DE102011011813A1 - Nachweis von dimeren Catecholaminmetaboliten als Indikatoren für neurodegenerative Erkrankungen - Google Patents

Nachweis von dimeren Catecholaminmetaboliten als Indikatoren für neurodegenerative Erkrankungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Bestimmung mindestens eines dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, insbesondere dimerer Homovanillinsäure, in einer Körperflüssigkeit, wie Urin, wobei die Körperflüssigkeit einer Nachweismethode zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung des dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten unterworfen wird. Solche Verfahren sind geeignet zur Frühdiagnose neurodegenerativer Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Krankheit oder der Alzheimer'schen Krankheit.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis von Homovanillinsäure in Körperflüssigkeiten z. B. Urin, Verwendungen solcher Verfahren zur Diagnose von Erkrankungen und Testkits enthaltend Mittel zum Nachweis von Homovanillinsäure.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Verfahren zum Nachweis von (monomerer) Homovanillinsäure in Urin und anderen Körperflüssigkeiten sind aus der Praxis an sich bekannt. Diese Verfahren werden im Rahmen der Diagnose verschiedener physiologischer Zustände bzw. Erkrankungen eingesetzt, nämlich Tumorerkrankungen des Nervensystems, wie Phäochromozytom oder Inzidentalom oder Neuroblastom.
  • Der M. Parkinson ist eine extra-pyramidal motorische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch die Symptome Tremor, Muskelrigidität und Akinese (verminderte Fähigkeit sich zu bewegen). Pathophysiologisch liegt der Erkrankung primär eine Degeneration Dopamin enthaltender Nervenzellen zugrunde, deren Zellkörper in der Substantia nigra, Pars compacta des Mesencephalons liegen und deren Neurite im sogenannten Striatum enden. Daneben kommt es auch zu einer Degeneration Noradrenalin enthaltender Nervenzellen im Zentralnervensystem.
  • Die Degeneration der dopaminergen Neurone beginnt schon sehr lange vor dem Auftreten der oben genannten Symptome. Etwa 80% der Neurone sind bereits degeneriert, bevor Symptome auftreten. Therapeutische Ansätze die dopaminergen Neurone vor der Degeneration zu schützen, um damit die Erkrankung zu verhindern, greifen nicht, weil einfache diagnostische Verfahren, die auf eine Degeneration dieser Nervenzellen hinweisen, bisher nicht existieren und deshalb eine frühzeitige therapeutische Intervention nicht möglich ist.
  • Auch bei der Alzheimer'schen Erkrankung degenerieren Noradrenalin enthaltende Nervenzellen im Zentralnervensystem.
  • Technisches Problem der Erfindung
  • Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, Mittel anzugeben, welche geeignet sind, eine neurodegenerative Erkrankung, wie die Parkinson'sche bzw. die Alzheimer'sche Erkrankung, frühzeitiger zu diagnostizieren.
  • Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung dimerer oder trimerer Catecholaminmetabolite, insbesondere dimerer oder trimerer Homovanillinsäure, in Körperflüssigkeiten wie Blut, Liquor cerebrospinalis, oder Urin, wobei z. B. der Urin einer Nachweismethode zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung der dimeren oder trimeren Catecholaminmetabolite unterworfen wird, dessen Verwendung zur Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen, wie beispielsweise der Parkinson'schen oder Alzheimer'schen Erkrankung, sowie eine diagnostische Zusammensetzung bzw. ein Testkit für solche Verfahren bzw. Verwendungen.
  • Die Erfindung beruht auf den folgenden Erwägungen.
