administration to a patient, where: the treatment is necessary with the two-pulse release in the form of a tablet, capsule or coated version of these forms at a level of 500 mg of metformin hydrochloride; a two-peak profile in the plasma concentration-time display results with a peak over 500 ng per ml; the solid forms contain 750 mg of metformin hydrochloride such that a two-peak profile in the plasma concentration-time representation results with a peak above 750 ng per ml; and the solid forms contain 1000 mg of metformin hydrochloride such that a two-peak profile in the plasma concentration-time representation results with a peak over 1000 ng per ml; and #preparing the compositions, comprising performing a one-step mixing process by an effective shear double-wall mixers, planetary mixers, high-speed shear mixer, multi-shaft mixer, multi-paddle blade mixer or a technical equivalent of the mixer. ACTIVITY : Antidiabetic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Gebiet der ErfindungField of the invention

Die vorliegende Erfindung gehört in das Gebiet der pharmazeutischen Industrie und bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die anti-diabetische Arzneimittel wie Metformin oder ein pharmazeutisches Salz davon enthalten, und einen Prozess zur Herstellung solcher Arzneiformen sowie auf Arzneiformen, die durch den besagten Prozess erhalten werden. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf den Gebrauch der besagten Arzneiformen zur effektiven Behandlung von Diabetes, wobei die biologischen Rhythmen des menschlichen Organismus berücksichtigt werden.The present invention belongs to the field of the pharmaceutical industry and relates to pharmaceutical compositions containing anti-diabetic drugs such as metformin or a pharmaceutical salt thereof, and a process for producing such drug forms as well as drug forms obtained by said process. Furthermore, the present invention relates to the use of said dosage forms for the effective treatment of diabetes, taking into account the biological rhythms of the human organism.

Beschreibung des Standes der TechnikDescription of the Prior Art

Die beiden Hauptmängel bei Typ-2-Diabetes, Insulin-Resistenz und verminderte Funktion der β-Zellen, werden oft mit Metformin behandelt. Über mehr als 50 Jahre wird Metformin benutzt, um eine Überzuckerung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu kontrollieren und Metformin wird aktuell als erste Wahl der Behandlung im Zusammenhang mit einer Umstellung des Lebensstils empfohlen. Der beabsichtigte Wirkungsmechanismus von Metformin auf die Glukose-Homöostase umfasst eine Unterdrückung der hepatischen Ausschüttung der Glukose, eine vermehrte Aufnahme der Glukose in den Muskel und das Fettgewebe und eine vermehrte Auslastung der Glukose im Darm (siehe [1] Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54(2): 219–22 ).The two major deficiencies in type 2 diabetes, insulin resistance and diminished β-cell function, are often treated with metformin. For more than 50 years, metformin has been used to control over-hypertension in patients with type 2 diabetes, and metformin is currently being recommended as the first choice of treatment for a lifestyle change. The proposed mechanism of action of metformin on glucose homeostasis involves suppression of hepatic release of glucose, increased uptake of glucose into muscle and adipose tissue, and increased utilization of glucose in the gut (see [1]). Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54 (2): 219-22 ).

Metformin ist in schnell freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex® Glycophage®, Glumetza®) oder verlängert freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex® XR, Fortamet®, Glucient®, Glucophage® XR, Metabet®) erhältlich. Glucophage® and Glucophage® XR sind Markenzeichen die aktuell als meist verschriebene Arzneimittel gelistet sind (siehe [2] Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011 ).Metformin is in immediate-release tablets (such. As Diabex ® Glycophage ®, Glumetza ®) or extended-release tablets (such. As Diabex ® XR, Fortamet ®, Glucient ®, Glucophage ® XR, Metabet ®). Glucophage ® and Glucophage ® XR are trademarks currently listed as most prescribed medicines (see [2] Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011 ).

Glucophage® XR stellt ein duales hydrophiles Polymer-Matrix-System dar. Metforminhydrochlorid ist mit einem Polymer gemischt, welches die Arzneistofffreisetzung kontrolliert und bildet die ”innere Phase”, welche sich wiederum in Form einzelner Teilchen als ”äussere Phase” in einem zweiten Polymer befindet. Nach der Verabfolgung dringt die Flüssigkeit des Verdauungstrakts (GI) in die Tablette ein, verursacht eine Hydratisierung und Quellung des Polymers. Das Arzneimittel wird durch Diffusion durch die Gelmatrix hindurch, die sich im Wesentlichen unabhängig vom pH-Wert ausbildet, langsam aus der Arzneiform freigesetzt. Das hydratisierte Polymer-System ist nicht starr und es wird erwartet, dass es infolge der normalen Peristaltik im GI zerstört wird (siehe [3] Broschüre Glucophage® XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009 ).Glucophage ® XR provides a dual hydrophilic polymer matrix system is. Metformin hydrochloride is mixed with a polymer, which controls the drug release and forming the "internal phase", which in turn is located in the form of individual particles as the "outer phase" in a second polymer , After administration, the digestive tract (GI) fluid enters the tablet causing hydration and swelling of the polymer. The drug is slowly released from the drug form by diffusion through the gel matrix, which is essentially independent of pH. The hydrated polymer system is not rigid and is expected to be destroyed as a result of normal peristalsis in the GI (see [3] brochure Glucophage® XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009 ).

Neuerdings wurden die Formulierung und Anwendung verlängert freisetzender Matrixtabletten mit Metforminhydrochlorid beschrieben, die einen hydrophoben Träger (Stearinsäure) und ein hydrophiles Polymer (Polyäthylenoxid) enthalten (siehe [4] Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10(4): 357–83 ). Die Granuliermethode und der Gehalt der Tablette an Stearinsäure und Polyäthylenoxid beeinflussen die Freisetzung des Arzneimittels aus den Matrixtabletten. Das Arzneimittel ist nicht in Abteile eingebettet und die Arzneistofffreisetzung wurde als langsam und ohne Gipfel oder eine stoßartige Freisetzung beschrieben. Die kinetische Analyse der Freisetzungsdaten zeigte, dass die Formulierungen am besten zwei Modellen folgen, dem Higuchi- und dem Korsemeyer-Peppas Modell mit Korrelationskoeffizienten von 0,9780 beziehungsweise 0,9910.Recently, the formulation and application of sustained-release matrix tablets containing metformin hydrochloride containing a hydrophobic carrier (stearic acid) and a hydrophilic polymer (polyethylene oxide) have been described (see [4] Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10 (4): 357-83 ). The granulation method and the content of the tablet of stearic acid and polyethylene oxide influence the release of the drug from the matrix tablets. The drug is not embedded in compartments and the drug release has been described as slow and without a peak or a jerky release. The kinetic analysis of the release data showed that the formulations best follow two models, the Higuchi and the Korsemeyer-Peppas model with correlation coefficients of 0.9780 and 0.9910, respectively.

Eine andere Art von Formulierungen für Metformin mit kontrollierter Freisetzung wurde erfunden, bei der die verzögert freisetzenden Tabletten aus einem gleichmäßigen Kern, optional einer Siegelhülle, die den Kern umgibt, und einer modifizierten Polymermembran, welche die Siegelhülle umgibt, wenn sie da ist, oder die den Kern umgibt, wenn die Siegelhülle nicht da ist, bestehen. (siehe [5] Cheng X. X., Chen, C. -M.; Jan, S.; Chou, J.; Inventors. Controlled release metformin formulations. US2011195119 . 2011). Neben dem später erwähnten Nachteil der langsamen Freisetzung des Arzneimittels schließt der Formulierungsprozess einen Kern, eine Hülle, eine Membran ein, so dass er im Vergleich zu dem Ein-Schritt-Mischprozess, der für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen benutzt wird, kompliziert ist.Another type of controlled release metformin formulations has been invented in which the sustained release tablets are formed from a uniform core, optionally a sealing sheath surrounding the core, and a modified polymer membrane surrounding the seal sheath, when present, or the surround the core, if the seal envelope is not there exist. (See [5] Cheng XX, Chen, C.M .; Jan, S., Chou, J .; Inventors. Controlled release metformin formulations. US2011195119 , 2011). Besides the later-mentioned drawback of the slow release of the drug, the formulation process involves a core, a sheath, a membrane, so that it is complicated compared to the one-step mixing process used to prepare the pharmaceutical forms of the invention.

Weiterhin wurde eine für einen Tag therapeutisch wirksame monolithische verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer oralen Arzneiform für die einmal tägliche Anwendung offenbart, die eine therapeutisch wirksame Dosis Metforminhydrochlorid als aktive Substanz und ein hydrophobes Polymer und/oder eine andere hydrophobe Substanz enthält, wobei Metforminhydrochlorid zu nicht mehrt als 40% im Magensaft freigesetzt wird und wobei die Plasmakonzentration von Metforminhydroclorid einen Gipfel aufweist, systemisch über die Zeit verfügbar ist und 24 h nach der Verabfolgung noch eine verbliebene Plasmakonzentration zeigt (siehe [6] Gidwani, S.; Singnurkar, P.; Tewari, P.; Inventors. Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride. US2004076667 (A1) . 2011). Die hier erwähnten Formulierungen zeigen ein Ein-Puls (Gipfel) Plasmaprofil und sind nicht optimal für die Therapie von Diabetes. Optimal für die Therapie von Diabetes sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit Zwei-Puls-Freisetzung.In addition, a one-day monolithic sustained-release pharmaceutical composition in the form of a once-daily oral dosage form containing a therapeutically effective dose of metformin hydrochloride as an active substance and a hydrophobic drug was disclosed Polymer and / or other hydrophobic substance, wherein metformin hydrochloride is not released more than 40% in gastric juice, and wherein the plasma concentration of metformin hydrocloride has a peak, is systemically available over time, and still shows a remaining plasma concentration 24 hours after administration ( See, [6] Gidwani, S. Singnurkar, P. Tewari, P. Inventors. Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride. US2004076667 (A1) , 2011). The formulations mentioned here show a one-pulse (peak) plasma profile and are not optimal for the treatment of diabetes. Optimal for the therapy of diabetes are the pharmaceutical formulations according to the invention with two-pulse release.

