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TECHNISCHER HINTERGRUND
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Die vorliegende Erfindung betrifft Fluidpumpen, insbesondere für eine HPLC.
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In der HPLC wird typischerweise eine Flüssigkeit (mobile Phase) bei einer sehr genau kontrollierten Flussrate (zum Beispiel im Bereich von Mikrolitern bis Millilitern pro Minute) und bei einem hohen Druck (typischerweise 20 bis 1000 bar und darüber hinausgehend, derzeit bis zu 2000 bar), bei dem die Kompressibilität der Flüssigkeit spürbar ist, durch eine stationäre Phase (zum Beispiel eine chromatographische Säule) bewegt, um einzelne Komponenten einer in die mobile Phase eingebrachten Probenflüssigkeit voneinander zu trennen.
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Ein System zur Flüssigkeitschromatografie stellt insbesondere das LC-System der Agilent Serie 1200 der Anmelderin Agilent Technologies, dar.
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In solchen und anderen Messgeräten kann eine Kolbenpumpe zum Einsatz kommen, mit der fluidische Lösungen oder Proben durch das Messgerät gepumpt werden.
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EP 0,309,596 der Anmelderin Agilent Technologies offenbart eine Kolbenpumpe zum Pumpen von Flüssigkeiten bei hohem Druck.
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Herkömmlich werden derartige Fluidpumpen häufig so gesteuert, dass deren Flussrate so konstant wie möglich ist. Allerdings leiden Fluidpumpen immer noch unter einer ungleichmäßigen Betriebsweise, insbesondere wenn auf die Fluidpumpe Störungen einwirken.
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OFFENBARUNG
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Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine effizient arbeitende Fluidpumpe bereitzustellen. Die Aufgabe wird mittels der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere Ausführungsbeispiele sind in den abhängigen Ansprüchen gezeigt.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel ist eine Fluidpumpe zum Pumpen eines Fluids geschaffen, wobei die Fluidpumpe einen Fluidfördermechanismus, der zum Fördern des Fluids eingerichtet ist, und eine Steuereinheit (zum Beispiel ein Prozessor oder ein Teil eines Prozessors) zum Steuern des Fluidfördermechanismus aufweist, wobei die Steuereinheit zum Einstellen eines Flusses des Fluids derart konfiguriert ist, dass ein Ist-Volumen des geförderten Fluids einem vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird (insbesondere der Fluss geregelt wird, so dass das Ist-Volumen auf das Soll-Volumen hin geregelt wird).
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Gemäß einem anderen exemplarischen Ausführungsbeispiel ist ein Messgerät zum Durchführen einer Messung an einer Probe unter Verwendung eines Fluids bereitgestellt, wobei das Messgerät eine Fluidpumpe mit den oben beschriebenen Merkmalen zum Pumpen des Fluids in dem Messgerät aufweist.
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Gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel ist ein Verfahren zum Pumpen eines Fluids bereitgestellt, wobei bei dem Verfahren das Fluid mittels eines Fluidfördermechanismus gefördert wird und der Fluidfördermechanismus zum Einstellen eines Flusses des Fluids derart gesteuert wird, dass ein Ist-Volumen des geförderten Fluids einem vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird.
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Im Rahmen dieser Beschreibung wird unter dem Begriff „Fluss” insbesondere ein Parameter verstanden, dessen Wert für eine Fluidfördermenge der Fluidpumpe charakteristisch ist. Die Kenntnis des Werts eines solchen Parameters über einen Arbeitszeitraum hinweg erlaubt es somit, Information über ein Fördervolumen abzuleiten.
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Unter dem Begriff „Ist-Volumen” kann insbesondere ein zeitlicher Ist-Volumenverlauf verstanden werden, das heißt ein zwischen einem vorgebbaren Zeitnullpunkt und einem jeweiligen späteren Zeitpunkt tatsächlich gefördertes Volumen des Fluids.
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Unter dem Begriff „Soll-Volumen” kann insbesondere ein zeitlicher Soll-Volumenverlauf verstanden werden, das heißt ein zwischen einem vorgebbaren Zeitnullpunkt und einem jeweiligen späteren Zeitpunkt gewünschtes Fluidfördervolumen. Der gewünschte Fluidfördervolumen kann sich aus einem gewünschten Betrieb der Fluidpumpe ergeben, der zum Beispiel aus einem vorgegebenen Probentrennprozess resultiert.
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Unter dem Begriff „Fluid” kann insbesondere eine Flüssigkeit und/oder ein Gas verstanden werden, gebildet aus einer oder mehreren Komponenten. Zum Beispiel kann das Fluid eine mobile Phase aus einer einstellbaren Zusammensetzung von einer Mehrzahl von Lösungsmitteln sein. Insbesondere im Kontext eines Verfahrens zum Separieren unterschiedlicher Komponenten einer fluidischen Probe kann die fluidische Probe in ein solches Fluid injiziert werden und nachfolgend einer stationären Phase, das heißt einem Trennmedium, in einer Trennsäule zugeführt werden.