  • Dimere oder Trimere von Catecholaminmetaboliten, wie Dopamin Metaboliten, beispielsweise HVA, können unter Bedingungen von oxidativem Stress, d. h. in Anwesenheit von H2O2 und Sauerstoffradikalen spontan, d. h. nicht enzymatisch durch radikalische Reaktion sowie durch enzymatische Reaktion von z. B. Peroxidasen entstehen. So ergibt die Reaktion von Homovanillinsäure mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Peroxidase das Dimer 2,2'-(5,5'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid. Homovanillinsäure (HVA) ist das Endprodukt des enzymatischen Abbaus von Dopamin durch die Monoaminoxidase (MAO) und die Catechol-O-methyltransferase. HVA wird aus dem Gehirn ausgeschleust, tritt in den Liquor und das Blut über und wird renal eliminiert.
  • Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Alzheimer und dem M. Parkinson spielt oxidativer-Stress eine zentrale Rolle (Maiese et al, 2009). Post-mortem Studien von Gehirnen von Parkinson-Patienten zeigen, dass eine große Breite von Molekülen Oxidationsschäden aufweisen wie Lipide, Proteine und DNA (Dexter et al, 1989; Sanchez~Ramos et al., 1994; Alam et al., 1997). Klare neurochemische, physikalische/histochemische und biochemische Evidenz bestätigt die Hypothese, dass oxidativer Stress eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzt, die für die präferentielle Degeneration von Melanin enthaltenden dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta verantwortlich sind wie: Abnahme der Mitochondrien-Aktivität (wahrscheinlich durch reaktive Sauerstoff Spezies (ROS) verursacht), Entstehung von H2O2 als Folge der Desaminierung von Dopamin durch die MAO und durch Autoxidation, ansteigende Aktivität der Superoxid-Dismutase, ein Enzym, dass die Umwandlung von Superoxid Anionen zu H2O2 katalysiert, abnehmende Konzentration von Glutathion, das für die H2O2 Elimination verantwortlich ist, und erhöhte Eisen-Spiegel in Mikroglia, Astrozyten, Oligodendrozyten und dopaminergen Neuronen der S. nigra (Mizuno et al., 1989; Riederer et al., 1989; Saggu et al., 1989; Halliwell, 1992; Sofic et al., 1992; Lotz et al., 1994 ; Olanow & Youdim, 1996; Ye et al., 1996, Lan & Jiang, 1997; Jellinger, 1999).
  • Unter diesen Bedingungen kommt es auch zur radikalischen Dimeren-Bildung u. a. von Dopamin Metaboliten, wie Dihydroxyphenylethanol, Dihydroxyphenylacetaldehyd, Dihydroxyphenylessigsäure, Homovanillylalkohol, Homovanillylaldehyd, 3-Methoxytyramin und Homovanillinsäure (HVA), wobei der Bildung des HVA-Dimer quantitativ und auch aufgrund der deutlich geringeren enzymatischen Reaktionsfreudigkeit die größte Bedeutung zukommt. Das HVA-Dimer wird aus dem Gehirn ausgeschleust, tritt in den Liquor und das Blut über und wird renal eliminiert.
  • Da das HVA-Dimer während des Neurodegenerationsprozesses gebildet wird, ist es ein guter und einfach in Liquor, Blut und Urin zu bestimmender Indikator für den Untergang von dopaminergen Neuronen, d. h. ein Indikator, der auch schon vor dem Auftreten von Symptomen auf die Parkinson'sche Erkrankung hinweist. Die Erfindung bietet also eine Möglichkeit sehr früh im Erkrankungsverlauf eine Parkinson'sche Krankheit festzustellen und dann auch entsprechend frühzeitig, i. e. vor Ausfallerscheinungen des Patienten, eine Therapie einzuleiten.
  • Im Einzelnen bestehen die folgenden Varianten und Ausführungsformen der Erfindung.