Allerdings sind Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung (ER) teurer als schnell freisetzende Formulierungen (IR) von Arzneiformen mit Metformin. Mit den Formulierungen mit verlängerter Freisetzung wird die höchste Plasmakonzentration von Metformin langsamer erreicht als mit den konventionellen schnell freisetzende Formulierungen, obgleich beide bei einer gegebenen täglichen Gesamtdosis das gleiche Potential haben.However, controlled release and / or sustained release (ER) formulations are more expensive than rapid release (IR) formulations of drug forms with metformin. With the extended release formulations, the highest plasma concentration of metformin is achieved more slowly than with the conventional fast release formulations, although both have the same potential at a given total daily dose.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Metformin ER 1.500 mg/Tag genauso effektiv war wie die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR, sofern die gleiche tägliche Gesamtdosis verabfolgt wird (siehe [7] Schwartz SL, Wu JF, Berner B.; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(6): 803–9 ).Research has shown that once daily metformin ER 1500 mg / day was as effective as twice daily dosing with metformin IR if the same total daily dose is administered (see [7]). Schwartz SL, Wu JF, Berner B .; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (6): 803-9 ).

Die neuerdings beschrieben, im Magen zurück bleibenden, Arzneiformen versprechen eine verzögerte und verlängerte Freisetzung von Metformin im Magen und Zwölffingerdarm, den Orten der Resorption, und damit eine kontinuierliche Zufuhr von Metformin zum Wirkort. (siehe [8] Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277(1–2): 141–53 ).The more recently described remedy forms in the stomach promise a prolonged and prolonged release of metformin in the stomach and duodenum, the sites of absorption, and thus a continuous supply of metformin to the site of action. (see [8] Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277 (1-2): 141-53 ).

Kürzlich wurde eine im Magen zurück bleibende Arzneiform erfunden, die sich auf Metformin bezieht. Bei dieser Erfindung handelt es sich um im Magen zurück bleibende Formulierung, bei welcher der Wirkstoff mit einer Mischung aus einer leicht gelierenden Substanz und einer stark gellierenden Substanz granuliert wird und den Herstellungsprozess für besagte Formulierung (siehe [9] Chaudhari M, Chandwani CD, Yelegaonkar R; Inventors. ETHYPHARM 78550 Houdan (FR), assignee. Gastroretentive formulations and manufacturing process davon. EP1745775 B1 . 2007).Recently, a drug regimen left in the stomach has been invented that relates to metformin. This invention is a gastric remnant formulation in which the active ingredient is granulated with a mixture of a lightly gelling substance and a high level gelling substance and the manufacturing process for said formulation (see [9] Chaudhari M, Chandwani CD, Yelegaonkar R. Inventors ETHYPHARM 78550 Houdan (FR), assignee, Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof. EP1745775 B1 , 2007).

Aufschwimmende Tabletten und speziell brausende aufschwimmende Tabletten können als Beispiele für im Magen zurück bleibende Arzneiformen dienen. Eine Optimierung einer Metformin enthaltenden brausenden aufschwimmenden Tablette, die Hydroxypropylmethylzellulose und Stearinsäure enthält, wurde beschrieben (siehe [10] Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent floating tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and Stearinsäure. Pharmazie 2010; 65(2): 97–101 ). Aber die Optimierung erfolgte hier im Hinblick auf eine langsame Freisetzung des Arzneimittels und eine Freisetzung, die dem biologischen Rhythmus folgt, wie es das erfindungsgemäße Arzneimittel-Freigabesystem infolge der Formulierung in Abteile, welche eine Zwei-Puls-Freisetzung liefern, verspricht, wurde nicht berücksichtigt.Floating tablets and especially effervescent floating tablets may serve as examples of dosage forms remaining in the stomach. An optimization of a metformin-containing effervescent floating tablet containing hydroxypropyl methylcellulose and stearic acid has been described (see [10] Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and stearic acid. Pharmacy 2010; 65 (2): 97-101 ). However, optimization has been made here in view of slow release of the drug and release following the biological rhythm as it promises the drug delivery system of the present invention due to formulation in compartments providing two-pulse release ,

Seit den 60er Jahren ist die über den Tag gegebene (zirkadiane) Schwankung von Glukose und Insulin im Verlaufe einer Langzeit-Anwendung von oralen Blutzucker senkenden Stoffen bei Diabetes mellitus bekannt (siehe [11] Rigas AN, Bittles AH, Hadden DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622(4): 25–8 ).Since the 1960's, the daily (circadian) fluctuation of glucose and insulin in the course of long-term use of oral blood glucose lowering agents in diabetes mellitus has been reported (see [11] Rigas AN, Bittles AH, Hadden, DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622 (4): 25-8 ).

Später wurde sogar bezweifelt, ob Diabetes als Krankheit zwar gut beschrieben sein kann jedoch nicht optimal kontrolliert wird und die Frage erwuchs „können wir diese Kluft überwinden?” (siehe [12] Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34(3): 207–16 ). Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass „unser Therapieansatz wahrscheinlich nahezu ebenso verurteilt ist zu bleiben wie wir uns bemühen müssen, neue therapeutische Strategien zu finden, die so nahe wie möglich dem Ideal angenähert sind”.Later, it was even questioned whether diabetes as a disease may well be described but not optimally controlled and the question arose "can we overcome this gap?" (See [12] Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well-characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34 (3): 207-16 ). The authors concluded that "our therapeutic approach is likely to be almost as condemned as we must strive to find new therapeutic strategies that are as close as possible to the ideal."

Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass eine in Bezug auf die zirkadiane Schwankung fehlerhafte Ausrichtung Nebenwirkungen auf metabolische und hormonale Faktoren wie Glukose und Insulin zur Folge hat (siehe [13] Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349(1): 91–104 ). Ganz aktuell wurde (bis jetzt nur für Ratten) gezeigt, das seine Zerstörung des zirkadianen Rhythmus bei Diabetes zu einer beschleunigten Weiterentwicklung der Krankheit führt (siehe [14] Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development of Diabetes through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26(5): 423–33 ).Current research shows that misalignment in terms of circadian variation results in side effects on metabolic and hormonal factors such as glucose and insulin (see [13]). Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349 (1): 91-104 ). Very recently, it has been shown (until now only for rats) that its destruction of the circadian rhythm in diabetes leads to an accelerated progression of the disease (see [14]). Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26 (5): 423-33 ).

Wie oben erwähnt sollte eine optimale Therapie des Krankheitsbilde Diabetes mit Metformin und/oder anderen Biguaniden den zirkadianen Rhythmus berücksichtigen und die bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung wie auch die im Magen zurück bleibenden Formulierungen, soweit sie bis heute erfunden wurden, können das nicht gewährleisten. Außerdem ist das späte Maximum in der Plasmakonzentration nach Gabe der verlängert freisetzenden Formulierungen ein Nachteil. Allerdings könnte durch die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR das zirkadiane Problem gelöst werden aber diese Herangehensweise schließt beträchtliche Unannehmlichkeiten und das Risiko der Patienten ein, die zweite Einnahme zu verpassen (schlechte Patienten Compliance).As mentioned above, optimal therapy of the disease on diabetes with metformin and / or other biguanides should take into account the circadian rhythm and the known controlled release and / or prolonged release formulations as well as the gastric leave formulations as yet invented do not guarantee that. In addition, the late maximum in the plasma concentration after administration of the prolonged release formulations is a disadvantage. However, twice daily administration of metformin IR may resolve the circadian problem, but this approach involves considerable inconvenience and patient risk of missing the second dose (poor patient compliance).