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Unter dem Begriff „Fluidfördermechanismus” kann insbesondere ein Förderantrieb zum Fördern, d. h. Bewegen, des Fluids verstanden werden. Bei einer Kolbenpumpe kann dies zum Beispiel ein Kolben sein, der auf das Fluid zum Bewegen desselben einwirkt. Bei einer Elektroosmosepumpe können dies zum Beispiel Elektroden sein, die ein elektrisches Feld erzeugen, das zu einer Bewegung des Fluids führt.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung wird eine Fluidpumpe bereitgestellt, deren Steuerprinzip darauf beruht, auf ein bestimmtes Soll-Volumen des geförderten Fluids hin zu regeln, das zwischen einem vorgebbaren initialen Zeitpunkt und einem jeweiligen späteren Zeitpunkt gepumpt werden sollte. Aufgrund von Artefakten, die in einer Fluidpumpe auftreten können (zum Beispiel Druckschwankungen infolge des Schaltens von Ventilen oder aufgrund von Umkehrungen eines reziprozierenden Kolbens einer Kolbenpumpe), kann es vorkommen, dass eine Soll-Pumpleistung von einer Ist-Pumpleistung abweicht. Im Unterschied zu herkömmlichen Ansätzen, in denen Fluidpumpen mit einem möglichst konstanten Fluss betrieben werden und auch entsprechend angesteuert werden, wird gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung als Regelparameter das über einen gewissen Zeitraum insgesamt geförderte Fluidvolumen verwendet. Mit anderen Worten wird gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung geprüft, ob ein bis zu einem bestimmten Zeitpunkt tatsächlich gepumptes Volumen gegenüber einem bis zu diesen Zeitpunkt idealerweise gepumpten Volumen abweicht. Bei Feststellung einer solchen Abweichung wird der Fluss entsprechend nachgeregelt, um die Volumendiskrepanz auszugleichen. Dieser erfindungsgemäßen Regelungslogik liegt die Erkenntnis zugrunde, dass es bei einer Fluidpumpe zum Pumpen eines Fluids für eine Probenseparation letztlich darauf ankommt, welches Fluidvolumen durch eine stromabwärts der Fluidpumpe angeordnete Trennsäule fließt, um eine zuvor getrappte Probe von der Trennsäule abzulösen. Anders ausgedrückt regelt die Pumpensteuerung auf ein in einem Intervall zu förderndes Fluidvolumen hin, statt einen Fluss (zum Beispiel zeitkonstant) einzustellen. Dieses erfindungsgemäße Prinzip führt bei Probenseparationsanwendungen zu einer zuverlässigen Reproduzierbarkeit.
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Während bei herkömmlichen HPLC eine möglichst konstante Flussrate eingestellt wird, um bei chromatographischen Trennexperimenten bestimmte Retentionszeiten zu messen bzw. einzustellen, wird erfindungsgemäß das Retentionsvolumen als relevanter Regelparameter verwendet. Ein Flusssensor kann einen gegenwärtigen tatsächlichen Fluss in einem fluidischen Pfad in einer Fluidpumpe messen. Eine Steuereinheit vergleicht dann das bis zu einem bestimmten Zeitpunkt durch den fluidischen Pfad hindurch geflossene Volumen mit einem Zielvolumen und steuert die Pumpe entsprechend nach. Das Ist-Volumen kann aus der Flussrate, erfasst mittels des Flusssensors, bestimmt werden. Damit können ermittelte Variationen des Flusses zum Einpegeln auf bestimmte Zielvolumina kompensiert werden. Das Zielvolumen kann als das idealerweise geförderte Volumen angesehen werden, korrespondierend mit einer gewünschten Retentionszeit bei einer konstanten Flussrate.
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Zum Beispiel kann das Soll-Volumen unter der Annahme einer idealerweise konstanten Pumprate eine mit der Zeit ansteigende Gerade konstanter Steigung sein. Das Ist-Volumen kann als eine Kurve angesehen werden, die nahe der das Soll-Volumen repräsentierenden Gerade geführt werden soll, aufgrund von Artefakten aber zeitweise insbesondere zum Beispiel nach unten hin gegenüber dem Soll-Volumen abweichen kann. Die Steuereinheit vergleicht diese Diskrepanz zeitabhängig und stellt dann die Förderrate so ein, dass das Ist-Volumen zu jedem Zeitpunkt möglichst nahe an dem Soll-Volumen verläuft.
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Im Weiteren werden zusätzliche Ausgestaltungen der Fluidpumpe beschrieben. Diese gelten auch für das Messgerät und für das Verfahren.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel enthält die Fluidpumpe einen Kolben (als Fluidfördermechanismus oder Fluidförderantrieb), der in einem Verdrängerraum der Fluidpumpe zum Fördern des Fluids reziprozierend bewegbar angeordnet ist. Die Steuereinheit ist dann zum Steuern der Bewegung des Kolbens derart eingerichtet, dass der Fluss des Fluids derart konfiguriert ist, dass ein Ist-Volumen des geförderten Fluids einem vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird.
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind somit nicht auf eine spezielle Pumpenart (Kolbenpumpe) beschränkt. Sofern der Fluss steuerbar ist, funktioniert das erfindungsgemäße Konzept mit einer beliebigen Pumpe (zum Beispiel elektroosmotische Pumpe, Zahnradpumpe, etc.). Bei einer Kolbenpumpe können allerdings spezielle Artefakte auftreten (zum Beispiel Störungen des Flusses an Umkehrpunkten des Kolbens), die erfindungsgemäß besonders wirksam behoben werden können.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel ist die Steuereinheit zum Einstellen einer Flussrate des Fluids derart konfiguriert, dass das Ist-Volumen des geförderten Fluids dem vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird. Unter dem Begriff „Flussrate” kann insbesondere eine Volumenflussrate verstanden werden, das heißt gefördertes oder zu förderndes Fluidvolumen pro Zeitintervall (zum Beispiel in ml/s oder μl/s oder nl/s). Unter dem Begriff „Flussrate” kann insbesondere aber auch eine Massenflussrate verstanden werden, das heißt geförderte oder zu fördernde Fluidmasse pro Zeitintervall (zum Beispiel in g/s oder μg/s oder ng/s). Eingestellter Parameter kann gemäß einem Ausführungsbeispiel eine Flussrate des Fluids sein. Es können alternativ auch andere Parameter, zum Beispiel ein Pumpdruck, zum Einstellen eines gewünschten Pumpvolumens herangezogen werden.
