DE102011007890A1 - New fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridine compounds are soluble guanylate cyclase stimulators, useful to treat e.g. heart disease, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular disease or renal insufficiency - Google Patents

Abstract

Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridine compounds (I) are new. Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridine compounds of formula (I) and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of the N-oxides or their salts are new. A : N or CR3; R3 : H, D, F, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl; L : a1-CR4AR4B-(CR5AR5B) p-a2; a1 : point of attachment to the carbonyl group; a2 : point of attachment to the pyrimidine or triazine ring; p : 0-2; either R4A : H, F, 1-4C-alkyl, hydroxy or amino; and R4B : H, F, 1-4C-alkyl (optionally substituted with 1-3 substituents comprising F, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl or 1-4C-alkoxycarbonyl), trifluoromethyl, 1-4C-alkoxycarbonylamino or phenyl; or R4A+C+R4B : 3-6 membered carbocycle or 4-6 membered heterocycle (both optionally substituted with 1 or 2 substituents comprising F or 1-4C-alkyl), oxo-group or 2-4C-alkenyl; R5A : H, F, 1-4C-alkyl or hydroxy; R5B : H, F, 1-4C-alkyl or trifluoromethyl; R1 : H or F; R2 : a3-(CR6AR6B) qCF 3; a3 : point of attachment to the pyrazolopyridine; R6A, R6B : H or F; and q : 1-3. Independent claims are included for: (1) the preparation of (I); and (2) a drug comprising (I) in combination with further active agents comprising organic nitrates, nitric oxide donors, cyclic guanosine monophosphate-phosphodiesterase inhibitors, antithrombotic agents, blood pressure lowering agents or lipid modifying agents. [Image] ACTIVITY : Cardiant; Antianginal; Hypotensive; Respiratory-Gen.; Vasotropic; Nephrotropic; Thrombolytic; Antiinflammatory; Antiarteriosclerotic; Antiarrhythmic; Cardiovascular-Gen.; Antibacterial; Immunosuppressive; Antiallergic; Cerebroprotective; Endocrine-Gen.; Antidiabetic; Antilipemic; Hemostatic; Anorectic; Ophthalmological; Antiulcer; Antianemic; Antiasthmatic; CNS-Gen.; Nootropic; Vulnerary; Neuroprotective; Antiparkinsonian; Anticonvulsant; Neuroleptic; Tranquilizer; Antidepressant; Hypnotic; Antimigraine; Gastrointestinal-Gen.; Dermatological; Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Soluble guanylate cyclase stimulator. The soluble guanylate cyclase stimulating activity of (I) was tested in a recombinant guanylate cyclase reporter cell line using an in vitro assay. The results showed that 5,5-dimethyl-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one exhibited a minimal effective concentration of 0.03 mu M.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present application relates to novel fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular disease.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arterioklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arterioclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke, and sexual dysfunction.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of this treatment.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226 ; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681 ], Fettsäuren [ Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279 ], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [ Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307 ], Isoliquiritigenin [ Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587 ] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate ( WO 98/16223 ).In recent years, some substances have been described which stimulate soluble guanylate cyclase directly, ie without prior release of NO, such as 3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226 ; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681 ], Fatty acids [ Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279 ], Diphenyliodonium hexafluorophosphate [ Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307 ], Isoliquiritigenin [ Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587 ] as well as various substituted pyrazole derivatives ( WO 98/16223 ).

Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. WO 2010/065275 offenbart substituierte Pyrrolo- und Dithydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren.As stimulators of soluble guanylate cyclase be in WO 00/06569 fused pyrazole derivatives and in WO 03/095451 Carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines disclosed. WO 2010/065275 discloses substituted pyrrolo and dithydropyridopyrimidines as sGC activators.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischem Verhaltens.The object of the present invention was to provide new substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and have the same or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art, for example with regard to their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior ,

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher
A für Stickstoff oder CR³ steht,
wobei
R³ für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R^4A für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht,
R^4B für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl steht,
worin (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
oder
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können,
oder
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C₂-C₄)-Alkenyl-Gruppe bilden,
R^5A für Wasserstoff (C₁-C₄)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R^5B für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R² für eine Gruppe der Formel *-(CR^6AR^6B)_qCF₃ steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,
q für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
R^6A für Wasserstoff oder Fluor steht,
R^6B für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.The present invention relates to compounds of the general formula (I)

in which
A is nitrogen or CR ³ ,
in which
R ^{3 is} hydrogen, deuterium, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p is a number 0, 1 or 2,
R ^{4A is} hydrogen, fluorine, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, hydroxy or amino,
R ^{4B is} hydrogen, fluorine, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxycarbonylamino or phenyl,
in which (C ₁ -C ₄ ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl and (C ₁ -C ₄ ) -alkoxycarbonyl,
or
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle,
wherein the 3- to 6-membered carbocycle and the 4- to 6-membered heterocycle may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (C ₁ -C ₄ ) -alkyl,
or
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a (C ₂ -C ₄ ) alkenyl group,
R ^{5A is} hydrogen (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or hydroxy,
R ^{5B is} hydrogen, fluorine, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or trifluoromethyl,
R ^{1 is} hydrogen or fluorine,
R ^{2 is} a group of the formula * - (CR ^6A R ^6B ) _q CF ₃ ,
in which
* represents the point of attachment to the pyrazolopyridine,
q is a number 1, 2 or 3,
R ^{6A is} hydrogen or fluorine,
R ^{6B is} hydrogen or fluorine,
and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts for pharmaceutical applications themselves are not suitable, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in uterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d. h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. H. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemaßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ²H (Deuterium), ³H (Tritium) ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I und ¹³¹I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³H- oder ¹⁴C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ² H (deuterium), ³ H (tritium) ¹³ C, ¹⁴ C , ¹⁵ N, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I and ¹³¹ I. Certain isotopic Variants of a compound of the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ³ H or ¹⁴ C isotopes in particular are suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).

In der Formel der Gruppe, für die L bzw. R² stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #, ## bzw. * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH₂-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L bzw. R² gebunden ist. In the formula of the group which may be L or R ² , the end point of the line where the symbol #, ##, or * stands, is not a carbon atom or a CH ₂ group, but is part of the Binding to the respectively designated atom to which L or R ^{2 is} bonded.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl.
Carbocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffangebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO₂ enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Brom und Iod.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl.
Carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 6 ring carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
Alkoxycarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom. By way of example and preferably mention may be made of: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
Heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO ₂ and is linked via a ring carbon atom. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and Dioxidothiomorpholinyl. Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and tetrahydropyranyl.
Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR³ steht,
wobei
R³ für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht,
wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonylamino oder Phenyl steht,
worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können,
oder
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R^5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,
R^5B für Wasserstoff Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R² für 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 4,4,4-Trifluorbut-1yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A is nitrogen or CR ³ ,
in which
R ^{3 is} hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl or cyclopropyl,
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p is a number 0 or 1,
R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy,
R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxycarbonylamino or phenyl,
wherein methyl and ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl and hydroxy,
or
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl ring,
wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and tetrahydropyranyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R ^{5A is} hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy,
R ^5B is hydrogen, methyl, ethyl or trifluoromethyl,
R ^{1 is} hydrogen or fluorine,
R ^{2 is} 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CR³ steht,
wobei
R³ für Wasserstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^3AR^5B)_p-## steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Wasserstoff Methyl oder Hydroxy steht,
R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R² für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A is CR ³ ,
in which
R ^{3 is} hydrogen,
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^3A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} hydrogen, methyl or hydroxy,
R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl,
or
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring,
wherein the cyclopropyl and the cyclobutyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and methyl,
R ^{1 is} hydrogen or fluorine,
R ^{2 is} 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R² für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Particularly preferred in the context of the present invention are also compounds of the formula (I) in which
A is nitrogen,
L is a group -CR # ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B) _p - is ##,
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy,
R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl,
or
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring,
wherein the cyclopropyl and the cyclobutyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and methyl,
R ^{1 is} hydrogen or fluorine,
R ^{2 is} 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R ^{1 is} H, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹ für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R ^{1 is} fluorine, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A is N or CH, and also their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A is CH, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which A is N, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl ring,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl ring,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, oder Hydroxy steht,
R^4B für Wasserstoff Methyl oder Trifluormethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl, or hydroxy,
R ^{4B is} hydrogen, methyl or trifluoromethyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxy oder Amino steht,
R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl, hydroxy or amino,
R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR5)_p-## steht
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Hydroxy oder Amino steht,
R^4B für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R5) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} hydroxy or amino,
R ^4B represents trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A für Methyl steht,
R^4B für Methyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^{4A is} methyl,
R ^{4B is} methyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
p für eine Zahl 0 steht,
R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden,
worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
L represents a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##
in which
# represents the point of attachment to the carbonyl group,
## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring,
p stands for a number 0,
R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring,
wherein the cyclopropyl and the cyclobutyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and methyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R² für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R ^{2 is} 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher R¹ und R² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und
T¹ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (IV)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Iod-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher R¹ und R² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und
T⁴ für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (IX)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (X)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-B)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert,
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given above,
[A] in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of formula (III)

