DE102011054477A1

DE102011054477A1 - Verfahren zur katalytischen Heteroaromatenhydrierung

Info

Publication number: DE102011054477A1
Application number: DE201110054477
Authority: DE
Inventors: Frank Glorius; Slawomir Urban; Nuria Ortega Hernàndez; Bernhard Beiring
Original assignee: Westfaelische Wilhelms Universitaet Muenster
Current assignee: Westfaelische Wilhelms Universitaet Muenster
Priority date: 2011-10-13
Filing date: 2011-10-13
Publication date: 2013-04-18
Also published as: EP2766120A1; WO2013053796A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt einen neuartigen Ruthenium-Katalysator zur selektiven Hydrierung von Heteroaromaten, wobei der Ruthenium-Katalysator einen N-Heterocyclischen Carbenliganden umfasst. Bei chiralen Liganden ist auch eine asymmetrische Synthese möglich.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur katalytischen Heteroaromatenhydrierung. Hydrierungsverfahren und geeignete Katalysatoren hierfür sind ständig Gegenstand der Forschung, jedoch sind aus dem Stand der Technik nur wenige Katalysatoren bekannt, die gezielt zur Heteroaromatenhydrierung, insbesondere bei benzanellierten Heteroaromaten eingesetzt werden können.
Somit besteht ein ständiger Bedarf an alternativen und neuen Hydrierungsverfahren und Katalysatoren zur Durchführung dieser Verfahren.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten sowie einen Katalysator hierfür bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch einen Katalysator gemäß Anspruch 1 sowie ein Verfahren gemäß Anspruch 7 gelöst.
Demgemäß wird ein Katalysator zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-Heterocyclischen Carbenliganden.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend den Schritt

a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-Heterocyclischen Carbenliganden, in Gegenwart eines Reduktionsmittels

Überraschend hat sich herausgestellt, dass derartige Katalysatoren zur Hydrierung von Heteroaromaten geeignet sind. Besonders reaktive Heteroaromaten sind dabei:
1.) Aromatische Verbindungen enthaltende Fünfring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom
Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom d.h. insbesondere (aber nicht darauf beschränkt) Verbindungen, die einen Furan-, Thiophen- oder Pyrrolring enthalten, sind besonders reaktive Verbindungen. Es hat sich herausgestellt, dass bei benzannelierten Verbindungen, d.h. etwa (aber nicht darauf beschränkt) Benzofuran oder Indol gezielt nur der heteroaromatische Ring hydriert wird, der aromatische Ring bleibt intakt. Dies ist überraschend, da Hydrierungsverfahren zur gezielten Hydrierung des „heteroaromatischen Teils“ dieser Verbindungen äußerst selten sind.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen heterocyclischen Fünfring-Aromaten umfassen.
2.) Aromatische Verbindungen enthaltende Sechsring-Aromaten mit einem Heteroatom
Aromatische Verbindungen, die einen Sechsring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen, haben sich ebenfalls als reaktive Verbindungen herausgestellt. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen Sechsring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen.
Jedoch hat sich bei dieser Verbindungsklasse in der Praxis bei manchen Anwendungen gezeigt, dass je nach konkreten Reaktionsbedingungen bei benzannelierten Verbindungen (wie z.B. Chinoxalinen) teilweise oder sogar überwiegend der Nicht-Heterocyclische Ring (Benzolring) hydriert wird; dies muss in der Praxis mit berücksichtigt werden.
Ist das Heteroatom sowohl Teil eines Fünfrings wie eines Sechsrings (wie etwa beim Indolizin), so hat sich herausgestellt, dass meist der Sechsring bevorzugt hydriert wird.
Unter dem Term „Hydrierung“ wird insbesondere verstanden, dass in der Summe zwei Wasserstoffe an eine „Doppelbindung“ des Heterocyclus addiert werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf Wasserstoff als konkretes Reduktionsmittel beschränkt, auch wenn dies (wie im folgenden beschrieben) eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist.
Unter dem Term „N-heterocyclischer Carbenligand“ werden elektronenreiche, nukleophile Verbindungen von zweiwertigen Kohlenstoffspezies mit Elektronensextett verstanden, wie z. B. Imidazolylidene, Imidazolidinylidene und Triazolylidene.
Es sei darauf hingewiesen, dass gemäß der vorliegenden Erfindung der eigentliche reaktive Katalysator nicht in Substanz eingesetzt werden muss, sondern auch in situ aus geeigneten Vorstufen hergestellt werden kann; dies wird im folgenden noch erläutert werden.
Somit umfasst gemäß einer bevorzugten Ausführungsform das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt a0), der vor a) durchgeführt wird:

a0) in situ Synthese des Katalysators aus geeigneten Vorstufen

Dies kann durch Einsatz eines genügend labilen Ruthenium-Komplexes (z.B. Ru(cod)(2-methylallyl)₂ oder anderer geeigneter Komplexe) sowie eines Salzderivates des N-heterocyclischen Carbens in Gegenwart einer starken Base erfolgen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
wobei

R¹ oder R² entweder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R¹ und R² nicht beide Stickstoff sind), wobei die Substitutionen ausgewählt sind aus (unabhängig voneinander) Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)

R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei können, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)

wobei die Bindung zwischen R¹ und R² eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann

und R¹ und R³ einerseits und/oder R² und R⁴ anderseits so substituiert sein können, dass sich zwischen R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ ein Ring bildet.