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Insbesondere zum Ermitteln einer Flussrate als Basis für das Nachregeln des gepumpten Volumens kann die Fluidpumpe einen Flusssensor aufweisen, der zum Erfassen der Flussrate und zum Übermitteln der Flussrate an die Steuereinheit eingerichtet sein kann. Ein solcher Flusssensor kann somit in einen fluidischen Pfad hinein geschaltet sein, der das geförderte Fluid enthält, und den Volumenstrom (oder den Massenstrom) pro Zeiteinheit erfassen. Basierend auf der Kenntnis der Flussrate an einer bestimmten Stelle abhängig von der Zeit ist es der Steuereinheit dann möglich, zum Beispiel auf rechnerischem Wege oder unter Heranziehung von Daten aus einer Datenbank oder einer Nachschlagetabelle zu ermitteln, wie hoch seit einem vorgebbaren Zeitnullpunkt das geförderte Volumen gewesen ist. Dies stellt dann eine Basis zum Vergleich mit dem zu einem bestimmten Zeitpunkt gewünschten Soll-Volumen dar und dient dann dazu, dass der Kolbenantrieb entsprechend nachgeregelt wird. Ein solches Nachregeln kann ein Verändern der Frequenz des Reziprozierens des Kolbens in dem Verdrängerraum darstellen.
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Alternativ zu einem Flusssensor ist es zum Beispiel möglich, einen Drucksensor in einen fluidischen Pfad zu integrieren, da zwischen dem gemessenen Druck und dem Fluss eine Korrelation besteht. Auch aus dem Druckverlauf kann ein in einem bestimmten Intervall gefördertes Ist-Volumen abgeleitet werden.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann der Flusssensor stromabwärts des Verdrängerraums angeordnet sein. Eine solche Positionierung des Flusssensors kann vorteilhaft sein, da dann an einer für das geförderte Ist-Volumen signifikanten Stelle, das heißt nach dem Verdrängerraum samt Kolben, der Fluss gemessen wird. Auch ist an dieser Stelle in vielen Fällen die Erfassung von Artefakten, welche zu einer Abweichung zwischen Ist-Volumen und Soll-Volumen führen können, mit hoher Präzision möglich. Ursache hierfür ist, dass angenommen wird, dass ein Schalten eines Eingangsventils stromaufwärts des Verdrängerraums und/oder eines Ausgangsventils stromabwärts des Verdrängerraums sowie das Umkehren des in dem Verdrängerraum reziprozierenden Kolbens Ursachen für unerwünschte und erfindungsgemäß zumindest teilweise kompensierbare Druckschwankungen („pressure ripples”) sein können. Bei Anordnung des Flusssensors stromabwärts des Verdrängerraums können solche Artefakte präzise detektiert werden. Weiter insbesondere kann der Flusssensor stromabwärts eines Ausgangsventil angeordnet sein. Vorteilhaft kann der Flusssensor direkt angrenzend an das Ausgangsventil angeordnet sein.
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Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung kann der Flusssensor unmittelbar stromaufwärts einer chromatographischen Trennsäule angeordnet sein. Diese chromatographische Trennsäule kann stromabwärts des Ausgangsventils angeordnet sein. Wenn die Fluidpumpe zum Trennen unterschiedlicher Komponenten einer fluidischen Probe in einer mobilen Phase vorgesehen ist, so ist für die Trennfähigkeit der Trennsäule insbesondere das Retentionsvolumen von Bedeutung, das heißt das Volumen, das durch die Trennsäule gepumpt wird, nachdem eine Komponente der fluidischen Probe an Beads der Trennsäule festgehalten worden ist. Somit ist die für die Leistungsfähigkeit und Reproduzierbarkeit eines entsprechenden Probenseparationsgeräts entscheidende Position, an der ein Pumpvolumen möglichst nahe an einem gewünschten Wert sein soll, die Position der Trennsäule. Ist der Flusssensor an oder nahe der Trennsäule angeordnet, so ist die von ihm gemessene Flussrate ein präzises Maß für das Volumen einer mobilen Phase, das durch eine stationäre Phase der Trennsäule gepumpt wird.
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Die Fluidpumpe kann eine Integratoreinheit aufweisen. Diese Integratoreinheit kann zum Beispiel als Teil eines Prozessors vorgesehen sein, in dem auch die Steuereinheit realisiert ist. Alternativ kann die Integratoreinheit einen separaten Prozessor darstellen. Die Integratoreinheit kann zum Ermitteln des Ist-Volumens mittels Integrierens der Flussrate über einen vorgebbaren Zeitraum eingerichtet sein. Wenn die Integratoreinheit also die Flussrate, das heißt geförderte Fluidmasse oder gefördertes Fluidvolumen pro Zeit, über den vorgebbaren Zeitraum zwischen Beginn eines Experiments und dem gegenwärtigen Zeitpunkt integriert, dann kann durch diese Integration das jeweilige Ist-Volumen zeitpräzise ermittelt werden.
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Die Fluidpumpe kann ferner eine Sollwertgebereinheit aufweisen. Auch die Sollwertgebereinheit kann als separater Prozessor, oder als Teil eines Prozessors, in dem auch Steuereinheit und/oder Integratoreinheit realisiert ist/sind, ausgeführt sein. Die Sollwertgebereinheit kann zum Ermitteln des Soll-Volumens mittels Integrierens eines vorgebbaren Soll-Flussratenverlaufs über einen vorgebbaren Zeitraum eingerichtet sein. Dieser Zeitraum kann gleich dem Zeitraum sein, den die Integratoreinheit zum Ermitteln des jeweiligen Ist-Volumens verwendet. Insbesondere kann die Sollwertgebereinheit von einer vorgebbaren konstanten Flussrate ausgehen. Der Soll-Flussratenverlauf kann von einem Benutzer oder der Steuereinheit vorgegeben werden, zum Beispiel um ein chromatographisches Trennexperiment durchzuführen. Die Sollwertgebereinheit kann dann, zum Beispiel numerisch oder analytisch, den Soll-Flussratenverlauf integrieren und dadurch das Soll-Volumen zu jeden bestimmten Zeitpunkt ermitteln.