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die dargestellte Erfindung ist in Hinblick auf ihren Gegenstand und ihre vorzugsweise Ausgestaltung, die jeweils allein oder zusammen einen Beitrag leisten, darauf gerichtet, folgende Aufgabenstellung zu lösen:

  • (1) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens aus zwei getrennten Abteilungen besteht, wobei beide Abteilungen eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Hilfsstoffe enthalten, wobei eine Abteilung eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in einer Teilchengröße und oder einem Arzneistoff/Hilfsstoff-Verhältnis enthält, die sich von denen in der anderen Abteilung unterscheiden. Wie weiter unten noch in weiteren Einzelheiten dargelegt, wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhaft durch einen einfachen Ein-Schritt-Misch-Prozess hergestellt, wozu gut bekannte Doppelwand-Scherkraft-Mischer verwendet werden, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet sind. Vorzugsweise befinden sich die beiden Abteilungen in direktem Kontakt zueinander und sind nicht durch eine Barriere oder eine zusätzliche Isolierschicht getrennt.
  • (2) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1), wobei dieselbe eine feste Arzneiform, vorzugsweise eine Tablette, vorzugsweise eine Ein-Schicht-Tablette, weiterhin bevorzugt eine Kapsel oder eine überzogene Tablette darstellt.
  • (3) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) und (2), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophile Substanz, wie ein Quellmittel, enthalten, welches aus der Gruppe der Substanzen, die bei Kontakt mit Wasser quellen, ausgewählt wurde einschließlich Zellulose Derivaten wie Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose und dergleichen; Polysaccharide, die nicht Zellulose darstellen, wie Galactomannan, Guar Gummi, Gummi Arabicum, Alginate, Pectine und dergleichen; Polyvinylpyrrolidone; Polyvinylacetat Polymere und Copolymere; Acrylsäure Polymere und Copolymere, Polyäthylenoxid und Mischungen davon.
  • (4) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (3), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophobe Substanz enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, zu der Wachse, wie weißes Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und dergleichen; Fettsäuren und Fettalkohole wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und dergleichen, und Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen; Fettsäureester wie Monostearate von Propyleneglykol und Fettsäureester von Saccharose, Saccharosedistearat und dergleichen; und Glyceride wie Mono-, di- oder Triglyceride, wie z. B. von Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, gesättigte Pflanzenöle, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Glyzerin – Ester oder Äther und dergleichen; Magnesiumstearat, gesättigte Pflanzenöle, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Mineralöl, Glycerylbehenat und Mischungen davon gehören.
  • (5) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (4), wobei die Abteilungen wenigstens ein Zerfallhilfsmittel enthalten, das aus der Gruppe von Stärken, Natrium Stärkeglykolat, Alginaten, Zellulosen, Methylzellulose, quervernetzte Natrium Carboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol®), Carboxymethylzellulose, Chitin, Chitosan, Tamarindengummi, Gellangummi, Polacrillin Kalium (Tulsion-339®), Agar, und/oder einer brausenden Mischung, die Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/oder eine analoge Säure sowie eine Base wie Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat oder Calciumkarbonat enthält, ausgewählt wurde.
  • (6) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (5), wobei die Abteilungen in Gänze Metformin oder ein pharmazeutische annehmbares Salz davon in einer Menge im Bereich von 40–80 Gew.-%, vorzugsweise 45–65 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophile Substanz als Quellmittel in einer Menge im Bereich von 5–35 Gew.-%, vorzugsweise 15–25 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophobe Substanz in einer Menge im Bereich von 3–30 Gew.-%, vorzugsweise 10–18 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze das Zerfallhilfsmittel in einer Menge im Bereich von 6–36 Gew.-%, vorzugsweise 11–16 Gew.-% enthalten.
The illustrated invention is directed, with regard to its subject matter and its preferred embodiment, each alone or together to contribute, to solve the following problem:
  • (1) A pharmaceutical composition consisting of at least two separate compartments, both compartments containing a mixture of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and adjuvants, one compartment comprising a mixture of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a particle size and or a drug / excipient ratio different from those in the other department. As will be explained in more detail below, the pharmaceutical composition is advantageously prepared by a simple one-step mixing process using well known double wall shear force mixers which are widely used in the pharmaceutical industry. Preferably, the two compartments are in direct contact with each other and are not separated by a barrier or additional insulating layer.
  • (2) The pharmaceutical composition according to item (1), wherein it is a solid dosage form, preferably a tablet, preferably a one-layer tablet, further preferably a capsule or a coated tablet.
  • (3) The pharmaceutical composition according to (1) and (2), wherein the compartments contain at least one hydrophilic substance such as a swelling agent selected from the group of substances swelling on contact with water including cellulose derivatives such as Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and the like; Non-cellulosic polysaccharides such as galactomannan, guar gum, gum arabic, alginates, pectins and the like; polyvinylpyrrolidones; Polyvinyl acetate polymers and copolymers; Acrylic acid Polymers and copolymers, polyethylene oxide and mixtures thereof.
  • (4) The pharmaceutical composition according to (1) to (3), wherein the divisions contain at least one hydrophobic substance selected from the group consisting of waxes such as white wax, beeswax, carnauba wax and the like; Fatty acids and fatty alcohols such as stearic acid, palmitic acid, lauric acid and the like, and cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol and the like; Fatty acid esters such as monostearates of propylene glycol and fatty acid esters of sucrose, sucrose distearate and the like; and glycerides such as mono-, di- or triglycerides, such as. Palmitic acid, stearic acid, behenic acid, lauric acid, myristic acid, saturated vegetable oils, castor oil, cottonseed oil, glycerol ester or ether and the like; Magnesium stearate, saturated vegetable oils, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, mineral oil, glyceryl behenate and mixtures thereof.
  • (5) The pharmaceutical composition according to (1) to (4), wherein the compartments contain at least one disintegrants selected from the group of starches, sodium starch glycolate, alginates, celluloses, methyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di- Sol® ), carboxymethyl cellulose, chitin, chitosan, tamarind gum, gellan gum, Polacrillin potassium (Tulsion-339 ®), agar, and / or an effervescent mixture, malic acid, citric acid, tartaric acid and / or an analog acid and a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, Potassium bicarbonate or calcium carbonate.
  • (6) The pharmaceutical composition according to (1) to (5), wherein the divisions in whole metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount in the range of 40-80% by weight, preferably 45-65% by weight and wherein the compartments contain in their entirety the hydrophilic substance as the swelling agent in an amount in the range of 5-35% by weight, preferably 15-25% by weight, and wherein the compartments in their entirety contain the hydrophobic substance in an amount of Range from 3-30% by weight, preferably 10-18% by weight, and wherein the compartments in their entirety contain the disintegrant in an amount in the range of 6-36% by weight, preferably 11-16% by weight. contain.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, die mit allen anderen hier beschriebenen Ausführungsformen kombiniert werden kann, enthalten die Abteilungen ein anderes Biguanid anstelle von Metformin, das als Antidiabetikum bekannt ist. Insbesondere ist es vorteilhaft, eine Zusammensetzung bereit zu stellen, die zumindest auch Metformin oder nur Metformin enthält, das in die Abteilungen in einer Menge von 45–65 Gew.-% eingebettet ist, wenn die pharmazeutische Arzneiform Metformin in einer Menge von zumindest 500 mg, weiterhin bevorzugt von zumindest 750 mg, und auch bevorzugt von zumindest 1.000 mg enthält.

  • (7) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (6), wobei das Freisetzungsprofil des betreffenden Arzneimittels, das sich in den Abteilungen befindet, die Metformin und/oder ein verwandtes anti-diabetisch wirkendes Arzneimittel enthalten, eine Reduzierung der Häufigkeit der Anwendung auf einmal täglich anstelle von zweimal oder dreimal täglich, wie für die schnell freisetzenden Tabletten, gewährleistet und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen, ein Vergessen der Einnahme vermeidet. Die abgestufte Freisetzung von Metformin in den Verdauungstrakt (GI) erbringt zwei Gipfel des wirksamen Arzneimittels in der Darstellung der Blutplasma-Konzentration gegen die Zeit, wodurch die Übereinstimmung der Arzneimittelwirkung mit dem biologischen Rhythmus verbessert wird. Zusätzlich werden durch die Zwei-Puls-freisetzenden Formulierungen wirksamere Blutplasmaspiegel für Metformin erreicht. Diese Vorteile tragen zu einer verbesserten Einhaltung der Therapie mit Metformin und/oder deren Analoga durch den Patienten bei. Die vorgelegte Erfindung erlaubt sogar Freisetzungs/Auflösungs-Profile und Blutplasma-Profile von Metformin, die das späte Maximum in der Arzneimittelkonzentration im Plasma, das für die verlängert freisetzenden Formulierungen bekannt ist, nicht zeigen.
  • (8) Die dargelegte Erfindung stellt insbesondere einen sehr einfachen Prozess für die Herstellung der pharmazeutischen Arzneiformen bereit, bei dem die Abteilungen gleichzeitig in der Weise Metformin enthalten, dass Zwei-Puls-Plasmaprofile resultieren. Zum Beispiel besteht die Möglichkeit, die Quellung der Arzneiform im GI durch hydrophobe Wechselwirkungen und das Anhaften an der Schleimhaut des GI durch Quervernetzung der freien Carboxylgruppen der hydrophilen Stoffe mit der Schleimhaut einzustellen. Eine derart eingestellte Zwei-Abteilungen-Arzneiform ist insbesondere vorteilhaft wenn ein Teil des Arzneimittels sich unmittelbar auflöst und die Freisetzung des verbleibenden Teils des Arzneimittels nach dem Anhaften der gequollenen Arzneiform an der Wand des GI langsam beginnt.
In another embodiment of the invention, which may be combined with all other embodiments described herein, the compartments contain another biguanide instead of metformin, which is known as antidiabetic. In particular, it is advantageous to provide a composition which also contains at least metformin or only metformin embedded in the compartments in an amount of 45-65% by weight when the pharmaceutical dosage form contains metformin in an amount of at least 500 mg , furthermore preferably of at least 750 mg, and also preferably of at least 1000 mg.
  • (7) A pharmaceutical composition according to (1) to (6), wherein the release profile of the subject drug contained in the departments containing metformin and / or a related anti-diabetic drug reduces the frequency of use once a day instead of twice or three times daily, as for the fast-release tablets, ensuring and thereby avoiding unwanted side effects, forgetting to take. The gradual release of metformin into the digestive tract (GI) provides two peaks of the effective drug in representing blood plasma concentration versus time, thereby improving the consistency of drug action with the biological rhythm. In addition, more effective blood plasma levels of metformin are achieved by the two-pulse-releasing formulations. These benefits contribute to improved patient compliance with metformin therapy and / or its analogs. The present invention even allows for release / dissolution profiles and blood plasma profiles of metformin which do not show the late maximum in plasma drug concentration known for the sustained-release formulations.
  • (8) In particular, the disclosed invention provides a very simple process for the preparation of the pharmaceutical dosage forms in which the compartments simultaneously contain metformin to result in two-pulse plasma profiles. For example, it is possible to control the swelling of the drug form in the GI by hydrophobic interactions and adhesion to the mucous membrane of the GI by cross-linking the free carboxyl groups of the hydrophilic substances with the mucosa. Such a set two-part dosage form is particularly advantageous when a portion of the drug dissolves immediately and the release of the remaining portion of the drug begins slowly after adherence of the swollen dosage form to the wall of the GI.

