DE102011012412A1 - Device for producing three-dimensional structures in layers, comprises a print head assembly, a radiation source assembly, and a heat source, where the print head assembly is positioned in a controlled manner relative to a working plane - Google Patents
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Abstract
Description
Technisches GebietTechnical area
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur schichtweisen Herstellung von 3D-Strukturen mit einer Druckkopfanordnung, die relativ zu einer Arbeitsebene kontrolliert positionierbar ist und mit wenigstens zwei Reservoirbehältern verbunden ist, in denen flüssig bis pastöses photovernetzbares Material mit jeweils unterschiedlichen Photoempfindlichkeiten bevorratet ist, das jeweils über die Druckkopfanordnung in den Bereich der Arbeitsebene ortsselektiv ausbringbar ist, sowie mit einer Strahlungsquellenanordnung, die elektromagnetische Strahlung in Abhängigkeit der Photoempfindlichkeit des ortsselektiv auf die Arbeitsebene ausgebrachten photovernetzbaren Materials flächig emittiert.The invention relates to an apparatus and a method for the layered production of 3D structures with a printhead assembly, which is positioned relative to a working plane controlled and is connected to at least two reservoirs in which liquid to pasty photocrosslinkable material, each with different photosensitivity is stored , which is spatially selectively deployable in each case via the print head arrangement in the region of the working plane, and with a radiation source arrangement which emits electromagnetic radiation as a function of the photosensitivity of the photocrosslinkable material applied to the work plane in a spatially selective manner.
Stand der TechnikState of the art
Die Herstellung großvolumiger Teile von mehreren Kubikzentimetern Größe, die zudem über sehr feine Strukturierungen oder Strukturunterbereiche im Mikro- und Submikrometerbereich verfügen, stellt eine verfahrenstechnische Herausforderung dar. Sollen derartige Teile überdies möglichst in einstückiger Bauform und mit einer hohen Formfreiheit hergestellt werden können, so bieten sich für ein derartiges technisches Vorhaben bevorzugt oder letztlich ausschließlich Techniken auf dem Gebiet generativer Herstellverfahren an.The production of large-volume parts of several cubic centimeters in size, which also have very fine structuring or structure sub-areas in the micrometre and Submikrometerbereich, represents a procedural challenge. Should such parts also possible in one-piece design and with a high freedom of form can be produced, so offer themselves For such a technical project preferred or ultimately only techniques in the field of generative manufacturing process.
In diesem Zusammenhang ist ein laserbasiertes Aufbauverfahren gemäß dem Stereolithographie-Verfahren, kurz SL-Verfahren zu nennen, bei dem ein in einer Arbeitsebene flächig als Schicht aufgetragener, lichtaushärtender Kunststoff von einem Laser ortsselektive ausgehärtet wird. Die Prozedur erfolgt in einem Bad, welches mit einem flüssigen oder pastösen Basismaterial des lichtempfindlichen Kunststoffes gefüllt ist. Die sich ortsselektiv durch Laserlicht induzierte Materialverfestigung ausbildenden Strukturbereiche in der Arbeitsebene werden in einem nächsten Schritt um den Betrag einer Schichtstärke nach unten in das Bad verfahren, so dass sich erneut eine Kunststoffschicht über den verfestigten Strukturbereichen innerhalb der Arbeitsebene ausbilden kann. Eine Vergleichmäßigung der sich erneut ausbildenden Kunststoffschicht erfolgt üblicherweise mit einer Wischereinheit. Unter Zugrundelegung von CAD-Daten, die die Form der herzustellenden Struktur beschreiben, wird der Laserstrahl kontrolliert durch bewegliche Spiegel längs der Arbeitsebene bewegt, so dass sich die belichteten Kunststoffschichtbereiche verfestigen und sich mit den bereits in einer Schichtlage unteren bereits verfestigen Strukturen einstückig verbinden. Diese Prozessabfolge wird schritt- bzw. schichtweise solange wiederholt bis sich nach und nach eine dreidimensionale Struktur entsteht. Beispielsweise ist aus der
SL-Verfahren haben aber den Nachteil, dass nur ein einziges Material für den Aufbau einer dreidimensionalen Struktur verwendet werden kann. Hinzukommt, dass die Strukturauflösung, d. h. die Strukturgrößendimensionierung, begrenzt ist, so dass Mikro- und vor allem Submikrometerstrukturen auf diese Weise nicht herstellbar sind. Auch sind Grenzen hinsichtlich der elastischen Struktureigenschaften gesetzt, zumal die mit dem SL-Verfahren verarbeitbaren Kunststoffmaterialien über formstabile und damit gering elastische Eigenschaften verfügen.However, SL processes have the disadvantage that only a single material can be used to construct a three-dimensional structure. In addition, the structure resolution, i. H. the Strukturgrößenendimensionierung is limited, so that micro- and especially Submikrometerstrukturen can not be produced in this way. Also, limits are set with regard to the elastic structural properties, especially since the plastic materials that can be processed by the SL process have dimensionally stable and therefore low elastic properties.
Eine weitere Verfahrensvariante für die Herstellung einstückiger Strukturen oder Bauteile mittels generativer Herstellungsverfahren stellt die so genannte 3D-Drucktechnik dar, die ein Fertigen dreidimensionaler Teile mit beinahe unbegrenzter Geometriefreiheit erlaubt und dies unter Verwendung mehrerer unterschiedlicher Materialien, so dass beispielsweise Elastizitäten ortselektiv eingestellt werden können. Durch die einstückige Herstellung der Strukturen, kann auf ein späteres Fügen von Einzelteilen zur Herstellung komplexer Strukturen vollständig verzichtet werden. Somit löst dieses Verfahren bereits einen Großteil der mit dem SL-Verfahren verbundnen Probleme.A further variant of the method for the production of one-piece structures or components by means of generative manufacturing processes is the so-called 3D printing technology, which allows the production of three-dimensional parts with almost unlimited freedom of geometry and this using several different materials, so that, for example, elastics can be set site-selectively. The one-piece production of the structures, can be completely dispensed with a later joining of individual parts for the production of complex structures. Thus, this method already solves most of the problems associated with the SL method.
In der
Das bekannte Druckverfahren ist jedoch in der möglichen Strukturauflösung begrenzt und vermag keineswegs räumliche Strukturen mit Mikro- oder Submikrometer großen Unterstrukturen herzustellen. Unter Ausnutzung modernster Druckköpfe und mit bestens auf den Druck-Prozess abgestimmten Materialien sind derzeit Auflösungen von ca. 10 μm erreichbar.However, the known printing method is limited in the possible structure resolution and can not produce spatial structures with micro or submicrometer substructures. By exploiting state-of-the-art print heads and materials that are optimally matched to the printing process, resolutions of approx. 10 μm are currently achievable.
Um Strukturen mit Strukturdimensionen von weniger als 10 μm im Rahmen generativer Herstellungsverfahren zur realisieren wird die so genannte Multiphotonenpolymerisation angewandt. Dieses Verfahren funktioniert ähnlich wie die Stereolithographie auf Basis der Vernetzung von Präpolymeren durch Bestrahlung mit einem Laserstrahl. Wie beim SL-Verfahren wird auch bei der Multiphotonenpolymerisation, kurz MPP, innerhalb eines Bades aus flüssigem photovernetzbarem Kunststoffmaterial in einer Arbeitsebene eine flächige photovernetzbare Materialschicht mit einer Wischereinheit hergestellt, die mit einem hochintensiven, fokussierten Laserstrahl ortsselektiv unter Vorgabe eines festgelegten Bestrahlungsmusters beleuchtet wird. Insbesondere dienen zur Zwei- oder Mehrphotonenanregung Kurzpulslaser, die in der Lage sind Pico- bis Ferntosekundenpulse zu erzeugen, um auf diese Weise einen hohen Energieeintrag in ein kleines Volumen von wenigen Femtolitern in kurzer Zeit zu konzentrieren, in dem das Kunststoffmaterial verfestigende Multiphotonenprozesse ausgesetzt wird. Ein derartiges Verfahren ist bspw. in der
- (a) Es können zur Generierung von 3D-Strukturen typischerweise nur kleine Prozessgeschwindigkeiten benutzt werden, wodurch ein Aufbau von makroskopischen Bauteilen in einer annehmbaren Zeit nicht möglich ist.
- (b) Wie beschrieben nutzt das MPP-Verfahren ein Polymerbad. Strukturen bestehend aus mehreren Materialien sind mittels MPP-Verfahren schwer bis gar nicht zu realisieren.
- (c) Aufgrund der notwendigen starken Fokussierung und der im Polymer bestehenden Absorption und Streuung ist die Eindringtiefe in das Polymerbad auf Größen von ca. kleiner 1 mm begrenzt.
- (a) Typically, only small process speeds can be used to generate 3D structures, which makes it impossible to build macroscopic components within a reasonable time.
- (b) As described, the MPP process uses a polymer bath. Structures consisting of several materials are difficult or impossible to realize using MPP methods.
- (c) Due to the necessary strong focusing and existing in the polymer absorption and scattering, the penetration depth is limited in the polymer to sizes of about less than 1 mm.
Darstellung der ErfindungPresentation of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur schichtweisen Herstellung von 3D-Strukturen, die sowohl über makroskopische Dimensionen von wenigstens einigen Kubikzentimeter Größe sowie auch Strukturdimensionen im Mikro- und/oder Submikrometerbereich aufweisen, anzugeben. Die 3D-Strukturen sollen in für industrielle Maßstäbe vertretbaren Produktionszeiten realisierbar sein. Ferner soll es möglich sein die 3D-Strukturen mit unterschiedlichen Materialien und Materialeigenschaften in einstückiger Bauweise herzustellen. Die hierzu zu treffenden Maßnahmen sollen die Verwendung von biokompatiblen Werkstoffen zur Herstellung der 3D-Strukturen nicht ausschließen, so dass die Herstellung biologischer Strukturen grundsätzlich möglich sein soll.The invention has for its object an apparatus and a method for the layered production of 3D structures that have both macroscopic dimensions of at least a few cubic centimeters in size as well as structural dimensions in the micro and / or Submikrometerbereich specify. The 3D structures should be feasible in production times that are acceptable for industrial standards. Furthermore, it should be possible to produce the 3D structures with different materials and material properties in one-piece construction. The measures to be taken for this purpose should not preclude the use of biocompatible materials for producing the 3D structures, so that the production of biological structures should in principle be possible.
Eine lösungsgemäße Vorrichtung ist Gegenstand der Anspruches 1. Lösungsgemäßes Verfahren ist in Anspruch 16 beschrieben. Lösungsgemäße Verwendungen der Vorrichtung zur Herstellung bestimmter 3D-Strukturen ist Gegenstand der Ansprüche 11 bis 15. Eine lösungsgemäß ausgebildete dreidimensionale Struktur ist Gegenstand des Anspruches 41. Sämtliche lösungsgemäßen Gegenstände werden durch die Merkmale der Unteransprüche sowie durch weiterführende Erläuterungen in vorteilhafter Weise weitergebildet.A device according to the solution is the subject matter of
Die lösungsgemäße Vorrichtung geht von einer an sich bekannten Vorrichtung zur schichtweisen Herstellung von 3D-Strukturen aus, die zur Durchführung der eingangs erläuterten 3D-Drucktechnik ausgebildet ist. So ist eine Druckkopfanordnung vorgesehen, die relativ zu einer Arbeitsebene kontrolliert positionierbar ist und mit wenigstens zwei Reservoirbehältern verbunden ist, in denen flüssig bis pastöses photovernetzbares Material mit jeweils unterschiedlichen Photoempfindlichkeiten bevorratet ist. Über die Druckkopfanordnung ist das jeweilige photovernetzbare Material in den Bereich der Arbeitsebene ortsselektiv ausbringbar. Mit Hilfe einer Strahlungsquellenanordnung, die elektromagnetische Strahlung in Abhängigkeit der Photoempfindlichkeit des ortsselektiv auf die Arbeitsebene ausgebrachten photovernetzbaren Materials flächig emittiert, wird schließlich das ortsselektiv ausgebrachte Material verfestigt. Lösungsgemäß umfasst die Strahlungsquellenanordnung wenigstens eine Laserlichtquelle, deren Laserstrahl mithilfe optischer Strahlablenk- und Fokussiermittel in einen Bereich einer auf die Arbeitsebene mittels der Druckkopfanordnung flächig ausbringbaren photovernetzbaren Materialschicht fokussierbar ist und im Fokusbereich innerhalb der photovernetzbaren Materialschicht Zweiphotonen- oder Mehrphotonenprozesse, die zur ortsselektiven Verfestigung des photovernetzbaren Materials führen, initiiert.The device according to the invention is based on a device known per se for the layered production of 3D structures, which is designed to carry out the 3D printing technique explained in the introduction. Thus, a printhead assembly is provided which is positioned relative to a working plane controlled and is connected to at least two reservoir containers in which liquid to pasty photocrosslinkable material, each with different photosensitivity is stored. About the printhead assembly, the respective photocrosslinkable material in the area of the working plane is spatially selective ausbringbar. With the help of a radiation source arrangement, the electromagnetic radiation in dependence of Photosensitivity of the site selectively applied to the working plane photocrosslinkable material emitted surface, finally, the site selectively applied material is solidified. According to the solution, the radiation source arrangement comprises at least one laser light source whose laser beam can be focused by means of optical beam deflecting and focusing means into a region of a photocrosslinkable material layer which can be applied to the working plane by means of the printhead arrangement and in the focus region within the photocrosslinkable material layer two-photon or multiphoton processes which are used for the site-selective solidification of the photocrosslinkable Lead materials, initiated.
Die lösungsgemäße Vorrichtung vereint somit Vorteile und vermeidet die Nachteile, die jeweils mit der bekannten 3D-Drucktechnik sowie dem MPP-Verfahren verbunden sind. Ferner überwindet die lösungsgemäße Vorrichtung die Unterschiedlichkeit beider einzelnen Verfahrensvarianten. So werden bei dem herkömmlichen 3D-Druckverfahren die Materialien ortsselektiv aufgetragen, danach erfolgt eine flächige Bestrahlung der Arbeitsebene mit den darauf ortsselektiv aufgebrachten Strukturen. Demgegenüber geht das herkömmliche MPP-Verfahren von einem vollfächigen Bad aus flüssigem photovernetzbaren Material auf der Arbeitsebene aus, wohingegen die Verfestigung des photovernetzbaren Materials durch ortsselektive Bestrahlung erfolgt.The solution according to the device thus combines advantages and avoids the disadvantages associated with the known 3D printing technique and the MPP method. Furthermore, the device according to the invention overcomes the differences between the two variants of the method. Thus, in the conventional 3D printing process, the materials are applied in a location-selective manner, followed by a planar irradiation of the working plane with the structures selectively applied thereon. In contrast, the conventional MPP process starts from a full bath of liquid photocrosslinkable material at the working level, whereas the solidification of the photocrosslinkable material takes place by site-selective irradiation.
In der lösungsgemäßen Vorrichtung vermag die Druckkopfanordnung neben einem ortsselektiven Materialaustrag durch entsprechende an der Druckkopfanordnung vorgesehene einzelne Druckkopfdüsen auch einen Austrag von fotovernetzbarem Material zu realisieren, das unter Ausbildung einer flächigen Schicht mit einer einheitlichen Schichtdicke und einer planen Schichtoberfäche auf die Arbeitsebene ausbringbar ist.In the apparatus according to the invention, the printhead arrangement, in addition to a location-selective material discharge by corresponding individual printhead nozzles provided on the printhead assembly, can also realize a discharge of photocrosslinkable material which can be applied to the working plane to form a laminar layer having a uniform layer thickness and a planar layer surface.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Druckkopfanordnung wenigstens zwei, insbesondere eine Vielzahl, insbesondere 50 bis 200 Druckdüsen auf.In a preferred embodiment, the printhead assembly comprises at least two, in particular a plurality, in particular 50 to 200 pressure nozzles.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Druckkopfanordnung sieht diese eine Vielzahl längs einer Linie angeordnete Druckdüsen vor, durch die das jeweils fotovernetzbare Material gleichmäßig verteilt ausbringbar ist. Während des Materialaustrages wird die Druckkopfanordnung vorzugsweise orthogonal zur linienhaften Anordnung der einzelnen Druckdüsen relativ zur Arbeitsebene bewegt. Mit Hilfe einer derart ausgebildeten Druckkopfanordnung ist es möglich, auf die Bevorratung eines im flüssigen Zustand befindlichen fotovernetzbaren Materials innerhalb eines Bades, wie dies für die herkömmliche Ausführung von MPP-basierten mikrostrukturierten Polymerisationsprozessen der Fall ist, zu verzichten und stattdessen innerhalb der mittels 3D-Drucktechnik bzw. Inkjetdruck makroskopisch ortselektiv ausgebrachten gleichmäßigen, flächigen Schichten aus flüssigem fotovernetzbarem Material mittels MPP mikroskopische zwei- oder dreidimensionale Sub-Strukturen zu verfestigen. Durch die lösungsgemäße Ausbildung der Druckkopfanordnung und Strahlungsquellenanordnung ist die konstruktive Voraussetzung geschaffen, die an sich bekannte 3D-Drucktechnik mit der MPP-Verfahrensvariante innerhalb einer einzigen Vorrichtung zu kombinieren.In a preferred embodiment of the print head arrangement, the latter provides a multiplicity of printing nozzles arranged along a line through which the photocrosslinkable material can be distributed uniformly. During the discharge of material, the printhead assembly is preferably moved orthogonal to the linear arrangement of the individual printing nozzles relative to the working plane. With the help of such a trained printhead assembly, it is possible to dispense with the storage of a liquid state photocrosslinkable material within a bath, as is the case for the conventional execution of MPP-based microstructured polymerization processes, and instead within the means of 3D printing technology or inkjet print macroscopically locally selectively applied even, planar layers of liquid photocrosslinkable material using MPP microscopic two- or three-dimensional sub-structures to solidify. The solution according to the design of the printhead assembly and radiation source arrangement, the design condition is created to combine the known 3D printing technology with the MPP process variant within a single device.