allgemeine Gruppendefinition: Innerhalb der Beschreibung und den Ansprüchen werden allgemeine Gruppen, wie z.B: Alkyl, Alkoxy, Aryl etc. beansprucht und beschrieben. Wenn nicht anders beschrieben, werden bevorzugt die folgenden Gruppen innerhalb der allgemein beschriebenen Gruppen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet:

alkyl: lineare und verzweigte C1-C8-Alkyle,

langkettige Alkyle: lineare und verzweigte C5-C20 Alkyle

alkenyl: C2-C6-alkenyl,

cycloalkyl: C3-C8-cycloalkyl,

alkoxy: C1-C6-alkoxy,

langkettig Alkoxy: lineare und verzweigte C5-C20 Alkoxy

alkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: methylene; 1,1-ethylene; 1,2-ethylene; 1,1-propylidene; 1,2-propylene; 1,3-propylene; 2,2-propylidene; butan-2-ol-1,4-diyl; propan-2-ol-1,3-diyl; 1,4-butylene; cyclohexane-1,1-diyl; cyclohexan-1,2-diyl; cyclohexan-1,3-diyl; cyclohexan-1,4-diyl; cyclopentane-1,1-diyl; cyclopentan-1,2-diyl; und cyclopentan-1,3-diyl,

aryl: ausgewählt aus Aromaten mit einem Molekulargewicht unter 300Da

arylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: 1,2-phenylene; 1,3-phenylene; 1,4-phenylene; 1,2-naphtalenylene; 1,3-naphtalenylene; 1,4-naphtalenylene; 2,3-naphtalenylene; 1-hydroxy-2,3-phenylene; 1-hydroxy-2,4-phenylene; 1-hydroxy-2,5-phenylene; und 1-hydroxy-2,6-phenylene,

heteroaryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridinyl; pyrimidinyl; pyrazinyl; triazolyl; pyridazinyl; 1,3,5-triazinyl; chinoninyl; isochinoninyl; chinoxalinyl; imidazolyl; pyrazolyl; benzimidazolyl; thiazolyl; oxazolidinyl; pyrrolyl; thiophenyl; carbazolyl; indolyl; und isoindolyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann.

heteroarylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridindiyl; quinolindiyl; pyrazodiyl; pyrazoldiyl; triazolediyl; pyrazindiyl, thiophendiyl; und imidazolediyl, wobei das heteroarylene als Brücke in der Verbindung über ein beliebiges Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls fungiert, speziell bevorzugt sind: pyridin-2,3-diyl; pyridin-2,4-diyl; pyridin-2,5-diyl; pyridin-2,6-diyl; pyridin-3,4-diyl; pyridin-3,5-diyl; quinolin-2,3-diyl; quinolin-2,4-diyl; quinolin-2,8-diyl; isoquinolin-1,3-diyl; isoquinolin-1,4-diyl; pyrazol-1,3-diyl; pyrazol-3,5-diyl; triazole-3,5-diyl; triazole-1,3-diyl; pyrazin-2,5-diyl; und imidazole-2,4-diyl, thiophen-2,5-diyl, thiophen-3,5-diyl; ein -C1-C6-heterocycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidinyl; piperidine; 1,4-piperazine, tetrahydrothiophene; tetrahydrofuran; 1,4,7-triazacyclononane; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane; 1,4-diaza-7-thia-cyclononane; 1,4-diaza-7-oxa-cyclononane; 1,4,7,10-tetraazacyclododecane; 1,4-dioxane; 1,4,7-trithia-cyclononane; pyrrolidine; und tetrahydropyran, wobei das Heteroaryl mit dem C1-C6-Alkyl über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann.

heterocycloalkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidin-1,2-ylene; piperidin-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; 1,4-piperazin-1,4-ylene; 1,4-piperazin-2,3-ylene; 1,4-piperazin-2,5-ylene; 1,4-piperazin-2,6-ylene; 1,4-piperazin-1,2-ylene; 1,4-piperazin-1,3-ylene; 1,4-piperazin-1,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; tetrahydrothiophen-2,3-ylene; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene; tetrahydrofuran-2,3-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidin-3,4-ylene; pyrrolidin-2,3-ylene; pyrrolidin-1,2-ylene; pyrrolidin-1,3-ylene; pyrrolidin-2,2-ylidene; 1,4,7-triazacyclonon-1,4-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,3-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,9-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-3,8-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,2-ylidene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,4-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,8-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,5-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,2-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,2-ylidene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,4-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,7-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,2-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-2,3-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-2,2-ylidene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,4-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,7-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-2,3-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,2-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-2,2-ylidene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-1,4-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-1,2-ylene; 1,4-diaza-7thia-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-6,8-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-2,2-ylidene; 1,4-diaza-7-oxacyclonon-1,4-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-1,2-ylene; 1,4diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-6, 8-ylene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,2-ylidene; 1,4-dioxan-2,3-ylene; 1,4-dioxan-2,6-ylene; 1,4-dioxan-2,2-ylidene; tetrahydropyran-2,3-ylene; tetrahydropyran-2,6-ylene; tetrahydropyran-2,5-ylene; tetrahydropyran-2,2-ylidene; 1,4,7-trithia-cyclonon-2,3-ylene; 1,4,7-trithia-cyclonon-2,9-ylene; und 1,4,7-trithia-cyclonon-2,2-ylidene,

heterocycloalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyrrolinyl; pyrrolidinyl; morpholinyl; piperidinyl; piperazinyl; hexamethylene imine; 1,4-piperazinyl; tetrahydrothiophenyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4-diaza-7-thiacyclononanyl; 1,4-diaza-7-oxa-cyclononanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; 1,4-dioxanyl; 1,4,7-trithiacyclononanyl; tetrahydropyranyl; und oxazolidinyl, wobei das Heterocycloalkyl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heterocycloalkyls verbunden sein kann.