Weiterhin wurde gefunden, dass verbesserte pharmazeutische Arzneiformen mit Metformin und einer Mischung von hydrophilen und hydrophoben Hilfsstoffen durch Verpressen der Mischungen, die aus einem Ein-Schritt-Mischprozess resultieren, hergestellt werden können. Im Vergleich zum Stand der Technik sind Arzneiformen wie z. B. Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten, wie sie aus besagtem Ein-Schritt-Mischprozess, dem erfindungsgemäßen Prozess, resultieren, schneller herzustellen und billiger. Es wird erwartet, dass Arzneiformen gemäß dieser Erfindung verbesserte Eigenschaften haben wie z. B. im Hinblick auf eine verkürzte Verlustzeit („time lag”) wenn die Arzneimittelfreisetzung beginnt und der therapeutische Effekt ausgelöst wird. Infolge der sehr einfachen Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneiform, welche nur das Arzneimittel und drei Gruppen von Hilfsstoffen enthält ist weiterhin zu erwarten, dass die erfindungsgemäße Arzneiform eine verbesserte Stabilität aufweist. Die drei Gruppen von Stoffen stellen hydrophile, hydrophobe Bestandteile und Zerfallhilfsmittel dar.Furthermore, it has been found that improved pharmaceutical dosage forms with metformin and a mixture of hydrophilic and hydrophobic excipients can be prepared by compression of the mixtures resulting from a one-step mixing process. Compared to the prior art drug forms such. As tablets, capsules, coated tablets, as they result from said one-step mixing process, the process according to the invention to produce faster and cheaper. It is expected that dosage forms according to this invention have improved properties such. For example, with regard to a shortened time of loss ("time lag") when the drug release begins and the therapeutic effect is triggered. Due to the very simple composition of the dosage form according to the invention, which contains only the drug and three groups of excipients, it is furthermore to be expected that the dosage form according to the invention has improved stability. The three groups of substances are hydrophilic, hydrophobic and disintegrating agents.

Daher bezieht sich die vorgelegte Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise eine pharmazeutische Arzneiform, die wenigstens zwei getrennte Abteilungen umfasst, wobei beide Abteilungen eine Mischung enthalten, die Metformin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Hilfsstoffe enthält, die drei Gruppen von Stoffen darstellen, eine hydrophile Gruppe, die das Quellen und den bioadhäsiven Effekt bewirkt, eine hydrophobe Gruppe, welche die Arzneistofffreisetzung und/oder das Schmieren bewirkt und Zerfallhilfsmittel, die den Zeitverlauf der Arzneistofffreisetzung, das Quellen und die Entwicklung der Haftkraft bewirken.Therefore, the present invention relates to a pharmaceutical composition, preferably a pharmaceutical dosage form comprising at least two separate compartments, both compartments containing a mixture containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excipients representing three groups of substances hydrophilic group which effects the swelling and bioadhesive effect, a hydrophobic group which effects drug release and / or lubrication, and disintegrants which effect the time course of drug release, swelling and development of adhesive power.

Der Begriff „Abteilung” (engl. ”compartment”) bedeutet im Sinne der vorgelegten Erfindung einen Teil der Arzneiform, der die Wirkstoffe (Metformin oder ein anderes anti-diabetisches Arzneimittel) zusammen mit Hilfsstoffen, wie anderenorts erwähnt, enthält. Vorzugsweise enthalten die Abteilungen eine homogene Mischung der Bestandteile. Im Sinne der vorgelegten Erfindung ist der Wirkstoff Metformin oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz.The term "compartment" as used in the present invention means a part of the dosage form containing the active ingredients (metformin or another anti-diabetic drug) together with excipients as mentioned elsewhere. Preferably, the compartments contain a homogeneous mixture of the ingredients. For the purposes of the present invention, the active ingredient is metformin or a corresponding pharmaceutically acceptable salt.

Es gibt Tabletten mit Metformin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, bei denen die Arzneistofffreisetzung durch ein hydrophobes Polymer kontrolliert wird, wobei das hydrophobe Polymer ein neutrales Acrylpolymer, wie vorher beschrieben (siehe oben), darstellt. Diese Tabletten verkörpern nicht das erfindungsgemäße Zwei-Abteilungs-Verfahren und sie haben den oben beschriebenen Nachteil einer kontrollierten und oder verlängerten Freisetzung.There are tablets of metformin or pharmaceutically acceptable salts thereof in which drug release is controlled by a hydrophobic polymer, the hydrophobic polymer being a neutral acrylic polymer as previously described (supra). These tablets do not embody the two-compartment method of the present invention and have the above-described disadvantage of controlled and or prolonged release.

Im Sinne der vorgelegten Erfindung schließen die Begriffe ”Metformin” und ”anti-diabetisches Arzneimittel” jeweils auch die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze davon ein. In jeder Abteilung ist mindestens eine Art von Wirkstoff enthalten. In einer Ausführungsform, mindestens in einer, meistens in beiden Abteilungen ist Metformin enthalten. Die Abteilungen können Metformin in verschiedener Teilchengröße enthalten. Entsprechend der Erfindung enthält wenigstens eine Abteilung eine größere Menge des Arzneimittels. For the purposes of the present invention, the terms "metformin" and "anti-diabetic medicament" each also include the corresponding pharmaceutically acceptable salts thereof. Each department contains at least one type of active substance. In one embodiment, at least one, most often both, contain metformin. The departments may contain metformin in various particle sizes. According to the invention, at least one department contains a larger amount of the drug.

Der Begriff ”Zusammensetzung”, wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf eine Mischung von Metformin und optional eine oder mehrere der drei Gruppen von Hilfstoffen, die in den Abteilungen enthalten sind. Das bedeutet, dass die Abteilungen aus Mischungen bestehen, wobei der Begriff ”Abteilung” einen gebietlichen Teil der pharmazeutischen Mischung oder Arzneiform bezeichnet und der Begriff ”Zusammensetzung” die Bestandteile der Abteilung bezeichnet. Im Sinne der vorgelegten Erfindung bezeichnet der Begriff ”Zwei-Puls-Gipfel”, dass vor zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 1,5 h, weiter vorzugsweise zwischen 1 h und 3 h, entsprechend oder mehr als 20%, vorzugsweise entsprechend oder mehr als 30% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden; und nach zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 3 und 6 h, weiter vorzugsweise nach 4 h, gleich oder mehr als 40%, vorzugsweise zwischen 25 und 55% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden.

  • (9) Die bevorzugte Stärke einer einzelnen Dosierung von Metforminhydrochlorid die sich in einer Arzneiform gemäß der vorgelegten Erfindung befindet beträgt vorzugsweise 500, 750, und 1.000 mg und widerspiegelt die Stärke der Dosierungen, die in den USA für die Behandlung von Typ-II-Diabetes am Markt zugelassen sind. Folglich beträgt die Gesamtmenge an Metforminhydrochlorid, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung oder der pharmazeutischen Arrzneiform enthalten ist gemäß der vorgelegten Erfindung vorzugsweise zwischen 400 mg und 1500 mg, vorzugsweise zwischen 450 und 1.000 mg. Wenn andere pharmazeutisch akzeptierbare Salze anstelle Metforminhydrochlorid benutzt werden, wird die Menge eines solchen Salzes, die in die pharmazeutische Zusammensetzung oder Arzneiform gelangen soll, auf der Basis der oben erwähnten Menge Metforminhydrochlorid berechnet, wobei das Molekulargewicht des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Metformin und das Molekulargewicht von Metforminhydrochlorid berücksichtigt werden.
The term "composition" as used herein refers to a mixture of metformin and optionally one or more of the three groups of excipients contained in the compartments. This means that the compartments consist of mixtures, the term "division" designating a portion of the pharmaceutical mixture or dosage form, and the term "composition" designating the components of the compartment. For the purposes of the present invention, the term "two-pulse peak" means that two hours, preferably within 1.5 hours, more preferably between 1 hour and 3 hours, corresponding to or more than 20%, preferably corresponding to or more than 30 % of the drug is present in the blood plasma and previously dissolved or released accordingly; and after two hours, preferably within 3 and 6 h, more preferably after 4 h, equal to or greater than 40%, preferably between 25 and 55% of the drug are present in the blood plasma and previously dissolved or released accordingly.
  • (9) The preferred strength of a single dosage of metformin hydrochloride in a dosage form according to the subject invention is preferably 500, 750, and 1,000 mg, and reflects the strength of the dosages used in the USA for the treatment of Type II diabetes are admitted to the market. Thus, the total amount of metformin hydrochloride contained in the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation according to the present invention is preferably between 400 mg and 1500 mg, preferably between 450 and 1000 mg. When other pharmaceutically acceptable salts are used in place of metformin hydrochloride, the amount of such salt to be incorporated into the pharmaceutical composition or dosage form is calculated on the basis of the above-mentioned amount of metformin hydrochloride, wherein the molecular weight of the pharmaceutically acceptable salt of metformin and the molecular weight of Metformin hydrochloride.