Darüber hinaus ist in vorteilhafter Weise dafür Vorsorge getroffen, dass beide innerhalb der Vorrichtung kombiniert anzuwendenden Verfahrenstechniken, d. h. 3D-Drucktechnik sowie MPP-Verfahrenstechnik keine störende Fotoquerempfindlichkeiten aufweisen, d. h. die ganzflächige Bestrahlung der Arbeitsebene mit dem darauf ortsselektiv aufgebrachten fotovernetzbarem Material im Wege der Drucktechnik vermag eine bspw. bereits in einem vorangegangenen Prozessschritt flächig auf der Arbeitsebene unter Anwendung des MPP-Verfahrens aufgebrachte fotovernetzbare Materialschicht nicht zu beeinträchtigen. Hierzu werden für die jeweils unterschiedlichen Verfahrensweisen jeweils fotovernetzbares Material gewählt, dessen Fotoempfindlichkeiten sich deutlich voneinander unterscheiden.In addition, it is advantageously provided that both within the device combined process techniques to be used, d. H. 3D printing technology and MPP process technology have no disturbing Fotoquerempfindlichkeiten, d. H. the full-surface irradiation of the working plane with the selectively photocrosslinkable material applied thereto by means of the printing technique can not adversely affect, for example, a photocrosslinkable material layer already applied in a preceding process step on the working plane using the MPP process. For this purpose, each photocrosslinkable material are chosen for each of the different procedures, the photosensitivity clearly differ from each other.
Somit ist es erforderlich innerhalb der Reservoirbehälter jeweils fotovernetzbares Material zu bevorraten, das über optisch unterschiedliche Absorptionseigenschaften verfügt. Die Absorptionseigenschaften von fotovernetzbaren Materialien werden durch den Zusatz wellenlängenselektiver Fotoinitiatoren bestimmt. Die innerhalb der fotovernetzbaren Materialien eingebrachten Fotoinitiatoren vermögen elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge zu absorbieren, wodurch innerhalb des fotovernetzbaren Materials Materialverfestigungen ausgelöst werden.Thus, it is necessary to stock each photocrosslinkable material within the reservoir container, which has optically different absorption properties. The absorption properties of photocrosslinkable materials are determined by the addition of wavelength-selective photoinitiators. The photoinitiators incorporated within the photocrosslinkable materials are capable of absorbing electromagnetic radiation of appropriate wavelength, thereby causing material solidifications within the photocrosslinkable material.
Für die kombinierte Ausführung der 3D-Drucktechnik und des MPP-Verfahrens in jeweils getrennten Prozessschritten weist eine bevorzugte Ausführungsform der Strahlungsquellenanordnung zur ganzflächigen Beaufschlagung der Arbeitsebene mit elektromagnetischer Strahlung eine Licht emittierende Diode bzw. Diodenanordnung auf, die ein erstes Wellenlängenspektrum emittiert, in dem zugleich der Absorptionsbereich des ersten fotovernetzbaren Materials liegt, das im Wege der 3D-Drucktechnik auf die Arbeitsebene ausgebracht wird. Demgegenüber emittiert die Laserlichtquelle Laserstrahlung mit einer Wellenlänge, die sich vom ersten Wellenlängenspektrum unterscheidet, und die von einem zweiten durch das Inkjetverfahren aufgebrachten Material absorbiert wird, welches dadurch mittels MPP in einer Substruktur verfestigt wird.For the combined execution of the 3D printing technique and the MPP method in separate process steps, a preferred embodiment of the radiation source arrangement for full-surface exposure to the working plane with electromagnetic radiation on a light-emitting diode or diode array, which emits a first wavelength spectrum, in which at the same time Absorption area of the first photocrosslinkable material is applied by means of 3D printing on the work plane. In contrast, the laser light source emits laser radiation having a wavelength different from the first wavelength spectrum is different, and which is absorbed by a second material applied by the inkjet method, which is thereby solidified by MPP in a substructure.
Die physikalische Natur einer Multiphotonenanregung innerhalb des fotovernetzbaren Materials, das im Rahmen des MPP-Verfahrens auf die Arbeitsebene ausgebracht wird, ermöglicht grundsätzlich auch die Ausbildung einer Ausführungsvariante mit einer Strahlungsquellenanordnung, die eine Laserlichtquelle als einzige Strahlungsquelle umfasst. So treten Zwei- oder Mehrphotonenabsorptionsprozesse nur unter bestimmten Bedingungen auf. Um diese Bedingungen zu erreichen wird fotoempfindliches Material einer sehr hohen kurzzeitig wirkenden Bestrahlungsintensität ausgesetzt, wie dies beim Einsatz von fokussierten Piko- oder Femtosekundenkurzzeitlaserpulsen der Fall ist. Durch optisch nicht lineare Prozesse, die mit einer Frequenzverdopplung bzw. Wellenlängenhalbierung vergleichbar sind, können Multiphotonenanregungen innerhalb des photovernetzbaren Materials im Fokusbereich initiiert werden, die durch Polymerisationsreaktionen das Material lokal verfestigen. Alle übrigen Materialbereiche, in denen die vorstehend erläuterten optischen Bedingungen nicht gegeben sind, stellen für die Laserstrahlung transparente Materialbereiche dar.The physical nature of a Multiphotonenanregung within the photocrosslinkable material, which is applied in the context of the MPP method on the work plane, in principle also allows the formation of a variant with a radiation source arrangement comprising a laser light source as the only radiation source. Thus, two or more photon absorption processes occur only under certain conditions. To achieve these conditions, photosensitive material is exposed to a very high short-term exposure intensity, as is the case when using focused pico or femtosecond short-time laser pulses. By optically non-linear processes, which are comparable to a frequency doubling or wavelength halving, multiphoton excitations within the photocrosslinkable material in the focus area can be initiated, which locally solidify the material by means of polymerization reactions. All other material areas in which the above-described optical conditions are not present, represent transparent material areas for the laser radiation.
Wählt man demgegenüber unter Nutzung der 3D-Drucktechnik fotovernetzbares Material mit auf die Laserwellenlänge abgestimmten Photoinitiatoren, so kann das ortsselektiv auf die Arbeitsebene deponierte fotovernetzbare Material durch Wechselwirkung mit dem Laserlicht verfestigt werden.On the other hand, if photocrosslinkable material with photoinitiators matched to the laser wavelength is selected using 3D printing technology, the photocrosslinkable material deposited in a location-selective manner on the working plane can be solidified by interaction with the laser light.
Im Unterschied zur vorstehend erhobenen Forderung der Verwendung wenigstens zweier Lichtquellen mit unterschiedlichen Emissionsspektren bedarf es unter gezielter Nutzung des optisch nicht linearen Multiphotonenprozesses lediglich einer einzigen Lichtquelle, nämlich eines Lasers, dessen Laserstrahlung durch entsprechende Wahl der am Ort des zu bestrahlenden photovernetzbaren Materials zu deponierenden Lichtintensität eine unterschiedliche Wellenlängencharakteristik erfährt. Wird der Laserstrahl unfokussiert oder mit aufgeweiteten Strahlquerschnitt auf die Materialoberfläche gerichtet, d. h. mit normaler oder geringer Lichtintensität, so treten Lichtabsorptionen bei geeigneter Materialwahl bei der Laserwellenlänge auf. Wird hingegen der Laserstrahl fokussiert und auf diese Weise die deponierte Lichtintensität stark erhöht, so treten in einem geeignet gewählten Material Zwei- oder Mehrphotoneneffekte auf, die einer Lichtabsorption mit Licht der halben Laserwellenlänge entsprechen. Selbstverständlich bedarf es auch in diesem Fall einer geeigneten Auswahl von fotovernetzbaren Materialien in Hinblick auf ihre Photoempfindlichkeiten, so dass das mittels der 3D-Drucktechnik auszubringende Material entweder das Laserlicht mit reduzierter Strahlintensität absorbiert, oder im Wege der Vernetzung mittels des MPP-Verfahrens ausschließlich mit dem fokussierten, hochintensiven Kurzzeitlaserpuls wechselwirkt.In contrast to the above requirement of using at least two light sources with different emission spectra requires targeted use of optically non-linear multiphoton process only a single light source, namely a laser whose laser radiation by appropriate choice of the to be deposited at the location of the photocrosslinkable material to be deposited light intensity experiences different wavelength characteristics. If the laser beam is focused unfocused or with an expanded beam cross-section on the material surface, d. H. with normal or low light intensity, light absorption occurs with appropriate choice of material at the laser wavelength. If, on the other hand, the laser beam is focused and the deposited light intensity is greatly increased in this way, two or more photon effects corresponding to a light absorption with light of half the laser wavelength occur in a suitably selected material. Of course, in this case as well, a suitable selection of photocrosslinkable materials with regard to their photosensitivities is required, so that the material to be applied by means of 3D printing technology either absorbs the laser light with reduced beam intensity, or by means of the MPP method exclusively with the focused, high-intensity short-term laser pulse interacts.
In besonders vorteilhafter Weise vermag die Druckkopfanordnung über die Vielzahl der linear angeordneten Druckdüsen das fotovernetzbare Material unter Ausbildung einer möglichst homogenen Materialschicht hinsichtlich Materialschichtdicke sowie auch hinsichtlich einer möglichst ebenen bzw. planar ausgebildeten Schichtoberfläche auszutragen. Für eine zuverlässige und hoch qualitative Ausbildung von Mikro- und Submikrometer große Strukturen innerhalb der flächig ausgebrachten Materialschicht mit Hilfe des fokussierten Laserstrahls bedarf es jedoch einer möglichst glatten Materialschichtoberfläche sowie eine Materialschicht mit möglichst homogener Materialschichtdicke. Da die jeweils in die Arbeitsebene aufgetragenen Materialschichten sehr dünn sind besteht eine fertige 3D-Struktur von nur einigen Millimetern Bauhöhe typischerweise aus mehreren Hundert Einzelschichten. Dementsprechend würden kleinste Unterschiede in den jeweils aufgetragenen Materialschichtmengen zu erheblichen Abweichungen in der Bauteilgeometrie führen. Beider konventionell eingesetzten 3D-Drucktechnik wird dieses Problem dadurch gelöst, dass etwas mehr Material auf der Arbeitsebene aufgebracht wird, als für die tatsächliche Materialschichtdicke eigentlich notwendig wäre. Anschließend wird durch eine mechanische Nivellier-Vorrichtung, beispielsweise in Form einer Rolle oder eines Schiebers das aufgetragene Material eingeebnet und überschüssiges Material abgetragen, um die Schicht auf eine exakte Nennhöhe zu bringen. Im Fall der lösungsgemäßen Kombination der MPP-Technik und der 3D-Drucktechnik würde eine derartige mechanische Glättung zu einer mechanischen Krafteinwirkung und damit verbunden einer Deformation oder gar Zerstörung bereits feinster, im Wege des MPP-Verfahrens erzeugter Strukturen führen.In a particularly advantageous manner, the printhead arrangement is able to discharge the photocrosslinkable material via the multiplicity of linearly arranged printing nozzles, forming a material layer which is as homogeneous as possible in terms of material layer thickness and also with respect to a layer surface which is as flat as possible or planar. For a reliable and high-quality training of micro- and submicron-sized structures within the areal layer of material with the help of the focused laser beam, however, it is necessary to have the smoothest possible material layer surface and a material layer with the most homogeneous material layer thickness possible. Since the material layers applied in each case to the work plane are very thin, a finished 3D structure with a height of only a few millimeters typically consists of several hundred individual layers. Accordingly, the smallest differences in the respectively applied material layer quantities would lead to considerable deviations in the component geometry. In conventional 3D printing technology, this problem is solved by applying a little more material to the work plane than would actually be necessary for the actual material layer thickness. Subsequently, by a mechanical leveling device, for example in the form of a roller or a slider, the applied material is leveled and excess material removed to bring the layer to an exact nominal height. In the case of the combination of the MPP technique and the 3D printing technique according to the solution, such a mechanical smoothing would lead to a mechanical force and, associated therewith, a deformation or even destruction of already very fine structures produced by way of the MPP method.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist daher ein berührungslos arbeitendes Messsystem vorgesehen, das die Schichtdicke und/oder die Schichtoberflächenbeschaffenheit der auf der Arbeitsebene abgeschiedenen photovernetzbaren Materialschicht erfasst, beispielsweise mittels optischer Messtechnik. Mit Hilfe einer Regeleinheit, die die seitens des Messsystems generierten Messsignale im Wege eines Soll-Ist-Vergleiches mit Referenzdaten vergleicht, wird die Druckkopfanordnung im Falle fehlerhaft festgestellter Schichtdicken und/oder festgestellter Schichtoberflächenbeschaffenheiten zu Nachkorrekturmaßnahmen entsprechend angesteuert.In a preferred embodiment, therefore, a non-contact measuring system is provided which detects the layer thickness and / or the layer surface properties of the photocrosslinkable material layer deposited on the working plane, for example by means of optical measuring technology. With the aid of a control unit, which compares the measurement signals generated by the measuring system by means of a target-actual comparison with reference data, the printhead assembly is controlled in the event of incorrectly detected layer thicknesses and / or observed layer surface textures to Nachkorrekturmaßnahmen accordingly.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist eine durch die Regeleinheit ansteuerbare Wärmequelle vorgesehen, die die auf der Arbeitsebene abgeschiedene photovernetzbare Materialschicht kontrolliert zu wärmen vermag, um auf diese Weise eine verbesserte Vergleichmäßigung insbesondere der Schichtoberflächenbeschaffenheit zu bewirken. In a further preferred embodiment, a controllable by the control unit heat source is provided, which is able to control the deposited on the working plane photocrosslinkable material layer to cause in this way an improved homogenization in particular the layer surface texture.
Die lösungsgemäße Vorrichtung eignet sich in besonders vorteilhafter Weise zur Herstellung makroskopischer Strukturen, die typischerweise einen Bauraum von mehreren ccm aufweisen können und die zumindest bereichsweise mikro- oder submikrometer große Unterstrukturen enthalten. Um derartig in ihren Strukturdimensionen hybrid zusammengesetzte Strukturen in einer für industrielle Maßstäbe vertretbaren Verfahrenszeit herstellen zu können, weist die Vorrichtung wenigstens drei Reservoireinheiten auf, die jeweils mit der Druckkopfanordnung verbunden sind. In einer ersten Reservoireinheit ist Stützmaterial enthalten, das selbst nicht notwendigerweise photovernetzbares Material darstellen muss. In wenigstens einer zweiten Reservoireinheit ist ein photovernetzbares Material enthalten, das zum Aufbau der Struktur im Wege eines ortsselektiven Materialaustrages gemeinsam mit dem Stützmaterial auf der Arbeitsebene deponiert wird. Im Weiteren soll dieses photovernetzbare Material als Strukturmaterial bezeichnet werden. Schließlich ist in wenigstens einer dritten Reservoireinheit photovernetzbares Material vorgesehen, das im Wege von laserstrahlinduzierten Zweiphotonen- oder Mehrphotonenprozessen innerhalb der mittels Inkjetdruck ortsselektiv aufgetragenen Materialschicht in einer dreidimensionalen Mikro-Substruktur verfestigbar ist.The device according to the invention is particularly suitable for the production of macroscopic structures, which typically can have a construction space of several ccm and which contain at least partially micro- or submicrometer-sized substructures. In order to be able to produce such hybrid structures that are hybrid in their structural dimensions in a process time which is acceptable for industrial scales, the device has at least three reservoir units which are each connected to the print head arrangement. In a first reservoir unit support material is included, which does not necessarily have to be photocrosslinkable material itself. In at least one second reservoir unit, a photocrosslinkable material is included, which is deposited to structure the structure by means of a location-selective material discharge together with the support material on the working plane. In addition, this photocrosslinkable material should be referred to as a structural material. Finally, photocrosslinkable material is provided in at least one third reservoir unit and can be solidified in a three-dimensional microstructure by means of laser-beam-induced two-photon processes or multiphoton processes within the material layer applied by means of inkjet pressure in a spatially selective manner.