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Alternativ zum Ermitteln des Soll-Volumens durch eine Sollwertgebereinheit basierend auf einem Soll-Flussratenverlauf kann der Soll-Flussratenverlauf von einem Benutzer oder der Steuereinheit vorgegeben werden.
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Eine Komparatoreinheit kann dann die Ausgaben von der Sollwertgebereinheit und von der Integratoreinheit vergleichen und basierend auf der Differenz ein Steuersignal für die Steuereinheit generieren, welches Steuersignal angibt, in welcher Weise eine Förderleistung der Pumpe angepasstwerden muss, um ein zu hohes oder zu niedriges Ist-Volumen auf ein Soll-Volumen anzupassen.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann das sich mittels Integrierens des vorgebbaren Soll-Flussratenverlaufs über den vorgebbaren Zeitraum ergebende Soll-Volumen ein Retentionsvolumen zum Lösen einer Probe von einer chromatographischen Trennsäule sein. Eine solche chromatographische Trennsäule kann zum Beispiel in einem isokratischen Modus betrieben werden, in dem eine Lösungsmittelzusammensetzung, welche die mobile Phase bildet, konstant ist. Dabei bleibt die Zusammensetzung des Eluenten und die Fließmittelstärke während des Trennvorganges konstant. Alternativ kann eine solche chromatographische Trennsäule in einem Gradientenmodus betrieben werden, in dem sich die Zusammensetzung mehrerer Lösungsmittelskomponenten einer mobilen Phase zeitlich ändert. Der Eluent wird während des Trennvorgangs variabel zusammengesetzt und die Fließmittelstärke erhöht. Als Retentionsvolumen kann dasjenige Volumen bezeichnetwerden, das über eine chromatographische Trennsäule hindurch gepumpt wird, um eine darauf selektiv gebundene Fraktion der Probe abzulösen.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann die Steuereinheit der Fluidpumpe zum Einstellen der Flussrate des Fluids derart konfiguriert sein, dass die Flussrate einen vorgebbaren Schwellwert nicht überschreitet und/oder einen vorgebbaren anderen Schwellwert nicht unterschreitet. Mit anderen Worten kann in einem Szenario, in dem das Ist-Volumen gegenüber einem Soll-Volumen aufgrund eines Artefakts oder dergleichen sehr stark abweicht, eine entsprechend starke bzw. schnelle Nachregelung der Flussrate vermieden werden. Zu starke Schwankungen der Flussrate können zu unerwünschten Effekten in einer chromatographischen Trennsäule führen, da Druckstöße Material der Trennsäule schädigen können. Daher kann die Steuereinheit verhindern, dass die Flussrate zu hohe Werte einnimmt, zu niedrige Werte einnimmt oder dass deren Gradient einen bestimmten Schwellwert überschreitet.
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Die Steuereinheit kann gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel zum Einstellen der Flussrate des Fluids derart konfiguriert sein, dass die Flussrate von einem vorgebbaren Zentralwert (zum Beispiel einem Mittelwert oder einem Soll-Wert) nicht um mehr als eine vorgebbare Schwankungsbreite abweicht. Auf diese Art und Weise kann eine moderate Nachführung von Ist-Volumen an das Soll-Volumen und können somit zu starke Druckstöße innerhalb des fluidischen Pfads vermieden werden. Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann die vorgebbare Schwankungsbreite kleiner oder gleich ungefähr 20% betragen, insbesondere kleiner oder gleich ±10%. Damit kann ein ausreichend homogener Betrieb der Fluidpumpe sichergestellt werden.
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Die Steuereinheit kann zum Einstellen der Flussrate des Fluids derart konfiguriert sein, dass sich zumindest zeitweise das Ist-Volumen dem Soll-Volumen gemäß einer asymptotisch gedämpften Kurve annähert. Diese Maßnahme kann sicherstellen, dass zu große Schwankungen in der Betriebsweise der Fluidpumpe vermieden werden, was sich nachteilig auf eine Trennleistung einer Trennsäule auswirken könnte. Die Nachführcharakteristik kann aperiodisch gedämpft vorgesehen werden, so dass keine übermäßigen Überschwinger bzw. Unterschwinger auftreten.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel kann die Steuereinheit zum Einstellen des Flusses derart konfiguriert sein, dass das Ist-Volumen das vorgebbare Soll-Volumen nicht überschreitet. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel nähert sich somit die Kurve des Ist-Volumens der des jeweiligen Soll-Volumens stets von unten her an, so dass zu hohe Druckstöße wiederum vermieden werden können.
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Die Steuereinheit kann zum Einstellen des Flusses des Fluids derart konfiguriert sein, dass das Ist-Volumen des Fluids dem vorgebbaren Soll-Volumen laufend nachgeführt wird. Somit kann das Nachregeln ein kontinuierlicher oder alternativ ein intermittierender (das heißt stufenweise erfolgender) Prozess sein.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel kann die Fluidpumpe zum Pumpen eines Fluids in einem Messgerät mit einem Druck von mindestens ungefähr 500 bar, insbesondere von mindestens 800 bar, weiter insbesondere von mindestens ungefähr 1200 bar eingerichtet sein. Eine Untergrenze für den Druck kann zum Beispiel mindestens 10 bar, insbesondere mindestens 50 bar, weiter insbesondere mindestens 100 bar sein. Somit sind erhebliche Drücke in der Fluidpumpe möglich, bei der schon die Kompressibilität von Flüssigkeiten zu beachten ist.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann die Fluidpumpe als nanofluidische oder mikrofluidische Fluidpumpe eingerichtet sein. Eine mikrofluidische Fluidpumpe kann zum Beispiel zum Fördern von Flussraten in einer Größenordnung von 1 μl/min bis 1000 μl/min eingerichtet sein, wohingegen eine nanofluidische Fluidpumpe zum Beispiel zum Fördern von Fluiden mit einer Flussrate von zwischen 100 nl/min und 1000 nl/min eingerichtet sein kann.