amine: die Gruppe -N(R)2 wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1-C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet

halogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: F; Cl; Br und I,

halogenalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend mono, di, tri-, poly und perhalogenated lineare und verzweigte C1-C8-alkyl

pseudohalogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend -CN, -SCN, -OCN, N3, -CNO, -SeCN

sulphonate: die Gruppe -S(O)2OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca,

sulphate: die Gruppe -OS(O)2OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca,

sulphone: die Gruppe -S(O)2R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R’ unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet

carboxylat: die Gruppe -C(O)OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca,

carbonyl: die Gruppe -C(O)R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give amide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R’ unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1-C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet

phosphonate: die Gruppe -P(O) (OR) 2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca,

phosphate: die Gruppe -OP(O)(OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5; Li; Na; K; Cs; Mg; und Ca,

phosphine: die Gruppe -P(R)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; und C1-C6-alkyl-C6H5,

phosphine oxid: die Gruppe -P(O)R2, wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; und C1-C6-alkyl-C6H5; und amine (to give phosphonamidate) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1-C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet.

polyether: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend -(O-CH₂-CH(R))_n-OH und -(O-CH₂-CH(R))_n-H wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, alkyl, aryl, halogen und n ist von 1 to 250

silylalkyl: die Gruppe -SiR₃, wobei jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6- alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R’ unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet

silylalkyloxy: die Gruppe -OSiR₃, wobei jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; phenyl; C1-C6-alkyl-C6H5 und amine (to give sulphonamide) ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R’ unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; C1C6-alkyl-C6H5; und phenyl, wobei wenn beide R’ C1-C6 alkyl sind, beide R’ einen -NC3 bis NC5 heterocyclischen Ring bilden können, wobei die restliche Alkylkette einen Alkylsubstituenten am heterocyclischen Ring bildet
Soweit nicht anders erwähnt, sind die folgenden Gruppen mehr bevorzugte Gruppen innerhalb der allgemeinen Gruppendefinition:

alkyl: lineare und verzweigte C1-C6-alkyl,

langkettige Alkyle: lineare und verzweigte C5-C10 alkyl, vorzugsweise C6-C8 alkyle

alkenyl: C3-C6-alkenyl,

cycloalkyl: C6-C8-cycloalkyl,

alkoxy: C1-C4-alkoxy,

langkettig Alkoxy: lineare und verzweigte C5-C10 alkoxy, vorzugsweise lineare C6-C8 alkoxy

alkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: methylene; 1,2-ethylene; 1,3-propylene; butan-2-ol-1,4-diyl; 1,4-butylene; cyclohexane-1,1-diyl; cyclohexan-1,2-diyl; cyclohexan-1,4-diyl; cyclopentane-1,1-diyl; und cyclopentan-1,2-diyl,

aryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: phenyl; biphenyl; naphthyl; anthracenyl; und phenanthrenyl,

arylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: 1,2-phenylene; 1,3-phenylene; 1,4-phenylene; 1,2-naphtalenylene; 1,4-naphtalenylene; 2,3-naphtalenylene und 1-hydroxy-2,6-phenylene,

heteroaryl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridinyl; pyrimidinyl; chinoninyl; pyrazolyl; triazolyl; isochinoninyl; imidazolyl; und oxazolidinyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann,

heteroarylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyridin 2,3-diyl; pyridin-2,4-diyl; pyridin-2,6-diyl; pyridin-3,5-diyl; quinolin-2,3-diyl; quinolin-2,4-diyl; isoquinolin-1,3-diyl; isoquinolin-1,4-diyl; pyrazol-3,5-diyl; und imidazole-2,4-diyl,

heterocycloalkyl: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: pyrrolidinyl; morpholinyl; piperidinyl; piperidinyl; 1,4 piperazinyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; und piperazinyl, wobei das Heteroaryl mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heteroaryls verbunden sein kann

heterocycloalkylene: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidin-2,6-ylene; piperidin-4,4-ylidene; 1,4-piperazin-1,4-ylene; 1,4-piperazin-2,3-ylene; 1,4-piperazin-2,6-ylene; tetrahydrothiophen-2,5-ylene; tetrahydrothiophen-3,4-ylene; tetrahydrofuran-2,5-ylene; tetrahydrofuran-3,4-ylene; pyrrolidin-2,5-ylene; pyrrolidin-2,2-ylidene; 1,4,7-triazacyclonon-1,4-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,3-ylene; 1,4,7-triazacyclonon-2,2-ylidene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,4-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1,8-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,3-ylene; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-2,2-ylidene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,4-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-1,7-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-2,3-ylene; 1,4,7,10-tetraazacyclododec-2,2-ylidene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,4-ylene; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadec-1,7-ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-1,4 ylene; 1,4-diaza-7-thia-cyclonon-2,3-ylene; 1,4-diaza-7-thiein cyclonon-2,2-ylidene; 1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-1,4-ylene; 1,4 diaza-7-oxa-cyclonon-2,3-ylene;1,4-diaza-7-oxa-cyclonon-2,2-ylidene; 1,4-dioxan-2,6-ylene; 1,4-dioxan-2,2-ylidene; tetrahydropyran-2,6-ylene; tetrahydropyran-2,5-ylene; und tetrahydropyran-2,2-ylidene, ein -C1-C6-alkyl-heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: piperidinyl; 1,4-piperazinyl; tetrahydrofuranyl; 1,4,7-triazacyclononanyl; 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecanyl; 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecanyl; 1,4,7,10-tetraazacyclododecanyl; und pyrrolidinyl, wobei das Heterocycloalkyll mit der Verbindung über jedes Atom im Ring des ausgewählten Heterocycloalkyls verbunden sein kann