Um die makroskopischen Strukturbereiche einer 3D-Struktur auszuformen, d. h. jene Bereiche, deren Strukturgrößen typischerweise größer als 100 μm messen, bedient man sich der 3D-Drucktechnik in Kombination mit flächiger Verfestigung. Das bedeutet, dass in die Arbeitsebene jeweils ortsselektiv das Stütz- sowie auch das photovernetzbare Strukturmaterial über wenigstens zwei unterschiedliche Druckdüsen der Druckkopfanordnung ortsselektiv auf jeweils eine gemeinsame Arbeitsebene ausbringbar sind. Im Anschluss daran erfolgt eine großflächige Belichtung des ortsselektiv ausgebrachten Materials, die das Strukturmaterial polymerisiert und dadurch verfestigt. Diese Prozessabfolge wird schicht- bzw. lagenweise vielfach wiederholt um die makroskopischen Strukturbereiche aufzubauen. Gilt es hingegen Strukturen im Mikro- und insbesondere Submikrometerbereich auszubilden, die mit den makroskopischen Strukturen einstückig zu verbinden sind, so bedarf es des Ausbringens des in wenigstens der dritten Reservoireinheit bevorrateten photovernetzbaren Materials über den Querschnitt der zuvor aufgebauten Struktur auf der Arbeitsebene unter Ausbildung einer photovernetzbaren Materialschicht, die nachfolgend ortsselektiv mit einer fokussierten elektromagnetischen Strahlung, vorzugsweise einem Laserstrahl derart bestrahlt wird, sodass im Fokusbereich innerhalb der photovernetzbaren Materialschicht Zweiphotonen- oder Mehrphotonenprozesse, die zur ortsselektiven Verfestigung im Mikrometer- und Submikrometerbereich des jeweils zweiten photovernetzbaren Materials führen, initiiert werden.To shape the macroscopic structure areas of a 3D structure, d. H. Those areas whose feature sizes are typically greater than 100 microns, one uses the 3D printing technology in combination with surface solidification. This means that the support as well as the photocrosslinkable structural material can be spatially selectively applied to one common working plane via the at least two different pressure nozzles of the printhead assembly in each case in the work plane. This is followed by a large-area exposure of the site-selectively applied material, which polymerizes the structural material and thereby solidifies. This process sequence is repeated many times in layers or layers in order to build up the macroscopic structural areas. On the other hand, if it is necessary to form structures in the micrometre and in particular sub-micrometer range, which are to be connected in one piece with the macroscopic structures, it is necessary to dispense the photocrosslinkable material stored in at least the third reservoir unit over the cross section of the previously constructed structure on the working plane to form a photocrosslinkable one Material layer, which is subsequently selectively irradiated with a focused electromagnetic radiation, preferably a laser beam, so that in the focus area within the photocrosslinkable material layer two-photon or multiphoton processes, which lead to the site-selective solidification in the micrometer and Submikrometerbereich of each second photocrosslinkable material initiated.
Sowohl die Herstellung makroskopischer sowie auch mikroskopischer oder submikroskopischer Strukturbereiche erfolgt in einstückig zusammenhängender mit Prozessgeschwindigkeiten, die wenigstens annähernd typisch sind für die an sich bekannte 3D-Drucktechnik. Auf diese Weise lassen sich somit großvolumige Körper, die über feine Strukturierungen verfügen ökonomisch schnell und einstückig aufbauen. Außerdem ist es möglich, durch das 3D Druckverfahren unter Verwendung weiterer Materialsreservoireinheiten mehrere, unterschiedliche Struktur-Materialien miteinander zu kombinieren, die bspw. über unterschiedliche elastische Eigenschaften verfügen. Bspw. lassen sich unterschiedliche photovernetzbare Materialien in aufeinander folgenden Schichten oder makroskopisch ortselektiv innerhalb einer Arbeitsebene abscheiden und flächig oder mikrostrukturiert verfestigen, wodurch individuelle Struktureigenschaften erzeugt werden könne. Die so hergestellten Strukturen können gezielt variiert und reproduziert werden.Both the production of macroscopic as well as microscopic or submicroscopic structural areas takes place in one piece with process speeds which are at least approximately typical for the 3D printing technique known per se. In this way, thus bulky bodies that have fine structuring economically and quickly build in one piece. In addition, it is possible to combine with one another by means of the 3D printing method using further material reservoir units a plurality of different structure materials which, for example, have different elastic properties. For example. Different photocrosslinkable materials can be deposited in successive layers or macroscopically locally selectively within a working plane and solidified in a planar or microstructured manner, whereby individual structural properties can be produced. The structures produced in this way can be selectively varied and reproduced.
Ferner ist es denkbar durch die Verwendung mehrerer unterschiedlicher photovernetzbarer Materialien auch biofunktionale Substanzen in das Bauteil bzw. die großvolumige Struktur einzubringen, um auf diese Weise vor dem Hintergrund biologischer Anwendungen bestimmte Biofunktionalisierungen zu erreichen.Furthermore, it is conceivable to introduce biofunctional substances into the component or the large-volume structure by using a plurality of different photocrosslinkable materials, in order to achieve certain biofunctionalizations in this way against the background of biological applications.
Mit Hilfe der lösungsgemäß ausgebildeten Vorrichtung und der damit realisierbaren neuartigen Verfahrensvariante, die eine Kombination die 3D-Drucktechnik und MPP-Verfahren ermöglicht, können bspw. aus dem biologischen Gewebebereich stammende Gefäßstrukturen nachgebildet werden und zum Transport von Körperflüssigkeiten oder Nährmedien oder weitere Flüssigkeiten eingesetzt werden. So ist es möglich makroskopisch ausgebildete Röhrensysteme, deren Röhrendurchmesser und Röhrenlängen makroskopische Abmaße von deutlich größer 0,5 μm besitzen, bspw. mit porösen Röhrenwänden zu versehen, deren Porendurchmesser im unteren Mikro- sowie Submikrometerbereich liegen.With the aid of the device designed in accordance with the solution and the novel method variant that can be implemented therewith, the combination of 3D printing technology and MPP methods can be used, for example, to model vascular structures originating from the biological tissue area and to transport body fluids or nutrient media or other fluids. Thus, it is possible macroscopically formed tube systems, the tube diameter and tube lengths have macroscopic dimensions of significantly greater than 0.5 microns, for example, to be provided with porous tube walls whose pore diameter in the lower micro and Submikrometerbereich.
Insbesondere für die erfindungsgemäße Herstellung von 3D-Strukturen, die zumindest teilweise aus biokompatiblen und/oder möglicherweise biologischen Materialien bestehen eignet sich als photovernetzbares Material in besonderer Weise ein Material, das die folgenden Komponenten aufweist:
- i) mindestens eine polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, Urethanacrylat, Urethanmethacrylat, Ureaacrylat und Ureamethacrylat und ii) mindestens eine Photoinitiator-Komponente.
- i) at least one polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups selected from the group consisting of acrylate, methacrylate, acrylamide, methacrylamide, urethane acrylate, urethane methacrylate, urea acrylate and urea methacrylate and ii) at least one photoinitiator component.
Zur Herstellung mindestens einer Schicht der dreidimensionalen Struktur, wird zunächst das photovernetzbare Material, umfassend mindestens eine polymere Vernetzer-Komponente und mindestens eine Photoinitiator-Komponente, auf die Arbeitsebene aufgebracht, und in einem nächsten Schritt das aufgebrachte photovernetzbare Material durch elektromagnetische Strahlung fixiert. Im Rahmen der Bestrahlung reagiert zumindest ein Teil, insbesondere im Wesentlichen alle, vorzugsweise alle der photovernetzbaren Gruppen des photovernetzbaren Materials miteinander, wodurch ein photovernetztes Material erhalten wird. Die Fixierung findet dergestalt statt, dass durch die elektromagnetische Strahlung die in dem photovernetzbaren Material vorhandene Photoinitiator-Komponente, insbesondere zur Spaltung, angeregt wird, um eine photo-initiierte Polymerisierungsreaktion der photovernetzbaren Gruppen des photovernetzbaren Materials zu starten. Durch diese kontrollierte Kettenreaktion wird zumindest ein Teil, bevorzugt im Wesentlichen alle, vorzugsweise alle der in den elektromagnetisch bestrahlten Bereichen liegenden photovernetzbaren Gruppen umgesetzt.To produce at least one layer of the three-dimensional structure, the photocrosslinkable material comprising at least one polymeric crosslinker component and at least one photoinitiator component is first applied to the working plane, and in a next step the applied photocrosslinkable material is fixed by electromagnetic radiation. As part of the irradiation, at least a part, in particular substantially all, preferably all, of the photocrosslinkable groups of the photocrosslinkable material react with one another, whereby a photocrosslinked material is obtained. The fixation takes place in such a way that the photoinitiator component present in the photocrosslinkable material, in particular for cleavage, is excited by the electromagnetic radiation in order to start a photo-initiated polymerization reaction of the photocrosslinkable groups of the photocrosslinkable material. By means of this controlled chain reaction, at least one part, preferably substantially all, preferably all of the photocrosslinkable groups lying in the electromagnetically irradiated areas are reacted.
Die Abfolge der Verfahrensschritte bezüglich des Aufbringens mindestens eines photovernetzbaren Materials auf die Arbeitsebene, im weiteren als Schritt a) bezeichnet, und des Fixierens des mindestens einen aufgebrachten photovernetzbaren Materials durch elektromagnetische Strahlung, im weiteren als Schritt b) bezeichnet, führt zur Bildung einer fixierten Schicht des aufgebrachten Materials. Die erfindungsgemäß bevorzugte wiederholte Abfolge dieser Verfahrensschritte führt zur Bildung einer entsprechenden Zahl von fixierten Schichten.The sequence of the method steps with regard to the application of at least one photocrosslinkable material to the working plane, referred to below as step a), and fixing the at least one applied photocrosslinkable material by electromagnetic radiation, referred to below as step b), results in the formation of a fixed layer of the applied material. The inventively preferred repeated sequence of these process steps leads to the formation of a corresponding number of fixed layers.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das photovernetzbare Material durch die elektromagnetische Strahlung innerhalb einer aufgebrachten Schicht mittels Zwei- oder Multiphotonenprozessen in allen drei Raumrichtungen x, y und z, also dreidimensional, flächig oder ortsselektiv, fixiert. Bevorzugt entsteht durch eine Verfahrensfolge der Schritte a) und b) eine zwei- oder dreidimensionale Substruktur innerhalb einer Schicht.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material is fixed by the electromagnetic radiation within an applied layer by means of two- or multiphoton processes in all three spatial directions x, y and z, ie three-dimensional, areal or location-selective. Preferably, a two- or three-dimensional substructure within a layer is produced by a sequence of steps of steps a) and b).
Das Aufbringen des photovernetzbaren Materials erfolgt entweder flächig oder ortsselektiv, wobei das darauf folgende Fixieren des photovernetzbaren Materials zu einem photovernetzten Material durch eine elektromagnetische Strahlung erfolgt, die in bevorzugter Ausführungsform insbesondere auf die in dem photovernetzbaren Material enthaltenen Photoinitiator-Komponente abgestimmt ist und darüber hinaus eine ortsselektive oder flächige Bestrahlung gewährleistet. Mit Hilfe der Verfahrensfolge der Schritte a) und b) wird eine Schicht der zwei- oder dreidimensionalen Struktur aufgebaut. Es ist bevorzugt durch ein-, mehr- oder vielmalige Wiederholung der Verfahrensfolge a) und b) zwei, mehrere oder viele Schichten bereitzustellen. Bei jeder weiteren Verfahrensfolge der Schritte a) und b) erfolgt demgemäß eine Erstellung einer weiteren Schicht, die sich kovalent mit dem bereits photovernetzten Material verbindet. In bevorzugter Ausführungsform verbinden sich photovernetzbaren Materialien mit unterschiedlichen Photoempfindlichkeiten.The photocrosslinkable material is applied either surface-selectively or location-selectively, the subsequent fixing of the photocrosslinkable material to a photocrosslinked material being effected by electromagnetic radiation which, in a preferred embodiment, is tuned in particular to the photoinitiator component contained in the photocrosslinkable material and beyond that location-selective or areal irradiation guaranteed. With the aid of the process sequence of steps a) and b), a layer of the two- or three-dimensional structure is built up. It is preferred to provide two, several or many layers by repeating the process sequence a) and b) one, more or several times. In each further sequence of steps of steps a) and b), accordingly, a creation of a further layer which connects covalently with the already photocrosslinked material takes place. In a preferred embodiment, photocrosslinkable materials combine with different photosensitivities.
Die eingesetzten photovernetzbaren Materialien sind in verschiedenen an sich bekannten Verfahren zur Herstellung einer zwei- oder dreidimensionalen Struktur, beispielsweise SL-Verfahren, 3D-Druck-Verfahren und MPP-Verfahren (MPP = Multiphotonenprozesse) in bevorzugter Ausführungsform universell einsetzbar, dass heißt ohne dass in bevorzugter Ausführungsform wesentliche weitere oder weitere Anpassungen für die einzelnen Verfahren notwendig sind. Die erfindungsgemäß hergestellte zwei- oder dreidimensionale Struktur weist vorzugsweise gewünschte Polymereigenschaften für beispielsweise Implantate auf.The photocrosslinkable materials used can be universally used in various known per se methods for producing a two- or three-dimensional structure, for example SL method, 3D printing method and MPP method (MPP = multiphoton processes) in a preferred embodiment, that is, without Preferred embodiment further essential or further adjustments for the individual methods are necessary. The two- or three-dimensional structure produced according to the invention preferably has desired polymer properties for, for example, implants.
Die eingesetzten photovernetzbaren Materialien zeichnen sich insbesondere durch eine geeignete Oberflächenspannung und Viskosität, insbesondere durch eine Viskosität von weniger als 200 mPa·s, insbesondere weniger als 80 mPa·s, besonders bevorzugt weniger als 40 mPa·s, aus. Diese Viskosität kann insbesondere durch Lösungsmittel, insbesondere durch einen Reaktivverdünner, mit einem Anteil von weniger als 51% erreicht werden.The photocrosslinkable materials used are characterized in particular by a suitable surface tension and viscosity, in particular by a viscosity of less than 200 mPas, in particular less than 80 mPas, particularly preferably less than 40 mPas. This viscosity can be achieved in particular by solvents, in particular by a reactive diluent, with a proportion of less than 51%.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Oberflächenspannung des photovernetzbaren Materials weniger als 80 mN/m, insbesondere weniger als 70 mN/m, insbesondere weniger als 35 mN/m.In a preferred embodiment, the surface tension of the photocrosslinkable material is less than 80 mN / m, in particular less than 70 mN / m, in particular less than 35 mN / m.
Des Weiteren weisen die photovernetzbaren Materialien bevorzugt die für die Verfahren zur Herstellung einer zwei- oder dreidimensionalen Struktur, insbesondere für SL-Verfahren, 3D-Druck-Verfahren und MPP-Verfahren, erforderliche, insbesondere hohe, Lichttransparenz für die Aushärtungswellenlänge der elektromagnetischen Strahlung und eine ausreichende Aushärtungsgeschwindigkeit auf. Die Lichttransparenz liegt dabei bevorzugt im VIS-NIR-Bereich oder UV-Bereich. Furthermore, the photocrosslinkable materials preferably have the, for the methods for producing a two-dimensional or three-dimensional structure, in particular for SL methods, 3D printing methods and MPP methods, required, especially high, light transparency for the curing wavelength of the electromagnetic radiation and a sufficient cure rate. The light transparency is preferably in the VIS-NIR range or UV range.
Insbesondere wird die elektromagnetische Strahlung zusätzlich durch die photovernetzbaren Materialien absorbiert.In particular, the electromagnetic radiation is additionally absorbed by the photocrosslinkable materials.
Das photovernetzbare Material verfügt hinsichtlich seiner Photovernetzbarkeit über ausreichende Vernetzungsgrade, ist selektiv durch die elektromagnetische Strahlung fixierbar und reagiert bevorzugt selektiv auf eine bevorzugt vorgesehene flächige und ortsaufgelöste Vernetzung. Des Weiteren genügt das photovernetzbare Material insbesondere den Anforderungen der 3D-Druckverfahren, beispielsweise InkJet-Drucken, hinsichtlich der einzuhaltenden Viskosität, des Verlaufsverhalten und der Druckstabilität.With regard to its photocrosslinkability, the photocrosslinkable material has sufficient degrees of crosslinking, can be fixed selectively by the electromagnetic radiation and preferably reacts selectively to a preferably provided areal and spatially resolved crosslinking. Furthermore, the photocrosslinkable material satisfies in particular the requirements of 3D printing processes, for example inkjet printing, with regard to the viscosity to be maintained, the flow behavior and the pressure stability.
Vorzugsweise wird als eine Komponente des photovernetzbaren Materials mindestens eine Photoinitiator-Komponente eingesetzt. Die Photoinitiator-Komponente ermöglicht eine möglichst effektive und selektive Fixierung des photovernetzbaren Materials, insbesondere in Kombination mit einer hinreichend schnellen Aushärtungsgeschwindigkeit des photovernetzbaren Materials. Die eingesetzte Photoinitiator-Komponente weist insbesondere einen hohen Photonabsorptionsquerschnitt, insbesondere einen hohen Zwei-Photonabsorptionsquerschnitt im VIS-NIR, und bevorzugt eine hohe Quantenausbeute auf.Preferably, at least one photoinitiator component is used as a component of the photocrosslinkable material. The photoinitiator component allows the most effective and selective fixation of the photocrosslinkable material, in particular in combination with a sufficiently fast curing rate of the photocrosslinkable material. In particular, the photoinitiator component used has a high photon absorption cross section, in particular a high two photon absorption cross section in the VIS-NIR, and preferably a high quantum yield.