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Da das Lösen einer Komponente von einer Trennsäule ein statistischer Prozess ist, basieren Ausführungsbeispiele der Erfindung auf der Annahme, dass das Retentionsvolumen, das heißt eine über eine Trennsäule gepumptes Fluidvolumen, ein besseres Maß für den Zeitpunkt des Ablösens einer Probe als die herkömmlich häufig betrachtete Retentionszeit ist, das heißt eine Zeit, über welche hinweg eine bestimmte Flussrate auf eine Trennsäule einwirkt, bis sich die Probe löst. Eine reale Pumpe ist gewissen Fehlern beim Betrieb ausgesetzt. Solche Fehler, das heißt ein Abweichen gegenüber einer gewünschten Pumpcharakteristik, können sich zum Beispiel durch die unterschiedlichen Kompressibilitäten von unterschiedlichen Lösungsmitteln ergeben, einem bestimmten Leckstrom im hydraulischen Pfad, oder einem Flusseinbruch, wenn ein reziprozierender Kolben umkehrt. Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird ein hochgenauer Flusssensor eingesetzt, um aus der dadurch ermittelten Flussrate durch eine Integration ein gefordertes Ist-Volumen zu berechnen und dieses mit einem vorgebbaren Soll-Volumen zu vergleichen. Das Nachführen der Ist-Volumenkurve gegenüber der Soll-Volumenkurve führt dann zu einer verbesserten Reproduzierbarkeit von chromatographischen Trennexperimenten und zu der Verringerung von Fehlern. Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel wird somit nicht auf Fluss geregelt, sondern auf gepumptes Volumen. Dadurch kann verhindert werden, dass sich Fehler in der Pumpensteuerung aus der Vergangenheit aufsummieren oder aufschaukeln. Solche Fehler können laufend nachkompensiert werden. Somit kann gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel eine direkt relevante Größe geregelt werden, und nicht eine abgeleitete Zwischengröße. Als mechanisches Analogon kann eine Tempomatfahrt mit einem Kraftfahrzeug angesehen werden. Gerät das Kraftfahrzeug in einen Stau, so muss die Tempomatgeschwindigkeit nachgeregelt werden, um eine richtige Ankunftszeit zu erreichen.
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Im Weiteren werden Ausgestaltungen des Messgeräts beschrieben. Diese gelten auch für die Fluidpumpe und das Verfahren.
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Das Messgerät kann zum Beispiel ein mikrofluidisches Messgerät, ein Life Science Gerät, ein Flüssigchromatographiegerät, eine HPLC (High Performance Liquid Chromatography oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) oder ein SFC-Gerät (Supercritical Fluid Chromatography) sein. Allerdings sind Anwendungen auf anderen technischen Gebieten möglich.
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Das Messgerät kann als Probenseparationsgerät zum Trennen unterschiedlicher Fraktionen einer fluidischen Probe ausgestaltet sein. Das Probenseparationsgerät kann ein Separationselement, zum Beispiel eine chromatographische Trennsäule, aufweisen. Das Trennmaterial kann Beads aufweisen, die zum Beispiel eine Partikelgröße in einem Bereich zwischen ungefähr 1 μm und ungefähr 50 μm aufweisen können. Zum Beispiel können solche Beads aus Silicagel oder einem anderen porösen Material hergestellt werden. Die Beads können wiederum Poren mit einer Dimension in einem Bereich zwischen ungefähr 0.01 μm und ungefähr 0.2 μm aufweisen. Dies ist vorteilhaft im Lichte einer guten Trennleistung von fluidischen Proben, zum Beispiel biologischen oder chemischen Proben.
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Alternativ oder ergänzend kann das Probenseparationsgerät einen Probenfraktionierer zum Fraktionieren der getrennten Komponenten aufweisen. Ein solcher Fraktionierer kann die verschiedenen Komponenten zum Beispiel in verschiedene Flüssigkeitsbehälter führen. Die analysierte Fluid-Probe kann aber auch einen Waste-Container zugeführt werden.
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Im Weiteren wird eine zusätzliche Ausgestaltung des Verfahrens beschrieben. Diese gilt auch für das Messgerät und für die Fluidpumpe.
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Gemäß einem weiteren exemplarischen Ausführungsbeispiel ist ein Verfahren zum Pumpen eines Fluids bereitgestellt, wobei bei dem Verfahren ein Kolben in einem Verdrängerraum einer Fluidpumpe zum Fördern des Fluids reziprozierend bewegt wird, und die Bewegung des Kolbens zum Einstellen eines Flusses des Fluids derart gesteuert wird, dass ein Ist-Volumen des geförderten Fluids einem vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird.
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KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
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Andere Ziele und viele der begleitenden Vorteile von Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung werden leicht wahrnehmbar werden und besser verständlich werden unter Bezugnahme auf die folgende detailliertere Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen. Merkmale, die im Wesentlichen oder funktionell gleich oder ähnlich sind, werden mit denselben Bezugszeichen versehen.
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1 zeigt ein HPLC-System gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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2 zeigt eine Fluidpumpe gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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3 zeigt ein Diagramm, das ein theoretisches Pumpenverhalten wiedergibt.
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4 zeigt ein anderes Diagramm, das ein reales Verhalten einer flussgesteuerten herkömmlichen Pumpe zeigt.
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5 zeigt ein Diagramm, das die Regellogik einer volumengesteuerten Pumpe gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung zeigt.
