DE102009020888A1 - Orodispersible tablet containing a vardenafil salt - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten, enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung, enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (iien. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten, erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.The invention relates to a process for the production of orodispersible tablets containing a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil comprising the steps of (i) preparing a mixture containing pharmaceutically acceptable vardenafil salt, mucilage, sweeteners, flavoring agents, and the like , obtainable according to the method of the invention.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.The The invention relates to a method for producing orodispersible tablets containing a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil, comprising the steps of (i) preparing a mixture containing pharmaceutically acceptable vardenafil salt, mucilage, Sweeteners, flavoring agents, and (ii) direct compression the mixture to orodispersible tablets. Also relates to the invention Tablets obtainable according to the invention Method.
Der
IUPAC-Name von Vardenafil [INN] ist 2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on.
Die chemische Struktur von Vardenafil wird in nachstehender Formel
(1) dargestellt: 
Im
Stand der Technik werden verschiedene Formulierungen für
PDE-5 Inhibitoren vorgeschlagen.
Des
Weiteren wurden in
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die im Stand der Technik vorgeschlagenen Formulierungen Nachteile aufweisen. Aufgabe der Erfindung war es daher, diese Nachteile zu überwinden.In summary It should be noted that those proposed in the prior art Formulations have disadvantages. It was the object of the invention therefore to overcome these disadvantages.
Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform mit kurzer Zerfallszeit im Mund und ein Verfahren zu deren Herstellung bereit zu stellen. Die orale Darreichungsform soll mit variablem Wirkstoffgehalt herstellbar sein. Das Gesamtgewicht der Tabletten soll niedrig sein. Die Verwendung der freien Vardenafil-Base sollte vermieden werden.in the Specifically, it was an object of the present invention to provide a oral dosage form with a short disintegration time in the mouth and a procedure to provide for their production. The oral dosage form should be produced with variable active ingredient content. The total weight the tablets should be low. The use of the free vardenafil base should be avoided.
Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die zu einem vorteilhaften pharmakokinetischen Profil in-vivo führt.in the Specifically, it was an object of the present invention to provide a to provide oral dosage form, which is an advantageous pharmacokinetic profile in vivo leads.
Ferner war es eine Aufgabe der Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die für den Patienten angenehm zum Einnehmen ist, z. B. eine Darreichungsform, die einen akzeptablen Geschmack beim Patienten erzielt (d. h. der Patient sollte keinen bitteren Geschmack empfinden). Der Patient soll die Darreichungsform nicht unangenehm im Mund empfinden.Further It was an object of the invention to provide an oral dosage form to make that pleasant to the patient for the patient is, for. B. a dosage form, the acceptable taste in the Patient (i.e., the patient should not have a bitter taste feel). The patient should not be uncomfortable with the dosage form in the mouth.
Der akzeptable Geschmack soll auch mit einer zuckerfreien Formulierung ermöglicht werden.Of the acceptable taste should also be with a sugarless formulation be enabled.
Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, die orale Darreichungsform in einer Form bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lagerstabilität gewährleistet.Of It was another object of the invention, the oral dosage form to provide in a form that has a favorable storage stability guaranteed.
Schließlich sollen die vorstehend genannten Aufgaben mittels eines technisch einfachen (und somit kostengünstigen) Verfahrens in hoher Raum-Zeit-Ausbeute gelöst werden.After all should the above tasks by means of a technical simple (and thus cost-effective) method in high Space-time yield can be solved.
Die Aufgaben konnten durch Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, einen Schleimstoff sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mittels Direktverpressung, gelöst werden.The Tasks could be obtained by preparing a orodispersible tablet a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil, a Mucilage and other pharmaceutical excipients by direct compression, be solved.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte
- (i) Herstellen einer Mischung enthaltend (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, (b) Schleimstoff, (c) Süßungsmittel, (d) Aromamittel, und
- (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten.
- (i) preparing a mixture comprising (a) pharmaceutically acceptable vardenafil salt, (b) mucilage, (c) sweetener, (d) flavoring agent, and
- (ii) direct compression of the mixture into orodispersible tablets.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren.Further are the subject of the invention tablets, available through the inventive method.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, insbesondere zur Verpackung der erfindungsgemäßen Schmelztablette.Finally, the invention relates to the use of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d, for packaging a fused tablet containing a medicament for the treatment of erectile dysfunction, in particular for packaging the fused tablet according to the invention.