In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff „flächig”, insbesondere einem flächigen Aufbringen eines photovernetzbaren Materials oder einem flächigen Fixieren eines aufgebrachten photovernetzbaren Materials verstanden, dass das Aufbringen des Materials oder die fixierende Strahlung gleichmäßig über die gesamte zu beschichtende oder fixierende Materialschicht erfolgt. Demgemäß kann ein flächiger Auftrag eines Materials oder ein flächiges Einwirken der Strahlung zur Ausbildung von dreidimensional ausgebildeten beziehungsweise fixierten Schichten führen. Insbesondere aufgrund des flächigen Materialauftrags beziehungsweise flächigen Einwirkens der Strahlung wird das photovernetzbare Material gleichmäßig aufgebracht beziehungsweise fixiert.In connection with the present invention, the term "planar", in particular a flat application of a photocrosslinkable material or a planar fixing of an applied photocrosslinkable material, means that the application of the material or the fixing radiation takes place uniformly over the entire material layer to be coated or fixed , Accordingly, a planar application of a material or a surface exposure of the radiation can lead to the formation of three-dimensionally formed or fixed layers. The photocrosslinkable material is applied or fixed uniformly, in particular, due to the extensive application of material or the surface action of the radiation.
In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff „ortsselektiv”, insbesondere einem ortsselektiven Aufbringen eines photovernetzbaren Materials oder einem ortsselektiven Fixieren eines aufgebrachten photovernetzbaren Materials verstanden, dass das Aufbringen des Material oder die fixierende Strahlung nicht gleichmäßig über die gesamte aufgetragene Materialschicht erfolgt.In connection with the present invention, the term "site-selective", in particular a spatially selective application of a photocrosslinkable material or a location-selective fixing of an applied photocrosslinkable material, means that the application of the material or the fixing radiation does not take place uniformly over the entire applied material layer.
Unter dem Begriff „polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei endständigen photovernetzbaren Gruppen” ist ein unverzweigtes oder mindestens einfach verzweigtes Polymer oder Oligomer zu verstehen, an dem die mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen derart kovalent verbunden sind, dass sie zur Fixierung durch die elektromagnetische Strahlung in Schritt b) zur Verfügung stehen. Die polymere Vernetzer-Komponente weist funktionelle Gruppen auf, an denen die photovernetzbaren Gruppen kovalent gebunden sind. Bevorzugt findet diese kovalente Bindung zwischen der polymeren Vernetzer-Komponente und den photovernetzbaren Gruppen über eine Ester- oder Amidbindung statt. Als „polymere Vernetzer-Komponente” wird die Komponente bezeichnet, an der die photovernetzbaren Gruppen kovalent gebunden sind.The term "polymeric crosslinker component having at least two terminal photocrosslinkable groups" is to be understood as meaning an unbranched or at least mono-branched polymer or oligomer to which the at least two photocrosslinkable groups are covalently bonded in such a way that they are immobilized by the electromagnetic radiation in step b) are available. The polymeric crosslinker component has functional groups to which the photocrosslinkable groups are covalently bonded. Preferably, this covalent bond takes place between the polymeric crosslinker component and the photocrosslinkable groups via an ester or amide linkage. The term "polymeric crosslinker component" refers to the component to which the photocrosslinkable groups are covalently bonded.
Unter dem Begriff „zweidimensionale Struktur” wird in einem dreidimensionalen Raum mit den Raumachsen x-y-z eine Struktur mit Kantenlängen x'-y'-z' entlang der Raumachsen verstanden, bei der die Länge der kürzesten Kante von x' und y' einer durch die Kanten x' und y' aufgespannten Fläche deutlich größer als die Kantenlänge z' ist, vorzugsweise um den Faktor 5, vorzugsweise 10, vorzugsweise 20, vorzugsweise 30, vorzugsweise 40, vorzugsweise 50, vorzugsweise 100, vorzugsweise 1000, bevorzugt 10000. Der Begriff „zweidimensionale Struktur” bedeutet demgemäß nicht, dass keine räumliche Ausdehnung in Richtung der dritten Dimension erfolgt. Bevorzugt weist die zweidimensionale Struktur in Richtung der dritten Dimension 1 bis 50 Schichten auf, insbesondere 1 bis 40 Schichten, bevorzugt 1 bis 20 Schichten, bevorzugt 1 bis 10 Schichten und besonders bevorzugt 5 bis 10 Schichten auf. Beispielsweise werden als zweidimensionale Strukturen Membranen, Vliese, hautähnliche Implantate und Netze verstanden.The term "two-dimensional structure" is understood in a three-dimensional space with the spatial axes xyz a structure with edge lengths x'-y'-z 'along the spatial axes, in which the length of the shortest edge of x' and y 'one through the edges x 'and y' is significantly greater than the edge length z ', preferably by a factor of 5, preferably 10, preferably 20, preferably 30, preferably 40, preferably 50, preferably 100, preferably 1000, preferably 10000. The term "two-dimensional Structure "does not mean that there is no spatial expansion in the direction of the third dimension. The two-dimensional structure in the direction of the third dimension preferably has 1 to 50 layers, in particular 1 to 40 layers, preferably 1 to 20 layers, preferably 1 to 10 layers and particularly preferably 5 to 10 layers. For example, membranes, nonwovens, skin-like implants and nets are understood as two-dimensional structures.
Unter dem Begriff „kurzkettige Vernetzer-Komponente mit mindestens drei endständigen photovernetzbaren Gruppen” ist ein verzweigtes mehrfach funktionalisiertes Molekül zu verstehen, das bevorzugt eine maximale Kettenlänge pro Verzweigung von 10, bevorzugt 8, bevorzugt 6, aufweist. Die mindestens drei photovernetzbaren Gruppen sind derart mit diesem Molekül kovalent verbunden, dass sie zur Fixierung durch die elektromagnetische Strahlung in Schritt b) zur Verfügung stehen. Die kurzkettige Vernetzer-Komponente weist funktionelle Gruppen auf, an denen die photovernetzbaren Gruppen kovalent gebunden sind. Bevorzugt findet diese kovalente Bindung zwischen der kurzkettigen Vernetzer-Komponente und den photovernetzbaren Gruppen über eine Ester- oder Amidbindung statt. Als „kurzkettige Vernetzer-Komponente” wird die Komponente bezeichnet, an der die photovernetzbaren Gruppen kovalent gebunden sind.The term "short-chain crosslinker component having at least three terminal photocrosslinkable groups" is to be understood as meaning a branched multiply functionalized molecule which preferably has a maximum chain length per branch of 10, preferably 8, preferably 6. The at least three photocrosslinkable groups are covalently linked to this molecule in such a way that they can be fixed by the electromagnetic radiation in step b) are available. The short chain crosslinker component has functional groups to which the photocrosslinkable groups are covalently bonded. This covalent bond between the short-chain crosslinker component and the photocrosslinkable groups preferably takes place via an ester or amide bond. The term "short-chain crosslinker component" refers to the component to which the photocrosslinkable groups are covalently bonded.
Unter dem Begriff „niedrig-viskose Modifikatorkomponente” wird eine Komponente verstanden, die bevorzugt eine Molmasse von weniger als 1000 g/mol und die Viskosität des photovernetzbaren Materials derart anpasst, so dass ein Viskositätsbereich gewährleistet ist, der zur universellen Anwendung der photovernetzbaren Materialien in den Verfahren zur Herstellung von zwei- oder dreidimensionalen Strukturen gewährleistet.The term "low-viscosity modifier component" is understood to mean a component which preferably has a molecular weight of less than 1000 g / mol and adapts the viscosity of the photocrosslinkable material such that a viscosity range is ensured which is suitable for the universal application of the photocrosslinkable materials in the US Pat Process for the production of two- or three-dimensional structures guaranteed.
Bevorzugt weisen die niedrig-viskose Modifikatorkomponente und/oder die polymere und/oder kurzkettige Vernetzer-Komponente, weitere nicht-photovernetzbare funktionelle Gruppen auf, die nicht kovalent, insbesondere gar nicht, an die photovernetzbaren Gruppen binden können und damit für Kopplungsreaktionen, insbesondere mit biofunktionellen Komponenten, zur Verfügung stehen. Diese nicht-photovernetzbaren funktionellen Gruppen sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Cyanat-, Isocyanat-, Amino-, Imino-, Alken-, Alkin-, Carboxygruppe, bevorzugt Carboxygruppe.The low-viscosity modifier component and / or the polymeric and / or short-chain crosslinker component preferably have further non-photocrosslinkable functional groups which can not covalently, in particular not at all, bind to the photocrosslinkable groups and thus for coupling reactions, in particular with biofunctional ones Components are available. These non-photocrosslinkable functional groups are preferably selected from the group consisting of hydroxy, cyanate, isocyanate, amino, imino, alkene, alkyne, carboxy, preferably carboxy.
Unter dem Begriff „Arbeitsebene” wird die Ebene verstanden, in der die in Schritt b) durchgeführte Fixierung durch die elektromagnetische Strahlung erfolgt. Vorzugsweise verlauft diese Ebene planar, im Wesentlichen planar, gewölbt oder im Wesentlichen gewölbt.The term "working plane" is understood to mean the plane in which the fixation carried out in step b) is effected by the electromagnetic radiation. Preferably, this plane is planar, substantially planar, domed, or substantially domed.
Unter dem Begriff „Verfahrensfolge der Schritte a) und b)” wird verstanden, dass zunächst das photovernetzbare Material in einem Schritt a) aufgebracht wird, entweder ortsselektiv oder flächig, und in einem Schritt b) das in Schritt a) aufgebrachte photovernetzbare Material flächig oder ortsselektiv fixiert wird, wobei vorzugsweise wenn Schritt a) ortsselektiv erfolgt, Schritt b) flächig oder wenn Schritt a) flächig erfolgt, Schritt b) ortsselektiv erfolgt.The term "process sequence of steps a) and b)" is understood to mean that the photocrosslinkable material is applied in a step a), either in a spatially selective or planar manner, and in a step b) the photocrosslinkable material applied in step a) is fixed location-selectively, wherein preferably when step a) is location-selective, step b) surface or when step a) takes place areally, step b) is location-selective.
Unter dem Begriff „photovernetzbare Materialien mit unterschiedlicher Photoempfindlichkeit” ist zu verstehen, dass die photovernetzbaren Materialien eine Photoinitiatorkomponente mit unterschiedlicher Photoempfindlichkeit aufweisen.By the term "photocrosslinkable materials having different photosensitivity" is meant that the photocrosslinkable materials have a photoinitiator component with different photosensitivity.
Die zwei- oder dreidimensionale Struktur wird als „biokompatibel” eingestuft, wenn nach 24 Stunden in einer zu untersuchenden Zellkultur mindestens 20%, bevorzugt mindestens 50%, bevorzugt mindestens 60%, bevorzugt mindestens 70%, bevorzugt mindestens 80% der Viabilität einer Vergleichszellkultur erreicht wird. Die Vergleichszellkultur weist die gleichen Zellen wie die zu untersuchenden Zellkultur auf. Lediglich hinsichtlich des Kultivierungsmediums unterscheiden sich beide Zellkulturen. Die zu untersuchende Zellkultur weist ein Kultivierungsmedium auf, das dadurch erhalten wird, dass das auf seine Biokompatibilität zu untersuchende photovernetzte Material in einem auch für die Vergleichszellkultur verwendetem Kultivierungsmedium 24 Stunden gelagert wird. Die Viabilität (WST-Wert) wird bevorzugt mittels eines WST-1 Proliferationsassays bestimmt. Je nach Anwendung werden unterschiedliche Zelltypen verwendet, bevorzugt Endothelzellen, bevorzugt Chondrozyten.The two-dimensional or three-dimensional structure is classified as "biocompatible" if at least 20%, preferably at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80%, of the viability of a comparison cell culture is reached after 24 hours in a cell culture to be investigated becomes. The comparison cell culture has the same cells as the cell culture to be examined. Only with regard to the culture medium, both cell cultures differ. The cell culture to be examined has a cultivation medium which is obtained by storing the photocrosslinked material to be examined for its biocompatibility in a cultivation medium also used for the comparison cell culture for 24 hours. The viability (WST value) is preferably determined by means of a WST-1 proliferation assay. Depending on the application, different cell types are used, preferably endothelial cells, preferably chondrocytes.
Die in Schritt b) verwendete elektromagnetische Strahlung richtet sich in bevorzugter Ausführungsform nach den Anforderungen des in Schritt b) durchgeführten Fixierens. Die elektromagnetische Strahlung in Schritt b) muss die in dem photovernetzbaren Material verwendeten Photoinitiatoren selektiv anregen können, um so gezielt die Fixierung des photovernetzbaren Materials zu gewährleisten. Es ist bevorzugt die Strahlungsintensität der elektromagnetischen Strahlung in Abhängigkeit davon einzustellen, ob eine Fixierung flächig oder ortsselektiv, insbesondere über Zwei- oder Mehrphotonenprozesse, erfolgt. Es ist bevorzugt vorgesehen, die ortsselektive Fixierung mit Hilfe von Laserlicht, also lasergestützt, durchzuführen. Die flächige Fixierung findet bevorzugt mit Hilfe von UV-Licht statt, wobei bevorzugt der Spektralbereich an die Erfordernisse des durchgeführten Verfahrens oder an die Photoinitiator-Komponente angepasst wird. Insbesondere liegt der Spektralbereich bei 250 bis 500 nm. Als Quelle für das UV-Licht werden bevorzugt UV-Strahler, insbesondere mit eingeschränktem Spektralbereich, oder LED's (Leuchtdioden) verwendet.The electromagnetic radiation used in step b) depends in a preferred embodiment according to the requirements of the performed in step b) fixing. The electromagnetic radiation in step b) must be able to selectively excite the photoinitiators used in the photocrosslinkable material, so as to purposefully ensure the fixation of the photocrosslinkable material. It is preferred to set the radiation intensity of the electromagnetic radiation as a function of whether a fixation is areally or location-selective, in particular via two- or multi-photon processes. It is preferably provided to perform the location-selective fixation with the aid of laser light, that is laser-assisted. The surface fixation preferably takes place with the aid of UV light, with the spectral range preferably being adapted to the requirements of the method carried out or to the photoinitiator component. In particular, the spectral range is from 250 to 500 nm. The source of the UV light is preferably UV emitters, in particular with limited spectral range, or LEDs (light-emitting diodes).
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die polymere Vernetzer-Komponente zwei, drei, vier, fünf oder mehr als 50, bevorzugt mehr als 70, bevorzugt mehr als 100, photovernetzbare Gruppen auf.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component has two, three, four, five or more than 50, preferably more than 70, preferably more than 100, photocrosslinkable groups.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die polymere Vernetzer-Komponente zwei oder drei photovernetzbare Gruppen auf.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component has two or three photocrosslinkable groups.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das photovernetzbare Material mindestens 2, mindestens 3, mindestens 4 oder mindestens 5 unterschiedliche polymere Vernetzer-Komponenten mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen. In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material comprises at least 2, at least 3, at least 4, or at least 5 different polymeric crosslinker components having at least two photocrosslinkable groups.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen eine Molmasse von 300 bis 3000 g/mol auf.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups has a molecular weight of 300 to 3000 g / mol.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen ein alpha,omega-Hydroxyoligomer, ein alpha,omega-Aminooligomer und/oder ein alpha-Hydroxy-Omega-aminooligomer.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups is an alpha, omega-hydroxy oligomer, an alpha, omega-amino oligomer and / or an alpha-hydroxy-omega-amino-oligomer.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die polymere Vernetzer-Komponente aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG), Siloxane, Polytetrahydrofuran (PTHF), Eisphenol-A-ethoxylat (EPA-(EO)), Co-Block-Polyether davon, Biopolymere und modifizierte Biopolymere.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component is selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), siloxanes, polytetrahydrofuran (PTHF), bisphenol A ethoxylate (EPA (EO)), co-block Polyethers thereof, biopolymers and modified biopolymers.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die polymere Vernetzer-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG), Polytetrahydrofuran (PTHF), Eisphenol-A-ethoxylat (BPA-(EO)), Co-Block-Polyether davon, Biopolymere und modifizierte Biopolymere.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component is selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), polytetrahydrofuran (PTHF), bisphenol A ethoxylate (BPA (EO)), co-block polyethers thereof , Biopolymers and modified biopolymers.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PTHF(1400)-Diacrylat, PTHF(2000)-Diacrylat, PTHF(2900)-Diacrylat, PPG(2000)-Diacrylat, PPG(2300)-Diurethan-methacrylat und PTHF(1600)-Diurethan-methacrylat. Die in Klammern stehenden Zahlen geben das durchschnittliche Molekulargewicht der polymeren Vernetzer-Komponente an.In a preferred embodiment, the polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups is selected from the group consisting of PTHF (1400) diacrylate, PTHF (2000) diacrylate, PTHF (2900) diacrylate, PPG (2000) diacrylate, PPG (2300) diurethane methacrylate and PTHF (1600) diurethane methacrylate. The numbers in parenthesis indicate the average molecular weight of the polymeric crosslinker component.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Biopolymer, auch biologisches Makromolekül genannt, aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus Proteine, Polysaccharide, Glucosaminglykane und Derivate davon.In a preferred embodiment, the biopolymer, also called biological macromolecule, is selected from the group consisting of proteins, polysaccharides, glucosaminoglycans and derivatives thereof.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Protein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albumin, Kollagene, Gelatine und Fibronektin.In a preferred embodiment, the protein is selected from the group consisting of albumin, collagens, gelatin and fibronectin.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird als photovernetzbares Material ein negative Ladungen aufweisendes modifiziertes Biopolymer, insbesondere Heparinsulfat, verwendet. Durch diese negativen Ladungen werden bevorzugt Wachstumsfaktoren, Analoga, Fragmente und/oder Derivate davon ionisch, insbesondere temporär, gebunden.In a preferred embodiment, a negative-charge modified biopolymer, in particular heparin sulfate, is used as photocrosslinkable material. These negative charges preferably bind growth factors, analogs, fragments and / or derivatives thereof ionically, in particular temporarily.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wachstumsfaktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, FGF (Fibroblast Growth Factor), PDGF (Platelet Derived Growth Factor, Pleitrophin, PIGF (Placenta Growth Factor, HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor) und Midkine.In a preferred embodiment, the growth factor is selected from the group consisting of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, FGF (Fibroblast Growth Factor), PDGF (Platelet Derived Growth Factor, Pleitrophin, PIGF (Placenta Growth Factor, HGF / SF (Hepatocyte Growth Factor)). Scatter Factor) and Midkine.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polysaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Stärke und Glycogen.In a preferred embodiment, the polysaccharide is selected from the group consisting of cellulose, starch and glycogen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Glukosaminglykan ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Heparinsulfat und Heparin.In a preferred embodiment, the glucosaminoglycan is selected from the group consisting of hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparin sulfate and heparin.