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Die Darstellung in der Zeichnung ist schematisch.
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Wenngleich im Weiteren Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand einer Kolbenpumpe beschrieben werden, wird ein Fachmann erkennen, dass in anderen Ausführungsbeispielen der Erfindung auch andere Pumpenarten zum Einsatz kommen können, wie zum Beispiel eine Elektroosmosepumpe oder eine Zahnradpumpe.
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1 zeigt den prinzipiellen Aufbau eines HPLC-Systems 10, wie es zum Beispiel zur Flüssigkeitschromatographie verwendet werden kann. Eine Pumpe 20 treibt eine mobile Phase durch ein Separationsgerät 30 (wie zum Beispiel eine chromatographische Säule), das eine stationäre Phase beinhaltet. Eine Probenaufgabeeinheit 40 ist zwischen der Pumpe 20 und dem Separationsgerät 30 angeordnet, um eine Probenflüssigkeit in die mobile Phase einzubringen. Die stationäre Phase des Separationsgerätes 30 ist dazu vorgesehen, Komponenten der Probenflüssigkeit zu separieren. Ein Detektor 50 detektiert separierte Komponenten der Probe, und ein Fraktionierungsgerät 60 kann dazu vorgesehen werden, separierte Komponenten der Probenflüssigkeit auszugeben, zum Beispiel in dafür vorgesehene Behälter oder einen Abfluss.
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Während ein Flüssigkeitspfad zwischen der Pumpe 20 und dem Separationsgerät 30 typischerweise auf Hochdruck steht, wird die Probenflüssigkeit unter Normaldruck zunächst in einen vom Flüssigkeitspfad getrennten Bereich, eine so genannten Probenschleife, der Probeneinheit 40 eingegeben, die dann wiederum die Probenflüssigkeit in den unter Hochdruck stehenden Flüssigkeitspfad einbringt. Beim Zuschalten der zunächst unter Normaldruck stehenden Probenflüssigkeit in der Probenschleife in den unter Hochdruck stehende Flüssigkeitspfad wird der Inhalt der Probenschleife schlagartig (typischerweise im Bereich von Millisekunden) auf den Systemdruck des HPLC-Systems 10 gebracht.
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Eine Steuerung des HPLC-Systems 10 kann mittels einer zentralen Steuereinheit 70 erfolgen. Bezugszeichen 25 offenbart eine Lösungsmittelzufuhr, Bezugszeichen 27 offenbart einen Entgaser, und Bezugszeichen 90 offenbart ein schaltbares Ventil.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel ist eine volumengesteuerte Pumpe für chromatographische Anwendungen geschaffen. Chromatographie ist im Prinzip eine volumenbasierte Technik. Für jedes Band von Komponentenmolekülen, die durch das chromatographische System zu dem Detektor gefördert werden, wird ein spezielles Volumen der mobilen Phase benötigt, das Retentionsvolumen genannt wird. Daher ist das Retentionsvolumen der bestimmende Faktor für die Reproduzierbarkeit eines Trennvorgangs.
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Vor dem Einführen von präzisen Flusssensoren war es nicht möglich, Volumenflussraten der mobilen Phase in dem chromatographischen System zu messen. Daher werden herkömmliche Pumpen üblicherweise in einem konstanten Flussmodus, das heißt mit konstanter Flussrate, betrieben. Unter der Annahme eines präzisen Flusses kann das gepumpte Volumen theoretisch mit der Formel „Fluss mal Zeit” berechnet werden. Jede Abweichung von diesem Fluss aufgrund von Unzulänglichkeiten der Pumpe kann herkömmlich mittels eines Flusssteueralgorithmus gehandhabt werden, der bei Abweichungen auf einen gewünschten Fluss hin regelt. Allerdings kann dies insgesamt zu einer Verringerung des tatsächlich gepumpten Volumens gegenüber dem gewünschten (theoretisch idealen) Volumen führen. Dies verzögert die Zeit, die vergeht, bis ein Detektionspeak erfasst werden kann und tangiert die Reproduzierbarkeit der Messläufe.
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Gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel kann eine Pumpensteuerung dahingehend verbessert werden, dass das Integral des Messsignals des Flusssensors verwendet wird, um das bisher insgesamt gepumpte Volumen zu messen. Ein Steueralgorithmus vergleicht das gemessene Volumen mit dem theoretisch berechneten Volumen (definiert mittels des Integrals von gesetzten Flusspunkten über die Messzeit hinweg) für eine Mehrzahl von Messzeitpunkten und steuert den Fluss entsprechend auf das gewünschte Volumen hin. Damit können Unzulänglichkeiten einer herkömmlichen Flusssteuerung reduziert oder eliminiert werden. Es kann eine Volumensteuerung eingestellt werden, die zu einer reproduzierbaren und präzisen Steuerung des gepumpten Volumens für jeden Zeitpunkt führt. In einem Gradientenmodus generiert ein herkömmliches flussgesteuertes System einen immer weiter ansteigenden Rückstand in dem Fluss, so dass sich der Fehler über die Zeit akkumuliert. Der Volumensteueralgorithmus gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung stellt hingegen sicher, dass für jeden Zeitpunkt das bislang insgesamt gepumpte Volumen korrekt oder nahezu korrekt ist und sich Fehler über die Zeit hinweg nicht akkumulieren. Dies verbessert die Reproduzierbarkeit der Retentionszeiten.