in which L has the abovementioned meaning and
T ^{1 is} (C ₁ -C ₄ ) -alkyl,
to a compound of the formula (IV)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given above,
then react this with iso-pentyl nitrite and an iodine equivalent in a compound of formula (V)

in which L, R ¹ and R ² each have the abovementioned meanings,
which is then converted into an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst to give a compound of the formula (IA)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given above,
implements,
or
[B] in an inert solvent in the presence of a suitable base with hydrazine hydrate to give a compound of formula (VI)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given above,
then reacting these in an inert solvent with a compound of formula (VII)

in which L has the meaning given above and
T ^{4 is} (C ₁ -C ₄ ) -alkyl,
to a compound of formula (VIII)

in which L, R ¹ , R ² and T ⁴ each have the meanings given above,
reacts, then this with phosphoryl chloride in a compound of formula (IX)

in which L, R ¹ , R ² and T ⁴ each have the meanings given above,
converted directly with ammonia to a compound of formula (X)

in which L, R ¹ , R ² and T ⁴ each have the meanings given above,
and finally in an inert solvent in the presence of a suitable base to give a compound of formula (IB)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given above,
cyclized
and optionally the resulting compounds of the formulas (IA) and (IB), if appropriate, with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts.

Die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).The compounds of the formulas (I-A) and (I-B) together form the group of the compounds of the formula (I) according to the invention.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol.Inert solvents for process step (II) + (III) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, sulfolane or also water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to tert-butanol or methanol.

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Casiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat.Suitable bases for process step (II) + (III) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium , Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3. 0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide or sodium methoxide.

Die Reaktion (II) + (III) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (II) + (III) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The implementation can be at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Der Verfahrensschritt (IV) → (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.Process step (IV) → (V) takes place with or without solvent. Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dimethoxyethane.

Die Reaktion (IV) → (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (IV) → (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Der Verfahrensschritt (IV) → (V) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV).The process step (IV) → (V) is generally carried out with a molar ratio of 10 to 30 mol Isopentylnitrit and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mol of the compound of formula (IV).

Als Iod-Quelle bei der Umsetzung (IV) → (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan oder eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid.Suitable iodine sources in the reaction (IV) → (V) are, for example, diiodomethane or a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) → (I-A) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.Inert solvents for process step (V) → (IA) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMF.

Die Reduktion (V) → (I-A) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid.The reduction (V) → (I-A) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.

Die Reaktion (V) → (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (V) → (I-A) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 50 ° C. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Die Umsetzung (VIII) → (IX) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Sulfolan.The reaction (VIII) → (IX) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or without a solvent. Preferred solvent is sulfolane.

Die Reaktion (VIII) → (IX) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (VIII) → (IX) is generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 150 ° C, preferably from + 80 ° C to + 130 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (VIII) → (IX) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.More preferably, the reaction (VIII) → (IX) is carried out without solvent in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C at atmospheric pressure.

Der Verfahrensschritt (IX) → (X) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.Process step (IX) → (X) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions. Suitable solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or also water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.

Die Reaktion (IX) → (X) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (IX) → (X) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably from + 40 ° C to + 70 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Die Cyclisierung (X) → (I-B) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF.The cyclization (X) → (IB) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (cf. THF), glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is THF.

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (X) → (I-B) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.Suitable bases for process step (X) → (IB) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium , Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3. 0] non-5-ene (DBN). Preference is given to potassium tert-butoxide.

Die Reaktion (X) → (I-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (X) → (I-B) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Alternativ erfolgt die Cyclisierung zu (I-B) direkt bei der Umsetzung (IX) → (X) ohne Zugabe weiterer Reagentien.Alternatively, the cyclization to (I-B) takes place directly in the reaction (IX) → (X) without addition of further reagents.

In einer alternativen Durchführung des Verfahrens [D] wird die Umwandlung (VI) + (VII) → (VIII) → (IX) → (X) → (I-B) simultan in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der Zwischenstufen durchgeführt.In an alternative procedure of the process [D], the conversion (VI) + (VII) → (VIII) → (IX) → (X) → (I-B) is carried out simultaneously in a one-pot reaction without isolation of the intermediates.

Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (VIII) → (IX) → (X) → (I-B) simultan in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der Zwischenstufen.The reactions (VIII) → (IX) → (X) → (I-B) are preferably carried out simultaneously in a one-pot reaction without isolation of the intermediates.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) → (VIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.Inert solvents for process step (VI) + (VII) → (VIII) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol or ethanol.

Die Reaktion (VI) + (VII) → (VIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (VI) + (VII) → (VIII) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) → (VI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol.Inert solvents for process step (II) → (VI) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is ethanol.

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) → (VI) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt Triethylamin.Suitable bases for process step (II) → (VI) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium , Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3. 0] non-5-ene (DBN). Preferably triethylamine.

Die Reaktion (II) → (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (II) → (VI) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C. The reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 1

[a): Hydrazinhydrat, NEt₃, EtOH b): EtOH c): 1. POCl₃; 2. konz. NH₃, Acetonitril]. Schema 2

[a): KOt-Bu, tert.-Butanol; b): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; c): Pd/C, Wasserstoff, DMF].The preparation processes described can be illustrated by the following synthesis schemes (Schemes 1 and 2): Scheme 1

[a): hydrazine hydrate, NEt ₃ , EtOH b): EtOH c): 1. POCl ₃ ; 2nd conc. NH ₃ , acetonitrile]. Scheme 2

[a): KOt-Bu, tert-butanol; b): diiodomethane, iso-pentylnitrite; c): Pd / C, hydrogen, DMF].

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R³ aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Obergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under L and R ³ , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods. These transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.

Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XI)

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat zur Verbindung der Formel (XII)

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
zyklisiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure zunächst mit Isopentylnitrit zum entsprechenden Diazoniumsalz umsetzt, und dieses dann direkt mit Natriumiodid in die Verbindung der Formel (XIII)

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (XIV) R²-X¹ (XIV), in welcher R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X¹ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosylat oder Mesylat, steht,
in eine Verbindung der Formel (XV)

in welcher R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel mit Kupfercyanid zu einer Verbindung der Formel (XVI)

in welcher R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert, und diese schließlich unter sauren Bedingungen mit einem Ammoniak-Äquivalent umsetzt.The compounds of the formula (II) can be prepared by reacting a compound of the formula (XI)

in which R ^{1 has} the meaning given above,
in an inert solvent with hydrazine hydrate to the compound of formula (XII)

in which R ^{1 has} the meaning given above,
cyclized, this then reacted in an inert solvent in the presence of a suitable Lewis acid first with isopentyl nitrite to the corresponding diazonium salt, and this then directly with sodium iodide in the compound of formula (XIII)

in which R ^{1 has} the meaning given above,
these are subsequently converted in an inert solvent in the presence of a suitable base with the compound of the formula (XIV) R ² -X ¹ (XIV), in which R ^{2 has} the meaning given above and
X ^{1 represents} a suitable leaving group, such as, for example, halogen, tosylate or mesylate,
into a compound of the formula (XV)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given above,
then converted this in an inert solvent with copper cyanide to a compound of formula (XVI)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given above,
reacts, and finally reacted under acidic conditions with an ammonia equivalent.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) → (XII) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1,2-Ethandiol.Inert solvents for process step (XI) → (XII) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to 1,2-ethanediol.

Die Reaktion (XI) → (XII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis +180°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (XI) → (XII) is generally carried out in a temperature range of + 60 ° C to + 200 ° C, preferably at + 120 ° C to + 180 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XII) → (XIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.Inert solvents for the reaction (XII) → (XIII) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO ), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. Preferred is DMF.

Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (XII) → (XIII) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt ist Bortrifluorid-Diethylether-Komplex.Suitable Lewis acids for process step (XII) → (XIII) are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), tin (II) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride or indium (III) bromide. Boron trifluoride diethyl ether complex is preferred.

Die Reaktion (XII) → (XIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (XII) → (XIII) is generally carried out in a temperature range of -78 ° C to + 40 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XIII) + (XIV) → (XV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.Inert solvents for the reaction (XIII) + (XIV) → (XV) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , Dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile. Preferred is DMF.

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (XIII) + (XIV) → (XV) sind Alkalihydride wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Cäsiumcarbonat.Suitable bases for process step (XIII) + (XIV) → (XV) are alkali metal hydrides such as potassium hydride or sodium hydride, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Cesium carbonate is preferred.

Die Reaktion (XIII) + (XIV) → (XV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +10°C bis +25°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (XIII) + (XIV) → (XV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 25 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XV) → (XVI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.Inert solvents for process step (XV) → (XVI) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.

Die Reaktion (XV) → (XVI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +160°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (XV) → (XVI) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 100 ° C to + 160 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

Die Umsetzung (XVI) → (II) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden in einem zweistufigen Prozess zunächst unter Bildung des Iminoesters mit Natriummethanolat in Methanol bei 0°C bis +40°C und anschliessender nucleophiler Addition eines Ammoniak-Äquivalents wie beispielsweise Ammoniak oder Ammoniumchlorid in einer geeigneten Säure unter Bildung des Amidins (III) bei +50 bis +150°C.The reaction (XVI) → (II) is carried out by the methods known in the art in a two-stage process initially to form the iminoester with sodium methoxide in methanol at 0 ° C to + 40 ° C and subsequent nucleophilic addition of an ammonia equivalent such as ammonia or Ammonium chloride in a suitable acid to form the amidine (III) at +50 to + 150 ° C.

Geeignete Säure für die Bildung des Amidins (II) sind anorganische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff/Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure. Bervorzugt werden Salzsäure oder Essigsäure verwendet.Suitable acids for the formation of the amidine (II) are inorganic acids such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid or phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid. Preferably, hydrochloric acid or acetic acid are used.

Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 3

[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, NaI, THF; b): 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan, Cs₂CO₃, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, McOH, 2. NH₄Cl, Esssigsäure].The described preparation process can be exemplified by the following synthesis scheme (Scheme 3): Scheme 3

[a): hydrazine hydrate, 1,2-ethanediol; b): iso-pentyl nitrite, NaI, THF; b): 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane, Cs ₂ CO ₃ , DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2.NH ₄ Cl, acetic acid].

Alternativ erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wie im nachfolgenden Syntheseschema (Schema 4) gezeigt: Schema 4

[a): TFA, Dioxan; b) NH₃; c) Trifluoressigsäureanhydrid].Alternatively, the compounds of the formula (II) are prepared as shown in the following synthesis scheme (Scheme 4):

[a): TFA, dioxane; b) NH ₃ ; c) trifluoroacetic anhydride].

Die Verbindung der Formel (XI) ist literaturbekannt [vgl. z. B. Winn M., J Med. Chem. 1993, 36, 2676–7688 ; EP 634 413-A1 ; CN 1613849-A ; EP 1626045-A1 ; WO 2009/018415 ], kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren oder wie im nachstehenden Syntheseschema gezeigt (Schema 5) hergestellt werden: Schema 5

[a): Schwefelsäure; b): Zink, Methanol, Eisessig; c): Trifluoressigsäureanhydrid, Dichlormethan].The compound of the formula (XI) is known from the literature [cf. z. B. Winn M., J Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688 ; EP 634 413-A1 ; CN 1613849-A ; EP 1626045-A1 ; WO 2009/018415 ], can be prepared analogously to processes known from the literature or as shown in the synthesis scheme below (Scheme 5):

[a): sulfuric acid; b): zinc, methanol, glacial acetic acid; c): trifluoroacetic anhydride, dichloromethane].

Die Verbindungen der Formeln (III) und (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formulas (III) and (VII) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und weisen ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung und/oder ihres Sicherheitsprofils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.The compounds of the present invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and have a similar or improved therapeutic profile over the compounds known in the art, such as in vivo properties such as pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior and / or dose Impact relationship and / or its security profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventriculäre Tachyarrhylhmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsumzienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.The compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders. The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial and ventricular arrhythmias, and conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythm, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular Tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV node reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, of acute Ko autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic Diseases and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or cardiac insufficiency-related edema, peripheral circulatory disorders, Reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for Prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low density LDL, and increased levels of Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.For the purposes of the present invention, the term cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac valvulopathy, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, Aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure and systolic heart failure.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Felines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUT), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feline's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUT), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosiderose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z. B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosiderosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome abnormally reduced creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urinary ff, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such. Glutamyl synthetase, altered urinary or urine abundance, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism ,

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertone (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALT), der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z. B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, the chronic obstructive Pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALT), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie ”Mild cognitive impairment”, altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt (”post stroke dementia”), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.The compounds described in the present invention are also agents for controlling central nervous system diseases characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease Dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichcn Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z. B. Sarkoidose).Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z. B. in Folge von Glaukom-Operationen.Furthermore, the compounds of the invention for controlling postoperative scarring, z. Due to glaucoma surgery.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• • organische Nitrate und NO-Dontoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytemggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten

The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:

• • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
• Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of antiplatelet agents, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or
• Lipid metabolism-modifying agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ECHT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstandenAntithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112 , YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsyntheso-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ECHT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ECHT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as. As oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. As tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Sterns.For the other routes of administration are z. As inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or star.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include u. a. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.

A. BeispieleA. Examples

Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms:

• aq.aq.

  wässrige Lösungaqueous solution

  ber.calc.

  berechnetcalculated

  DCIDCI

  direkte chemische Ionisation (bei MS)direct chemical ionization (in MS)

  DMFDMF

  Dimethylformamiddimethylformamide

  DMSODMSO

  Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide

  d. Th.d. Th.

  der Theorie (bei Ausbeute)the theory (at yield)

  eq.eq.

  Äquivalent(e)Equivalent (s)

  ESIIT I

  Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)

  Etet

  Ethylethyl

  gef.gef.

  GefundenFound

  hH

  Stunde(n)Hour (s)

  HPLCHPLC

  Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHigh pressure, high performance liquid chromatography

  HRMSHRMS

  hochaufgelöste Massenspektrometriehigh-resolution mass spectrometry

  konz.conc.

  konzentriertconcentrated

  LC/MSLC / MS

  Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLiquid chromatography-coupled mass spectrometry

  LiHMDSLiHMDS

  Lithiumhexamethyldisilazidlithium

  Meme

  Methylmethyl

  minmin

  Minute(n)Minute (s)

  MSMS

  MassenspektrometrieMass spectrometry

  NMRNMR

  Kernresonanzspektrometrienuclear magnetic resonance spectrometry

  Pd₂dba₃ Pd ₂ dba ₃

  Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumTris (dibenzylideneacetone) dipalladium

  PhPh

  Phenylphenyl

  RTRT

  Raumtemperaturroom temperature

  R_t R _t

  Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (by HPLC)

  THFTHF

  Tetrahydrofurantetrahydrofuran

  UVUV

  Ultraviolett-SpektrometrieUltraviolet spectrometry

  v/vv / v

  Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)Volume to volume ratio (of a solution)

LC/MS-Methoden:LC / MS methods:

Methode 1 (LC-MS):Method 1 (LC-MS):

• Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 × 2 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 × 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode 2 (LC-MS):Method 2 (LC-MS):

• Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210-400 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting compounds and intermediates:

Beispiel 1 AExample 1 A

5-Fluor-3-iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

Die Synthese ist beschrieben in in WO 2006/130673 , Beispiel 4.The synthesis is described in in WO 2006/130673 Example 4.

Beispiel 2AExample 2A

2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid

2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide

Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60–65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 24.5 g (90% d. Theorie)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.95 (br s. 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).A suspension of 25 g (130.90 mmol) of 2,6-dichloro-5-fluoro-3-cyanopyridine in conc. Sulfuric acid (125 ml) was stirred at 60-65 ° C for 1 h. After cooling to RT, the contents of the flask were poured into ice-water and extracted three times with ethyl acetate (100 ml each time). The combined organic phases were washed with water (100 ml) and then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml), dried and concentrated on a rotary evaporator. The resulting material was dried under high vacuum.
Yield: 24.5 g (90% of theory)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.95 (br see 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).