amine: die Gruppe -N(R)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; und benzyl,

halogen: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend: F und Cl,

sulphonate: die Gruppe -S(O)2OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; Na; K; Mg; und Ca,

sulphate: die Gruppe -OS(O)2OR, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; Na; K; Mg; und Ca,

sulphone: die Gruppe -S(O)2R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; und benzyl,

carboxylat: die Gruppe -C(O)OR, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff; Na; K; Mg; Ca; C1-C6-alkyl; und benzyl,

carbonyl: die Gruppe: -C(O)R, wobei R ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; und benzyl,

phosphonate: die Gruppe -P(O)(OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; benzyl; Na; K; Mg; und Ca,

phosphate: die Gruppe -OP(O)(OR)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; benzyl; Na; K; Mg; und Ca,

phosphine: die Gruppe -P(R)2, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; und benzyl,

phosphine oxid: die Gruppe -P(O)R2, wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; benzyl und amine ausgewählt aus der Gruppe: -NR'2, wobei jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff; C1-C6-alkyl; und benzyl.

polyether: ausgewählt aus der Gruppe enthaltend -(O-CH₂-CH(R))_n-OH und -(O-CH₂-CH(R))_n-H wobei R unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, methyl, halogen und n ist von 5 bis 50, bevorzugt 10 bis 25.

M, M_n (n ist eine ganze Zahl): Metalle, wobei zwei Metalle M unabhängig voneinander ausgewählt sind, wenn nicht anders angezeigt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Katalysator einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
wobei R³ und R⁴ wie oben definiert sind, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)

und die Bindung zwischen den Ringkohlenstoffen eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
R¹ oder R² entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R¹ und R² nicht beide Stickstoff sind)
wobei die Bindung zwischen R¹ und R² eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann wobei R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur:
wobei R⁷ und R⁹ wie oben definiert sind und X₁ und X₂ unabhängig voneinander O, NH oder CH₂ sein können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden.
Überraschend hat sich herausgestellt, dass in vielen Fällen bei Anwesenheit (mindestens) eines chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden eine asymmetrische Hydrierung möglich ist. Diese überraschende Erkenntnis ist somit von eigenständiger erfinderischer Bedeutung.
Ebenfalls bezieht sich somit die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Heteroaromaten, umfassend den Schritt

a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden, in Gegenwart eines Reduktionsmittels