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2 zeigt eine chromatographische Fluidpumpe 200 zum Pumpen einer mobilen Phase gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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Die Fluidpumpe 200 enthält einen ersten Lösungsmittelcontainer 220, der ein erstes Lösungsmittel A enthält, sowie einen zweiten Lösungsmittelcontainer 222, der ein zweites Lösungsmittel B enthält. Alternativ kann auch nur ein einziges Lösungsmittel oder mehr als zwei Lösungsmittel durch die Fluidpumpe 200 hindurch gepumpt werden. Eine gewünschte Zusammensetzung des ersten Lösungsmittels A aus dem ersten Lösungsmittelcontainer 220 und des zweiten Lösungsmittels B aus dem zweiten Lösungsmittelcontainer 222 kann in eine Fluidleitung 224 eingekoppelt werden und durch ein Einlassventil 226 in einen Verdrängerraum 204 eingeführt werden. Um eine gewünschte Lösungsmittelzusammensetzung zu erreichen, wird in dem gezeigten Ausführungsbeispiel zwischen jedem Lösungsmittelbehälter 220, 222 und einem Mischpunkt 275 ein jeweiliges schaltbares Ventil 277, 279 angeordnet, dessen Öffnungszeiten bzw. Schließzeiten so gesteuert werden, dass sich die gewünschte Zusammensetzung ergibt. Zum Beispiel kann zur Erzeugung einer Mischung mit 20% A und 80% B Ventil 277 für 0,2 sec geöffnet werden, dann öffnet Ventil 279 für 0,8 sec, dann wieder Ventil 277 für 0,2 sec und so weiter. Die schaltbaren Ventile 277, 279 können durch eine Steuereinheit 206 gesteuert werden oder können passive Ventile sein. Alternativ können, um eine gewünschte Lösungsmittelzusammensetzung zu erreichen, zwei unabhängige Pumpen (nicht gezeigt) verwendet werden, die mit passender Geschwindigkeit laufen, und die Lösungsmittel können danach gemischt werden.
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Ein Kolben 202 ist in dem Verdrängerraum 204 der Fluidpumpe 200 zum Fördern der mobilen Phase, zusammengesetzt aus den beiden Lösungsmittelkomponenten, reziprozierend bewegbar angeordnet. Das Reziprozieren ist durch einen Doppelpfeil 228 angedeutet. Somit bewegt sich der Kolben 202 in dem Verdrängerraum 204 auf und ab in einem Zylinder 230. Durch diese Bewegung wird die mobile Phase in einen fluidischen Pfad 232 eingekoppelt.
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Im gezeigten Ausführungsbeispiel wird als Pumpenantrieb ein Motor 234, zum Beispiel ein Elektromotor, verwendet, der ein erstes Zahnrad 236 antreibt. Das erste Zahnrad 236 ist mit einem zweiten Zahnrad 238 wirkgekoppelt, das durch das erste Zahnrad 236 in Rotation versetzt wird. Dadurch wird eine Spindel 240 in Rotation versetzt, womit sich ein mit der Spindel 240 wirkgekoppeltes Übertragungsglied 242 linear auf- und abbewegt. Die Bewegung des Übertragungsglieds 242 wird durch eine Rubinkugel 244 auf den Kolben 202 übertragen, der folglich reziproziert (siehe Bezugszeichen 228).
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Der Motor 234 wird durch eine Steuereinheit 206 gesteuert, die zum Beispiel ein Prozessor sein kann. Indem die Steuereinheit 206 den Motor 234 entsprechend antreibt, wird die Flussrate der mobilen Phase verändert. Die Steuereinheit 206 ist mit einer Eingabe/Ausgabeeinheit 246 bidirektional gekoppelt. Über die Eingabe/Ausgabeeinheit 246 kann ein Benutzer Steuerbefehle an die Steuereinheit 206 richten. Über die Eingabe/Ausgabeeinheit 246 können einem Benutzer Ergebnisse einer chromatographischen Trennprozedur angezeigt werden.
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Ferner ist in dem fluidischen Kanal 232 ein Ausgangsventil 211 gezeigt. Die Steuereinheit 206 steuert auch das Schalten der Ventile 226, 211. Die dargestellte Pumpe funktioniert allerdings alternativ auch mit passiven Ventilen (zum Beispiel federbelastetes Kugelventil). Direkt stromabwärts des Ausgangsventils 211 ist ein Flusssensor 208 angeordnet, der den Volumenfluss durch den fluidischen Kanal 232, das heißt gefördertes Fluidvolumen pro Zeiteinheit, misst und diese Messdaten einer Integratoreinheit 210 zuführt. Darüber hinaus meldet der Flusssensor 208 zeitabhängig den gemessenen Fluss auch der Steuereinheit 206.
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Gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist die Steuereinheit 206, mittels entsprechenden Steuerns des Motors 234, zum Einstellen der Flussrate der mobilen Phase derart konfiguriert, dass ein zwischen einem initialen Zeitpunkt und einem jeweils gegenwärtigen Zeitpunkt gefördertes Ist-Volumen der mobilen Phase einem jeweils vorgebbaren Soll-Volumen des zu fördernden Fluids nachgeführt wird. Anders ausgedrückt berechnet die Integratoreinheit 210 aus dem gemessenen Fluss mittels Integration über die Zeit ein tatsächlich durch die Fluidleitung 232 gefördertes Volumen der mobilen Phase. Ein Sollwertgeber 212 integriert von dem initialen Zeitpunkt bis zu einem jeweils gegenwärtigen Zeitpunkt über eine vorgegebene Flusszeitkurve, gemäß welcher ein chromatographisches Experiment durchgeführt werden soll. Somit kann der Sollwertgeber 212 zu jedem Zeitpunkt einer Berechnungseinheit 248 ein Soll-Volumen melden, das gemäß der durchzuführenden Analyse bis zu dem jeweiligen Zeitpunkt durch die Fluidleitung 232 hätte hindurchgeführt werden sollen. Die Berechnungseinheit 248, die einen Komparator aufweisen kann, gibt der Steuereinheit 206 ein entsprechendes Signal, welches für Qualität- und/oder Quantität einer Diskrepanz zwischen Ist-Volumen und Soll-Volumen indikativ ist. Die Steuereinheit 206 kann den Motor 234 dann so nachregeln, dass eine etwaig festgestellte Diskrepanz zwischen Ist-Volumen und Soll-Volumen ausgeglichen werden kann. Dies wird gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel zeitkontinuierlich durchgeführt.