Beispiel 3AExample 3A

2-Chlor-5-fluornicotinamid

2-chloro-5-fluoronicotinamide

Zu einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid gegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für. 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene Feststoff wurde mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt.
Ausbeute: 20.2 g (53% d. Theorie)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H).To a suspension of 21.9 g (335.35 mmol) of zinc in methanol (207 ml) was added at RT 44 g (210.58 mmol) of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide. Thereafter, acetic acid (18.5 ml) was added and stirred. Heated to reflux for 24 h. The contents of the flask were then decanted from the zinc and ethyl acetate (414 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (414 ml) were added and the mixture was stirred thoroughly. The mixture was then filtered off with suction through kieselguhr and washed three times with ethyl acetate (517 ml each time). The organic phase was separated and the aqueous phase washed with ethyl acetate (258 ml). The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (414 ml), dried and concentrated in vacuo. The resulting solid was added with dichloromethane (388 mL) and stirred for 20 min. It was again filtered off with suction and washed with diethyl ether and sucked dry.
Yield: 20.2 g (53% of theory)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.87 (brs, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H).

Beispiel 4AExample 4A

2-Chlor-5-fluornicotinonitril

2-chloro-5-fluornicotinonitril

Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluorccotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 42.1 g (90% d. Theorie).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).A suspension of 46.2 g (264.66 mmol) of 2-chloro-5-fluorocarboxamide in dichloromethane (783 ml) was admixed with 81.2 ml (582.25 mmol) of triethylamine and cooled to 0 ° C. 41.12 ml (291.13 mmol) of trifluoroacetic anhydride were then slowly added dropwise with stirring and stirred at 0 ° C. for 1.5 h. The reaction solution was then washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (each 391 ml), dried and concentrated in vacuo.
Yield: 42.1 g (90% of theory).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).

Beispiel 5AExample 5A

5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin

5-fluoro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine

Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus, der mit Wasser (380 ml) versetzt mid 10 min bei RT ausgeführt wurde. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit –10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 22.8 g (61% d. Theorie)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07 (m, 1H).A suspension of 38.5 g (245.93 mmol) of 2-chloro-5-fluoronicotinonitrile was initially charged in 1,2-ethanediol (380 ml), followed by addition of hydrazine hydrate (119.6 ml). It was heated to reflux with stirring for 4 h. On cooling, a solid precipitated, which was mixed with water (380 ml) and run at RT for 10 min. The suspension was then filtered off with suction through a frit, washed with water (200 ml) and with -10 ° C. cold THF (200 ml). The solid was dried under high vacuum over phosphorus pentoxide.
Yield: 22.8 g (61% of theory)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07 (m, 1H).

Beispiel 6AExample 6A

5-Fluor-3-iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf –10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.81) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.68 min
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)⁺ THF (329 ml) was charged with 10 g (65.75 mmol) of 5-fluoro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine and cooled to 0 ° C. Subsequently, 16.65 ml (131.46 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were slowly added. The reaction mixture was further cooled to -10 ° C. Thereafter, a solution of 10.01 g (85.45 mmol) of isopentyl nitrite in THF (24.39 ml) was slowly added and stirred for a further 30 min. The mixture was diluted with cold diethyl ether (329 ml) and the resulting solid filtered off. The diazonium salt thus prepared was added in portions to a 0 ° C cold solution of 12.81 g (85.45 mmol) of sodium iodide in acetone (329 ml) and the mixture stirred for 30 min at RT. The reaction mixture was added to ice-water (1.81) and extracted twice with ethyl acetate (487 ml each time). The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (244 ml), dried, filtered and concentrated. 12.1 g (86% purity, 60% of theory) of the title compound were obtained as a solid.
LC-MS (Method 2): R _t = 1.68 min
MS (ESIpos): m / z = 264 (M + H) ⁺

Beispiel 7A Example 7A

5-Fluor-3-iod-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

5-fluoro-3-iodo-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

In DMF (100 ml) wurden 5.0 g (19.010 mmol) 5-Fluor-3-iod-1H-pyrizolo[3,4-b]pyridin vorgelegt und anschließend 20.83 g (76.042 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan sowie 14.86 g (45.65 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.63 g (3.802 mmol) Kaliumiodid zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei 140°C gerührt. Anschließend wurde abgekühlt und mit einem Vorversuch vereinigt, der analog ausgehend von 200 mg 5-Fluor-3-iod-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin durchgeführt wurde. Es wurde von Feststoffen abgesaugt, mit DMF nachgewaschen, und das Filtrat anschliessend im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol: Wasser-Gradient). Man erhielt 4.34 g (52% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.30 min
MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.84-3.00 (m, 2H), 4.79 (t, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).5.0 g (19,010 mmol) of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrizolo [3,4-b] pyridine were introduced into DMF (100 ml), followed by 20.83 g (76,042 mmol) of 1,1,1,2,2 Pentafluoro-4-iodo-butane and 14.86 g (45.65 mmol) of cesium carbonate and 0.63 g (3.802 mmol) of potassium iodide were added. The mixture was stirred at 140 ° C overnight. It was then cooled and combined with a preliminary experiment, which was carried out analogously from 200 mg of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine. It was filtered off with suction from solids, washed with DMF, and the filtrate was then concentrated under high vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (methanol: water gradient). 4.34 g (52% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Method 1): R _t = 1.30 min
MS (ESIpos): m / z = 410 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.84-3.00 (m, 2H), 4.79 (t, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H).

Beispiel 8AExample 8A

5-Fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril

5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile

Eine Suspension aus 4.34 g (10.609 mmol) Beispiel 7A und 1.045 g (11.670 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DMSO (30 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester und THF nachgewaschen und anschliessend viermal mit einer Lösung aus gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3:1 v/v) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 3.19 g (97% d. Theorie)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.94-3.09 (m, 2H), 4.93 (t, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).A suspension of 4.34 g (10.609 mmol) of Example 7A and 1045 g (11.670 mmol) of copper (I) cyanide were initially charged in DMSO (30 ml) and stirred at 150 ° C for 2 h. After cooling, the mixture was filtered through Celite, washed with ethyl acetate and THF and then four times with a solution of saturated aqueous ammonium chloride solution and conc. Extracted ammonia water (3: 1 v / v). The combined organic phases were washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Yield: 3.19 g (97% of theory)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.94-3.09 (m, 2H), 4.93 (t, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).

Beispiel 9A Example 9A

5-Fluor- 1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat

5-Fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboximidamide acetate

Zu 0.559 g (10.351 mmol) Natriummethanolat in Methanol (25 ml) wurden 3.19 g (10.351 mmol) Beispiel 8A gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 0.664 g (12.421 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (2.31 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und mit 1 N Natronlauge versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vereinigt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.67 g (37% d. Theorie, Reinheit ca. 56%)
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.68 min
MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)⁺ To 0.559 g (10.351 mmol) of sodium methanolate in methanol (25 ml) was added 3.19 g (10.351 mmol) of Example 8A and stirred at RT for 2 h. Thereafter, 0.664 g (12.421 mmol) of ammonium chloride and acetic acid (2.31 ml) were added and heated to reflux overnight. It was then concentrated to dryness and the residue treated with ethyl acetate and 1N sodium hydroxide solution. The phases were separated. The aqueous phase was extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases were combined and concentrated. The crude product was reacted further without further purification.
Yield: 2.67 g (37% of theory, purity about 56%)
LC-MS (Method 2): R _t = 0.68 min
MS (ESIpos): m / z = 326 (M + H) ⁺

Beispiel 10AExample 10A

Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat

Methyl-3,3-dicyano-2,2-dimethylpropanoate

In THF (91 ml) wurden 1.816 g (45.411 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.411 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT geführt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde weitere 4 h auf 50°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigsäureethylester 4:1) gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H).In THF (91 ml), 1.816 g (45.411 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) were slowly added with 3 g (45.411 mmol) of malononitrile. Subsequently, 5,876 ml (45,411 mmol) of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate were added, and the mixture was passed at RT overnight. Thereafter, another 5.876 ml (45.411 mmol) of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate were added and it was heated to 50 ° C overnight. Then again 1762 ml (13,623) mmol) of methyl 2-bromo-2-methylpropanoate was added and it was heated to 50 ° C for a further 4 h. The reaction mixture was then treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. This gave 8.9 g of crude product, which was purified by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate 4: 1).
Yield: 6.47 g (85% of theory)
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H).