Besonders reaktive Heteroaromaten sind dabei:
1.) Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom
Aromatische Verbindungen enthalten Fünfring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom d.h. insbesondere (aber nicht darauf beschränkt) Verbindungen, die einen Furan, Thiophen oder Pyrrolring enthalten, sind besonders reaktive Verbindungen. Es hat sich herausgestellt, dass bei benzannelierten Verbindungen, d.h. etwa (aber nicht darauf beschränkt) Benzofuran oder Indol gezielt nur der heteroaromatische Ring hydriert wird. Dies ist überraschend, da Hydrierungsverfahren zur gezielten asymmetrischen Hydrierung des „heteroaromatischen Teils“ dieser Verbindungen äußerst selten sind.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur asymmetrischen Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen heterocyclischen Fünfring-Aromaten umfassen.
2.) Aromatische Verbindungen enthalten Sechsring-Aromaten mit einem Heteroatom
Aromatische Verbindungen, die einen Sechsring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen, haben sich ebenfalls als reaktive Verbindungen herausgestellt. Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung im speziellen auf einen Katalysator sowie ein Hydrierungsverfahren zur asymmetrischen Hydrierung von aromatischen Verbindungen, die einen Sechsring-Aromaten mit mindestens einem Heteroatom umfassen.
Jedoch hat sich bei dieser Verbindungsklasse in der Praxis bei manchen Anwendungen gezeigt, dass je nach konkreten Reaktionsbedingungen bei benzannelierten Verbindungen (wie z.B. Chinoxalinen) teilweise oder sogar überwiegend der Nicht-Heterocyclische Ring (Benzolring) hydriert wird; dies muss in der Praxis mit berücksichtigt werden.
Ist das Heteroatom sowohl Teil eines Fünfrings wie eines Sechsrings (wie etwa beim Indolizin), so hat sich herausgestellt, dass meist der Sechsring bevorzugt hydriert wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator die oben genannten N-Heterocyclischen Carbene, nur dass diese ggf. chiral sind. Besonders bevorzugt sind folgende N-Heterocyclische Carbene bzw. deren Enantiomere (entweder als alleinige Liganden oder in Kombination):
R¹ oder R² entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R¹ und R² nicht beide Stickstoff sind)
wobei die Bindung zwischen R¹ und R² eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann
wobei R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)
Bevorzugt ist R¹¹ = R¹³ und R¹² = R¹⁴. Dies hat sich in der Praxis besonders bewährt.
Weiterhin ist bevorzugt wenn R¹¹ ein Aromat oder Heteroaromat ist (bzw. davon abgeleitete Strukturen), R¹² nicht-aromatisch, ebenso ist bevorzugt, dass wenn R¹³ ein Aromat oder Heteroaromat ist (bzw. davon abgeleitete Strukturen), R¹⁴ nicht-aromatisch ist.
Alternativ oder ergänzend bevorzugt sind N-Heterocyclische Carbenliganden der folgenden Struktur (bzw. natürlich deren Enantiomere):
wobei R¹¹ und R¹³ wie oben definiert sind und X₁ und X₂ unabhängig voneinander O, NH oder CH₂ sein können. Bevorzugt ist R¹¹ = R¹³.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren (sei es zur asymmetrischen, sei es zur nicht-asymmetrischen Hydrierung) mit Wasserstoff als Reduktionsmittel durchgeführt. Dabei ist ein Wasserstoffdruck von ≥6 bar bevorzugt.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird als Reduktionsmittel Isopropanol (ggf. unter Verwendung eines erhöhten Überschusses an Base) verwendet.
Gemäß einer noch alternativen Ausführungsform der Erfindung wird als Reduktionsmittel Ameisensalze bzw. Formiat verwendet.
Bevorzugt wird das Verfahren (sei es zur asymmetrischen, sei es zur nicht-asymmetrischen Hydrierung) in einem organischen Lösemittel durchgeführt, besonders bewährt in der Praxis haben sich (und sind somit bevorzugt): Hexan, Cyclohexan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dioxan, Diethylether, THF oder Mischungen dieser Lösemittel.
Bevorzugt wird das Verfahren bei einer Temperatur von ≥ 0°C durchgeführt. Die Obergrenze ist grundsätzlich nur durch die Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels beschränkt. Noch bevorzugter sind Temperaturen von ≥ 10°C bis ≤ 80°C, am meisten bevorzugt ≥ 15°C bis ≤ 60°C.
Falls ein Schritt a0) (Herstellen des Katalysators) vorgeschaltet ist, ist besonders bevorzugt, dass dieser Schritt bei höheren Temperaturen als beim Schritt a) durchgeführt wird. Insbesondere bewährt haben sich (sofern das Lösemittel diese Temperaturen erlaubt) Temperaturen von ≥60°C bis ≤100°C, am meisten bevorzugt ≥70°C bis ≤80°C.
Wie erwähnt kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung der Katalysator in situ aus geeigneten Vorstufen hergestellt werden.
Dies kann durch Einsatz eines genügend labilen Ruthenium-Komplexes (z.B. Ru(cod)(2-methylallyl)₂ oder anderer geeigneter Komplexe) sowie eines Salzderivates des N-heterocyclischen Carbens in Gegenwart einer starken Base erfolgen.
Geeignete Salze sind z.B. Halogenide, Triflate, Tetrafluoroborate, Tetraalkyl oder -arylborate, Hexafluoroantimonate, Hexafluorophosphate.
Als Base geeignet sind insbesondere Alkoholate, insbesondere XOt-Bu (mit X = Na, Li oder K) oder Amide wie XHDMS (X = Li oder K), LDA. Bevorzugt wird die Base in einem geringen Überschuss eingesetzt, wobei sich ein 1.5 bis 2facher Überschuss bewährt hat.
Wie bereits erwähnt, können im Katalysator ein oder mehrere N-Heterocyclische Liganden vorhanden sein; dies kann durch das Verhältnis von Rutheniumvorstufe zu N-Heterocyclischer Salzvorstufe eingestellt werden.
Es ist aber auch möglich, den Katalysator in Reinform herzustellen und einzusetzen; in der Praxis wird jedoch aufgrund der meist relativen Labilität der Katalysatoren darauf verzichtet.
Die Struktur des Katalysators einiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung wurde mittels Massenspektrometrie untersucht und z.B. für die beiden folgenden Liganden
werden folgende Katalysatorstrukturen postuliert:
Die vorliegende Erfindung ist jedoch ausdrücklich nicht auf Katalysatoren dieses Typs beschränkt.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Beispiele, in denen – beispielhaft – mehrere Ausführungen des erfindungsgemäßen Verfahrens dargestellt sind. Die Beispiele sind rein illustrativ und nicht als beschränkend zu verstehen.
A) Hydrierung von Benzofuranen 2a-o zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzofuranen 3a-o
Allgemeine Versuchsvorschrift A (AVV A)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1 (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzofuran 2a-o (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 3a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältnis aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. Allgemeine Versuchsvorschrift B (AVV B)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1a (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzofuran 2a-o (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (60 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 60 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 3a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältnis aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a)
Gemäß AVV A wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (58.8 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99:1 e.r.).
[α]²⁴ _D = –40.0 (c 1.00, CH₂Cl₂), RF (Pentan): 0.81; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.29-7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: R_t (50_40): 8.6 min; EI: 51(14), 63(13), 77(13), 82(10), 89(19), 115(10), 118(10), 152(18), 165(35), 167(22), 177(12), 178(12), 179(15), 181(15), 194(24), 195(60), 196(100), 197(16); ATR-FTIR (cm^–1): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461, 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534; HPLC (AD-H, elute: Hexan/i-PrOH = 97/3, Detektor: 230 nm, Fließrate: 1 mL/min), t_1(haupt) = 5.0 min, t_2(minder) = 5.5 min. 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3b)
Gemäß AAV B wurde 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (46.2 mg, 0.22 mmol, 73%; 96:4 e.r.). 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3c)
Gemäß AAV B wurde 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3c) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99:1 e.r.). 2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3d)
Gemäß AAV B wurde 2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3d) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99:1 e.r.). 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3e)