Überraschend hat die erfindungsgemäße in zwei Pulsen freisetzende pharmazeutische Mischung, besagte feste Form für den einmal täglichen Gebrauch von Metformin und/oder verwandter antidiabetischer Arzneimittel eine beachtliche bessere Bioverfügbarkeit des Arzneimittels im Vergleich zu den bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verzögerter Freisetzung von Metformin gezeigt. Der Spiegel im Blutplasma nach Verabfolgung der erfindungsgemäßen Tabletten (Beispiel 1a, 500 mg Metformin) wurde verglichen mit dem nach Verabfolgung von Glucophage® XR Tabletten, die 750 mg Metformin enthalten (Referenz, ). Beide Tabletten waren bioäquivalent in Bezug auf die Richtlinie für industrielle statische Methoden zur Feststellung von Bioäquivalenz (siehe [15] Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Reseerch (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244.pdf ). Das bedeutet, dass 500 mg Metformin, das in die erfindungsgemäße Tablette eingeschlossen ist, genauso wirksam ist wie 750 mg Metformin, das in die bekannte Metformin-Formulierung mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen ist. Man kann rund 30% des Arzneimittels einsparen, um den gleichen Effekt zu erzielen wie mit dem Handelsprodukt und das wird gleichfalls mit Sicherheit Nebenwirkungen herabsetzen. Die erfindungsgemäße Tablette umfasst einen hydrophilen hydrophoben Abteilungs-Aufbau, der das Arzneimittel in Abteilungen enthält, die direkt für die GI-Flüssigkeit erreichbar sind. Daher ist das Arzneimittel aus der einen Abteilung unmittelbar nach der Einnahme verfügbar und kann so den ersten Gipfel im Blutplasma-Profil noch vor zwei Stunden hervorbringen. Das Arzneimittel aus der zweiten Abteilung wird freigesetzt während diese Abteilung sich in innigem Kontakt mit der GI-Wand befindet, der durch hydrophobe Wechselwirkungen sowie auch bioadhäsive Kräfte der Bestandteile dieser Abteilung bewirkt wird.Surprisingly, the two-pulse-releasing pharmaceutical mixture, said solid form for once-daily use of metformin and / or related anti-diabetic drugs, has shown significantly better bioavailability of the drug compared to the known controlled release and / or sustained release formulations of metformin , The levels in the blood plasma after administration of the tablets of the invention (Example 1a, 500 mg metformin) was compared with that (after administration of Glucophage ® XR tablets containing 750 mg of metformin reference, ). Both tablets were bioequivalent to the guideline for industrial static methods for determining bioequivalence (see [15]). Guidance for Industry, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244. pdf ). That is, 500 mg of metformin included in the tablet of the invention is as effective as 750 mg of metformin included in the known sustained release metformin formulation. You can save about 30% of the drug to achieve the same effect as with the commercial product and that will certainly also reduce side effects. The tablet of the present invention comprises a hydrophilic hydrophobic compartmentalized structure containing the drug in compartments that are directly accessible to the GI fluid. As a result, the drug is available from one department immediately after ingestion, bringing the first peak in the blood plasma profile two hours ago. The drug from the second compartment is released while this compartment is in intimate contact with the GI wall caused by hydrophobic interactions as well as bioadhesive forces of the components of this compartment.

Die folgenden Beispiele erläutern den Prozess der vorgelegten Erfindung in nicht beschränkender Weise.The following examples illustrate the process of the present invention in a non-limiting manner.

Beispiele 1a bis c beziehen sich auf 500 mg Metformin/Tablette Beispiel 1a Für eine Tablette (mg) % Für 100 Tabletten (g) Metformin HCl 500 49,90 50,0 Stearinsäure 134 13,37 13,4 HPMC K4M 200 19,96 20,0 Ntrium-bicarbonat 140 13,97 14,0 Zitronensäure 20 2,00 2,0 Magnesiumstearat 4 0,40 0,4 Aerosil® 200 4 0,40 0,4 Gesamt 1002 100,00 100,2 Beispiel 1b Für eine Tablette (mg) % Für 100 Tabletten (g) Metformin HCl 500 49,90 50,0 Stearinsäure 166 16,57 16,6 HPMC K4M 190 18,96 19 Natriumbikarbonat 118 11,78 11,8 Zitronensäure 20 2,00 2,0 Magnesiumstearat 4 0,40 0,4 Aerosil® 200 4 0,40 0,4 Gesamt 1002 100,00 100,2 Beispiel 1c Für eine Tablette (mg) % Für 100 Tabletten (g) Metformin HCl 500 49,90 50,0 Stearinsäure 119 11,88 11,9 HPMC K4M 213 21,26 21,3 Natriumbikarbonat 142 14,17 14,2 Zitronensäure 20 2,00 2,0 Magnesiumstearat 4 0,40 0,4 Aerosil® 200 4 0,40 0,4 Gesamt 1002 100 100,2 Examples 1a to c relate to 500 mg metformin / tablet Example 1a For a tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 500 49,90 50.0 stearic acid 134 13.37 13.4 HPMC K4M 200 19,96 20.0 Ntrium bicarbonate 140 13.97 14.0 citric acid 20 2.00 2.0 magnesium stearate 4 0.40 0.4 Aerosil ® 200 4 0.40 0.4 total 1002 100.00 100.2 Example 1b For a tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 500 49,90 50.0 stearic acid 166 16.57 16.6 HPMC K4M 190 18.96 19 Sodium bicarbonate 118 11.78 11.8 citric acid 20 2.00 2.0 magnesium stearate 4 0.40 0.4 Aerosil ® 200 4 0.40 0.4 total 1002 100.00 100.2 Example 1c For a tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 500 49,90 50.0 stearic acid 119 11.88 11.9 HPMC K4M 213 21.26 21.3 Sodium bicarbonate 142 14.17 14.2 citric acid 20 2.00 2.0 magnesium stearate 4 0.40 0.4 Aerosil ® 200 4 0.40 0.4 total 1002 100 100.2

Stearinsäure wurde in einem Scherkraft-Doppelwandmischer geschmolzen und die erforderlichen Menge Metforminhydrochlorid wurde der geschmolzenen Masse zugesetzt. Die vorher hergestellte Mischung aus Zitronensäure, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natriumbikarbonat wurde zugegeben und die Mischung wurde bis zur gleichmäßigen Mischung gemischt. Die geschmolzene Masse wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch ein Sieb mit der Maschenweite von 3,4 mm passiert und die resultierenden Granulatkörner wurden erneut gesiebt, wobei ein Sieb mit 17 mm Maschenweite benutzt wurde, um die Feinanteile abzutrennen. Beide Granulate, die vom 3,4 mm Sieb und die vom 17 mm Sieb wurden gesammelt und mit dem Magnesiumstearat und dem kolloidalen Siliziumdioxid (Aerosil® 200) gemischt. Die Mischung wurde mittels eines 16 mm flachflächigen Presswerkzeugs auf einer SHAKTI Rotations-Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. Die Presskraft wurde so eingestellt, dass Tabletten mit einer Härte im Bereich von 5 bis 14 kg/cm2 resultierten. Für das Beispiel 1a wurde 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest an Metformin (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). Für Beispiel 1b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 1c war es 60%:40%.Stearic acid was melted in a shear force double wall mixer and the required amount of metformin hydrochloride was added to the molten mass. The previously prepared mixture of citric acid, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), sodium bicarbonate was added and the mixture was mixed until uniform. The melted mass, after cooling to room temperature, was passed through a sieve of mesh size 3.4 mm and the resulting granules were sieved again using a sieve of 17 mm mesh size to separate the fines. Both granulates were mm sieve and the sieve 17 mm from the 3.4 and collected with the magnesium stearate and the colloidal silicon dioxide (Aerosil ® 200) was mixed. The mixture was pressed into tablets on a SHAKTI rotary tablet press using a 16 mm flat pressing tool. The pressing force was adjusted to give tablets having a hardness in the range of 5 to 14 kg / cm 2 . For Example 1a, 45% of metformin was added before cooling (Division 1) and the remainder of metformin (55%) was added afterwards with continued mixing (Division 2). For Example 1b, this ratio was 55%: 45% and for Example 1c it was 60%: 40%.