  • Der Begriff der Catecholamin Metabolite im Sinne der Erfindung umfasst alle im Organismus aus Dopamin und Noradrenalin entstehenden Substanzen, insbesondere 3,4-Dihydroxyphenylethanol, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethanol, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure, 3,4-Dihydroxyphenylacetaldeyd, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylacetaldehyd, 3-Methoxytyramin, Homovanillinsäure sowie 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol, 3,4-Dihydroxyphenylglycol, 3,4-Dihydroxyphenylglycolaldehyd, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycolaldehyd, Normetanephrin und Vanillinmandelsäure. Diesen Substanzen gemeinsam ist, dass ein aromatischer C6-Ring umfasst ist. Dimere der Dopamin und Noradrenalin Metabolite sind Reaktionsprodukte aus zwei Molekülen der Dopamin bzw. Noradrenalin Metabolite (gleich oder verschieden) aus der Reaktion derselben mit H2O2 unter Einwirkung einer endogenen Peroxidase. Diese Reaktionsprodukte sind dadurch gekennzeichnet, dass eine direkte Bindung zwischen jeweils einem Kohlenstoffatom des aromatischen C6-Ringes der jeweiligen Monomere entsteht. Es kann sich dabei bei den Kohlenstoffatomen der Monomere um gleiche oder verschiedene Kohlenstoffatome handeln, insbesondere den Positionen 2, 5 und 6, bezogen auf die Nummerierung der C-Atome der Monomere. Dabei umfasst der Begriff der Dopamin bzw. Noradrenalin Metabolite nicht nur die vorstehend genannten Substanzen, sondern auch endogen entstehende Derivate, wie beispielsweise Glucuronide und/oder Sulfate der Substanzen, und/oder Substitutionen von einer oder mehreren -OCH3 und/oder -COOH Gruppen durch -OH Gruppen und/oder Einführung einer oder mehrerer (zusätzlicher) -OH Gruppen in den Positionen 3, 6, 3', und/oder 6' des Biphenylgrundgerüstes. Entsprechendes gilt für die Trimere. Lediglich beispielhaft seien die folgenden Derivate der dimeren Homovanillinsäure (2,2'-(5,5'-dihydroxy 4,4-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid) genannt: 2,2'-(4,5,5'-trihydroxy-4'-methoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid, 2,2'-(4,4',5,5'-tetrahydroxybiphenyl-2,2'diyl)diacetic acid, [5,5'-dihydroxy-2'-(hydroxymethyl)-4,4'-dimethoxybiphenyl-2-yl)acetic acid, 6,6'-bis(hydroxymethyl)-4,4'-dimethoxybiphenyl-3,3'-diol, 2,2'-(5,5',6-trihydroxy-4,4'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid, 2,2'-(5,5',6,6-tetrahydroxy-4,4'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid, 2,2'-(3,5,5',6-tetrahydroxy-4,4'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid, 2,2'-(4,5,5',6-tetrahydroxy-4,4'-dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)diacetic acid, [2',3',4,5-tetrahydroxy-6'-(hydroxymethyl)-4'-methoxybiphenyl-2-diyl)acetic acid. Beliebige andere Kombinationen der dadurch dargelegten Derivatisierungen sind möglich, ebenso wie die Bildung beliebiger Glucuronide und Sulfate an OH Gruppen der betreffenden Substanzen. Auch eventuelle Salze mit anorganischen oder organischen Kationen sind umfasst.
  • Der Begriff des Dimers umfasst sowohl Homodimere enthaltend identische Monomere aus der Gruppe der Dopamin bzw. Noradrenalin Metabolite als auch Heterodimere aus verschiedenen Monomeren aus der Gruppe der Dopamin bzw. Noradrenalin Metabolite. Die Monomere sind kovalent miteinander verbunden. Entsprechendes gilt für Trimere. Grundsätzlich sind im Rahmen der Erfindung alle im Bereich der Chemie und Biochemie fachüblichen Methoden und Reagenzien zum (charakteristischen) Nachweis der dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metabolite einsetzbar. Die Nachweismethode kann beispielsweise eine physikalische oder eine physikalisch/chemische Nachweismethode sein, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus UV- oder Fluoreszenzmessung, Massenspektrometrie, elektrochemische (coulometrisch oder amperometrisch) Detektion nach vorheriger Trennung mit Methoden vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chromatographie, beispielsweise HPLC, Gaschromatographie. Sie kann aber auch eine chemische Nachweismethode sein, wobei ein Nachweisreagenz mit dem Urin kontaktiert und eine Bindung des Nachweisreagenzes an den dimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten, oder die Bildung eines oder mehrer Spaltprodukte aus einer Reaktion des Nachweisreagenz mit dem dimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten, oder die Bildung einer Verbindung aus der Reaktion des dimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten mit dem Nachweisreagenz detektiert werden, wobei das Nachweisreagenz vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aptamer, Antikörper, kopplungsfähige Fluorophore, kopplungsfähige Chromophore.