Gemäß AAV B wurde 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3e) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (67.9 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99:1 e.r.). 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3f)
Gemäß AAV B wurde 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3f) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (79.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 98.5:1.5 e.r.). 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3g)
Gemäß AAV A wurde 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3g) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (64.2 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 99:1 e.r.). (R)-2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h)
Gemäß AAV A wurde (R)-2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3h) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 96:4 e.r.). Stereochemie wurde über Vergleich mit Literaturdaten zugeordnet. 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i)
Gemäß AAV A wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (3i) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (52.8 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 95:5 e.r.). 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j)
Gemäß AAV A wurde 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (3j) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (78.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 94:6 e.r.). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k)
Gemäß AAV A wurde 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (3k) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (48.7 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 93.5:6.5 e.r.). 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3l)
Gemäß AAV B wurde 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (3l) nach einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.11 mmol, 38%, 87.5:12.5 e.r.). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m)
Gemäß AAV A wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (3m) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (63.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 92:8 e.r.). 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3n)
Gemäß AAV A wurde 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3n) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (75.7 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 99:1 e.r.). 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o)
Gemäß AAV A wurde 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (3o) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (40.3 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 93:7 e.r.). Modifizierte AVV A: Verwendung von Ligand 1c anstatt von Ligand 1a
2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a)
Gemäß modifizierter AVV A (Verwendung von Ligand 1c anstatt 1a) wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (3a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (58.8 mg, 0.3 mmol, quantitativ; 94:6 e.r.).
B) Hydrierung von Benzothiophenen 4a-c zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzo-thiophenen 5a-c
Allgemeine Versuchsvorschrift C (AVV C)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1a (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzothiophen 4a-c (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für die jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 5a-c wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). Das Enantiomerenverhältnis aller Verbindungen wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a)
Gemäß AAV C wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (45.1 mg, 0.3 mmol, quantitativ, 99:1 e.r.). 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5b)
Gemäß AAV C wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (49.0 mg, 0.26 mmol, 85%, 99:1 e.r.). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5c)
Gemäß AAV C wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5c) nach einer Reaktionszeit von 48 h in einem Verhältnis von Produkt 5c (75%) zu Startmaterial 4c (25%) basierend auf ¹H-NMR erhalten. Eine säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt (5c = 98:2 e.r.). Modifizierte AVV C: Verwendung von Ligand 1d anstatt von Ligand 1a, 30 bar H₂ (anstatt 65 bar), 40 °C Reaktionstemperatur (anstatt 25 °C).
2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a)
Gemäß modifizierter AAV C wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5a) nach einer Reaktionszeit von 16 h bei 30 bar und 40 °C in einem Verhältnis von Produkt 5a (50%) zu Startmaterial 4a (50%) basierend auf GC MS erhalten. Eine säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt (5a = 68:32 e.r.).
C) Hydrierung von Furan 6a und Thiophen 8a zu dem entsprechenden Tetrahydrofuran 7a und Tetrahydrothiophen 9a
Allgemeine Versuchsvorschrift D (AVV D)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1a (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Furan 6a oder Thiophen 8a (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar für 6a bzw. 65 Bar für 8a) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 Bar (6a) bzw. 65 bar (8a) eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reaktionsmischung wurde mittels ¹H NMR bzw. GC MS analysiert. Das Enantiomerenverhältnis der Verbindung wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. 2-Phenyltetrahydrofuran (7a)
Gemäß AAV D wurde 2-Phenylfuran (6a) nach einer Reaktionszeit von 16 h bei einem Wasserstoffdruck von 10 bar vollständig zu 2-Phenyltetrahydrofuran (7a) umgesetzt (GC MS wurde verwendet) (7a = 60:40 e.r.). 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (9a)
Gemäß AAV D wurde 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (9a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als ein Gemisch von 9a (28%) zu Startmaterial 8a (72%) basierend auf ¹H NMR der Reaktionsmischung erhalten (9a = 95:5 e.r.).
D) Hydrierung von Indolizinen 10a-b zu den entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydroindolizinen 11a-b
Allgemeine Versuchsvorschrift E (AVV E)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1a (14.1 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Indolizin 10a-b (0.3 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt (unter Lichtausschluss arbeiten!). Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 10 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die Reaktionsmischung wurde mittels ¹H NMR und GC MS analysiert. Das Enantiomerenverhältnis der Verbindung 11a-b wurde mittels HPLC an einer chiralen stationären Phase bestimmt. 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11a)
Gemäß AAV E wurde 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 10 bar als ein Gemisch von 11a (90%) zu Startmaterial 10a (10%) basierend auf ¹H NMR der Reaktionsmischung erhalten (11a = 97:3 e.r.). 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11b)
Gemäß AAV E wurde 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11b) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 10 bar als ein Gemisch von 11b (50%) zu Startmaterial 10b (50%) basierend auf ¹H NMR der Reaktionsmischung erhalten (11b = 93:7 e.r.). Modifizierte AVV E: Verwendung von Ligand 1c anstatt von Ligand 1a, 65 bar H₂ (anstatt 10 bar), 60 °C Reaktionstemperatur (anstatt 25 °C).
3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11a)
Gemäß modifizierter AAV E wurde 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (11a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar bei 60 °C als ein Gemisch von 11a (83%) zu Startmaterial 10a (17%) basierend auf ¹H NMR der Reaktionsmischung erhalten (11a = 85:15 e.r.).
E) Hydrierung von Benzofuranen 12a-o zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzofuranen 13a-o
Allgemeine Versuchsvorschrift F (AVV F)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1b (8.0 mg, 0.03 mmol), trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) und Benzofuran 12a-o (0.15 mmol) in ein Glasgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und anschließend das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 13a-o wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13a)
Gemäß AVV F wurde 2-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (29.4 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch).