Beispiele 2a bis c beziehen sich auf 750 mg Metformin/Kapsel Beispiel 2a Für eine Kapsel (mg) % Für 100 Kapseln (g) Metformin HCl 750 49,90 75,0 Stearinsäure 201 13,37 20,1 HPMC K4M 300 19,96 30,0 Natriumbikarbonat 210 13,97 21,0 Zitronensäure 30 2,00 3,0 Magnesium stearate 6 0,40 0,6 Aerosil® 200 6 0,40 0,6 Gesamt 1503 100,00 150,3 Beispiel 2b Für eine Kapsel (mg) % Für 100 Kapseln (g) Metformin HCl 750 49,90 75,0 Stearinsäure 249 16,57 24,9 HPMC K4M 285 18,96 28,5 Natriumbikarbonat 177 11,78 17,7 Zitronensäure 30 2,00 3,0 Magnesiumstearat 6 0,40 0,6 Aerosil® 200 6 0,40 0,6 Gesamt 1503 1,00 150,3 Beispiel 2c Für eine Kapsel (mg) % Für 100 Kapseln (g) Metformin HCl 750 49,90 75,0 Stearinsäure 178,5 11,88 17,85 HPMC K4M 319,5 21,26 31,95 Natriumbikarbonat 213 14,17 21,3 Zitronensäure 30 2,00 3,0 Magnesium stearate 6 0,40 0,6 Aerosil® 200 6 0,40 0,6 Gesamt 1503 100,00 150,3

  • – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. Der Endprozess zur Fertigstellung der Mischung wurde an die Arzneiform Kapsel wie folgt angepasst: Die Mischung wird mittels einer Bosch GKF 701 Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln eingefüllt. Für das Beispiel 2a, wurden 70% des Metformin vor der Kühlung zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest vom Metformin (30%) wurde danach unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 50%:50%, und für Beispiel 2c war es 45%:55%.
Examples 2a to c relate to 750 mg metformin / capsule Example 2a For one capsule (mg) % For 100 capsules (g) Metformin HCl 750 49,90 75.0 stearic acid 201 13.37 20.1 HPMC K4M 300 19,96 30.0 Sodium bicarbonate 210 13.97 21.0 citric acid 30 2.00 3.0 Magnesium stearate 6 0.40 0.6 Aerosil ® 200 6 0.40 0.6 total 1503 100.00 150.3 Example 2b For one capsule (mg) % For 100 capsules (g) Metformin HCl 750 49,90 75.0 stearic acid 249 16.57 24.9 HPMC K4M 285 18.96 28.5 Sodium bicarbonate 177 11.78 17.7 citric acid 30 2.00 3.0 magnesium stearate 6 0.40 0.6 Aerosil ® 200 6 0.40 0.6 total 1503 1.00 150.3 Example 2c For one capsule (mg) % For 100 capsules (g) Metformin HCl 750 49,90 75.0 stearic acid 178.5 11.88 17.85 HPMC K4M 319.5 21.26 31,95 Sodium bicarbonate 213 14.17 21.3 citric acid 30 2.00 3.0 Magnesium stearate 6 0.40 0.6 Aerosil ® 200 6 0.40 0.6 total 1503 100.00 150.3
  • - Preparation as described for Examples 1a to c. The final process for the completion of the mixture was adapted to the dosage form capsule as follows: The mixture is filled into hard gelatin capsules by means of a Bosch GKF 701 capsule filling machine. For Example 2a, 70% of the metformin was added before refrigeration (Division 1) and the remainder of the metformin (30%) was then added with continued mixing (Division 2). For Example 2b, this ratio was 50%: 50% and for Example 2c it was 45%: 55%.

Beispiele 3a bis c beziehen sich auf 1.000 mg Metformin/Tablette Beispiel 3a For 1 tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 1000 49,90 100,0 Stearinsäure 268 13,37 26,8 HPMC K4M 400 19,96 40,0 Natriumbikarbonat 280 13,97 28,0 Zitronensäure 40 2,00 4 Magnesiumstearat 8 0,40 0,8 Aerosil® 200 8 0,40 0,8 Gesamt 2004 100,00 200,4 Beispiel 3b Für eine Tablette (mg) % Für 100 Tabletten (g) Metformin HCl 1000 49,90 100,0 Stearinsäure 332 16,57 33,2 HPMC K4M 380 18,96 38,0 Natriumbikarbonat 236 11,78 23,6 Zitronensäure 40 2,00 4,0 Magnesiumstearat 8 0,40 0,8 Aerosil® 200 8 0,40 0,8 Gesamt 2004 100,00 200,4 Beispiel 3c Für eine Tablette (mg) % Für 100 Tabletten (g) Metformin HCl 1000 49,90 100,0 Stearinsäure 238 11,88 23,8 HPMC K4M 426 21,26 42,6 Natriumbikarbonat 284 14,17 28,4 Zitronensäure 40 2,00 4,0 Magnesium stearate 8 0,40 0,8 Aerosil 200 8 0,40 0,8 Gesamt 2004 100 200,4

  • – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. Für Beispiel 2a wurden 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest des Metformins (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugemischt (Abteilung 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 2c war es 65%:35%.
Examples 3a to c relate to 1,000 mg metformin / tablet Example 3a For 1 tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 1000 49,90 100.0 stearic acid 268 13.37 26.8 HPMC K4M 400 19,96 40.0 Sodium bicarbonate 280 13.97 28.0 citric acid 40 2.00 4 magnesium stearate 8th 0.40 0.8 Aerosil ® 200 8th 0.40 0.8 total 2004 100.00 200.4 Example 3b For a tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 1000 49,90 100.0 stearic acid 332 16.57 33.2 HPMC K4M 380 18.96 38.0 Sodium bicarbonate 236 11.78 23.6 citric acid 40 2.00 4.0 magnesium stearate 8th 0.40 0.8 Aerosil ® 200 8th 0.40 0.8 total 2004 100.00 200.4 Example 3c For a tablet (mg) % For 100 tablets (g) Metformin HCl 1000 49,90 100.0 stearic acid 238 11.88 23.8 HPMC K4M 426 21.26 42.6 Sodium bicarbonate 284 14.17 28.4 citric acid 40 2.00 4.0 Magnesium stearate 8th 0.40 0.8 Aerosil 200 8th 0.40 0.8 total 2004 100 200.4
  • - Preparation as described for Examples 1a to c. For Example 2a, 45% of the metformin was added before cooling (Division 1) and the remainder of the metformin (55%) was subsequently mixed in with continued mixing (Division 2). For Example 2b, this ratio was 55%: 45% and for Example 2c it was 65%: 35%.

Zwei der Produkte, die in dieser Erfindung beschrieben sind, wurden in einer offenen Einzeldosis-Studie als Testprodukt begutachtet (Bezeichnung Diaphage® GR 500 mg, Beispiel 1a oder 1b) und mit dem Referenzprodukt Glucophage® XR 750 mg an wenigstens 6 gesunden Männern verglichen. Die Probanden wurden eine Nacht vor Studienbeginn hospitalisiert und sie erhielten ein Standard-Abendessen vor 19.30 Uhr und danach fasteten sie über Nacht für 10 Stunden, danach bekamen sie eine Einzeldosis entweder vom Test- oder vom Referenzprodukt in Übereinstimmung mit dem Randomisierungsschlüssel. Dieser wurde durch vorherige Verpackung und Bezeichnung entweder des Test- oder des Referenzproduktes sichergestellt. Blutproben wurden mittels einer im Unterarm oder in der Handvene plazierten Kanüle gezogen und zwar vor der Einnahme und danach zu folgenden Zeitabständen 0,50; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 4,00; 5,00; 6,00; 8,00; 10,00 und 12,00 Stunden nach Verabfolgung des Arzneimittels. Nach der Einnahme des Arzneimittels erhielten die Probanden ein Standardfrühstück und ein Standardmittagessen 4 beziehungsweise 9 Stunden nach der Einnahme. Die Probanden wurden über die Zeitdauer der Studie beaufsichtigt. Die Blutproben (5 ml) wurden in 5 ml Röhrchen gesammelt und mit Heparin als Anti-Koagulum versetzt. Unmittelbar nach der Probenahme wurden die Röhrchen zentrifugiert (4.000 U/min, Raumtemperatur, 5,0 min), die abgetrennten Plasmaproben wurden in Polypropylenröhrchen übergeführt, unmittelbar eingefroren und danach bei unter –20°C aufbewahrt bis die Analytik mittels validierter HPLC-Methode durchgeführt wurde.Two of the products described in this invention were in an open single-dose study evaluated as a test product (designation Diaphage ® GR 500 mg, Example 1a or 1b) and compared with the reference product Glucophage ® XR 750 mg to at least 6 healthy men. The subjects were hospitalized one night before the start of the study and they received a standard dinner before 7.30pm and then fasted overnight for 10 hours, after which they received a single dose of either the test or reference product in accordance with the randomization key. This was ensured by prior packaging and designation of either the test or reference product. Blood samples were drawn by means of a cannula placed in the forearm or in the hand vein, prior to ingestion and thereafter at the following intervals of 0.50; 1.00; 1.50; 2.00; 2.50; 3.00; 4.00; 5.00; 6.00; 8.00; 10.00 and 12.00 hours after administration of the drug. After taking the drug, subjects received a standard breakfast and standard lunches 4 and 9 hours after ingestion, respectively. The subjects were supervised over the duration of the study. The blood samples (5 ml) were collected in 5 ml tubes and heparin added as an anti-coagulum. Immediately after sampling, the tubes were centrifuged (4,000 rpm, room temperature, 5.0 min), the separated plasma samples were transferred to polypropylene tubes, immediately frozen and then stored below -20 ° C until the analysis was performed by a validated HPLC method has been.