  • In einem Verfahren zur Diagnose der Parkinson'schen Krankheit kann entweder die Anwesenheit oder Abwesenheit des dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten im Urin bestimmt werden und bei Anwesenheit eine apparative Anzeige erfolgen, eine Konzentration des im Urin enthaltenen dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten mit einem vorgegebenen oberen Grenzwert der Normalkonzentration (sog. Normalwert) des dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten verglichen werden, wobei bei Überschreiten des Grenzwertes optional eine apparative Anzeige erfolgt.
  • Eine erfindungsgemäße diagnostische Zusammensetzung zur Erkennung einer Parkinson'schen Erkrankung, enthält zumindest ein Nachweisreagenz zum Nachweis des Dimers oder Trimers eines Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten in einer Körperflüssigkeit, beispielsweise Urin. Das Nachweisreagenz kann eine selektiv an den dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten bindende Substanz sein, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aptamere, Antikörper, Fluorophore, Chomophore, radioaktiv markierte Amine/Alkohole (zur Herstellung von Amiden bzw. Estern). Das Nachweisreagenz kann aber auch eine Substanz zur Spaltung von dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten umfassen, oder eine Substanz, welche mit einem dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten zu einem Derivat reagiert, welches dann seinerseits mit einer beliebigen der vorstehenden Methoden detektierbar ist.
  • Ein erfindungsgemäßes Testkit umfassend ein Probengefäß für die Körperflüssigkeit, beispielsweise Urin, und Mittel zum qualitativen oder quantitativen Nachweis eines dimeren oder trimeren Dopamin bzw. Noradrenalin Metaboliten. Dabei können diese Mittel stationär eingerichtet sein, beispielsweise in einem Analyselabor. In diesem Fall ist die Zuordnung zu dem Kit durch eine auf oder an dem Kit bzw. dem Probengefäß angebrachte Anweisung bezüglich der Analyse bzw. der Versendung des gefüllten Probengefäßes eingerichtet. Natürlich kann auch ein Nachweisreagenz in dem (mobilen) Testkit selbst vorgesehen sein, beispielsweise übliche immunologische Reagenzien im Rahmen eines charakterischen immunologischen Nachweises (Antikörper) des dimeren Dopamin Metaboliten.
  • Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert.
  • Beispiel 1: Chromatographischer Nachweis von dimerer Homovanillinsäure in Urin
  • Eine Probe mit Urin, in welcher das Vorliegen von dimerer Homovanillinsäure zu prüfen ist, wird zunächst auf pH 1,0–4,0 angesäuert. Die dimere HVA wird mit Ethylacetat aus der wässrigen Phase extrahiert und anschließend durch Zugabe eines Puffers pH 6,5 reextrahiert. Ein Aliquot wird mit isokratischer HPLC aufgetrennt. Es wird eine Trennsäule der Firma Chromsystems verwendet, wie auch für herkömmliche Analytik bezüglich dem Monomeren der Homovanillinsäure. Als isokratische Pumpe wird eine Pumpe der Firma Agilent eingesetzt. Als Detektor dient ein elektrochemischer Detektor der Firma Recipe.