In einer besonderen Ausführungsform wird ein Teil der photovernetzbaren Gruppen in dem mindestens einen photovernetzbaren Material in Schritt b) nicht umgesetzt, insbesondere 1 bis 60%, insbesondere 10 bis 50%, insbesondere 20 bis 40% der eingesetzten photovernetzbaren Gruppen.In a particular embodiment, a portion of the photocrosslinkable groups in the at least one photocrosslinkable material in step b) is not reacted, in particular 1 to 60%, in particular 10 to 50%, in particular 20 to 40% of the photocrosslinkable groups used.
Die nicht umgesetzten oder nicht fixierten photovernetzbaren Gruppen der photovernetzten Struktur stehen insbesondere zur weiteren Oberflächenfunktionalisierung und/oder Biofunktionalisierung zur Verfügung.The unreacted or unfixed photocrosslinkable groups of the photocrosslinked structure are available in particular for further surface functionalization and / or biofunctionalization.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das photovernetzbare oder photovernetzte Material, z. B. auch ein als polymere Vernetzer-Komponente eingesetztes modifiziertes oder nicht modifiziertes Biopolymer, mit mindestens einer biofunktionellen Komponente funktionalisiert.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable or photocrosslinked material, e.g. B. also used as a polymeric crosslinker component modified or unmodified biopolymer, functionalized with at least one biofunctional component.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die mindestens eine biofunktionelle Komponente direkt oder indirekt mit dem photovernetzbaren oder photovernetzten Material verbunden. In a preferred embodiment, the at least one biofunctional component is attached directly or indirectly to the photocrosslinkable or photocrosslinked material.
Dementsprechend sieht eine bevorzugte Ausführungsform vor, dass das photovernetzbare Material vor dem Fixieren mit einer biofunktionellen Komponente, insbesondere vor dem Aufbringen, funktionalisiert wird. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann allerdings auch vorgesehen sein, dass die mindestens eine biofunktionelle Komponente nach dem Fixieren des photovernetzbaren Materials eingebracht wird, dass heißt an die Oberfläche des photovernetzten Materials kovalent oder nicht-kovalent gebunden wird.Accordingly, a preferred embodiment provides that the photocrosslinkable material is functionalized prior to fixation with a biofunctional component, in particular prior to application. In a further preferred embodiment, however, provision may also be made for the at least one biofunctional component to be introduced after the photocrosslinkable material has been fixed, ie to be bound covalently or noncovalently to the surface of the photocrosslinked material.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die nicht umgesetzten, photovernetzbaren Gruppen mit mindestens einer biofunktionellen Komponente funktionalisiert.In a preferred embodiment, the unreacted, photocrosslinkable groups are functionalized with at least one biofunctional component.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die nicht-photovernetzbaren, funktionellen Gruppen der niedrig-viskosen Modifikatorkomponente und/oder kurzkettigen und/oder polymeren Vernetzer-Komponente mit mindestens einer biofunktionellen Komponente funktionalisiert. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt diese Biofunktionalisierung über eine Amidbindung, wobei zur deren Bildung bevorzugt Carbodiimid als Reaktionsvermittler verwendet wird.In a preferred embodiment, the non-photocrosslinkable functional groups of the low-viscosity modifier component and / or short-chain and / or polymeric crosslinker component are functionalized with at least one biofunctional component. In a preferred embodiment, this biofunctionalization takes place via an amide bond, preference being given to using carbodiimide as the reaction mediator for its formation.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Biofunktionalisierung der zwei- oder dreidimensionalen Struktur durch gezielten Einbau biofunktioneller Komponenten in die zwei- oder dreidimensionale Struktur, insbesondere durch das Biofunktionalisieren des photovernetzbaren Materials vor dem Fixieren des photovernetzbaren Materials in Schritt b) oder an die nicht umgesetzten Doppelbindungen und/oder an die nicht-photovernetzbaren funktionellen Gruppen des photovernetzten Materials. In beiden Ausführungsformen kann vorgesehen sein, dass das zu biofunktionalisierende Material, also das photovernetzte oder photovernetzbare Material, selbst ein Biopolymer oder ein modifiziertes Biopolymer ist bzw. umfasst. Das zu biofunktionalisierende Material kann insbesondere die polymere Vernetzer-Komponente oder die kurzkettige Vernetzer-Komponente sein. Die Biofunktionalisierung ist besonders bevorzugt bei der Verwendung der zwei- oder dreidimensionalen Struktur in biologischer oder medizinischer Verwendung, z. B. insbesondere als Aderersatzmaterial, z. B. um zelladhärente, proliferationsfördernde und/oder antithrombogene Eigenschaften auf die zwei- oder dreidimensionale Struktur zu übertragen. Die antithromogenen Eigenschaften der zwei- oder dreidimensionalen Struktur werden bevorzugt insbesondere über die sequenzielle Anbindung von modifiziertem Heparin, insbesondere Heparinsulfat, erreicht.In a preferred embodiment, the biofunctionalization of the two- or three-dimensional structure is carried out by targeted incorporation of biofunctional components in the two- or three-dimensional structure, in particular by biofunctionalizing the photocrosslinkable material prior to fixing the photocrosslinkable material in step b) or to the unreacted double bonds and / or to the non-photocrosslinkable functional groups of the photocrosslinked material. In both embodiments, it may be provided that the material to be biofunctionalized, that is to say the photocrosslinked or photocrosslinkable material, is itself or comprises a biopolymer or a modified biopolymer. The biofunctionalizing material may in particular be the polymeric crosslinker component or the short chain crosslinker component. Biofunctionalization is particularly preferred in the use of the two- or three-dimensional structure in biological or medical use, e.g. B. especially as a vein substitute material, eg. B. to confer cell adhesion, proliferation-promoting and / or antithrombogenic properties on the two- or three-dimensional structure. The antithromogeneous properties of the two- or three-dimensional structure are preferably achieved in particular via the sequential attachment of modified heparin, in particular heparin sulfate.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die biofunktionelle Komponente, die zur Biofunktionalisierung der photovernetzten Materials eingesetzt wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteinen wie Glycoproteinen, Wachstumsfaktoren oder Antikörper, Peptidsequenzen, Polysaccharide, Glykosaminglykane, Nucleinsäuren, Aptamere und Derivate davon sowie Kombinationen davon.In a preferred embodiment, the biofunctional component used for biofunctionalization of the photocrosslinked material is selected from the group consisting of proteins such as glycoproteins, growth factors or antibodies, peptide sequences, polysaccharides, glycosaminoglycans, nucleic acids, aptamers and derivatives thereof, and combinations thereof.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die als biofunktionelle Komponente charakterisierten Biopolymere oder modifizierten Biopolymere auch als polymere Vernetzer-Komponenten des photovernetzbaren Materials eingesetzt werden können. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die als Biopolymere oder modifizierte Biopolymere aufgeführten polymeren Vernetzer-Komponenten des photovernetzbaren Materials auch als biofunktionelle Komponenten eingesetzt werden können zur Biofunktionalisierung des photovernetzten oder photovernetzbaren Materials, insbesondere der polymeren oder kurzkettigen Vernetzer-Komponente, insbesondere wenn die polymere Vernetzer-Komponente als Biopolymer oder modifiziertes Biopolymer ausgeführt ist.In a particularly preferred embodiment, it is provided that the biopolymers or modified biopolymers characterized as biofunctional component can also be used as polymeric crosslinker components of the photocrosslinkable material. In a further preferred embodiment, it is provided that the polymeric crosslinker components of the photocrosslinkable material listed as biopolymers or modified biopolymers can also be used as biofunctional components for the biofunctionalization of the photocrosslinked or photocrosslinkable material, in particular the polymeric or short-chain crosslinker component, especially if the polymeric crosslinker component is designed as a biopolymer or modified biopolymer.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt a) acrylierte Gelatine als polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen verwendet. Die nach Schritt b) photovernetzte Struktur enthält dadurch Anknüpfungsstellen für Integrin als Rezeptor zur Anbindung von Zellen.In a preferred embodiment, in step a) acrylated gelatin is used as the polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups. The photocrosslinked structure according to step b) thereby contains attachment sites for integrin as receptor for binding of cells.
Bevorzugt erfolgt die Biofunktionalisierung nach dem Herstellen einer photovernetzten Struktur und der Entfernung des Substrats und cytotoxischer Stoffe wie der Photoinitiator-Komponente und/oder der Stützstruktur durch Nachbehandlung.Preferably, biofunctionalization occurs after preparing a photocrosslinked structure and removing the substrate and cytotoxic agents such as the photoinitiator component and / or the support structure by post-treatment.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das photovernetzbare oder photovernetzte, bevorzugt das photovernetzte Material bevorzugt über eine Michael-Addition, mit organischen primären Aminen, Gelatine und/oder Thioheparinsulfat funktionalisiert.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable or photocrosslinked, preferably the photocrosslinked material is preferably functionalized via a Michael addition, with organic primary amines, gelatin and / or thioheparinsulfate.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden mit Thiolgruppen modifizierte Biopolymere, insbesondere Proteine wie Kollagen, Gelatine und Fibronektin oder Polysaccharide wie Cellulose, Stärke, Glycogen, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat und Heparin, insbesondere Heparinsulfat, an die nicht umgesetzten Doppelbindungen der zwei- oder dreidimensionalen Struktur, insbesondere an die Oberfläche dieser Struktur, über eine Thiol-En-Michael-Addition kovalent gebunden. Diese Biofunktionalisierung erfolgt bevorzugt nach jeder Verfahrensfolge der Schritte a) und b). In a preferred embodiment, biopolymers modified with thiol groups, in particular proteins such as collagen, gelatin and fibronectin or polysaccharides such as cellulose, starch, glycogen, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, heparin sulfate and heparin, in particular heparin sulfate, are added to the unreacted double bonds of the two- or three-dimensional structure, especially to the surface of this structure, covalently bonded via a thiol-ene-Michael addition. This biofunctionalization preferably takes place after each process sequence of steps a) and b).
In bevorzugter Ausführungsform wird abwechselnd die Michael-Addition und die Verfahrensfolge der Schritte a) und b) durchgeführt.In a preferred embodiment, the Michael addition and the process sequence of steps a) and b) are carried out alternately.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden nicht alle Thiolgruppen des modifizierten Biopolymers über die Thiol-En-Michael-Addition umgesetzt. Bevorzugt werden in einem weiteren Schritt diese nicht umgesetzten Thiolgruppen zumindest teilweise mit bevorzugt Acrylat-modifizierten Biopolymeren, insbesondere Proteine wie Kollagen, Gelatine und Fibronektin oder Polysaccharide wie Cellulose, Stärke, Glycogen, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Heparinsulfat und Heparin, insbesondere Heparinsulfat, über eine Thiol-En-Michael-Addition umgesetzt. Die bevorzugt alternierende Umsetzung der hergestellten photovernetzten Struktur mit Thiol-modifizierten Biopolymeren und Acrylat-modifizierten Biopolymeren wird bevorzugt so oft wiederholt, bis die Oberfläche der zwei- oder dreidimensionalen Struktur das modifizierte Biopolymer im gewünschten Anteil beziehungsweise Bedeckungsgrad enthält.In a preferred embodiment, not all thiol groups of the modified biopolymer are reacted via the thiol-en-Michael addition. In a further step, these unreacted thiol groups are preferably at least partially mixed with preferably acrylate-modified biopolymers, in particular proteins such as collagen, gelatin and fibronectin or polysaccharides such as cellulose, starch, glycogen, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, heparin sulfate and heparin, in particular heparin sulfate, via a thiol -En-Michael addition implemented. The preferably alternating reaction of the photocrosslinked structure produced with thiol-modified biopolymers and acrylate-modified biopolymers is preferably repeated until the surface of the two-dimensional or three-dimensional structure contains the modified biopolymer in the desired proportion or degree of coverage.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das für die biofunktionelle Komponente verwendete Protein ein Strukturprotein wie Kollagen und/oder ein denaturiertes Protein wie Gelatine.In a preferred embodiment, the protein used for the biofunctional component is a structural protein such as collagen and / or a denatured protein such as gelatin.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das für die biofunktionelle Komponente verwendete Glykosamingylkan Heparin, Heparinsulfat, Chondroitinsulfat und/oder Keratansulfat.In a preferred embodiment, the glycosaminoglycan used for the biofunctional component is heparin, heparin sulfate, chondroitin sulfate and / or keratan sulfate.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden, insbesondere in der äußersten Schicht der zwei- oder dreidimensionalen Struktur, biofunktionelle Komponenten, zum Beispiel Adhäsionsanker, insbesondere Cys-RGD (Cystein-Arginin-Glycin-Aspartat), kovalent, insbesondere über eine Thiol-En-Michael-Addition oder durch oxidative Bildung von Disulfidbrücken, gebunden, bevorzugt zur stabilen Adhäsion von Zellen an die Oberfläche der zwei- oder dreidimensionalen Struktur, bevorzugt zur vollständigen Endotheliarisierung.In a preferred embodiment, in particular in the outermost layer of the two- or three-dimensional structure, biofunctional components, for example adhesion anchors, in particular Cys-RGD (cysteine-arginine-glycine aspartate), covalently, in particular via a thiol-ene-Michael Addition or by oxidative formation of disulfide bridges, bound, preferably for stable adhesion of cells to the surface of the two- or three-dimensional structure, preferably for complete endotheliarization.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die biofunktionelle Komponente indirekt über Nanopartikel mit dem photovernetzbaren oder photovernetzten Material verbunden.In a preferred embodiment, the biofunctional component is indirectly linked to the photocrosslinkable or photocrosslinked material via nanoparticles.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nanopartikel molekülspezifische Erkennungsstellen auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die biofunktionelle Komponente kovalent oder nicht-kovalent an die Nanopartikel gebunden.In a preferred embodiment, the nanoparticles have molecule-specific recognition sites. In a preferred embodiment of the present invention, the biofunctional component is covalently or non-covalently bound to the nanoparticles.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nanopartikel in ihrem Inneren die biofunktionelle Komponente auf. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nanopartikel in ihrem Inneren Hohlräume auf, wobei in den Hohlräumen die biofunktionelle Komponente vorliegt.In a preferred embodiment, the nanoparticles have the biofunctional component in their interior. In a preferred embodiment, the nanoparticles have cavities in their interior, the biofunctional component being present in the cavities.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nanopartikel ein polymeres Matrixmaterial auf, wobei die biofunktionelle Komponente mit dem polymeren Matrixmaterial vermischt und gegebenenfalls ionisch gebunden ist.In a preferred embodiment, the nanoparticles comprise a polymeric matrix material, wherein the biofunctional component is mixed with the polymeric matrix material and optionally ionically bound.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die verkapselte, biofunktionelle Komponente durch Auflösen des Nanopartikels in einem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser, freigesetzt.In a preferred embodiment, the encapsulated biofunctional component is released by dissolving the nanoparticle in a solvent, preferably water.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht der Nanopartikel aus miteinander kovalent oder nicht-kovalent vernetzten biofunktionellen Komponenten.In a preferred embodiment, the nanoparticle consists of covalently or noncovalently crosslinked biofunctional components.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nanopartikel an ihrer Oberfläche molekülspezifische Erkennungsstellen auf, an die in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die biofunktionelle Komponente kovalent oder nicht-kovalent an Nanopartikel gebunden ist.In a preferred embodiment, the nanoparticles have on their surface molecule-specific recognition sites to which in a preferred embodiment of the present invention, the biofunctional component is covalently or non-covalently bound to nanoparticles.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die mindestens eine biofunktionelle Komponente mindestens eine funktionelle Gruppe auf, mit der die biofunktionelle Komponente mit den Nanopartikeln verbunden ist, insbesondere mit den molekülspezifischen Erkennungsstellen der Nanopartikel.In a preferred embodiment, the at least one biofunctional component has at least one functional group with which the biofunctional component is associated with the nanoparticles, in particular with the molecule-specific recognition sites of the nanoparticles.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bindung der biofunktionelle Komponente mit der mindestens einer funktionellen Gruppe an die molekülspezifischen Erkennungsstellen der Nanopartikel, an dem erste funktionelle Gruppen aufweisende molekülspezifische Erkennungsstellen der Nanopartikel mit die ersten funktionellen Gruppen bindenden, komplementären zweiten funktionellen Gruppen aufweisenden biofunktionellen Komponenten derart in Kontakt gebracht werden, dass kovalente und/oder nicht-kovalente Bindungen zwischen den funktionellen Gruppen der molekülspezifischen Erkennungsstellen und der biofunktionellen Komponenten erfolgen. In a preferred embodiment, the binding of the biofunctional component with the at least one functional group to the molecule-specific recognition sites of the nanoparticles, at the first functional molecule-specific recognition sites of the nanoparticles with the first functional group-binding, complementary second functional groups having biofunctional components in such contact be brought in that covalent and / or non-covalent bonds between the functional groups of the molecule-specific recognition sites and the biofunctional components.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die ersten funktionellen Gruppen und die die ersten funktionellen Gruppen bindenden komplementären zweiten funktionellen Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aktivester, Alkylketongruppe, Aldehydgruppe, Aminogruppe, Carboxygruppe, Epoxygruppe, Maleinimidogruppe, Hydazingruppe, Hydrazidgruppe, Thiolgruppe, Thioestergruppe, Oligohistidingruppe, Strep-Tag I, Strep-Tag II, Desthiobiotin, Biotin, Chitin, Chitinderivate, Chitinbindedomäne, Metallchelatkomplex, Streptavidin, Streptactin, Avidin und Neutravidin.In a preferred embodiment, the first functional groups and the complementary functional groups that bind the first functional groups are selected from the group consisting of active ester, alkyl ketone group, aldehyde group, amino group, carboxy group, epoxy group, maleimido group, hydrate group, hydrazide group, thiol group, thioester group, oligohistidine group, Strep-Tag I, Strep-Tag II, Desthiobiotin, Biotin, Chitin, Chitin Derivatives, Chitin Binding Domain, Metal Chelate Complex, Streptavidin, Streptactin, Avidin and Neutravidin.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine biokompatible Struktur hergestellt, wobei die polymere Vernetzer-Komponente in einer Menge von 5 bis 80 Masse-%, insbesondere 5 bis 30 Masse-%, und die mindestens eine Photoinitiator-Komponente in einer Menge von 0,2 bis 4 Masse-%, vorzugsweise 0,5 bis 1 Masse-%, bevorzugt weniger als 0,5 Masse-% vorliegt.In a preferred embodiment, a biocompatible structure is prepared, wherein the polymeric crosslinker component in an amount of 5 to 80% by mass, in particular 5 to 30% by mass, and the at least one photoinitiator component in an amount of 0.2 to 4% by mass, preferably 0.5 to 1% by mass, preferably less than 0.5% by mass.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material zusätzlich mindestens eine kurzkettige Vernetzer-Komponente mit mindestens drei photovernetzbaren Gruppen auf, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, Urethanacrylat, Urethanmethacrylat, Ureaacrylat und Ureamethacrylat.