Beschreibung der Abbildungen:Description of the pictures:

– zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1a) und Glucophage® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten. - shows the mean metformin plasma concentration in function of time after administration of Diaphage ® 500 mg tablets (test; refers to Example 1a) and Glucophage XR ® (reference) 750 mg tablets under fasting.

– zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1b) und Glucophage® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten. - shows the mean metformin plasma concentration in function of time after administration of Diaphage ® 500 mg tablets (Test, referred to in Example 1b) and Glucophage XR ® (reference) 750 mg tablets under fasting.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of the documents listed by the applicant has been generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • US 2011195119 [0006] US 2011/5119 [0006]
  • US 2004076667 A1 [0007] US 2004076667 Al [0007]
  • EP 1745775 B1 [0011] EP 1745775 B1 [0011]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54(2): 219–22 [0002] Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54 (2): 219-22 [0002]
  • Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011 [0003] Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011 [0003]
  • Glucophage® XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009 [0004] Glucophage® XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009 [0004]
  • Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10(4): 357–83 [0005] Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10 (4): 357-83 [0005]
  • Schwartz SL, Wu JF, Berner B.; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(6): 803–9 [0009] Schwartz SL, Wu JF, Berner B .; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (6): 803-9 [0009]
  • Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277(1–2): 141–53 [0010] Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277 (1-2): 141-53 [0010]
  • Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent floating tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and Stearinsäure. Pharmazie 2010; 65(2): 97–101 [0012] Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and stearic acid. Pharmacy 2010; 65 (2): 97-101 [0012]
  • Rigas AN, Bittles AH, Hadden DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622(4): 25–8 [0013] Rigas AN, Bittles AH, Hadden, DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622 (4): 25-8 [0013]
  • Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34(3): 207–16 [0014] Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well-characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34 (3): 207-16 [0014]
  • Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349(1): 91–104 [0015] Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349 (1): 91-104 [0015]
  • Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development of Diabetes through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26(5): 423–33 [0015] Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development of Diabetes Through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26 (5): 423-33 [0015]
  • Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Reseerch (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244.pdf [0025] Guidance for Industry, US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244. pdf [0025]

Claims (8)

Eine Pharmazeutische Zusammensetzung als feste Arzneiform für die einmal tägliche Anwendung mit Zwei-Puls-Freisetzung, die hauptsächlich ein antidiabetisches Arzneimittel als aktive Substanz, vorzugsweise Metformin oder dessen Salz, enthält und die in zwei Abteilungen aufgeteilt ist, welche in Gänze zwischen 40–80 Gew.-% Arzneimittel, vorzugsweise zwischen 46–65 Gew.-% Arzneimittel und wenigstens drei Gruppen von Hilfsstoffen beinhalten, wobei 5–35 Gew.-%, vorzugsweise 15–25 Gew.-%, eines hydrophilen quellfähigen Mittels, 3–30 Gew.-%, vorzugsweise 10–18 Gew.-%, eines hydrophoben Materials und 6–36 Gew.-%, vorzugsweise 11–16% Gew.-%, eines Zerfallhilfsmittels verwendet werden, um die genannten Tabletten, Kapseln oder überzogene Varianten dieser pharmazeutischen Formulierungen durch einen Ein-Schritt-Mischprozess herzustellen; wobei die besagten pharmazeutischen Formen, wenn sie am Menschen untersucht werden, in-vivo Blutspiegel liefern die durch zwei Gipfel der Konzentration des aktiven Arzneimittels in der Darstellung der Plasmakonzentration gegen die Zeit charakterisiert sind, worin mindestens einer der Gipfel mehr als 0,0001% Arzneimittel je Milliliter Plasma bezogen auf den Gesamtgehalt des antidiabetischen Arzneimittels in der besagten Arzneiform beträgt.A pharmaceutical composition as a solid dosage form for once-daily use with two-pulse release, which contains mainly an antidiabetic drug as an active substance, preferably metformin or its salt, and which is divided into two compartments, which in total between 40-80 wt % Of drug, preferably between 46-65% by weight of drug and at least three groups of excipients, with 5-35% by weight, preferably 15-25% by weight, of a hydrophilic swellable agent, 3-30% by weight %, preferably 10-18% by weight, of a hydrophobic material and 6-36% by weight, preferably 11-16% by weight, of a disintegrant to use the said tablets, capsules or coated variants thereof to produce pharmaceutical formulations by a one-step mixing process; said pharmaceutical forms, when tested on humans, provide in vivo blood levels characterized by two peaks of active drug concentration in the representation of plasma concentration versus time, wherein at least one of the peaks is greater than 0.0001% drug per milliliter of plasma based on the total content of the antidiabetic drug in said dosage form. Eine Methode zur Behandlung von Diabetes mellitus mit einer Verabreichung an einen Patienten, der diese Behandlung nötig hat, mit einer Zwei-Puls-Freisetzung nach Anspruch 1, in Form einer Tablette, Kapsel oder überzogenen Variante dieser Formen mit einem Gehalt von 500 mg Metforminhydroclorid, wobei ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung resultiert mit einem Gipfel über 500 ng je ml; ebenso Formen, die 750 mg Metforminhydrochlorid enthalten und ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung ergeben mit einem Gipfel über 750 ng je ml; und auch Formen, die 1.000 mg Metforminhydrochlorid enthalten und ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung ergeben mit einem Gipfel über 1.000 ng je ml; und so weiter und so fort soweit es therapeutisch vorteilhaft ist.A method for the treatment of diabetes mellitus comprising administering to a patient in need of such treatment a two-pulse release according to claim 1 in the form of a tablet, capsule or coated variant of these forms containing 500 mg of metformin hydrochloride, a two-peak profile results in the plasma concentration-time plot with a peak above 500 ng per ml; Similarly, forms containing 750 mg of metformin hydrochloride and a two-peak profile in plasma concentration-time plot yield more than 750 ng per ml with a peak; and also forms containing 1,000 mg metformin hydrochloride and a two-peak profile in the plasma concentration-time plot, with a peak above 1,000 ng per ml; and so on and so forth as far as it is therapeutically beneficial. Eine Methode zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als feste Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung mit Zwei-Puls-Freisetzung nach Anspruch 1 und 2, bei der ein Ein-Schritt Mischprozess in einem effektiven Scherkraft-Doppelwandmischer, Planetenmischer, Hochgeschwindigkeits-Scherkraft-Mischer, Mehrwellen-Mischer, Multi-Rührblatt-Mischer oder einem technischen Äquivalent dieser Mischer durchgeführt wird.A method for preparing pharmaceutical compositions as solid dosage form for once-daily application with two-pulse release according to claim 1 and 2, wherein a one-step mixing process in an effective shear double wall mixer, planetary mixer, high-speed shear mixer, multiple waves Mixer, multi-blade mixer or a technical equivalent of this mixer is performed. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 3, die besagte hydrophilen Inhaltsstoffe aus der Gruppe von Polymeren wie Zellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, und ähnliche Polysaccharide, die nicht Zellulose darstellen, wie zum Beispiel Galactomannan, Guar Gummi, Arabisch Gummi, Alginate, Pektine, und desgleichen Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetat-Polymere und Copolymere; Acrylsäure-Polymere und Copolymere, Polyäthylenoxid und Mischungen davon als Quellmittel ethalten.Two-pulse-release compositions of a once-daily use solid dosage form antidiabetic drug according to claims 1 to 3, said hydrophilic ingredients from the group of polymers such as cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and like polysaccharides which are not cellulose, such as galactomannan, guar gum, arabic gum, alginates, pectins, as well as polyvinylpyrrolidones, polyvinyl acetate polymers and copolymers; Acrylic acid polymers and copolymers, polyethylene oxide and mixtures thereof as swelling agent ethalten. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 4, die besagte hydrophobe Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachsen wie weißem Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und dergleichen; Fettsäuren und Fettalkohole wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und dergleichen, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen; Fettsäureester wie Monostearate von Propylenglycol und Fettsäureester von Saccharose, Saccharosedistearat und dergleichen; und Glyzeride wie Mono-, Di- oder Triglyzeride, wie zum Bespiel mit Palmitin-, Stearin-, Behen-, Laurin-, Myristinsäure, gesättigte Pflanzenglyzeride, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, jeweils als Glyzerinester oder -äther und dergleichen; Magnesiumstearat, gesättigte pflanzliche Öle, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Mineralöle, Glyzerinbehenat und Mischungen davon enthalten.Two-pulse-release compositions of an antidiabetic solid dosage form medicament for once-daily use according to claims 1 to 4, said hydrophobic ingredients selected from the group consisting of waxes such as white wax, beeswax, carnauba wax and the like; Fatty acids and fatty alcohols such as stearic acid, palmitic acid, lauric acid and the like, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol and the like; Fatty acid esters such as monostearates of propylene glycol and fatty acid esters of sucrose, sucrose distearate and the like; and glycerides such as mono-, di- or triglycerides such as palmitic, stearic, beehive, lauric, myristic, saturated plant glycerides, castor oil, cottonseed oil, each as glycerol ester or ether, and the like; Magnesium stearate, saturated vegetable oils, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, mineral oils, glycerol behenate and mixtures thereof. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 5, die besagte Zerfallhilfsmittel ausgewählt aus der Gruppe von Stärken, Natrium Stärkeglycolat, Alginat, Zellulose, Methylzellulose, quervernetzte Natrium Carboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol®), Carboxymethylzellulose, Chitin, Chitosan, Tamarinden-Gummi, Gall-Gummi, Kaliumpolacrillin (Tulsion®-339), Agar, und/oder eine brausende Mischung enthalten, welche Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/oder analoge Säuren sowie einen basischen Stoff, wie Natriumbikarbonat, -karbonat, Kaliumbikarbonat oder Calciumkarbonat beinhaltet. Two-pulse release compositions of a once-daily dosage form antidiabetic drug according to claims 1-5, said disintegrants selected from the group of starches, sodium starch glycolate, alginate, cellulose, methyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (Ac-Di sol ®), carboxymethyl cellulose, chitin, chitosan, tamarind gum, Gall gum, Kaliumpolacrillin (Tulsion ® -339), agar, and / or an effervescent mixture contained, which malic acid, citric acid, tartaric acid and / or analog acids as well as a basic substance, such as sodium bicarbonate, carbonate, potassium bicarbonate or calcium carbonate. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 6, die eine Schwankung des ersten Plasmagipfels von nicht mehr als etwa +/–70% in Bezug auf den zweiten Plasmagipfel zeigen.Two-pulse-release compositions of a single-use solid dosage form antidiabetic drug according to claims 1-6 which exhibit a first plasma peak fluctuation of not more than about +/- 70% with respect to the second plasma peak. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung von Metforminhydrochlorid aus festen Arzneiformen nach Anspruch 1 bis 7, die nach der Verabreichung eines erfindungsgemäßen Produkts mit 500 mg des Arzneimittels oder seines Salzes eine mittlere Fläche unter der (Blutspiegel-)Kurve, AUC(0-t), von 3.000 bis 4.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde, von 4.500 bis 6.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde für die 750 mg Dosierung, und von 6.000 bis 8.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde für die 1.000 mg Dosierung erzielen.Compositions with two-pulse release from solid dosage forms of metformin hydrochloride according to claims 1 to 7, which after administration of a product according to the invention with 500 mg of the drug or its salt have an average area under the (blood) curve, AUC (0-t) , from 3,000 to 4,000 ± 1,000 nanograms per milliliter per hour, from 4,500 to 6,000 ± 1,000 nanograms per milliliter per hour for the 750 mg dosage, and from 6,000 to 8,000 ± 1,000 nanograms per milliliter per hour for the 1,000 mg dosage.
DE201210102414 2012-03-21 2012-03-21 Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants Withdrawn DE102012102414A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201210102414 DE102012102414A1 (en) 2012-03-21 2012-03-21 Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201210102414 DE102012102414A1 (en) 2012-03-21 2012-03-21 Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102012102414A1 true DE102012102414A1 (en) 2013-10-10