  • Als Referenzwert bzw. Grenzwert für das mögliche Vorliegen einer Parkinson'schen Erkrankung ist eine Ausscheidungsmenge von 0,1 bis 50 μg, insbesondere 1 bis 30 μg, beispielsweise 10 μg, dimerer Homovanillinsäure pro 24 Std. ansetzbar Der genaue anzusetzende Referenzwert bzw. Grenzwert ist dabei auch abhängig von dem gewünschten cut-off im Verhältnis zu einer vorgegebenen maximal zulässigen Anzahl falsch-positiver und/oder falsch-negativer Ergebnisse. Dies kann anhand klinischen statistischer Daten unschwer konkret bestimmt werden und ist insofern eine variable Vorgabe.
  • Beispiel 2: Fluorometrischer Nachweis von dimerer Homovanillinsäure in Urin
  • Eine Probe mit Urin, in welcher das Vorliegen von dimerer Homovanillinsäure zu prüfen ist, wird wie im Beispiel 1 vorbereitet und isokratischer HPLC-Trennung in einer üblichen Vorrichtung zur Messung und Quantifizierung von Fluoreszenz einer Primärstrahlung von 312 nm ausgesetzt. Die bei 420 nm auftretende Emission wird mittels eines Detektors gemessen und nach Maßgabe der Herstellervorgaben der Vorrichtung in eine Konzentration der dimeren Homovanillinsäure im Urin umgewandelt. Als Detektor dient ein Fluoreszenzdetektor der Firma Shimadzu.
  • Beispiel 3: Immunologischer Nachweis von dimerer HVA im Liquor
  • Monoklonale Antikörper gegen dimere HVA werden einer Liquorprobe im Überschuss zugesetzt. Der Probe wird nach der ersten Antigen-Antikörperreaktion ein Enzym-konjugierter HVA-Dimerantikörper zugesetzt und die Immunreaktion in einem Fluoreszenzreader sichtbar gemacht. Die Fluoreszenzintensität ist umgekehrt proportional zur Konzentration der dimeren HVA. Zur Anwendung kommen handelsübliche Mikrotiterplatten und ein Fluoreszenzplattenreader der Fa. Perkin-Elmer.
  • Die Wahl der monoklonalen Antikörper ist dabei unkritisch, solang die Spezifität für dimere HVA gegeben ist. Sie lassen sich in fachüblicher Weise durch Immunisierung beispielsweise einer Maus, eines Kaninchens oder Schafs gewinnen, wobei die nach Fusion der Antikörper produzierenden Zellen mit Myelomzellen erhaltenen Hybridomzellen mit der Maßgabe selektiert werden, dass die davon gebildeten Antikörper selektiv dimere HVA binden, nicht jedoch monomere HVA.
  • Beispiel 4: Immunchromatographischer Schnelltest zur Bestimmung dimerer HVA in Urin mit Hilfe monoklonaler Antikörper
  • Funktionsweise: Der Schnelltest ist ein immunchromatographischer Test. Wird der Teststreifen mit Urin benetzt, so bindet das HVA-Dimer (Antigen) an einen Farbstoff markierten HVA-Dimer Antikörper. Der Antigen-Antikörper-Komplex wandert zur Testzone, in der ein zweiter HVA-Dimer-Antikörper fixiert ist. Der immobilisierte Antikörper bindet den wandernden Antigen-Antikörper-Komplex in dieser Zone und färbt diese an. Die Testdurchführung ist grundsätzlich, wie folgt: 1) Urin sammeln über 24 Stunden in einem Behälter, der zur Konservierung des Analyten EDTA und Essigsäure enthält. 2) Ein Aliquot des Sammelurins wird mit einer Pipette auf einen Teststreifen aufgetragen. 3) Stoppuhr starten. Testergebnis nach genau 5 min und innerhalb von 60 s ablesen. 4) Bei positivem Testergebnis färbt sich der Teststreifen in der Testzone blau.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Maiese et al, 2009 [0010]
    • Dexter et al, 1989 [0010]
    • Sanchez~Ramos et al., 1994 [0010]
    • Alam et al., 1997 [0010]
    • Mizuno et al., 1989 [0010]
    • Riederer et al., 1989 [0010]
    • Saggu et al., 1989 [0010]
    • Halliwell, 1992 [0010]
    • Sofic et al., 1992 [0010]
    • Lotz et al., 1994 [0010]
    • ; Olanow & Youdim, 1996 [0010]
    • Ye et al., 1996 [0010]
    • Lan & Jiang, 1997 [0010]
    • Jellinger, 1999 [0010]

Claims (12)