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material additionally comprises at least one short-chain crosslinker component having at least three photocrosslinkable groups selected from the group consisting of acrylate, methacrylate, acrylamide, methacrylamide, urethane acrylate, urethane methacrylate, urea acrylate and urea methacrylate.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die kurzkettige Vernetzer-Komponente aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus kurzkettigen polyfunktionalen Alkoholen und kurzkettigen polyfunktionalen Aminen.In a preferred embodiment, the short chain crosslinker component is selected from the group consisting of short chain polyfunctional alcohols and short chain polyfunctional amines.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die kurzkettige Vernetzer-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethyl-olpropan, Pentaerythrit, Trimethylolpropanpropoxylat, Glycerolpropoxylat, Trimethylolpropan und Di(trimethylolpropan).In a preferred embodiment, the short-chain crosslinker component is selected from the group consisting of trimethylolpropane, pentaerythritol, trimethylolpropane propoxylate, glycerol propoxylate, trimethylolpropane and di (trimethylolpropane).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die kurzkettige Vernetzer-Komponente mit mindestens drei photovernetzbaren Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trimethylolpropan-triacrylat, Pentaerythrit-triacrylat, Trimethylolpropanpropoxylat-triacrylat, Glycerolpropoxylat-triacrylat, Trimethylolpropan-trimethacrylat, Di(trimethylolpropan)-tetraacrylat und Pentaerythrit-tetraacrylat.In a preferred embodiment, the short-chain crosslinker component having at least three photocrosslinkable groups selected from the group consisting of trimethylolpropane triacrylate, pentaerythritol triacrylate, trimethylolpropane propoxylate triacrylate, glycerol propoxylate triacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, di (trimethylolpropane) tetraacrylate and pentaerythritol tetraacrylate.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material zusätzlich mindestens eine niedrig-viskose Modifikatorkomponente mit einer photovernetzbaren Gruppe auf, die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Acrylat, Methacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, Urethanacrylat, Urethanmethacrylat, Ureaacrylat und Ureamethacrylat.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material additionally comprises at least one low viscosity modifier component having a photocrosslinkable group selected from the group consisting of acrylate, methacrylate, acrylamide, methacrylamide, urethane acrylate, urethane methacrylate, urea acrylate and urea methacrylate.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die niedrig-viskose Modifikatorkomponente Laurylacrylat und/oder Isobornylacrylat.In a preferred embodiment, the low-viscosity modifier component is lauryl acrylate and / or isobornyl acrylate.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material zusätzlich mindestens eine Verdünner-Komponente auf. Die Verdünner-Komponente ist ein wässriges oder organisches Lösungsmittel, das bevorzugt einen hohen Dampfdruck besitzt. Der hohe Dampfdruck des wässrigen oder organischen Lösungsmittels dient zur teilweise oder kompletten, schnellen Verflüchtigung vor der Aushärtung des in Schritt b) photovernetzten Materials.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material additionally comprises at least one diluent component. The diluent component is an aqueous or organic solvent which preferably has a high vapor pressure. The high vapor pressure of the aqueous or organic solvent serves for the partial or complete, rapid volatilization prior to the curing of the photocrosslinked in step b) material.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Photoinitiator-Komponente aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus alpha-Hydroxyketone, alpha-Morpholino-ketone, Phosphinoxide, Campherchinone, N,N,N',N'-substituierte Benzidine, dreifach arylsubstituierte Amine und Diynone.In a preferred embodiment, the photoinitiator component is selected from the group consisting of alpha-hydroxy ketones, alpha-morpholino ketones, phosphine oxides, camphorquinones, N, N, N ', N'-substituted benzidines, tri-aryl substituted amines, and diynones.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Photoinitiator-Komponente aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus 1-Hydroxycyclohexylphenylketon, 4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)keton, Phenyl-bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phosphin-oxid, 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenylpropan-1-on, 2-Methyl-1-[4-(methylthio)phenyl]-2-morpholinpropan-1-on, N4,N4'-bis(3-methoxy-phenyl)-N4,N4'-diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl und 1,5-Diphenyl-1,4-diyn-3-on.In a preferred embodiment, the photoinitiator component is selected from the group consisting of 1-hydroxycyclohexylphenyl ketone, 4- (2-hydroxyethoxy) phenyl- (2-hydroxy-2-propyl) ketone, phenyl bis (2,4,6-trimethylbenzoyl ) -phosphine oxide, 2-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropan-1-one, 2-methyl-1- [4- (methylthio) phenyl] -2-morpholinopropan-1-one, N 4 , N 4 '-bis (3-methoxy-phenyl) -N 4, N 4' diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl and 1,5-diphenyl-1,4-diyne-3-one.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die zur ortsselektiven Fixierung verwendeten photovernetzbaren Materialien mindestens eine Photoinitiator-Komponente auf, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus 1-Hydroxycyclohexylphenylketon, 4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl(2-hydroxy-2-propyl)keton und N4,N4'-bis(3-methoxyphenyl)-N4,N4'-diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl. In a preferred embodiment, the photocrosslinkable materials used for site-selective fixation comprise at least one photoinitiator component selected from the group consisting of 1-hydroxycyclohexyl phenyl ketone, 4- (2-hydroxyethoxy) phenyl (2-hydroxy-2-propyl) ketone and N 4, N 4 '-bis (3-methoxyphenyl) -N 4, N 4' diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material eine Photoinitiator-Komponente auf, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Hydroxy-Cyclohexylphenylketon, 4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl-(2-hydroxy-2-propyl)keton, Phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)-phoshinoxid, 2-Methyl-1-[4-(methylthio)phenyl]-2-morpholinpropan-1-on, N4,N4'-bis(3-Methoxyphenyl)-N4,N4'-diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl und 1,5-Diphenyl-1,4-diyn-3-on. Diese vorgenannten Photoinitiator-Komponenten sind besonders bevorzugt zur Herstellung einer biokompartiblen zwei- oder dreidimensionalen Struktur verwendbar.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material comprises a photoinitiator component selected from the group consisting of 1-hydroxycyclohexyl phenyl ketone, 4- (2-hydroxyethoxy) phenyl- (2-hydroxy-2-propyl) ketone, phenylbis ( 2,4,6-trimethylbenzoyl) -phosphine oxide, 2-methyl-1- [4- (methylthio) phenyl] -2-morpholinopropan-1-one, N 4 , N 4 ' -bis (3-methoxyphenyl) -N 4 , N 4 'diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl and 1,5-diphenyl-1,4-diyne-3-one. These aforementioned photoinitiator components are particularly preferably usable for producing a biocompatible two- or three-dimensional structure.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material zusätzlich mindestens eine Stabilisator-Komponente auf, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Hydrochinone und Monomethyletherhydrochinone, vorzugsweise in einer Menge von weniger als 500 ppm, bevorzugt weniger als 200 ppm, bevorzugt weniger als 100 ppm (bezogen auf die Stoffmenge der in dem photovernetzbaren Material vorhandenen Komponenten). Die Beimengung einer Stabilisator-Komponente verhindert bevorzugt spontane oder thermisch unkontrollierte Polymerisationen des photovernetzbaren Materials.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material additionally comprises at least one stabilizer component selected from the group consisting of hydroquinones and monomethyl ether hydroquinones, preferably in an amount of less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm ( based on the molar amount of components present in the photocrosslinkable material). The addition of a stabilizer component preferably prevents spontaneous or thermally uncontrolled polymerizations of the photocrosslinkable material.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das photovernetzbare Material mindestens eine polymere Vernetzer-Komponente mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen, eine kurzkettige Vernetzer-Komponente mit mindestens drei photovernetzbaren Gruppen, eine niedrig-viskose Modifikatorkomponente mit einer photovernetzbaren Gruppe, mindestens eine Photoinitiatorkomponente, eine Komponente zur Biofunktionalisierung und ein wässriges oder organisches Lösungsmittel auf.In a particularly preferred embodiment, the photocrosslinkable material comprises at least one polymeric crosslinker component having at least two photocrosslinkable groups, a short-chain crosslinker component having at least three photocrosslinkable groups, a low-viscosity modifier component having a photocrosslinkable group, at least one photoinitiator component, a component for biofunctionalization and an aqueous or organic solvent.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das photovernetzbare Material zusätzlich eine Absorberkomponente, welche, insbesondere für SL-Verfahren, die Strukturauflösung in Strahlrichtung der elektromagnetischen Strahlung erhöht.In a preferred embodiment, the photocrosslinkable material additionally contains an absorber component which, in particular for SL processes, increases the structure resolution in the beam direction of the electromagnetic radiation.
In einer bevorzugten Ausführungsform, hier als erste Verfahrensfolge bezeichnet, erfolgt in Schritt a) das Aufbringen des mindestens einen photovernetzbaren Materials auf der Arbeitsebene ortsselektiv und das in Schritt b) durchgeführte Fixieren des mindestens einen in Schritt a) photovernetzbaren Materials durch elektromagnetische Strahlung flächig.In a preferred embodiment, referred to here as the first process sequence, in step a) the application of the at least one photocrosslinkable material on the working plane is site-selective and the fixing in step b) of the at least one photocrosslinkable material in step a) by electromagnetic radiation.
In einer bevorzugten Ausführungsform, hier als zweite Verfahrensfolge bezeichnet, erfolgt in Schritt a) das Aufbringen des mindestens einen photovernetzbaren Materials auf der Arbeitsebene flächig und das in Schritt b) durchgeführte Fixieren des mindestens einen in Schritt a) aufgebrachten photovernetzbaren Materials durch elektromagnetische Strahlung ortsselektiv.In a preferred embodiment, referred to here as the second process sequence, in step a) the application of the at least one photocrosslinkable material on the working plane and the surface in step b) carried out fixing the at least one in step a) applied photocrosslinkable material by electromagnetic radiation location selective.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, hier als dritte Verfahrensfolge bezeichnet, erfolgt in Schritt a) das Aufbringen des mindestens einen photovernetzbaren Materials auf der Arbeitsebene flächig und das in Schritt b) durchgeführte Fixieren des mindestens einen in Schritt a) aufgebrachten photovernetzbaren Materials durch elektromagnetische Strahlung flächig.In a further preferred embodiment, referred to here as the third process sequence, the application of the at least one photocrosslinkable material on the working plane is carried out in a planar manner and the fixing of the at least one photocrosslinkable material applied in step a) in step b) by electromagnetic radiation ,
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, hier als vierte Verfahrensfolge bezeichnet, erfolgt in Schritt a) das Aufbringen des mindestens einen photovernetzbaren Materials auf der Arbeitsebene ortsselektiv und das in Schritt b) durchgeführte Fixieren des mindestens einen in Schritt a) aufgebrachten photovernetzbaren Materials durch elektromagnetische Strahlung ortsselektiv.In a further preferred embodiment, referred to here as a fourth process sequence, the application of the at least one photocrosslinkable material on the working plane is location-selective and the step performed in step b) fixing the at least one in step a) applied photocrosslinkable material by electromagnetic radiation site selective ,
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verfahrensfolge der Schritte a) und b) mindestens zweimal, vorzugsweise mindestens 500 mal, vorzugsweise mindestens 1000 mal, vorzugsweise 2- bis 600 mal, insbesondere 400- bis 600 mal, bevorzugt 500 mal durchgeführt.In a preferred embodiment, the process sequence of steps a) and b) is carried out at least twice, preferably at least 500 times, preferably at least 1000 times, preferably 2 to 600 times, in particular 400 to 600 times, preferably 500 times.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren so durchgeführt, dass eine, zwei, drei oder alle vier der vorgenannten Verfahrensfolgen allein oder in Kombination miteinander durchgeführt werden, wobei jede einzelne der unterschiedlichen Verfahrensfolgen ein-, mehrmals oder vielmals durchgeführt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann auch vorgesehen sein, dass zumindest zwei der vorgenannten Verfahrensfolgen ausgewählt aus der Gruppe der ersten, zweiten, dritten und vierten Verfahrensfolge miteinander kombiniert durchgeführt werden, wobei jede einzelne der unterschiedlichen Verfahrensfolgen ein-, mehrmals oder vielmals durchgeführt werden kann.In a preferred embodiment, the method is carried out such that one, two, three or all four of the aforementioned process sequences are carried out alone or in combination with each of the different process sequences being carried out once, several times or many times. In a further preferred embodiment, it can also be provided that at least two of the aforementioned process sequences selected from the group of the first, second, third and fourth process sequence are combined with each other, wherein each of the different process sequences can be carried out once, several times or many times.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird in einer ersten Verfahrensfolge in Schritt a) ortsselektiv wenigstens ein erstes photovernetzbares Material auf der Arbeitsebene aufgebracht und in einem Schritt b) dieses flächig durch elektromagnetische Strahlung fixiert, insbesondere zur Herstellung einer Zentimeter oder Millimeter großen, also makroskopischen Struktur, und anschließend in einer zweiten Verfahrensfolge in einem Schritt a) flächig wenigstens ein zweites photovernetzbares Material auf der Arbeitsebene aufgebracht und in einem Schritt b) dieses ortsselektiv durch elektromagnetischen Strahlung fixiert, insbesondere zur Herstellung einer mikro- oder submikrometergroßen Unterstruktur. In a preferred embodiment, in a first process sequence in step a), at least one first photocrosslinkable material is selectively applied to the working plane and fixed in a step b) by electromagnetic radiation, in particular for producing a centimeter or millimeter, ie macroscopic, structure Subsequently, in a second process sequence in a step a), at least one second photocrosslinkable material is applied to the working plane and fixed in a step b) by electromagnetic radiation, in particular for producing a micro- or sub-micrometer-sized substructure.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Verfahrensfolge der Schritte a) und b) mindestens zweimal, vorzugsweise mindestens 500 mal, vorzugsweise mindestens 1000 mal, vorzugsweise 2 bis 600 mal, insbesondere 400 bis 600 mal, insbesondere 500 mal und die zweite Verfahrensfolge der Schritte a) und b) zusätzlich mindestens 2 mal, vorzugsweise mindestens 500 mal, vorzugsweise mindestens 1000 mal, vorzugsweise 2 bis 600 mal, insbesondere 400 bis 600 mal, insbesondere 500 mal durchgeführt.In a preferred embodiment, the first process sequence of steps a) and b) is at least twice, preferably at least 500 times, preferably at least 1000 times, preferably 2 to 600 times, in particular 400 to 600 times, in particular 500 times and the second process sequence of steps a ) and b) additionally at least 2 times, preferably at least 500 times, preferably at least 1000 times, preferably 2 to 600 times, in particular 400 to 600 times, in particular 500 times.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Verfahrensfolge der Schritte a) und b) jeweils abwechselnd mit der zweiten Verfahrensfolge der Schritte a) und b) durchgeführt.In a preferred embodiment, the first process sequence of steps a) and b) is carried out alternately with the second process sequence of steps a) and b).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann vorgesehen sein, dass in den vorstehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen, im Rahmen derer eine erste und eine zweite Verfahrensfolge miteinander kombiniert durchgeführt werden, zusätzlich zumindest eine dritte und/oder zumindest eine vierte Verfahrensfolge durchgeführt wird.In a further preferred embodiment, it can be provided that, in the preferred embodiments described above, in which a first and a second process sequence are combined with one another, at least a third and / or at least a fourth process sequence is additionally carried out.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass innerhalb einer Verfahrensfolge, insbesondere innerhalb des Verfahrensschritts a) zwei oder mehr unterschiedliche photovernetzbare Materialien, insbesondere ortsselektiv, aufgebracht und anschließend in Schritt b) fixiert werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in einer ersten Verfahrensfolge der Schritte a) und b) ein photovernetzbares Material eingesetzt, das sich von einem in einer zweiten Verfahrensfolge der Schritte a) und b) eingesetzten photovernetzbaren Material unterscheidet, insbesondere hinsichtlich ihrer Photoempfindlichkeit.In a further preferred embodiment, it is provided that, within a sequence of processes, in particular within process step a), two or more different photocrosslinkable materials, in particular site-selective, are applied and subsequently fixed in step b). In a further preferred embodiment of the present invention, a photocrosslinkable material is used in a first process sequence of steps a) and b), which differs from a photocrosslinkable material used in a second process sequence of steps a) and b), in particular with regard to its photosensitivity.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der Verfahrensfolge der Schritte a) und b) mindestens zwei verschiedene photovernetzbare Materialien mit unterschiedlichen Photoempfindlichkeiten eingesetzt.In a preferred embodiment, at least two different photocrosslinkable materials with different photosensitivities are used in the process sequence of steps a) and b).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der Verfahrensfolge der Schritte a) und b) mindestens ein photovernetzbares Material und mindestens ein nicht-photovernetzbares Stützmaterial eingesetzt. Das nicht-photovernetzbares Stützmaterial bildet eine Stützstruktur aus.In a preferred embodiment, at least one photocrosslinkable material and at least one non-photocrosslinkable support material are used in the process sequence of steps a) and b). The non-photocrosslinkable support material forms a support structure.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der ersten Verfahrensfolge der Schritte a) und b), insbesondere in Kombination mit der zweiten Verfahrensfolge der Schritte a) und b), mindestens zwei verschiedene photovernetzbare Materialien mit unterschiedlichen Photoempfindlichkeiten eingesetzt.In a preferred embodiment, at least two different photocrosslinkable materials having different photosensitivities are used in the first process sequence of steps a) and b), in particular in combination with the second process sequence of steps a) and b).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Substrat verwendet, auf dem die wenigstens eine Schicht, vorzugsweise eine Vielzahl von Schichten abgeschieden werden. Als Substrat wird ein steifes oder flexibles Substrat verwendet, insbesondere kann das Substrat aus einem Kunststoffmaterial hergestellt sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann das Substrat eine Plastikfolie, Plastikfilm, Membran, Glas, Metall, Halbmetall, Vlies oder Papier sein, vorzugsweise aus biokompatiblem, insbesondere bioabbaubarem Material.In a preferred embodiment, a substrate is used on which the at least one layer, preferably a plurality of layers, are deposited. As a substrate, a rigid or flexible substrate is used, in particular, the substrate may be made of a plastic material. In a particularly preferred embodiment, the substrate may be a plastic film, plastic film, membrane, glass, metal, semi-metal, non-woven or paper, preferably of biocompatible, in particular biodegradable material.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Substrat im Anschluss an Schritt b), vorzugsweise nach Abschluss einer wiederholten Durchführung der Verfahrensfolgen a) und b), von der erhaltenen zwei- oder dreidimensionalen Struktur abgetrennt, insbesondere durch chemischen, physikalischen oder biologischen Abbau.In a preferred embodiment, the substrate after step b), preferably after completion of a repeated implementation of the process sequences a) and b), separated from the resulting two- or three-dimensional structure, in particular by chemical, physical or biological degradation.