Wie
vorstehend erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung
eine Schmelztablette. Unter dem Begriff ”Schmelztablette” wird
im Rahmen dieser Erfindung eine Schmelztablette verstanden wie im
Gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe müssen Schmelztabletten innerhalb von 3 Minuten zerfallen. Im Rahmen dieser Erfindung ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Schmelztabletten eine Zerfallszeit von weniger als 60 Sekunden, mehr bevorzugt weniger als 30 Sekunden, insbesondere von weniger als 20 Sekunden im Mund aufweisen.According to Ph. Eur. 6th edition must use orodispersible tablets within 3 Minutes crumble. In the context of this invention it is preferred that the orodispersible tablets according to the invention Decay time of less than 60 seconds, more preferably less than 30 seconds, especially less than 20 seconds in the mouth exhibit.
Die
Zerfallszeit wird gemäß
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise ein Gesamtgewicht von weniger als 750 mg auf, mehr bevorzugt von weniger als 500 mg, insbesondere von weniger als 300 mg. Üblicherweise weisen die erfindungsgemäßen Schmelztabletten ein Gewicht von mehr als 50 mg, bevorzugt 100 mg oder mehr, insbesondere mehr als 150 mg, auf.The Melt tablets according to the invention usually have a total weight of less than 750 mg, more preferably from less than 500 mg, especially less than 300 mg. Usually wise the orodispersible tablets according to the invention a weight greater than 50 mg, preferably 100 mg or more, especially more than 150 mg, on.
Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffen beträgt in den erfindungsgemäßen Schmelztabletten üblicherweise 4:1 bis 1:5, bevorzugt von 2:1 bis 1:3, insbesondere 1:1 bis 1:2.The Weight ratio of active ingredient to excipients in the orodispersible tablets according to the invention usually 4: 1 to 1: 5, preferably from 2: 1 to 1: 3, in particular 1: 1 to 1: 2.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten sind daher eindeutig von so genannten ”Kautabletten” zu unterscheiden, da diese üblicherweise ein höheres Gewicht (ca. 1,5 bis 3 g) und eine längere Zerfallszeit aufweisen.The fused tablets according to the invention are therefore clearly distinguishable from so-called "chewable tablets", since these usually have a higher weight (approx. 1.5 to 3 g) and have a longer disintegration time.
Die
erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise
eine Härte von 25 bis 80 N, bevorzugt von 35 bis 70 N,
mehr bevorzugt von 40 bis 65 N, insbesondere von 45 bis 60 N, auf.
Die Härte wird üblicherweise gemäß
Zudem
zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität
von kleiner 5%, besonders bevorzugt von kleiner 3%, insbesondere
kleiner 1%, auf. Die Friabilität wird gemäß
Die erfindungsgemäße Schmelztablette enthält als Komponente (a) ein pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz.The Contains orodispersible tablet according to the invention as component (a) a pharmaceutically acceptable vardenafil salt.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind Ammoniumsalze, Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Zudem können Solvate oder Hydrate der vorstehend genannten Salze als Komponente (a) verwendet werden.Examples for pharmaceutically acceptable salts are ammonium salts, Hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, Propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, Oxalates and / or succinates. In addition, solvates or hydrates the aforementioned salts are used as component (a).
Bevorzugt
verwendet wird Vardenafil-Hydrochlorid. Insbesondere wird Vardenafil-Hydrochlorid
in Form des Trihydrats verwendet. Vardenafil-Hydrochlorid in Form
des Trihydrats wird hierbei bevorzugt gemäß
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Komponente (a) üblicherweise in einem Anteil von 1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette. Ferner enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten Komponente (a) üblicherweise in einer Menge von 2 bis 50 mg, mehr bevorzugt von 5 bis 20 mg. Insbesondere enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten 5 mg, 10 mg oder 20 mg an Komponente (a), bezogen auf den Gehalt an Vardenafil-Base. Beispielsweise entspricht 11,85 mg Vardenafil-Hydrochloridtrihydrat umgerechnet 10 mg Vardenafil-Base.The Orodispersible tablets according to the invention contain component (a) usually in a proportion of 1 to 60% by weight, preferably 2 to 25 wt .-%, in particular 5 to 20 wt .-%, based on the total weight of the orodispersible tablet. Furthermore, contain the inventive orodispersible components (a) usually in an amount of 2 to 50 mg, more preferably from 5 to 20 mg. In particular, the inventive Orodispersible tablets 5 mg, 10 mg or 20 mg of component (a) on the content of vardenafil base. For example, it corresponds to 11.85 mg vardenafil hydrochloride trihydrate converted to 10 mg vardenafil base.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (b) einen (oder mehrere) Schleimstoff(e). Unter Schleimstoffe werden im Rahmen dieser Erfindung üblicherweise Stoffe verstanden, die z. B. durch Erhöhung der Viskosität oder durch Einhüllung den Kontakt von Arzneistoffen mit den Zungenpapillen verringern. Dadurch wird üblicherweise eine Verringerung der Intensität der Geschmacksempfindung erzielt.The Containing orodispersible tablets according to the invention Component (b) one (or more) gum (s). Under mucilage are usually substances in the context of this invention understood, the z. B. by increasing the viscosity or by wrapping the contact of drugs with reduce the papillae. This usually becomes a reduction in the intensity of the taste sensation achieved.