R_F (Pentan): 0.81; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.29-7.17 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15.6, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): 159.8, 142.1, 128.8, 128.3, 128.1, 126.6, 125.9, 124.9, 120.8, 109.5, 84.1, 38.5; GC-MS: R_t (50_40): 8.6 min; EI: 51(14), 63(13), 77(13), 82(10), 89(19), 115(10), 118(10), 152(18), 165(35), 167(22), 177(12), 178(12), 179(15), 181(15), 194(24), 195(60), 196(100), 197(16); ATR-FTIR (cm^–1): 3033, 2915, 1596, 1478, 1461, 1365, 1327, 1308, 1229, 1172, 1099, 1077, 1015, 973, 930, 861, 746, 696, 601, 534. 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13b)
Gemäß AAV F wurde 2-(o-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13b) nach einer Reaktionszeit von 48 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (28.4 mg, 0.13 mmol, 90%; racemisch). 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13c)
Gemäß AAV F wurde 2-(m-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13c) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13d)
Gemäß AAV F wurde 2-(p-Tolyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13d) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13e)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13e) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (33.9 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13f)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13f) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (39.6 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13g)
Gemäß AAV F wurde 2-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13g) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (32.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h)
Gemäß AAV F wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13h) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i)
Gemäß AAV F wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (13i) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (26.4 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j)
Gemäß AAV F wurde 2-Decyl-2,3-dihydrobenzofuran (13j) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloser Feststoff erhalten (39.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k)
Gemäß AAV F wurde 2-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran (13k) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (24.3 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13l)
Gemäß AAV F wurde 2-(tert-Butyl)-2,3-dihydrobenzofuran (13l) nach einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (13.2 mg, 0.075 mmol, 50%; racemisch). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m)
Gemäß AAV F wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (13m) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (31.5 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13n)
Gemäß AAV F wurde 6-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (13n) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (37.8 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o)
Gemäß AAV F wurde 3-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran (13o) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (20.1 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch).
F) Hydrierung von Benzothiophenen 14a-c zu den entsprechenden 2,3-Dihydrobenzo-thiophenen 15a-c
Allgemeine Versuchsvorschrift G (AVV G)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1b (8.0 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Benzothiophen 14a-c (0.15 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt. Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für die jeweils angegebene Zeit gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 15a-c wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15a)
Gemäß AAV G wurde 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15a) nach einer Reaktionszeit von 16 h als farbloses Öl erhalten (22.5 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15b)
Gemäß AAV G wurde 2-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15b) nach einer Reaktionszeit von 16 h und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Pentan) als farbloses Öl erhalten (12.0 mg, 0.06 mmol, 40%; racemisch). 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15c)
Gemäß AAV G wurde 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (15c) nach einer Reaktionszeit von 16 h in einem Verhältnis von Produkt 15c (48%) zu Startmaterial 14c (52%) basierend auf ¹H-NMR erhalten. Eine säulenchromatographische Reinigung wurde nicht durchgeführt.
G) Hydrierung von Furan 16a und Thiophen 18a zu dem entsprechenden Tetrahydrofuran 17a und Tetrahydrothiophen 19a
Allgemeine Versuchsvorschrift H (AVV H)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1b (8.0 mg, 0.03 mmol), trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) und Furan 16a (0.15 mmol) oder Thiophen 18a (0.15 mmol) in ein Glasgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und anschließend das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 40 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Verbindung 17a bzw. 19a wurde dabei als analytisch reine Substanz erhalten. Im Falle einer unvollständigen Umsetzung wurde das Produkt vom Edukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) getrennt (siehe einzelne Verbindung). 2-Phenyltetrahydrofuran (17a)
Gemäß AAV H wurde 2-Phenylfuran (16a) nach einer Reaktionszeit von 16 h bei einem Wasserstoffdruck von 65 bar vollständig zu 2-Phenyltetrahydrofuran (17a) umgesetzt (22.2 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (19a)
Gemäß AAV H wurde 2-Ethyl-5-phenyltetrahydrothiophen (19a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als ein Gemisch von 19a (44%) zu Startmaterial 18a (56%) basierend auf GC MS der Reaktionsmischung erhalten.
H) Hydrierung von Indolizinen 20a-b zu den entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydroindolizinen 21a-b
Allgemeine Versuchsvorschrift I (AVV I)
In einem Handschuhkasten wurden [Ru(cod)(2-methylallyl)₂] (4.8 mg, 0.015 mmol), Imidazolium Salz 1b (8.0 mg, 0.03 mmol) und trockenes KOt-Bu (5.0 mg, 0.045 mmol) in ein ausgeheiztes, druckstabiles Reaktionsgefäß mit Rührmagnet eingewogen. Außerhalb des Handschuhkastens wurde die Mischung unter Argon in Hexan (2 mL) suspendiert und bei 70 °C für 12 h gerührt. Die Suspension wurde unter Argon in ein Glasgefäß, welches Indolizin 20a-b (0.15 mmol) und einen Rührfisch enthält, überführt (unter Lichtausschluss arbeiten!). Anschließend wurde das Glasgefäß in einem 150 mL Edelstahl-Hochdruckreaktor unter Argon platziert. Der Reaktor wurde verschlossen und jeweils dreimal mit Wasserstoffgas gefüllt (65 bar) und entlüftet, bevor ein Reaktionsdruck von 65 bar eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 60 °C für 16 h gerührt. Nachdem der Reaktor vorsichtig entlüftet wurde, wurde die Reaktionsmischung über eine Fritte, gefüllt mit Silikagel, unter Verwendung von Pentan:EtOAc (9:1) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21a)
Gemäß AAV I wurde 3-Butyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21a) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als grünliches Öl erhalten (28.7 mg, 0.15 mmol, quantitativ; racemisch). 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21b)
Gemäß AAV I wurde 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin (21b) nach einer Reaktionszeit von 16 h und einem Wasserstoffdruck von 65 bar als ein Gemisch von 21b (40%) zu Startmaterial 20b (60%) basierend auf ¹H NMR der Reaktionsmischung erhalten.
Die einzelnen Kombinationen der Bestandteile und der Merkmale von den bereits erwähnten Ausführungen sind exemplarisch; der Austausch und die Substitution dieser Lehren mit anderen Lehren, die in dieser Druckschrift enthalten sind mit den zitierten Druckschriften werden ebenfalls ausdrücklich erwogen. Der Fachmann erkennt, dass Variationen, Modifikationen und andere Ausführungen, die hier beschrieben werden, ebenfalls auftreten können ohne von dem Erfindungsgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend ist die obengenannte Beschreibung beispielhaft und nicht als beschränkend anzusehen. Das in den Ansprüchen verwendetet Wort umfassen schließt nicht andere Bestandteile oder Schritte aus. Der unbestimmte Artikel „ein“ schließt nicht die Bedeutung eines Plurals aus. Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maße in gegenseitig verschiedenen Ansprüchen rezitiert werden, verdeutlicht nicht, dass eine Kombination von diesen Maßen nicht zum Vorteil benutzt werde kann. Der Umfang der Erfindung ist in den folgenden Ansprüchen definiert und den dazugehörigen Äquivalenten.