Family

ID=49209794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE201210102414 Withdrawn DE102012102414A1 (en) 2012-03-21 2012-03-21 Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102012102414A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017098481A1 (en) * 2015-12-12 2017-06-15 Steerlife India Private Limited Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof
WO2018055641A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Rubicon Research Private Limited Oral modified release formulations
US11576855B2 (en) 2014-09-17 2023-02-14 Steerlife India Private Limited Effervescent composition and method of making it

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660300B1 (en) * 1998-03-19 2003-12-09 Bristol-Myers Squibb Co. Method of use of a biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US20040076667A1 (en) 2000-10-02 2004-04-22 Suresh Kumar Gidwani Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride
DE102004030880A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Method for the treatment of diabetes
EP1745775B1 (en) 2005-07-19 2008-05-28 Ethypharm Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
WO2009117130A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Extended release forumulation containing a wax
US20110195119A1 (en) 1998-03-20 2011-08-11 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin formulations
WO2012006398A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Bhv Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660300B1 (en) * 1998-03-19 2003-12-09 Bristol-Myers Squibb Co. Method of use of a biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US20110195119A1 (en) 1998-03-20 2011-08-11 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin formulations
US20040076667A1 (en) 2000-10-02 2004-04-22 Suresh Kumar Gidwani Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride
DE102004030880A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Method for the treatment of diabetes
EP1745775B1 (en) 2005-07-19 2008-05-28 Ethypharm Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
WO2009117130A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Extended release forumulation containing a wax
WO2012006398A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Bhv Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cho Y, Kieffer T. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer. Diabetologia 2011; 54(2): 219-22
Gale JE, Cox HI, Qian JG et al. Disruption of Circadian Rhythms Accelerates Development of Diabetes through Pancreatic Beta-Cell Loss and Dysfunction. Journal of Biological Rhythms 2011; 26(5): 423-33
Glucophage(RTM) XR (metformin hydrochloride) Extended-Release Tablets, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA, 1125493A8 Rev January 2009
Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Reseerch (CDER), January 2001, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070244.pdf
Hoffman A, Stepensky D, Lavy E et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms. Int 3 Pharm 2004; 277(1-2): 141-53
Monnier L, Colette C, Owens DR. Type 2 diabetes: A well characterized but sub-optimally controlled disease. Can we bridge the divide? Diabetes & Metabolism 2008; 34(3): 207-16
Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FAJL. Circadian system, sleep and endocrinology. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349(1): 91-104
Nanjwade BK, Mhase SR, Manvi FV. Formulation of Extended-Release Metformin Hydrochloride Matrix Tablets. Tropical J Pharm Res 2011; 10(4): 357-83
Prime Therapeutics LLC. Most Commonly Prescribed Drugs. File 41722-D2 ASO TX; 51134.0111; 2011
Rajab M, Jouma M, Neubert RHH et al. Optimization of a metformin effervescent floating tablet containing hydroxypropylmethylcellulose and Stearinsäure. Pharmazie 2010; 65(2): 97-101
Rigas AN, Bittles AH, Hadden DR. Circadian Variation of Glucose, Insulin, and Free Fatty Acids During Long-term Use of Oral Hypoglycaemic Agents in Diabetes Mellitus. Brit Med J 1968; 5622(4): 25-8
Schwartz SL, Wu JF, Berner B.; Metformin extended release for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(6): 803-9

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11576855B2 (en) 2014-09-17 2023-02-14 Steerlife India Private Limited Effervescent composition and method of making it
WO2017098481A1 (en) * 2015-12-12 2017-06-15 Steerlife India Private Limited Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof
US11219594B2 (en) 2015-12-12 2022-01-11 Steerlife India Private Limited Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof
WO2018055641A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Rubicon Research Private Limited Oral modified release formulations

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69826290T2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES
DE69911240T2 (en) COMPOSITIONS CONTAINING MICRONIZED EPLERENONE
DE69927969T2 (en) CONTROLLED RELEASE OF LIPONIC ACID
DE69802543T3 (en) IMPROVED MULTIPARTICLE TABLET WITH FAST RESOLUTION
DE3246492C2 (en) Process for the production of therapeutic preparations based on hydroxypropylmethyl cellulose with a prolonged course of release
DE60221691T2 (en) TAMSULOSIN TABLETS WITHOUT FOOD EFFECT
DE4329794C2 (en) Tramadol salt-containing drugs with delayed release
DE69826683T2 (en) THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING AMLOPIDINE AND ATORVASTATIN
DE69727000T2 (en) Delayed-release medicines containing venlafaxine
EP1067905B1 (en) Fizzy formulations
DE60218885T2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms of 5,8,14-triazatetra-cyclo- (10.3.1.0 (2,11) .0 (4,9) -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene with controlled release
DE19927688A1 (en) Multi-layered tablet containing tramadole and diclofenac, useful for treating pain, has separating layer between active ingredient layers
KR20100129776A (en) Extended release forumulation containing a wax
JP2006520390A (en) Method for producing sustained-release tablets
DE112011101605T5 (en) A pharmaceutical composition comprising hydromorphone and naloxone
DE69814850T2 (en) PARACETAMOL CONTAINING SLICKABLE TABLET
DE60224194T2 (en) DRUG COMPOSITIONS CONTAINING TERBINAFIN AND ITS USE
DE69929703T2 (en) NEW ORAL FORMULATIONS FOR 5-HT4 AGONISTS OR ANTAGONISTS
DE69817848T2 (en) MONOLITH SYSTEMS CONTAIN AT LEAST ONE ACTIVE SUBSTANCE CONSISTING OF THREE LAYERS WITH DIFFERENT RELEASE MECHANISM
DE60225686T2 (en) PARACETAMOL CONTAINING TABLET
DE112014005175T5 (en) Hydromorphone and naloxone for the treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
DE102012102414A1 (en) Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants
DE69529819T2 (en) NEW COMBINATION OF A BETABLOCKER WITH A LOCAL ANESTHETIC
DE4140172A1 (en) RETARD FORM FOR A MEDICINAL PRODUCT CONTAINING AN IBUPROFEN AND ITS PRODUCTION
KR102375872B1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating periodontal disease which has improved convenience for internal use through size reduction for formulation using iLet(innovative Low excipient tablet) technology comprising titrated extract of the unsaponifiable fraction of Zea Mays L. and extract of Magnoliae Cortex

Legal Events

Date Code Title Description
R012 Request for examination validly filed
R086 Non-binding declaration of licensing interest
R163 Identified publications notified
R016 Response to examination communication
R016 Response to examination communication
R120 Application withdrawn or ip right abandoned