In einer bevorzugten Ausführungsform bleibt das Substrat im Anschluss an Schritt b), vorzugsweise nach Abschluss einer wiederholten Durchführung der Verfahrensfolgen a) und b), Teil der hergestellten Struktur und wird so zum integralen Bestandteil der zwei- oder dreidimensionalen Struktur.In a preferred embodiment, the substrate remains after step b), preferably after completion of a repeated implementation of the process sequences a) and b), part of the fabricated structure and thus becomes an integral part of the two- or three-dimensional structure.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Biokompatibilität durch spezielle Waschprotokolle bereitgestellt.In a preferred embodiment, biocompatibility is provided by special washing protocols.
Insbesondere wird mit polaren und/oder unpolaren organischen Lösungsmitteln und wässrigen Pufferlösungen gewaschen. Insbesondere wird fünf Tage lang täglich mit je 3 mL 70%igem Ethanol (bezogen auf eine Materialoberfläche von 7 cm2) gewaschen. Insbesondere wird das photovernetzte Material während dieses Waschvorgangs bei Raumtemperatur auf einem Schüttler inkubiert. Nach dem Waschvorgang mit Ethanol wird insbesondere zwei Tage lang im Vakuum getrocknet. Nach dem Trocknen wird insbesondere dreimal mit einem PBS-Puffer (PBS = Phosphat buffered saline) gewaschen. In particular, it is washed with polar and / or non-polar organic solvents and aqueous buffer solutions. In particular, the mixture is washed daily with 3 ml of 70% ethanol (based on a material surface of 7 cm 2 ) for five days. In particular, the photocrosslinked material is incubated at room temperature on a shaker during this washing process. After the washing with ethanol is dried in particular under vacuum for two days. After drying, in particular, it is washed three times with a PBS buffer (PBS = phosphate buffered saline).
Das erfindungsgemäße Problem wird des Weiteren durch eine dreidimensionale Struktur herstellbar gemäß einem der erfindungsgemäßen Verfahren gelöst.The problem according to the invention is furthermore achieved by a three-dimensional structure producible according to one of the methods according to the invention.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die zwei- oder dreidimensionale Struktur ein E-Modul (Elastizitäts-Modul) von 0,1 bis 100 MPa, bevorzugt 1 bis 40 MPa, bevorzugt 1 bis 20 MPa, bevorzugt 0,5 bis 10 MPa auf.In a preferred embodiment, the two- or three-dimensional structure has an modulus of elasticity (elastic modulus) of 0.1 to 100 MPa, preferably 1 to 40 MPa, preferably 1 to 20 MPa, preferably 0.5 to 10 MPa.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die zwei- oder dreidimensionale Struktur eine Quellbarkeit in Wasser von 1 bis 700%, bevorzugt 300 bis 700%, bevorzugt 1 bis 500%, bevorzugt 1 bis 100%, bevorzugt 1 bis 10%, insbesondere 0,5 bis 5% auf.In a preferred embodiment, the two- or three-dimensional structure has a swellability in water of 1 to 700%, preferably 300 to 700%, preferably 1 to 500%, preferably 1 to 100%, preferably 1 to 10%, in particular 0.5 to 5% up.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die zwei- oder dreidimensionale Struktur eine Zugfestigkeit (Sigma) von 0,01 bis 10 MPa, bevorzugt 0,1 bis 1 MPa auf.In a preferred embodiment, the two- or three-dimensional structure has a tensile strength (sigma) of 0.01 to 10 MPa, preferably 0.1 to 1 MPa.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die auf der nicht biofunktionalisierten zwei- oder dreidimensionalen Struktur kultivierte Zellen (je nach Anwendung verschiedener Zelltypen) nach 48 Stunden eine Konfluenz von mindestens 10%, bevorzugt mindestens 50%, bevorzugt mindestens 80% auf.In a preferred embodiment, the cells cultured on the non-biofunctionalized two- or three-dimensional structure (depending on the application of different cell types) have a confluence of at least 10%, preferably at least 50%, preferably at least 80% after 48 hours.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die auf der biofunktionalisierten zwei- oder dreidimensionalen Struktur kultivierten Zellen (je nach Anwendung verschiedener Zelltypen) nach 48 Stunden eine Konfluenz von mindestens 50%, bevorzugt mindestens 60%, bevorzugt mindestens 80%, bevorzugt mindestens 90% auf.In a preferred embodiment, the cells cultured on the biofunctionalized two- or three-dimensional structure (depending on the application of different cell types) have a confluency after 48 hours of at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least 80%, preferably at least 90%.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die zwei- oder dreidimensionale Struktur eine Matrix für die Besiedelung mit Zellen zur Herstellung eines in vitro oder in vivo Gewebes, eines Organteils oder Organteil-Äquivalents, eines Organs oder Organ-Äquivalents, eines Transplantats, eines Implantats, eines Gefäßes, eines Gefäßsystems, eines Hohlorgans oder eines Teils eines Hohlorgans, eines Zellkultursubstrats, porösen oder nicht-porösen Transportsystemen, porösen oder nicht-porösen Röhrensystemen, porösen oder nicht-porösen Schläuchen, einer Membran, eines diagnostisches Systems oder eines chirurgischen Gerätes, insbesondere eines Endoskops, oder Teiles davon.In a preferred embodiment, the two- or three-dimensional structure is a matrix for colonizing cells to produce an in vitro or in vivo tissue, an organ part or organ part equivalent, an organ or organ equivalent, a graft, an implant, a vessel , a vascular system, a hollow organ or part of a hollow organ, a cell culture substrate, porous or non-porous transport systems, porous or non-porous tube systems, porous or non-porous tubes, a membrane, a diagnostic system or a surgical device, in particular an endoscope , or part of it.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die zwei- oder dreidimensionale Struktur ein in vitro oder in vivo Gewebe, ein Organteil oder Organteil-Äquivalent, ein Organ oder Organ-Äquivalent, ein Transplantat, ein Implantat, ein Gefäß, ein Gefäßsystem, ein Hohlorgan oder ein Teil eines Hohlorgans, ein Zellkultursubstrat, poröse oder nicht-poröse Transportsysteme, poröse oder nicht-poröse Röhrensysteme, poröse oder nicht-poröse Schläuche, eine Membran, ein diagnostisches System oder ein chirurgisches Gerät, insbesondere ein Endoskop, oder Teil davon.In a preferred embodiment, the two- or three-dimensional structure is an in vitro or in vivo tissue, an organ part or organ part equivalent, an organ or organ equivalent, a graft, an implant, a vessel, a vascular system, a hollow organ, or a part a hollow organ, a cell culture substrate, porous or non-porous transport systems, porous or non-porous tube systems, porous or non-porous tubes, a membrane, a diagnostic system or a surgical device, in particular an endoscope, or part thereof.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gefäß oder das Gefäßsystem ein Blutgefäß wie eine Arterie, Vene oder Kapillare, ein Lymphgefäß wie Lymphkapillaren, Kollektoren, Lymphstämme, ein Speichel- oder Tränengang oder ein weiterer Gang für ein Drüsensekret wie Galle, Milch oder Sperma.In a preferred embodiment, the vessel or vasculature is a blood vessel such as an artery, vein or capillary, a lymphatic vessel such as lymph capillaries, collectors, lymphatic stems, a salivary or tear duct, or another gangue for glandular secretions such as bile, milk or semen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Hohlorgan eine Speiseröhre, ein Magen-Darm-Trakt, eine Gallenblase, eine Luftröhre, ein Herz, ein Eileiter, ein Samenleiter, ein Harnleiter, eine Harnblase oder eine Harnröhre.In a preferred embodiment, the hollow organ is a gullet, a gastrointestinal tract, a gall bladder, a trachea, a heart, an oviduct, a vas deferens, a ureter, a urinary bladder or a urethra.
Die erfindungsgemäße dreidimensionale Struktur eignet sich bevorzugt für die Verwendung als vaskuläres System. Die dreidimensionale Struktur zeichnet sich daher bevorzugt durch ihre Biokompatibilität, ihre möglichst vollständige Aushärtung zur Vermeidung toxischer monomerer Bestandteile, die Anwesenheit möglichst geringer Photoinitiatormengen mit geringer oder völlig fehlender Toxizität, die Realisierung ausreichender elastischer Eigenschaften im ausgehärteten Material, eine ausreichende mechanische und biologische Langzeitstabilität und eine biofunktionale oder biofunktionalisierbare Oberfläche aus.The three-dimensional structure according to the invention is preferably suitable for use as a vascular system. The three-dimensional structure is therefore characterized by their biocompatibility, their complete curing as possible to avoid toxic monomeric constituents, the presence of minimal photoinitiator quantities with little or no toxicity, the realization of sufficient elastic properties in the cured material, sufficient mechanical and biological long-term stability and a biofunctional or biofunctionalizable surface.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen. Further advantageous embodiments will be apparent from the dependent claims.
Kurze Beschreibung der ErfindungBrief description of the invention
Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsgedankens anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen exemplarisch beschrieben. Es zeigen:The invention will now be described by way of example without limitation of the general inventive idea by means of embodiments with reference to the drawings. Show it:
Wege zur Ausführung der Erfindung, gewerbliche VerwendbarkeitWays to carry out the invention, industrial usability
Ferner sieht die Vorrichtung in dem gezeigten Ausführungsbeispiel zwei Lichtquellen, nämlich eine Leuchtdiodenanordnung LED sowie eine Laserlichtquelle L vor. Beide Lichtquellen sind mit einer Regeleinheit R verbunden, die eine entsprechende Aktivierung der Lichtquellen LED, L vornimmt. Der Laserstrahl des Lasers L wird über Ablenkspiegel SP sowie einer optischen Fokussiereinheit F ortsselektiv in eine auf der Arbeitsebene E aufgebrachte Materialschicht fokussiert.Furthermore, in the exemplary embodiment shown, the device provides two light sources, namely a light-emitting diode array LED and a laser light source L. Both light sources are connected to a control unit R, which performs a corresponding activation of the light sources LED, L. The laser beam of the laser L is focused selectively via deflection mirror SP and an optical focusing unit F into a material layer applied to the working plane E.
Desweiteren ist eine Messeinrichtung S vorgesehen, das mittels optischer Sensoren die Oberflächenbeschaffenheit die auf die Arbeitsebene A aufgetragene Materialschicht sowie deren Schichtdicke zu erfassen vermag. Desweiteren ist eine Wärmeeinheit W vorgesehen, die zielgerichtet einen Wärmeeintrag auf die Arbeitsebene E und die darauf aufgebrachten Materialdepositionen vornehmen kann. Sowohl die Wärmequelle W als auch die Messeinrichtung S sind mit der Regeleinheit R verbunden. Die Regeleinheit R, die zudem auch eine Steuerfunktion besitzt, steuert bzw. koordiniert sämtliche Komponenten der Vorrichtung, d. h. die Druckkopfanordnung
Zu iterativ schichtweisen Abscheidung entsprechend photovernetzbarer Materialien innerhalb der Arbeitsebene E gilt es einen entsprechenden Arbeitstisch A vorzusehen, der relativ zur Arbeitsebene E vertikal längs zur z-Richtung absenkbar ist.For iterative layerwise deposition of correspondingly photocrosslinkable materials within the working plane E, it is necessary to provide a corresponding work table A which can be lowered vertically relative to the working plane E along the z direction.
In
Die Abfolge bzw. der Übergang von Makrostrukturen M zu Mikrostrukturen μ erfolgt nahtlos und somit einstückig, zumal die Vorrichtung eine sofortige Umschaltung zwischen den zwei beschriebenen Verfahrensvarianten von einer Prozessschicht zur nächsten ermöglicht.The sequence or the transition from macrostructures M to microstructures μ takes place seamlessly and thus in one piece, especially since the device enables an immediate changeover between the two described process variants from one process layer to the next.
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
- 11
- DruckkopfanordnungPrinthead assembly
- 2, 3, 42, 3, 4
- Reservoirbehälterreservoir tank
- 5, 65, 6
- Druckdüsenpressure nozzles
- 77
- Linear angeordnete DruckdüsenLinear pressure nozzles
- LEDLED
- Lichtemittierende DiodenLight-emitting diodes
- LL
- LaserlichtquelleLaser light source
- RR
- Regeleinheitcontrol unit
- WW
- Wärmeeinheitthermal unit
- SS
- Messeinrichtungmeasuring device
- Ee
- Arbeitsebeneworking level
- AA
- Arbeitstischworktable
- MM
- MakrostrukturbereichMacrostructure area
- μμ
- MikrostrukturbereichMicrostructure area
- BB
- Strukturstructure
Beispiel 1: Synthese von polymeren Vernetzer-Komponenten mit mindestens zwei photovernetzbaren GruppenExample 1: Synthesis of polymeric crosslinker components having at least two photocrosslinkable groups
Die Veresterungen von alpha-Omega-Dihydroxypolyethern wurden nach den Vorschriften der Druckschrift Toy PH and Janda KD, New supports for solid-phase organic synthesis: development of polystyrene resins containing tetrahydrofuran derived cross-linkers. Tetrahedron Letters. 1999, 40(35), 6329–6332, zu alpha,omega-Dihydroxy-(polyether)-diacrylaten durchgeführt. Die Vorschriften wurden auf die jeweilig eingesetzten Polyether angepasst. Zudem wurden die Vorschriften um einen zusätzlichen Aufreinigungsschritt erweitert, um toxische Katalysatoren und Stabilisatoren aus den Materialien vollständig zu entfernen. Die geklammerte Zahl in den Produktbezeichnungen wie bei „PTHF(1400)-Diacrylat” bezieht sich auf das durchschnittliche Molekulargewicht des eingesetzten Edukts. Die folgende Vorschrift ist als Standardmethode anzusehen. Die Strukturbestimmung der Produkte wurde mit 1H-NMR durchgeführt. Weiterhin wurden die Produkte mittels GPC, FTIR und gegebenenfalls mit Angabe des Rf charakterisiert.The esterifications of alpha-omega-dihydroxypolyethers were prepared according to the instructions of the document Toy PH and Janda KD, New supports for solid-phase organic synthesis: development of polystyrene resins containing tetrahydrofuran-derived cross-linkers. Tetrahedron Letters. 1999, 40 (35), 6329-6332, to alpha, omega-dihydroxy (polyether) diacrylates. The regulations were adapted to the respective polyethers used. In addition, the regulations have been extended by an additional purification step to completely remove toxic catalysts and stabilizers from the materials. The compounded number in the product designations as in "PTHF (1400) diacrylate" refers to the average molecular weight of the starting material used. The following rule is to be regarded as the standard method. The structure determination of the products was carried out by 1 H-NMR. Furthermore, the products were characterized by GPC, FTIR and, where appropriate, R f .