In
einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente
(b) Stoffe gewählt, die als 2 Gew.-%ige Lösung
oder Mischung in destilliertem Wasser zu einer Viskosität
von mehr als 2 mPa/s, bevorzugt von mehr als 4 mPa/s, insbesondere
von mehr als 6 mPa/s führen, gemessen bei 25°C,
gemäß
Als Schleimstoffe (b) können natürliche Stoffe oder synthetische Stoffe (z. B. quellbare Polymere) verwendet werden.When Slimes (b) may be natural substances or synthetic substances (eg swellable polymers) may be used.
Beispiele für (natürliche) Schleimstoffe (b) sind Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Carrageenan, Dammar, Eibischextrakte, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi Arabicum (E 414), Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl E 410), Karaya (E 416), Konjakmehl (E 425), aus der Konjakwurzel gewonnen, Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan Gummi (E 415), bevorzugt hergestellt durch bakterielle Fermentation, Guargummi und/oder Lecithin.Examples for (natural) mucilages (b) are agar, Alginic acid, alginate, chicle, carrageenan, dammar, marshmallow extracts, Gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), gum from plantain husk, gum from spruce juice, locust bean gum E 410), karaya (E 416), konjac flour (E 425), from the konjac root won, Tarakernmehl (E 417), tragacanth (E 413), xanthan gum (E 415), preferably prepared by bacterial fermentation, guar gum and / or lecithin.
Neben den vorstehend genannten natürlichen Schleimstoffen können auch synthetische Schleimstoffe verwendet werden. Bevorzugt werden polymere synthetische Schleimstoffe verwendet. Unter Polymer ist hierbei ein Stoff mit zwei oder mehr sich wiederholenden Monomereinheiten zu verstehen.Next the above-mentioned natural mucilage also synthetic mucilage can be used. To be favoured used polymeric synthetic mucilage. Under polymer is Here, a substance with two or more repeating monomer units to understand.
Die polymeren Schleimstoffe weisen gegebenenfalls hydrophile Gruppen auf. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Ester, Carbonsäure oder Carboxylat. Bevorzugt weisen die als Schleimstoffe (b) verwendeten Polymere Estergruppen oder Ester- und Aminogruppen auf.The polymeric gums optionally have hydrophilic groups on. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, Amino, ester, carboxylic acid or carboxylate. Preferably have the polymers used as slurries (b) are ester groups or Ester and amino groups on.
Ferner weisen die polymeren Schleimstoffe (b) bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 108 g/mol, mehr bevorzugt von 10000 bis 106 g/mol, auf.Further, the polymeric gums (b) preferably have a weight average molecular weight of from 1000 to 10 8 g / mol, more preferably from 10,000 to 10 6 g / mol.
Die polymeren Schleimstoffe (b) sind bevorzugt quervernetzt. Das Polymer (b) weist in diesem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0,01 bis 10%, insbesondere von 0,1 bis 5%, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mehr als an eine Kette anknüpfen/Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette gesamt).The polymeric gums (b) are preferably crosslinked. The polymer (b) in this case preferably has a crosslinking degree of 0.01 to 10%, in particular from 0.1 to 5%, on. (Degree of crosslinking = Number of carbon atoms that attach to more than one chain / number total of carbon atoms in the polymer chain).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein ”in Wasser quellbares Polymer” als Schleimstoff (b) verwendet. Unter „quellbar” wird hierbei verstanden, dass das Polymer bei Kontakt mit Wasser in der Lage ist, Wassermoleküle an- oder einzulagern. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis Polymer dehydratisiert zu Polymer gequollen bei 1:1,1 bis 1:100, mehr bevorzugt 1:2 bis 1:20.In In a preferred embodiment, an "in Water swellable polymer "used as mucilage (b). By "swellable" is meant here that the polymer is in contact with water in a position to water molecules store or store. Preferably, the weight ratio Polymer dehydrated to polymer swollen at 1: 1.1 to 1: 100, more preferably 1: 2 to 1:20.