Beispiel 11A Example 11A

3-Iod-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

3-iodo-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

In DMF (170 ml) wurden 10.00 g (40.813 mmol) Beispiel 1A vorgelegt und anschließend 12.30 g (44.894 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan in DMF (30 ml) sowie 14.628 g (44.894 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde für 2 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurden erneut 12.30 g (44.894 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan sowie 14.628 g (44.894 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und für 2 Tage bei RT gerührt. Danach wurden 3.485 g (12.720 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan und 4.145 g (12.720 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Nach dieser Zeit wurden wiederum 5.00 g (18.250 mmol) 1,1,1,2,2-Pentafluor-4-iodbutan und 5.946 g (18.250 mmol) Cäsiumcarbonat zugegeben und es wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde für 2 Tage bei 70°C gerührt. Es wurde von Feststoffen abgesaugt, mit DMF nachgewaschen und anschliessend im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methanol:Wasser(mit 0.1% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 5.48 g (34% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.23 min
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.87-3.00 (m, 2H), 4.81 (t, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H).10.00 g (40.813 mmol) of Example 1A were initially charged in DMF (170 ml), followed by 12.30 g (44,894 mmol) of 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane in DMF (30 ml) and 14,628 g (44,894 mmol) cesium carbonate added. The mixture was stirred for 2 days at RT. Subsequently, 12.30 g (44,894 mmol) of 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane and 14,628 g (44,894 mmol) of cesium carbonate were added again and stirred for 2 days at RT. Thereafter, 3,485 g (12,720 mmol) of 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane and 4,145 g (12,720 mmol) of cesium carbonate were added and stirred at RT overnight. After this time, 5.00 g (18,250 mmol) of 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-iodobutane and 5,946 g (18,250 mmol) of cesium carbonate were again added and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. The mixture was then stirred for 2 days at 70 ° C. It was filtered off with suction from solids, washed with DMF and then concentrated under high vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (methanol: water (with 0.1% formic acid) gradient). 5.48 g (34% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Method 1): R _t = 1.23 min
MS (ESIpos): m / z = 392 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.87-3.00 (m, 2H), 4.81 (t, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H).

Beispiel 12AExample 12A

1-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril

1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile

Eine Suspension aus 5.480 g (14.012 mmol) Beispiel 11A und 1.380 g (15.414 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DMSO (50 ml) vorgelegt und 3 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester und THF nachgewaschen. Danach wurde viermal mit einer Lösung aus gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3:1, v/v) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und anschliessend am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.59 g (88% d. Theorie)
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.04 min
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.97-3.10 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).A suspension of 5,480 g (14,012 mmol) of Example 11A and 1,380 g (15,414 mmol) of copper (I) cyanide were initially charged in DMSO (50 ml) and stirred at 150 ° C for 3 h. After cooling, it was filtered through Celite and washed with ethyl acetate and THF. Thereafter, four times with a solution of saturated aqueous ammonium chloride solution and conc. Ammonia water (3: 1, v / v) and then washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated and then dried under high vacuum.
Yield: 3.59 g (88% of theory)
LC-MS (Method 2): R _t = 1.04 min
MS (ESIpos): m / z = 291 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.97-3.10 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).

Beispiel 13A Example 13A

1-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidarnid-Acetat

1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-acetate carboximidarnid

Zu 0.668 g (12.371 mmol) Natriummethanolat in Methanol (40 ml) wurden 3.59 g (12.371 mmol) Beispiel 12A in Methanol (20 ml) gegeben und 2 h bei RT geführt. Danach wurden 0.794 g (14.845 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (2.762 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und IN Natronlauge versetzt. Es wurde für ca. 1 h bei RT intensiv gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt und mit Essigsäureethylester und Wasser nachgewaschen. Der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 0.507 g (11% d. Th.). Die vereinigten Filtrate wurden in die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so weitere 2.76 g (43% d. Tb., Reinheit ca. 70%).
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.58 min
MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.84 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 4.85 (t, 2H), 7.39 (dd, 1H), 8.63-8.67 (m, 2H).To 0.668 g (12.371 mmol) of sodium methanolate in methanol (40 ml) was added 3.59 g (12.371 mmol) of Example 12A in methanol (20 ml) and kept at RT for 2 h. Thereafter, 0.794 g (14.845 mmol) of ammonium chloride and acetic acid (2762 ml) were added and heated to reflux overnight. The mixture was then concentrated to dryness and the residue was combined with ethyl acetate and 1N sodium hydroxide solution. It was stirred vigorously for about 1 h at RT. The resulting solid was filtered off with suction and washed with ethyl acetate and water. The residue dried in a high vacuum. 0.507 g (11% of theory) were obtained. The combined filtrates were separated into the phases and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated and then dried under high vacuum. This gave an additional 2.76 g (43% of theory, purity about 70%).
LC-MS (Method 2): R _t = 0.58 min
MS (ESIpos): m / z = 308 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.84 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 4.85 (t, 2H), 7.39 (dd, 1H), 8.63-8.67 ( m, 2H).

Beispiel 14AExample 14A

1-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid

1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-carboximidohydrazid

0.6 g (ca. 1.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A wurden in 10 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 462 mg (4.574 mmol) Triethylamin sowie 71 mg (1.144 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 689 mg (ca. 60%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)⁺ 0.6 g (about 1144 mmol) of the compound from Example 13A were dissolved in 10 ml of ethanol and treated at 0 ° C with 462 mg (4.574 mmol) of triethylamine and 71 mg (1144 mmol) of hydrazine hydrate (80% solution in water) , The mixture was stirred at RT overnight and then concentrated on a rotary evaporator. There were obtained 689 mg (about 60% purity) of the title compound.
LC-MS (Method 2): R _t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 323 (M + H) ⁺

Beispiel 15A Example 15A

5-Fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid

5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-carboximidohydrazid

0.62 g (0.901 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A (Reinheit ca. 56%) wurden in 10.3 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 456 mg (4.506 mmol) Triethylamin sowie 70 mg (1.126 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurde eine Rohverbindung erhalten, die direkt weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): R_t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)⁺ 0.62 g (0.901 mmol) of the compound from Example 9A (purity about 56%) were dissolved in 10.3 ml of ethanol and at 0 ° C with 456 mg (4.506 mmol) of triethylamine and 70 mg (1.126 mmol) hydrazine hydrate (80% Solution in water). The mixture was stirred at RT overnight and then concentrated on a rotary evaporator. A crude compound was obtained which was reacted further directly.
LC-MS (Method 1): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 341 (M + H) ⁺

Beispiel 16AExample 16A

Methyl-2-{5-hydroxy-3-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-1,2,4-titazin-6-yl}-2-methylpropanoat

Methyl 2- {5-hydroxy-3- [1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -1,2,4 -titazin-6-yl} -2-methylpropanoate

Die Rohsubstanz aus Beispiel 14A (Ca 1.144 mmol) wurde in 15 ml Ethanol gelöst und mit 430 mg (2.288 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680–3691; 2002 ) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschliessend für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und von einem sich bildenden Niederschlag filtriert und mit Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 264 mg der Titelverbindung erhalten (50% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.95 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.52 (s, 1H).The crude substance from Example 14A (Ca 1.144 mmol) was dissolved in 15 ml of ethanol and treated with 430 mg (2.288 mmol) of dimethyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc. 124 (14), 3680-3691; 2002 ). The mixture was stirred at RT overnight and then heated to reflux for 1 h. After cooling, the solid was filtered off with suction, washed with ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was treated with diethyl ether and filtered from a precipitate and washed with diethyl ether. The filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There were obtained 264 mg of the title compound (50% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 461 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.95 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.52 (s, 1H).

Beispiel 17A Example 17A

Methyl-2-{3-[5-fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat

Methyl 2- {3- [5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5-hydroxy-1 , 2,4-triazin-6-yl} -2-methylpropanoate

Die Rohsubstanz aus Beispiel 15A (ca. 0.845 mmol) wurde in 10 ml Ethanol gelöst und mit 318 mg (1.689 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680–3691; 2002 ) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschliessend 6h zum Rückfloß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 291 mg der Titelverbindung erhalten (72% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.94 (t, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H), 14.56 (s, 1H).The crude substance from Example 15A (about 0.845 mmol) was dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 318 mg (1.689 mmol) of dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutanedioate (described in J. Am. Chem. Soc. 124 (14), 3680-3691; 2002 ). The mixture was stirred at RT overnight and then heated to reflux for 6 h. After cooling, the mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There were obtained 291 mg of the title compound (72% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 479 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.94 (t, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H), 14.56 (s, 1H).