  1. Verfahren zur Bestimmung mindestens eines dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, insbesondere eines Dopamin und/oder Noradrenalin Metaboliten, vorzugsweise dimerer Homovanillinsäure, in einer Körperflüssigkeit wie Urin, Blut, Liquor cerebrospinalis, wobei die Körperflüssigkeit einer Nachweismethode zur qualitativen oder quantitativen Bestimmung des dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten unterworfen wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Nachweismethode eine physikalische oder eine physikalisch/chemische Nachweismethode ist, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Chromatographie, beispielsweise HPLC, Gaschromatographie, UV-Messung, Fluoreszenzmessung, Massenspektrometrie. elektrochemische Detektion, immunologische Verfahren (Elisa)
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Nachweismethode eine chemische Nachweismethode ist, wobei ein Nachweisreagenz mit dem Urin kontaktiert und eine Bindung des Nachweisreagenzes an den dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, oder die Bildung eines oder mehrer Spaltprodukte aus einer Reaktion des Nachweisreagenzes mit dem dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, oder die Bildung einer Verbindung aus der Reaktion des dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten mit dem Nachweisreagenz detektiert werden, wobei das Nachweisreagenz vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aptamer, Antikörper, Chromophor, Fluorophor, radioaktiv markierte Amine oder Alkohole.
  4. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zur Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit oder der Alzheimer'schen Krankheit, wobei entweder die Anwesenheit oder Abwesenheit mindestens eines dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, insbesondere Dopamin und/oder Noradrenalin Metaboliten, in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Urin, bestimmt wird und bei Anwesenheit eine apparative Anzeige erfolgt, oder wobei eine Konzentration mindestens eines in der Körperflüssigkeit enthaltenen dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten mit einem vorgegebenen oberen Grenzwert der Normalkonzentration des dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten verglichen wird und wobei bei Überschreiten des oberen Grenzwertes eine apparative Anzeige erfolgt.
  5. Diagnostische Zusammensetzung zur Erkennung einer neurodegenerativen Erkrankung, insbesondere einer Parkinson'schen Erkrankung oder einer Alzheimer'schen Erkrankung, enthaltend zumindest ein Nachweisreagenz zum Nachweis eines Dimers oder Trimers eines Catecholaminmetaboliten, insbesondere eines Dopamin und/oder Noradrenalin Metaboliten, in einer Körperflüssigkeit.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Körperflüssigkeit Urin ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Nachweisreagenz eine selektiv an einen dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten Metaboliten bindende Substanz ist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aptamere, Antikörper, Chromophor, Fluorophor, radioaktiv markierte Amine, radioaktiv markierte Alkohole.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Nachweisreagenz: eine Substanz zur Spaltung eines dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten umfasst.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Nachweisreagenz eine Substanz umfasst, welche mit dem dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten zu einem Derivat reagiert.
  10. Testkit umfassend ein Probengefäß für eine Körperflüssigkeit, insbesondere Urin, und Mittel zum qualitativen oder quantitativen Nachweis mindestens eines dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten, insbesondere Dopamin oder Noradrenalin Metaboliten.
  11. Testkit nach Anspruch 10, wobei die Mittel zum Nachweis zumindest ein Nachweisreagenz für einen dimeren oder trimeren Catecholaminmetaboliten umfassen.
  12. Verwendung eines Testkits nach Anspruch 10 oder 11 zur Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit oder der Alzheimer'schen Krankheit.
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