In
einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Polymer mit
einer pH-abhängigen Löslichkeit als Schleimstoff
(b) verwendet. Bevorzugt ist das Polymer (b) nicht wasserlöslich
in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von
größer als 4,5, 5,0 oder 5,5. Bevorzugt ist das
Polymer (b) wasserlöslich in einer wässrigen Lösung
mit einem pH-Wert von kleiner als 4,5, 5,0 oder 5,5. ”Nicht-wasserlöslich” bedeutet
hierbei eine Löslichkeit von 10 mg/l oder weniger (bestimmt
gemäß Säulenelutionsmethode nach
Besonders bevorzugt wird Carrageenan (insbesondere gemäß Ph. Eur.) oder ein Acrylpolymer als Komponente (b) verwendet.Especially Carrageenan is preferred (in particular according to Ph. Eur.) Or an acrylic polymer used as component (b).
Bevorzugte Acrylpolymere sind z. B. Polyacrylate, Polymethacrylate sowie deren Derivate und Gemische beziehungsweise Copolymere daraus. Die verwendeten Polyacrylate weisen bevorzugt vorstehend genannte Parameter auf (z. B. Mw, Löslichkeit, etc.).preferred Acrylic polymers are z. As polyacrylates, polymethacrylates and their Derivatives and mixtures or copolymers thereof. The used Polyacrylates preferably have the aforementioned parameters (eg Mw, solubility, etc.).
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Acrylpolymer (b) um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2) und (3) zusammengesetzt ist.In a preferred embodiment is in the Acrylic polymer (b) to a polymer consisting of structures according to the general formulas (2) and (3).
In
den Formeln (2) und (3) bedeuten:
R1 ein
Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom
oder ein Methylrest, insbesondere ein Methylrest;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest,
bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C1 bis
C4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest,
Ethylrest oder Butyl;
R3 ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest;
R4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsäuregruppe
oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH,
-COOR5,
R5 ein
Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl,
Propyl oder Butyl als Alkylrest oder -CH2-CH2-N(CH3)2 oder
-CH2-CH2-N(CH3)3 + Halogen– (insbesondere Cl–)
als substituierter Alkylrest.In the formulas (2) and (3) mean:
R 1 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a methyl radical, in particular a methyl radical;
R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a C 1 to
C 4 is alkyl, in particular a methyl radical, ethyl radical or butyl;
R 3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a methyl radical;
R 4 is an organic radical, preferably a carboxylic acid group or a derivative thereof, more preferably a group of the formula -COOH, -COOR 5 ,
R 5 is an alkyl radical or a substituted alkyl radical, preferably methyl, ethyl, propyl or butyl as alkyl radical or -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 or -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 3 + halogen - (In particular Cl - ) as a substituted alkyl radical.
Das Acrylpolymer (b) enthält Strukturen gemäß den Formeln (2) und (3) üblicherweise in molaren Verhältnissen von 1:40 bis 40:1. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2:1 bis 1:1, insbesondere 1:1. Sofern R4 -COO -CH2-CH2-N(CH3)3 +Cl– ist beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) bevorzugt 20:1 bis 40:1.The acrylic polymer (b) contains structures of the formulas (2) and (3) usually in molar ratios of 1:40 to 40: 1. The ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3) is preferably 2: 1 to 1: 1, in particular 1: 1. If R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 3 + Cl - , the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3) is preferably 20: 1 to 40: 1.
Sofern
eine alternierende Polymerisation im Verhältnis 1:1 erfolgt,
ergibt sich bevorzugt ein Polymer gemäß der Formel
(2 + 3) 
Besonders bevorzugt sind Polyacrylate gemäß vorstehenden Formeln (2) und (3), wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl und/oder Butyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist. Bevorzugt beträgt in diesem Fall das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 1:1. Ein entsprechendes Polymer weist insbesondere ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol, mehr bevorzugt von 120,000 bis 180,000 g/mol, auf.Particular preference is given to polyacrylates according to the above formulas (2) and (3), where R 1 and R 3 are alkyl, in particular methyl, R 2 is methyl and / or butyl, and R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 . In this case, the ratio of structures according to formula (2) to structures according to formula (3) is preferably 1: 1. In particular, a corresponding polymer has a weight average molecular weight of 50,000 to 250,000 g / mol, more preferably 120,000 to 180,000 g / mol.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt in vorstehender Formel (2) (oder auch in Formel (2 + 3) der Rest R2 sowohl eine Methyl- als auch eine Butylgruppe dar, wobei das Verhältnis von Methyl- zu Butylgruppen bevorzugt 1:1 beträgt.In a preferred embodiment, in the above formula (2) (or in formula (2 + 3) the radical R 2 represents both a methyl and a butyl group, wherein the ratio of methyl to butyl groups is preferably 1: 1.