Beispiel 18AExample 18A

4-Amino-5,5-dimethyl-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

4-Amino-5,5-dimethyl-2- [1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one

500 mg (1.361 mmol) Beispiel 13A wurden in tert.-Butanol (7.5 ml) vorgelegt und mit 183 mg (1.361 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 226 mg (1.361 mmol) Beispiel 10A in tert.-Butanol (2.5 ml) zugetropft und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und von einem Feststoff abgesaugt. Dieser wurde kräftig mit Methanol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und anschliessend mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 127 mg der Titelverbindung erhalten (21% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.91-3.04 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 6.83 (br s, 2H), 7.38 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H), 11.01 (br s, 1H).500 mg (1.361 mmol) of Example 13A were initially charged in tert-butanol (7.5 ml) and treated with 183 mg (1361 mmol) of potassium tert-butoxide. Subsequently, 226 mg (1.361 mmol) of Example 10A in tert-butanol (2.5 ml) were added dropwise and the mixture was heated to reflux overnight. After cooling, ethyl acetate and water were added, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was methanol stirred and filtered with suction from a solid. This was vigorously washed with methanol and the combined filtrates were concentrated and then purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There was obtained 127 mg of the title compound (21% of theory).
LC-MS (method 2): R _t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 442 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.91-3.04 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 6.83 (br s, 2H), 7.38 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H), 11.01 (br s, 1H).

Beispiel 19AExample 19A

4-Amino-2-[5-fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

4-Amino-2- [5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo pyrimidin-6-one [2,3-d]

520 mg (1.350 mmol) Beispiel 9A wurden in tert.-Butanol (10 ml) vorgelegt und mit 181 mg (1.620 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 224 mg (1.350 mmol) Beispiel 10A in tert.-Butanol (2.5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden erneut 112 mg (0.675 mmol) Beispiel 10A zugegeben und es wurde für weitere 7.5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethanol versetzt, und für 1 h im Ultraschallbad behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wurde mit wenig Ethanol (2–3 ml) verrührt und erneut abgesaugt. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 212 mg der Titelverbindung erhalten (34% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R_t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.92-3.04 (m, 2H), 4.87 (t, 2H), 6.88 (br s, 2H), 8.71 (br s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 11.01 (br s, 1H).520 mg (1,350 mmol) of Example 9A were initially charged in tert-butanol (10 ml) and treated with 181 mg (1.620 mmol) of potassium tert-butoxide. Subsequently, 224 mg (1350 mmol) of Example 10A in tert-butanol (2.5 ml) were added and the mixture was heated to reflux overnight. 112 mg (0.675 mmol) of Example 10A were then added again and the mixture was heated to reflux for a further 7.5 h. After cooling, the reaction mixture was added with water and ethanol, and treated for 1 h in an ultrasonic bath. The resulting precipitate was filtered off with suction and washed with water. The filter cake was stirred with a little ethanol (2-3 ml) and sucked off again. The solid was dried under high vacuum. There was obtained 212 mg of the title compound (34% of theory).
LC-MS (Method 1): R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 460 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.92-3.04 (m, 2H), 4.87 (t, 2H), 6.88 (br s, 2H), 8.71 (br s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 11.01 (br s, 1H).

Beispiel 20A Example 20A

4-Iod-5,5-dimethyl-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

4-iodo-5,5-dimethyl-2- [1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one

155 mg (0.351 mmol) von Beispiel 18A wurden in iso-Pentylnitrit (1.017 ml) und Diiodmethan (2.655 ml) vorgelegt und für 2d auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde von einem Feststoff filtriert, mit Cyclohexan gewaschen und anschliessend der Feststoff mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 39 mg der Titelverbindung erhalten (20% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.80 (br s, 1H).155 mg (0.351 mmol) of Example 18A were initially charged in iso-pentylnitrite (1017 ml) and diiodomethane (2655 ml) and heated to 85 ° C for 2d. After cooling, it was filtered from a solid, washed with cyclohexane and then the solid was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There were obtained 39 mg of the title compound (20% of theory).
LC-MS (method 2): R _t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 553 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 11.80 (br s, 1H).

Beispiel 21AExample 21A

2-[5-Fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

2- [5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -4-iodo-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo pyrimidin-6-one [2,3-d]

142 mg (0.310 mmol) von Beispiel 19A wurden in iso-Pentylnitrit (0.90 ml) und Diiodmethan (2.4 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Anschliessend wurde nochmals mit iso-Pentylnitrit (1 ml) versetzt und für weitere 22 h auf 85°C erhitzt. Danach wurde nochmals mit iso-Pentylnitrit (1 ml) versetzt und für weitere 12 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 71 mg der Titelverbindung erhalten (40% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H)⁺ 142 mg (0.310 mmol) of Example 19A were initially charged in iso-pentyl nitrite (0.90 ml) and diiodomethane (2.4 ml) and heated at 85 ° C overnight. Subsequently, iso-pentyl nitrite (1 ml) was added again and heated to 85 ° C for a further 22 h. Thereafter, iso-pentyl nitrite (1 ml) was added again and heated to 85 ° C for a further 12 h. After cooling, it was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There were obtained 71 mg of the title compound (40% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 571 (M + H) ⁺

Ausführungsbeispiele: EXAMPLES

Beispiel 1example 1

7,7-Dimethyl-3-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-on

7,7-dimethyl-3- [1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,7-dihydro-6H- triazin-6-one pyrrolo [2,3-e] [1,2,4]

263 mg (0.571 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden mit 4 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 38 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 24 ml konzentrierte wässriger Ammoniak-Lösung (33%-ig) eingerührt. Es wurde 2 Tage bei RT gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethanol aufgenommen und 1 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, und mit Wasser und Ethanol nachgewaschen. Dieser Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 119 mg der Titelverbindung erhalten (49% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.85(dd, 1H), 12.21 (br s, 1H).263 mg (0.571 mmol) of the compound from Example 16A were admixed with 4 ml of phosphoryl chloride and stirred at RT overnight. The reaction mixture was dissolved in 38 ml of acetonitrile and stirred with ice cooling into 24 ml of concentrated aqueous ammonia solution (33% strength). It was stirred for 2 days at RT. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. The residue was taken up in water and ethanol and stirred at RT for 1 h. The resulting precipitate was filtered off with suction, and washed with water and ethanol. This residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 119 mg of the title compound were obtained (49% of theory).
LC-MS (method 2): R _t = 0.98 min; MS (EIpos): m / z = 428 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 12.21 (br s, 1H).

Beispiel 2Example 2

3-[5-Fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-o-on

3- [5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -7,7-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3-e] [1,2,4] triazin-o-one

290 mg (0.606 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden mit 4.172 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 27 ml konzentrierte wässriger Ammoniak-Lösung (33%ig) eingeführt. Es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur geführt. Anschliessend wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethanol aufgenommen und im Ultraschallbad behandelt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abgesaugt wurde und mit Wasser, Ethanol und danach mit Diethylether nachgewaschen wurde. Dieser Rückstand wurde mit DMF versetzt und anschliessend wurde Acetonitril und Wasser zugegeben und abermals abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Acetonitril und Wasser gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 149 mg der Titelverbindung erhalten (52% d. Th., Reinheit 94%).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.80 (br s, 1H), 12.21 (br s, 1H).290 mg (0.606 mmol) of the compound from Example 17A were admixed with 4,172 ml of phosphoryl chloride and stirred at RT overnight. The reaction mixture was dissolved in 40 ml of acetonitrile and cooled with ice in 27 ml of concentrated aqueous ammonia solution (33%) introduced. It was run for 2 days at room temperature. Subsequently, it was concentrated. The residue was taken up in water and ethanol and treated in an ultrasonic bath. A precipitate formed, which was filtered off with suction and washed with water, ethanol and then with diethyl ether. This residue was treated with DMF and then acetonitrile and water were added and again filtered with suction. The precipitate was washed with acetonitrile and water and then dried under high vacuum. There were obtained 149 mg of the title compound (52% of theory, purity 94%).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.05 min; MS (EIpos): m / z = 446 [M + H] ⁺ .
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 4.95 (t, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.80 (brs, 1H), 12.21 (brs, 1H).