1.1 PTHF(1400)-Diacrylat:1.1 PTHF (1400) diacrylate:
40 g pTHF (Poly(tetrahydrofuran) – durchschnittliche Mn ~ 1.400, Aldrich, 28,57 mmol), 5,08 g (4,8 ml, 69,3 mmol) Acrylsäure, 0,49 g (2.5 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 0,098 g (0,1 mmol) Hydrochinon wurden in 600 ml Dichlorbenzol gelöst und in einer Dean-Stark Apparatur 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis keine weitere Wasserabscheidung zu beobachten war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 30 g K2CO3 bei 40°C drei Stunden gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde solange mit 10 mM wässriger NaOH-Lösung extrahiert, bis die Wasserphase farblos war. Danach wurde bis zur pH-Neutralisierung mit destilliertem Wasser extrahiert. Es wurde ein leicht gelblicher, viskoser Rückstand erhalten, der im Hochvakuum getrocknet wurde.
1H-NMR(CDCl3): δ (ppm) = 1,6 (CH2, 78H, brs); 3,4 (-O-CH2, 78H, brs); 4,2 (CH2-Ac, 4H, t); 5,8 (=CH2, 2H, d); 6,18 (-CH, 2H, dd); 6,4 (=CH2, 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, Polystyrol (PS)-Standard): Mn = 1867 g/mol; P = 2,4; Rf (Ethylacetat) = 0,62.40 g of pTHF (poly (tetrahydrofuran) - average M n -1,400, Aldrich, 28.57 mmol), 5.08 g (4.8 mL, 69.3 mmol) of acrylic acid, 0.49 g (2.5 mmol) of p- Toluene sulfonic acid monohydrate and 0.098 g (0.1 mmol) of hydroquinone were dissolved in 600 ml of dichlorobenzene and heated in a Dean-Stark apparatus for 48 hours under reflux until no further water separation was observed. The reaction mixture was subsequently stirred with 30 g of K 2 CO 3 at 40 ° C for three hours and then filtered. The filtrate was extracted with 10 mM aqueous NaOH solution until the water phase was colorless. It was then extracted to pH neutralization with distilled water. A slightly yellowish, viscous residue was obtained, which was dried under high vacuum.
1 H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.6 (CH 2, 78H, brs); 3,4 (-O-CH 2 , 78H, brs); 4.2 (CH 2 -Ac, 4H, t); 5.8 (= CH 2 , 2H, d); 6.18 (-CH, 2H, dd); 6.4 (= CH 2 , 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, polystyrene (PS) standard): M n = 1867 g / mol; P = 2.4; R f (ethyl acetate) = 0.62.
1.2 PTHF(2000)-Diacrylat1.2 PTHF (2000) diacrylate
PTHF(2000)-Diacrylat wurde hergestellt nach Methode gemäß 1.1.
1H-NMR(CDCl3): δ (ppm) = 1,6 (CH2, 138H, brs); 3,4(-O-CH2, 138H, brs); 4,2(CH2-Ac, 4H, t); 5,8 (=CH2, 2H, d); 6,18 (-CH, 4H, dd); 6,4 (=CH2, 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, PS-Standard): Mn = 2959 g/mol; P = 2,48.PTHF (2000) diacrylate was prepared by the method of 1.1.
1 H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.6 (CH 2, 138H, brs); 3,4 (-O-CH 2 , 138H, brs); 4.2 (CH 2 -Ac, 4H, t); 5.8 (= CH 2 , 2H, d); 6.18 (-CH, 4H, dd); 6.4 (= CH 2 , 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, PS-Standard): M n = 2959 g / mol; P = 2.48.
1.3 PTHF(2900)-Diacrylat1.3 PTHF (2900) diacrylate
PTHF(2900)-Diacrylat wurde hergestellt nach Methode gemäß 1.1.
1H-NMR(CDCl3): δ (ppm) = 1,6 (CH2, 166H, brs); 3,4(-O-CH2, 162H, brs); 4,2(CH2-Ac, 4H, t); 5,8 (=CH2, 2H, d); 6,18 (-CH, 4H, dd); 6,4 (=CH2, 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, PS-Standard): Mn = 5200 g/mol; P = 2.33.PTHF (2900) diacrylate was prepared by the method of 1.1.
1 H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 1.6 (CH 2, 166H, brs); 3,4 (-O-CH 2 , 162H, brs); 4.2 (CH 2 -Ac, 4H, t); 5.8 (= CH 2 , 2H, d); 6.18 (-CH, 4H, dd); 6.4 (= CH 2 , 2H, d)
FTIR: 813, 1100, 1195, 1369, 1727, 2855, 2929;
GPC (THF, PS standard): M n = 5200 g / mol; P = 2.33.
1.4 PPG(2000)-Diacrylat:1.4 PPG (2000) diacrylate:
PPG(2000)-Diacrylat wurde hergestellt nach Methode gemäß 1.1. Lediglich Benzol wurde anstatt von Dichlorbenzol als Lösungsmittel verwendet.
1H-NMR(CDCl3): 1,08 (brs, QH3, 68.84H); 3,4 (brs, CH, 22.18H); 3,6 (brs, CH2, 45.48) 5,1 (q, CH, 1H); 5,8 + 6,12 + 6,4(d,dd,d, 3·CH, 3·1H)
GPC (THF, PS-Standard): Mn = 66345 g/mol; P = 1.15.PPG (2000) diacrylate was prepared by the method according to 1.1. Only benzene was used as solvent instead of dichlorobenzene.
1 H-NMR (CDCl3): 1.08 (brs, QH 3, 68.84H); 3.4 (brs, CH, 22.18H); 3.6 (brs, CH 2 , 45.48) 5.1 (q, CH, 1H); 5.8 + 6.12 + 6.4 (d, dd, d, 3 · CH, 3 · 1H)
GPC (THF, PS standard): M n = 66345 g / mol; P = 1.15.
1.5 PPG(2300)-Diurethan(meth)acrylat:1.5 PPG (2300) diurethane (meth) acrylate:
Toluol-2,4-diisocyanat terminierten Poly(propylenglycol) (Mn – 2,300 g/mol) wurde in HEMA (10-facher Überschuss bezogen auf die Moläquivalente) bei maximal 40°C gerührt, bis im IR die für Diisocyanat charakteristische Banden bei 2170 cm–1 nicht mehr sichtbar waren. Überschüssiges HEMA wurde im Vakuum bei 60°C destillativ entfernt. Das HEMA kann auch nicht enffernt und zusammen mit PPG(2300)-Diurethan(meth)acrylat in einem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
1H-NMR(CDCl3): 1,19 (s, CH3, 22.14); 1,98 (s, CH3, 2.94); 2,2 (s, Ar-CH3, 1.27); 3,2-3,6 (brs, O-CH2, 23.36); 4,35 + 4,42 (dd, CH2, HEMA); 5,05 (brs, NH, 0.46); 5,60 (s, CH, 1,00); 6.18(s, CH, 1,00).Toluene-2,4-diisocyanate-terminated poly (propylene glycol) (Mn - 2.300 g / mol) was stirred in HEMA (10-fold excess based on the molar equivalents) at a maximum of 40 ° C until in the IR characteristic of diisocyanate bands at 2170 cm -1 were no longer visible. Excess HEMA was removed by distillation in vacuo at 60 ° C. The HEMA can also not be removed and used together with PPG (2300) -diurethane (meth) acrylate in a method according to the invention.
1 H-NMR (CDCl3): 1.19 (s, CH 3, 22:14); 1.98 (s, CH 3 , 2.94); 2.2 (s, Ar-CH 3 , 1.27); 3.2-3.6 (brs, O-CH 2 , 23.36); 4.35 + 4.42 (dd, CH 2 , HEMA); 5.05 (brs, NH, 0.46); 5.60 (s, CH, 1.00); 6.18 (s, CH, 1.00).
1.6 PTHF(1600)-Diurethan(meth)acrylat:1.6 PTHF (1600) diurethane (meth) acrylate:
PTHF(1600)-Diurethan(meth)acrylat wurde nach Methode gemäß 1.5 hergestellt. Es wurde abweichend dazu Toluol-2,4-diisocyanat terminierten Poly(1,4-butanediol) (Mn ~ 1.600 g/mol) als Ausgangsmaterial eingesetzt.
1H-NMR(CDCl3): 1,6 (s, CH2 19.56); 1,98 (s, CH3, 2.95); 2,2 (s, Ar-CH3, 1.27); 3,42 (s, O-CH2, 19.49); 4,35 + 4,42(dd, CH2, HEMA); 5,60 (s, CH, 1.00); 6,18 (s, CH, 1.00).
- 1.7 Alle weiteren in den Tabellen 1a bis 1c verwendeten und mit „*” gekennzeichneten Komponenten sind käuflich erworben worden.
1 H-NMR (CDCl3): 1.6 (s, CH 2 19:56); 1.98 (s, CH 3, 2.95); 2.2 (s, Ar-CH 3 , 1.27); 3.42 (s, O-CH 2 , 19.49); 4.35 + 4.42 (dd, CH 2 , HEMA); 5.60 (s, CH, 1.00); 6.18 (s, CH, 1.00).
- 1.7 All other components used in Tables 1a to 1c and marked with "*" have been purchased.
Beispiel 2: Eigenschaften der erfindungsgemäß eingesetzten MaterialenExample 2 Properties of the Materials Used According to the Invention
Die polymeren Vernetzer-Komponenten mit mindestens zwei photovernetzbaren Gruppen wurden bei 40°C mit 0,5% Irgacure 184 als Photoinitiator und gegebenenfalls mit Nebenkomponenten gemäß Tabellen 1a bis 1c gemischt und die Viskosität bestimmt. Diese photovernetzbaren Materialien wurden mit UV-Licht flächig bestrahlt und fixiert. Nach einem Waschprotokoll wurden WST-Tests (Test zur Quantifizierung der Stoffwechselaktivität von Zellen) und Konfluenztests zur Überprüfung der Biokompatibilität der photovernetzten Materialien durchgeführt. In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff „flächig”, insbesondere einem flächigen Aufbringen eines photovernetzbaren Materials oder einem flächigen Fixieren eines aufgebrachten photovernetzbaren Materials verstanden, dass das Aufbringen des Materials oder die fixierende Strahlung gleichmäßig über die gesamte zu beschichtende oder fixierende Materialschicht erfolgt. Demgemäß kann ein flächiger Auftrag eines Materials oder ein flächiges Einwirken der Strahlung zur Ausbildung von dreidimensional ausgebildeten beziehungsweise fixierten Schichten führen. Insbesondere aufgrund des flächigen Materialauftrags beziehungsweise flächigen Einwirkens der Strahlung wird das photovernetzbare Material gleichmäßig aufgebracht beziehungsweise fixiert.The polymeric crosslinker components having at least two photocrosslinkable groups were mixed at 40 ° C with 0.5% Irgacure 184 as a photoinitiator and optionally with minor components according to Tables 1a to 1c and determines the viscosity. These photocrosslinkable materials were irradiated with UV light and fixed. Following a washing protocol, WST tests (assay for quantifying the metabolic activity of cells) and confluence tests were performed to verify the biocompatibility of the photocrosslinked Materials performed. In connection with the present invention, the term "planar", in particular a flat application of a photocrosslinkable material or a planar fixing of an applied photocrosslinkable material, means that the application of the material or the fixing radiation takes place uniformly over the entire material layer to be coated or fixed , Accordingly, a planar application of a material or a surface exposure of the radiation can lead to the formation of three-dimensionally formed or fixed layers. The photocrosslinkable material is applied or fixed uniformly, in particular, due to the extensive application of material or the surface action of the radiation.
In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter dem Begriff „ortsselektiv”, insbesondere einem ortsselektiven Aufbringen eines photovernetzbaren Materials, oder einem ortsselektiven Fixieren eines aufgebrachten photovernetzbaren Materials verstanden, dass das Aufbringen des Material oder die fixierende Strahlung nicht gleichmäßig über die gesamte zu beschichtende oder fixierende Materialschicht erfolgt.In connection with the present invention, the term "location-selective", in particular a location-selective application of a photocrosslinkable material, or a location-selective fixing of an applied photocrosslinkable material is understood to mean that the application of the material or the fixing radiation is not uniform over the entire surface to be coated or fixed Material layer takes place.
Außerdem wurde der jeweilige E-Modul und die Reißfestigkeit bestimmt.In addition, the respective modulus of elasticity and tear strength was determined.
Die Biokompatibilität wird bevorzugt durch geeignete Waschprotokolle der ausgehärteten Polymere erreicht. Es wurden WST-1 Proliferations-Tests durchgeführt, die allen untersuchten Materialien der Anwendungsbeispiele aus den Tabellen 1a bis 1c die Biokompatibilität bescheinigen. Weiterhin wurde die Interaktion primärer, humaner Endothelzellen – der Zelltyp der das Blutgefäßsystem in vivo auskleidet – mit den zwei- oder dreidimensionalen Strukturen, so wie die Zellmorphologie und Zellfunktionalität untersucht. Zellkonfluenzen von mindestens 10% bescheinigen zelladhäsive Eigenschaften von nicht-biofunktionalisierten Polymeren. Die Zellfunktionalität vitaler Endothelzellen auf den Materialien wurde durch einen acLDL (acetyliertes Low Density Lipoprotein)-Aufnahme Test und über immunhistochemische Färbungen der spezifischen Marker CD31, vWF und VE-Cadherin belegt.The biocompatibility is preferably achieved by suitable washing protocols of the cured polymers. WST-1 proliferation tests were carried out, which certify the biocompatibility of all investigated materials of the application examples from Tables 1a to 1c. Furthermore, the interaction of primary, human endothelial cells - the cell type that lines the blood vessel system in vivo - with the two- or three-dimensional structures, such as cell morphology and cell functionality, was investigated. Cell contagions of at least 10% indicate cell-adhesive properties of non-biofunctionalized polymers. The cell functionality of vital endothelial cells on the materials was confirmed by an acLDL (acetylated low density lipoprotein) uptake test and by immunohistochemical staining of the specific markers CD31, vWF and VE-cadherin.
Beispiel 3 – Herstellen einer dreidimensionalen Struktur mittels MPPExample 3 - Producing a Three-Dimensional Structure Using MPP
Das photovernetzbare Material gemäß Nummer 1 aus Tabelle 1a wurde bei Raumtemperatur mit 2% N4,N4'-Bis(4-methoxyphenyl)-N4,N4'-diphenyl-4,4'-diaminobiphenyl gemischt und eine gesättigte Lösung hergestellt. 20 μl des photovernetzbaren Materials wurde als zweite Verfahrensfolge bezeichneten bevorzugten Ausführungsform flächig auf einen Glasobjektträger gegeben, sodass eine Schichtdicke von 170 μm entstand. Dieses photovernetzbare Material wurde mittels ortsselektiver Laserstrahlung mit einer Wellenlänge von 532 nm über Zweiphotonenprozesse ausgehärtet. Zugrunde gelegt wurde dem Verfahren ein CAD Model der herzustellenden dreidimensionalen Struktur, das vertikal in 75 Ebenenschnitte unterteilt war. Jeder dieser 75 Schnitte wurde dabei mit Bahnkurven gefüllt. Der Laserstrahl wurde entsprechend auf diesen vorgegebenen Bahnkurven geführt, so dass durch diese Fixierung die dreidimensionale Struktur, nämlich ein verzweigtes Kapillargefäss mit einem inneren Durchmesser von 20 μm und einer Höhe von 150 μm, erhalten wurde.The photocrosslinkable material according to
Nach Beendigung des Aushärtungsprozesses wurde nicht vemrntztes Material durch Eintauchen in Ethanol über einen Zeitraum von 5 min entfernt. Die so entstandene dreidimensionale Struktur wurde im Anschluss mit einer dünnen Goldschicht beschichtet, um mittels eines Rasterelektronenmikroskops ihre Beschaffenheit zu überprüfen (siehe
Die Molmasse der unterschiedlichen PTHF-Diacrylate(DA) hat Einfluß auf den E-Modul, wodurch weiche bis sehr weiche Polymere entstehen (Beispiele 1 bis 4).The molecular weight of the different PTHF diacrylates (DA) has an influence on the modulus of elasticity, resulting in soft to very soft polymers (Examples 1 to 4).
Die Tabelle 1 listet die Eigenschaften der Kompositionen auf. Die ausgewählten Beispiele erfüllen alle die erfindungsgemäßen Eigenschaften. Table 1 lists the properties of the compositions. The selected examples all fulfill the properties according to the invention.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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