In
diesem Fall handelt es sich bevorzugt um ein ternäres Polymer,
enthaltend die Strukturen gemäß den allgemeinen
Formeln (2a), (2b) und (3) 
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (b) üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 1,0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1,5 bis 20 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 2,0 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 3,0 bis 8 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.In the orodispersible tablet of the invention is the Component (b) usually in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably from 1.0 to 25% by weight, more preferably from 1.5 to 20% by weight, more preferably from 2.0 to 15% by weight, especially preferably from 2.5 to 10% by weight, in particular from 3.0 to 8% by weight used, based on the total weight of the tablet.
In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Schleimstoffe, beispielsweise kann die erfindungsgemäße Tablette 2 oder 3 verschiedene Schleimstoffe enthalten.In a possible embodiment contains the orodispersible tablet according to the invention several different Schleimstoffe, for example, the inventive Tablet 2 or 3 different mucilage included.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (c) ein oder mehrere Süßungsmittel. Als Süßungsmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die beim Patienten üblicherweise einen süßen Geschmackseindruck bei der Einnahme bewirken.The Containing orodispersible tablets according to the invention Component (c) one or more sweeteners. Sweeteners are generally substances usually called a sweet in the patient Taste effect when taking effect.
Bevorzugt werden Süßungsmittel verwendet, die eine Süßkraft von 0,2 bis 13000, bevorzugt von > 1 bis 4000, insbesondere von 10 bis 3000 haben, bezogen auf die Süßkraft des Rohrzuckers (= 1,0).Prefers Sweeteners are used which have a sweetening power from 0.2 to 13,000, preferably from> 1 to 4000, in particular from 10 to 3000, based on the sweetening power of cane sugar (= 1,0).
Beispiele sind Milchzucker (0,27–0,3), Glycerin (0,5–0,8), D-Glucose (0,5–0,6), Maltose (0,6), Galactose (0,6), Invertzucker (0,8–0,9), Rohrzucker (1,0), Xylit (1,0), D-Fructose (1,0–1,5), Natriumcyclamat (30), D-Tryptophan (35), Chloroform (40), Glycyrrhizin (50), Acesulfam (130), Aspartam (180–200), Dulcin (200), Suosan® (350), Saccharin (Natriumsalz) (400–500), Saccharin (Ammoniumsalz) (600), 1-Brom-5-Nitroanilin (700), Naringindedehydrochalcon (1000–1500), Thaumatin, Monellin (Peptide) (3000), P-4000, n-Propoxy-2-Amino-4-Nitrobenzol (4000), Alitam (3000) und/oder Neotam (13.000). Der Zahlenwert in Klammern gibt die Süßkraft bezogen auf Rohzucker an. Ebenfalls können Thaumatin und/oder Neohesperidin DC verwendet werden.Examples are lactose (0.27-0.3), glycerol (0.5-0.8), D-glucose (0.5-0.6), maltose (0.6), galactose (0.6) , Invert sugar (0.8-0.9), cane sugar (1.0), xylitol (1.0), D-fructose (1.0-1.5), sodium cyclamate (30), D-tryptophan (35) , chloroform (40), glycyrrhizin (50), acesulfame (130), aspartame (180-200), dulcin (200), suosan ® (350), saccharin (sodium salt) (400-500), saccharin (ammonium salt) (600 ), 1-bromo-5-nitroaniline (700), naringinedehydrochalcone (1000-1500), thaumatin, monellin (peptides) (3000), P-4000, n-propoxy-2-amino-4-nitrobenzene (4000), alitame (3000) and / or Neotam (13,000). The numerical value in brackets indicates the sweetening power relative to raw sugar. Also, thaumatin and / or neohesperidin DC can be used.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (c) üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet.In the orodispersible tablet of the invention is the Component (c) usually in an amount of 0.01 to 10 wt .-%, more preferably from 0.1 to 5 wt .-%, in particular of 0.5 to 2 wt .-%, based on the total weight of the tablet used.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Süßungsmittel, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Süßungsmittel.In a preferred embodiment contains the Melt tablet according to the invention several different Sweetener, particularly preferably contains the tablet according to the invention 2, 3 or 4 different Sweeteners.