Beispiel 3Example 3

5,5-Dimethyl-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

5,5-dimethyl-2- [1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one

39 mg (0.071 mmol) von Beispiel 20A wurden in DMF (4 ml) gelöst und zu 20 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) in 1 ml DMF gegeben und für 12 h bei Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert, mit DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 22 mg der Titelverbindung erhalten (74% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.92 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.66-8.69 (m, 2H), 8.86 (dd, 1H), 11.61 (br s, 1H).39 mg (0.071 mmol) of Example 20A were dissolved in DMF (4 ml) and added to 20 mg of palladium on carbon (10%) in 1 ml of DMF and hydrogenated at atmospheric pressure for 12 h. It was then filtered through Celite, washed with DMF and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 22 mg of the title compound were obtained (74% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 427 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.92 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.66 -8.69 (m, 2H), 8.86 (dd, 1H), 11.61 (br s, 1H).

Beispiel 4 Example 4

2-[5-Fluor-1-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

2- [5-fluoro-1- (3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-5,7 dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one

39 mg (0.068 mmol) von Beispiel 21A wurden in DMF (5 ml) gelöst und mit 20 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und für 12 h bei Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert, mit DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 8 mg der Titelverbindung erhalten (74% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.91 (t, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.60 (br s, 1H).39 mg (0.068 mmol) of Example 21A were dissolved in DMF (5 ml) and treated with 20 mg of palladium on carbon (10%) and hydrogenated for 12 h at atmospheric pressure. It was then filtered through Celite, washed with DMF and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 8 mg of the title compound were obtained (74% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 1.10 min; MS (ESIpos): m / z = 445 (M + H) ^+
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.91 (t, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.60 (br s, 1H).

B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:

B-1. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroB-1. Vaso-relaxant effect in vitro

Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid-Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen Daraus wird die Konzentration errechnet die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (each mM): sodium chloride: 119 ; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several cycles of control, the substance to be tested is added in each subsequent run in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This calculates the concentration required to increase the control value by 50% reduce (IC ₅₀ value). The standard application volume is 5 μl, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.

Repräsentative IC₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben: Tabelle 1: Beispiel Nr. IC₅₀ [nM] 2 129 3 46 Representative IC ₅₀ values for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 1): Table 1: Example no. IC ₅₀ [nM] 2 129 3 46

B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-ReporterzelllinieB-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line

Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104–112 (2005) beschrieben, bestimmt.The cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line, as in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) described, determined.

Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben: Tabelle 2: Beispiel Nr. MEC [μM] 2 0.1 3 0.03 Representative values (MEC = minimum effective concentration) for the compounds of the invention are given in the table below (Table 2): TABLE 2 Example no. MEC [μM] 2 0.1 3 12:03

B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven RattenB-3. Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hypertensive rats

Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.

Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel^® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel^® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem
Datenakquisitionscomputer
verbunden sind.The system consists of 3 main components:
Implantable Transmitters (Physiotel ^® Telemetry Transmitter)
Receiver (Physiotel ^® receiver), the DSI (Data Exchange matrix) with a through a multiplexer
Data acquisition computer
are connected.

Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.

Tiermaterialanimal material

Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.The investigations are carried out on adult female spontaneously hypertensive rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl of Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed out of male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure and reported in F13 to U.S. Pat. National Institutes of Health.

Die Versuchstiere werden nach Sendenmplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.The test animals are housed individually in Makrolon cages type 3 after send implantation. You have free access to standard food and water.

Der Tag-Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.The day-night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.

Senderimplantationtransmitter implantation

Die eingesetzten Telemetriesender TA11 PA-C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.The TA11 PA-C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.

Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i. p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.

Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s. c.) Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prophylaxis (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml / kg sc)

Substanzen und LösungenSubstances and solutions

Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose.

Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.A solvent-treated group of animals is used as a control.

Versuchsablaufexperimental procedure

Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).

Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).

Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A. R. T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ A.R.T. for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.

Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP)
Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT).In the standard procedure, duration is measured over 10 seconds:
Systolic blood pressure (SBP)
Diastolic blood pressure (DBP)
Arterial mean pressure (MAP)
Heart rate (HR)
Activity (ACT).

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).

Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.

Auswertungevaluation

Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R. T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.R T. TM ANALYSIS). The blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.

Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.The data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.

Literaturliterature

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects an cardiovascular circadian rhythms and an myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203–405, 2000 ; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227–270, 1969 ; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783–787, 1994 Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000 ; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969 ; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994

B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe B-4. Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration

Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden in männlichen CD-1-Mäusen, männlichen Wister-Ratte und/oder weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Das Applikationsvolumen beträgt bei Mäusen 5 mL/kg, bei Ratten 5 mL/kg und bei Hunden 0.5 mL/kg. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung (99/1) und bei Hunden mittels Wasser/PEG400/Ethanol (50/40/10 bzw. 30/60/10). Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.). Die Substanzgabe wird bei Mäusen i. v. bolus, bei Ratten i. v. bolus oder mittels 15-minütiger Infusion und Hunden mittels 15-minütiger Infusion durchgeführt. Die Blutabnahme erfolgt bei Mäusen nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden sowie bei Hunden und Ratten bei 15-minütiger Infusion nach 0.083, 0.25, 0.28 0.33, 0.42, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden sowie bei Ratten nach i. v. bolus-Applikation nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung (50/40/10) durchgeführt. Die Blutabnahme in Ratten und Hunden erfolgt hier nach 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei –20°C gelagert.The pharmacokinetic parameters of the compounds of the formula (I) according to the invention are determined in male CD-1 mice, male Wister rat and / or female beagle dogs. The application volume in mice is 5 mL / kg, in rats 5 mL / kg and in dogs 0.5 mL / kg. Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation (99/1) and in dogs by water / PEG400 / ethanol (50/40/10 or 30/60/10). Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is carried out one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.). The substance administration is in mice i. v. bolus, in rats i. v. bolus or by means of a 15-minute infusion and dogs by means of a 15-minute infusion. The blood is taken in mice after 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 and 24 hours and in dogs and rats with 15-minute infusion after 0.083, 0.25, 0.28 0.33, 0.42, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 and 24 hours and in rats after i. v. bolus administration after 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 and 24 hours. Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation (50/40/10). The blood sample in rats and dogs takes place here after 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 and 24 hours. The blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.

Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), Kalibrierproben und QC's wird ein interner Standard zugesetzt ( ZK 228859 ) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe eines Ammoniumacetat-Puffers (0.01 M. pH 6.8) und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert und der Überstand mittels LC-MS/MS (API 4000, AB Sciex) vermessen. Die chromatographische Trennung wird auf einer 1100-HPLC von Agilent durchgeführt. Das Injektionsvolumen betragt 10 μL. Als Trennsäule wird eine auf 40°C temperierte Luna 5 μ C8(2) 100 A 50 × 2 mm der Fa. Phenomenex verwendet. Es wird ein binärer Laufmittelgradient bei 500 μL/min gefahren (A: 0.01 M Ammoniumacetat-Puffer pH 6.8, B: 0.1% Ameisensäure in Acetonitril): 0 Min. (90% A), 1 Min. (90% A), 3 Min. (15% A), 4 Min. (15% A), 4.50 Min. (90% A), 6 Min. (90% A). Die Temperatur der Turbo V Ionenquelle beträgt 500°C. Folgende MS-Geräteparameter werden benutzt: Curtain Gas 15 units, Ionsprayvoltage 4.8 kV, Gas 1 45 units, Gas 2 35 units, CAD Gas 40 units. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer MRM-Experimente.An internal standard is added to the samples of the compounds of the formula (I) according to the invention, calibration samples and QCs ( ZK 228859 ) followed by protein precipitation by acetonitrile in excess. After addition of an ammonium acetate buffer (0.01 M. pH 6.8) and subsequent vortexing, the mixture is centrifuged at 1000 g and the supernatant is measured by means of LC-MS / MS (API 4000, AB Sciex). Chromatographic separation is performed on an 1100 HPLC from Agilent. The injection volume is 10 μL. The separation column used is a Luna 5 μ C8 (2) 100 A, 50 × 2 mm, made by Phenomenex, heated to 40 ° C. A binary mobile phase gradient is run at 500 μL / min (A: 0.01 M ammonium acetate buffer pH 6.8, B: 0.1% formic acid in acetonitrile): 0 min. (90% A), 1 min. (90% A), 3 Min. (15% A), 4 minutes (15% A), 4.50 minutes (90% A), 6 minutes (90% A). The temperature of the Turbo V ion source is 500 ° C. The following MS instrument parameters are used: curtain gas 15 units, ion spray volume 4.8 kV, gas 1 45 units, gas 2 35 units, CAD gas 40 units. The quantification of the substances takes place on the basis of the peak heights or areas from extracted ion chromatograms of specific MRM experiments.

Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, C_max, t_1/2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels des validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms KinEx (Vers. 2.5 und 3) berechnet.The pharmacokinetic parameters such as AUC, C _max , t _1/2 (terminal half-life), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are determined from the plasma concentration-time profiles determined using the validated pharmacokinetic calculation program KinEx (verses 2.5 and 3 ).

Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma-Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000 g wird die Konzentration im Plasma gemessen (s. o.) und durch Quotientenbildung der C_Blut/C_Plasma-Wert ermittelt.Since the substance quantification is carried out in plasma, the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly. For this purpose, a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. After centrifugation at 1000 g, the concentration in the plasma is measured (see above) and determined by quotient of the C _blood / C _plasma value.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:

Tablette:Tablet:

Zusammensetzung:Composition:

• 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
• Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellung:production:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are dried after drying with the magnesium stearate 5 Mixed minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.

Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:

Zusammensetzung:Composition:

• 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ^® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.

Herstellung:production:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.

Oral applizierbare Lösung:Orally administrable solution:

Zusammensetzung:Composition:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.

Herstellung:production:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.

i. v.-Lösung:i. v. solution:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.The compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

• WO 98/16223 [0006] WO 98/16223 [0006]
• WO 00/06569 [0007] WO 00/06569 [0007]
• WO 03/095451 [0007] WO 03/095451 [0007]
• WO 2010/065275 [0007] WO 2010/065275 [0007]
• EP 634413 A1 [0086] EP 634413 A1 [0086]
• CN 1613849 A [0086] CN 1613849 A [0086]
• EP 1626045- A1 [0086] EP 1626045-A1 [0086]
• WO 2009/018415 [0086] WO 2009/018415 [0086]
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• ZK 228859 [0207] ZK 228859 [0207]

Claims (10)

Verbindung der Formel (I)

in welcher A für Stickstoff oder CR³ steht, wobei R³ für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, ## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, R^4A für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, R^4B für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl steht, worin (C₁-C₄)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können, oder R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C₂-C₄)-Alkenyl-Gruppe bilden, R^5A für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl oder Hydroxy steht, R^5B für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R² für eine Gruppe der Formel *-(CR^6AR^6B)_qCF₃ steht, wobei * für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, q für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht, R^6A für Wasserstoff oder Fluor steht, R^6B für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.Compound of the formula (I)

in which A is nitrogen or CR ³ , where R ^{3 is} hydrogen, deuterium, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, L is a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##, where the attachment site is the carbonyl group, ## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring, p is a number 0, 1 or 2, R ^{4A is} hydrogen , Fluorine, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, hydroxy or amino, R ^{4B is} hydrogen, fluorine, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxycarbonylamino or phenyl, wherein (C ₁ -C ₄ ) -alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl and (C ₁ -C ₄ ) -alkoxycarbonyl, or R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group, a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 6-membered heterocycle, wherein the 3- to 6 -gliedrigen carbocycle and the 4- to 6-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and (C ₁ -C ₄ ) alkyl may be substituted, or R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached, a (C ₂ -C ₄₎ alkenyl group form, R ^5A represents hydrogen, fluorine, (C ₁ -C ₄₎ -alkyl or hydroxy, R ^5B is hydrogen, fluorine, (C ₁ - C ₄ ) -alkyl or trifluoromethyl, R ^{1 is} hydrogen or fluorine, R ^{2 is} a group of the formula * - (CR ^6A R ^6B ) _q CF ₃ , where * is the point of attachment to the pyrazolopyridine, q is a Number 1, 2 or 3, R ^{6A is} hydrogen or fluorine, R ^{6B is} hydrogen or fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für Stickstoff oder CR³ steht, wobei R³ für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, ## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl oder 1 steht, R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonylamino oder Phenyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein können, oder R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, R^5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, R^5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R² für 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 4,4,4-Trifluorbut-1yl oder 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.A compound of the formula (I) according to Claim 1, in which A is nitrogen or CR ³ , where R ^{3 is} hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl or cyclopropyl, L is a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B ) _p - ##, where the attachment site is the carbonyl group, ## is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring, p is a number or 1, R ^{4A is} hydrogen, fluoro, methyl, ethyl or hydroxy, R ^{4B is} hydrogen, fluoro, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxycarbonylamino or phenyl, wherein methyl and ethyl having from 1 to 3 substituents independently R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Azetidinyl-, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl-, be substituted from the group fluorine, trifluoromethyl and hydroxy, or Form piperidinyl or tetrahydropyranyl ring wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and tetrahydropyranyl ring are substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl R ^{5A is} hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxy, R ^{5B is} hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl, R ^{1 is} hydrogen or the like R is fluorine, R ^{2 is} 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 4,4,4-trifluorobut-1-yl or 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-yl and their salts, solvates and solvates of the salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für CR³ steht, wobei R³ für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht, wobei # für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, ## für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, p für eine Zahl Q steht, R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R² für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which A represents CR ^3, where R ³ is hydrogen, L is a group -CR # ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B) _p - is ##, where # is the point of attachment to the carbonyl group, ## is the point of attachment to the pyrimidine ring, p is a number Q, R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl or hydroxyl, R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl or R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring wherein the cyclopropyl and the cyclobutyl ring having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl R ^{1 is} hydrogen or fluorine, R ^{2 is} 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für Stickstoff steht, L für eine Gruppe #-CR^4AR^4B-(CR^5AR^5B)_p-## steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, ## für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht, R^4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R^4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder R^4A und R^4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, R¹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R² für 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which A represents nitrogen L stands for a group # -CR ^4A R ^4B - (CR ^5A R ^5B) _p - ##, where is the point of attachment to the carbonyl group , ## represents the point of attachment to the triazine ring, p is a number 0, R ^{4A is} hydrogen, fluorine, methyl or hydroxyl, R ^{4B is} hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, or R ^4A and R ^4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring, wherein the cyclopropyl and the cyclobutyl ring may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl, R ^{1 is} hydrogen or fluorine, R ² represents 3,3,4,4,4-Pentafluorbut-1-yl, and the salts, solvates and solvates of the salts. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II)

in welcher R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben, [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannte Bedeutung hat und T¹ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Iod-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher R¹ und R² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und T⁴ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (IX)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (X)

in welcher L, R¹, R² und T⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-B)

in welcher L, R¹ und R² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführtProcess for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 4, characterized in that the compound of the formula (II)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given in claims 1 to 4, [A] in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of formula (III)

in which L has the meaning given in claims 1 to 4 and T ^{1 is} (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, to give a compound of formula (IV)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given in claims 1 to 4, then reacting these with iso-pentyl nitrite and an iodine equivalent into a compound of the formula (V)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given in claims 1 to 4, which is then converted into an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst to give a compound of the formula (IA)

in which L, R ¹ and R ² each have the meanings given in claims 1 to 4, or [B] in an inert solvent in the presence of a suitable base with hydrazine hydrate to give a compound of formula (VI)

in which R ¹ and R ² each have the meanings given in claims 1 to 4, then reacting these in an inert solvent with a compound of the formula (VII)

in which L has the meaning given in claims 1 to 4 and T ^{4 is} (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, to give a compound of formula (VIII)

in which L, R ¹ , R ² and T ⁴ each have the meanings given in claims 1 to 4, reacting these subsequently with phosphoryl chloride in a compound of formula (IX)

in which L, R ¹ , R ² and T ^{4 are} each as defined above, and these are reacted directly with ammonia to give a compound of the formula (X)

in which L, R ¹ , R ² and T ^{4 in} each case have the abovementioned meanings, and finally in an inert solvent in the presence of a suitable base to give a compound of the formula (IB)

in which L, R ¹ and R ^{2 are} each as defined above, cyclized, and optionally the resulting compounds of formulas (IA) and (IB) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases in their solvates, salts and / or solvates of the salts converted Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of diseases. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic Diseases and arteriosclerosis. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Forme] (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.A pharmaceutical composition containing a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with another active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors, antithrombotic agents, the Antihypertensive agents and lipid metabolizing agents. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic diseases, fibrotic diseases and arteriosclerosis.