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2 zeigt ein Diagramm 260 mit einer Abszisse 262, entlang welcher die Zeit aufgetragen ist. Entlang einer Ordinate 264 ist eine Flussrate (in gefördertem Volumen pro Zeiteinheit) aufgetragen, wie er von dem Flusssensor 208 erfasst wird. Gegenüber einer zum Beispiel für eine bestimmte Analyse gewünschten konstanten Zeitabhängigkeit der Flussrate, siehe Bezugszeichen 266, kann ein realer Fluss 268, gemessen durch den Flusssensor 208, nach unten bzw. nach oben abweichen. Eine Abweichung nach unten führt, wie mit einer schraffierten Fläche in dem Diagramm 260 gezeigt ist, zu einem zu geringen geförderten Volumen, wohingegen ein Abweichen nach oben hin, ein zu hohes gefördertes Volumen innerhalb dieses Zeitintervalls zur Folge hat.
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2 zeigt darüber hinaus ein Diagramm 280, bei dem entlang einer Abszisse 262 wiederum die Zeit aufgetragen ist. Entlang einer Ordinate 282 ist das geförderte Volumen gezeigt. Ein Soll-Volumen, das bis zu einem bestimmten Zeitpunkt gewünschtermaßen gefördert werden sollte, wird mit Bezugszeichen 284 bezeichnet. Ein tatsächlich gefördertes Ist-Volumen ist mit Bezugszeichen 286 gekennzeichnet. Wie der Vergleich von Diagramm 260 mit Diagramm 280 zeigt, führt das Absinken der Flussrate zunächst dazu, dass das Ist-Volumen 286 gegenüber dem Soll-Volumen 284 hinterher hinkt, das heißt zu klein ist. Dies wird dann allerdings in dem Zeitintervall ausgeglichen, in dem die Flussrate über den konstanten Wert 266 geregelt ist, womit die fehlende Volumenmenge zu einem späteren Zeitpunkt zu viel zugeführt wird und somit eine Kompensation auf Basis des Fördervolumens stattfindet.
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Allerdings führt die Steuereinheit 206 eine gewisse Glättung bzw. Dämpfung durch, indem sie bei sehr starken Diskrepanzen ein zu schnelles Nachregeln verhindert, um unerwünschte hohe Druckstöße in der Fluidleitung 232 zu vermeiden und eine Reproduzierbarkeit zu erhöhen.
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3 zeigt ein Diagramm 300 mit einer Abszisse 302, entlang welcher die Zeit aufgetragen ist. Entlang einer Ordinate 304 ist ein Verlauf des Volumens 306 bzw. des Flusses 308 abzulesen. 3 bezieht sich auf ein theoretisches, idealisiertes Pumpenverhalten, das heißt das Verhalten einer idealen Pumpe. 3 zeigt, dass bei einem konstanten Fluss 308 das geförderte Volumen 306 linear ansteigt, da das geförderte Volumen 306 anschaulich einer Fläche unter der Kurve konstanten Flusses 308 darstellt.
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4 zeigt in einem Diagramm 400 das Verhalten einer realen flussgesteuerten herkömmlichen Pumpe. In 4 ist ein realer Fluss 308, ein tatsächlich gefördertes Ist-Volumen 402 sowie ein Soll-Volumen 404 gezeigt. Wie in 4 zu erkennen ist, treten bei dem Fluss 308 bestimmte Artefakte auf. In einer frühen Phase, vgl. Bezugszeichen 406, steigt der Fluss 308 nach dem Einschalten der Pumpe erst langsam an, so dass das Ist-Volumen 402 schon aus diesem Grunde hinter dem Soll-Volumen 404 zurück bleibt. Ferner kann es zu Zeitpunkten 408 zu Artefakten in dem realen Flussverlauf 308 kommen, zum Beispiel verursacht durch das Schalten von Eingangs- oder Ausgangsventil bzw. das Umkehren eines reziprozierenden Kolbens in einem Verdrängerraum. Wie anhand des Ist-Volumens 402 zu erkennen ist, führen auch diese Artefakte 408 dazu, dass das Ist-Volumen 402 gegenüber dem Soll-Volumen 404 immer weiter zurückbleibt. Somit akkumulieren sich Artefakte bei der konventionellen Pumpe gemäß 4 sukzessive auf.
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5 dagegen zeigt die Verhältnisse bei einer volumengesteuerten Pumpe gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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Wie in dem Diagramm 500 gemäß 5 gezeigt, treten dort ebenfalls in dem Verlauf des Flusses 308 Artefakte auf, siehe Bezugszeichen 406 und 408. Da die Pumpe gemäß 5 nun aber auf Volumen gesteuert wird, wird das Ist-Volumen 402 dem Soll-Volumen 404 kontinuierlich nachgeführt, so dass die Fehler aufgrund der Artefakte 406, 408 sich nicht aufsummieren, sondern das Ist-Volumen 402 dem Soll-Volumen 404 gut folgt, ohne dass sich Diskrepanzen aufschaukeln. Dies führt zu einer gut reproduzierbaren Pumpencharakteristik.
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Es sollte angemerkt werden, dass der Begriff „aufweisen” nicht andere Elemente ausschließt und dass das „ein” nicht eine Mehrzahl ausschließt. Auch können Elemente, die in Zusammenhang mit unterschiedlichen Ausführungsbeispielen beschrieben sind, kombiniert werden. Es sollte auch angemerkt werden, dass Bezugszeichen in den Ansprüchen nicht als den Schutzbereich der Ansprüche beschränkend ausgelegt werden sollen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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