Claims

Katalysator zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend mindestens ein Rutheniumatom sowie mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden
Katalysator nach Anspruch 1, umfassend mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Struktur
wobei R¹ oder R² entweder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff Stickstoff sein können (wobei aber R¹ und R² nicht beide Stickstoff sind), wobei die Substitutionen ausgewählt sind aus (unabhängig voneinander) Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.) R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.) wobei die Bindung zwischen R¹ und R² eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann und R¹ und R³ einerseits und/oder R² und R⁴ anderseits so substituiert sein können, dass sich zwischen R¹ und R³ bzw. R² und R⁴ ein Ring bildet.
Katalysator nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Strukturen
wobei R³ und R⁴ wie oben definiert sind, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)
wobei R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind;
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei könen, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.) sowie
wobei R⁷ und R⁹ wie oben definiert sind und X₁ und X₂ unabhängig voneinander O, NH oder CH₂ sein können.
Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend mindestens einen chiralen N-Heterocyclischen Carbenliganden
Katalysator nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend mindestens einen N-heterocyclischen Carbenliganden der folgenden Strukturen und/oder deren Enantiomere:
wobei R¹ oder R² entweder ein substituierter oder unsubstituerter Kohlenstoff oder ein Stickstoff sein können (wobei aber R¹ und R² nicht beide Stickstoff sind) wobei die Bindung zwischen R¹ und R² eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann wobei R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander Alkyl, langkettiges Alkyl, Alkoxy, langkettiges Alkoxy, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl, Heteroaryl, Heterocycloalkylene, Heterocycloalkyl, Halogenheteroaryl, Alkenyl, Halogenalkenyl, Alkinyl, Halogenalkinyl, Ketoaryl, Halogenketoaryl, Ketoheteroaryl, Ketoalkyl, Halogenketoalkyl, Silylalkyl, Silylalkyloxy sei können, wobei bei geeigneten Resten eine oder mehrere nicht-benachbarte CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -NH-, -NR°-, -SiR°R°°-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCO-O-, -SO₂-, -S-CO-, -CO-S-, -CY¹=CY² oder -C≡C- ersetzt sein können und zwar derart, dass O und/oder S Atome nicht direkt miteinander verbunden sind, ebenfalls optional mit Aryl- oder Heteroaryl bevorzugt enthaltend 1 bis 30 C Atome ersetzt sind (endständige CH₃-Gruppen werden wie CH₂-Gruppen im Sinne von CH₂-H verstanden.)
wobei R¹¹ und R¹³ wie oben definiert sind und X¹ und X² unabhängig voneinander O, NH oder CH₂ sein können.
Katalysator nach Anspruch 5 wobei R¹¹ = R¹³ und (wo vorhanden) R¹² = R¹⁴.
Verfahren zur Hydrierung von Heteroaromaten bereitgestellt, umfassend den Schritt a) Reduktion des Heteroaromaten mit einem Katalysator gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Gegenwart eines Reduktionsmittels
Verfahren gemäß Anspruch 7, umfassend den Schritt a0), durchgeführt vor Schritt a) a0) in situ Synthese des Katalysators aus geeigneten Vorstufen
Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei das Verfahren mit Wasserstoff als Reduktionsmittel durchgeführt wird
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Verfahren bei einer Temperatur von ≥ 0°C durchgeführt wird.