In
einer mehr bevorzugten Ausführungsform enthält
die Komponenten (c)
(c-1) ein Süßungsmittel
mit sofortiger Süße und
(c-2) ein Süßungsmittel
mit verzögerter Süße.In a more preferred embodiment, component (c) contains
(c-1) a sweetener with immediate sweetness and
(c-2) a sweetener with delayed sweetness.
Die Komponenten (c-1) und (c-2) können üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1:5, bevorzugt von 3:1 bis 1:3, eingesetzt werden.The Components (c-1) and (c-2) can usually in a weight ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably from 3: 1 to 1: 3.
Beispiele für ein Süßungsmittel mit sofortiger Süße (c-1) sind Saccharin-Natriumsalz, Saccharin-Ammoniumsalz, Sucralose, Neotam, Alitam, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin und/oder Acesulfam.Examples for a sweetener with immediate Sweetness (c-1) are saccharin sodium salt, saccharin ammonium salt, Sucralose, neotame, alitame, aspartame, cyclamate, thaumatin and / or Acesulfame.
Beispiele für Süßungsmittel mit verzögerter Süße (c-2) sind Glycyrrhizin oder Derivate davon, insbesondere Glycyrrhizin in Form des Mono-Ammoniumsalzes, Thaumatin und Neohesperidin DC.Examples for sweeteners with delayed Sweetness (c-2) are glycyrrhizin or derivatives thereof, in particular glycyrrhizin in the form of the monoammonium salt, thaumatin and neohesperidin DC.
Die
erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als
Komponente (d) ein oder mehrere Aromamittel. Im Rahmen dieser Anmeldung
ist der Begriff
Aromamittel (d) können wie folgt gewonnen werden:
- i) durch geeignete physikalische Verfahren (einschließlich Destillation und Extraktion mit Lösungsmitteln) oder enzymatische beziehungsweise mikrobiologische Verfahren aus Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die als solche verwendet oder mittels herkömmlicher Lebensmittelzubereitungsverfahren (einschließlich Trocknen, Rösten und Fermentierung) für den menschlichen Verzehr verarbeitet werden;
- ii) durch chemische Synthese oder durch Isolierung mit chemischen Verfahren, wobei ihre chemische Beschaffenheit mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt;
- iii) durch chemische Synthese, wobei jedoch ihre chemische Beschaffenheit nicht mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt.
- (i) by appropriate physical processes (including distillation and solvent extraction) or enzymatic or microbiological processes of substances of plant or animal origin used as such or processed for human consumption by conventional food preparation processes (including drying, roasting and fermentation);
- (ii) by chemical synthesis or by isolation by chemical processes, the chemical nature of which is identical to that of a substance naturally occurring in a substance of plant or animal origin referred to in (i);
- (iii) by chemical synthesis, but their chemical constitution is not identical to a substance naturally occurring in a substance of plant or animal origin as defined in (i).
Ein Aromamittel kann hierbei aus einem oder bevorzugt aus mehreren chemischen Verbindungen bestehen. Beispielsweise kann Pfefferminzaroma ein Kollektiv aus mehr als 10 chemischen Verbindungen enthalten.One Flavoring agent can in this case from one or preferably from several chemical Connections exist. For example, peppermint flavor may be a Collectively containing more than 10 chemical compounds.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (d) üblicherweise in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 4 Gew.-%, insbesondere von 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet. Bei diesen Mengenangaben ist zu beachten, dass die Komponente (d) gegebenenfalls in einer ”geträgerten Form” eingesetzt wird. In diesem Fall bezieht sich die oben genannte Angabe auf Aromamittel inklusive Träger.In the orodispersible tablet of the invention is the Component (d) usually in an amount of 0.001 to 5 wt .-%, more preferably from 0.1 to 4 wt .-%, in particular of 0.2 to 2 wt .-%, based on the total weight of the tablet used. With these quantities, it should be noted that component (d) optionally used in a "supported form" becomes. In this case, the above statement refers to flavorings including carrier.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Aromamittel (d. h. mehrere verschiedene Aromarichtungen), besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Aromamittel.In a preferred embodiment contains the Melt tablet according to the invention several different Flavoring agents (i.e., several different flavorings), especially Preferably, the inventive Tablet 2, 3 or 4 different flavoring agents.
Bevorzugte Kombinationen von Aromamitteln sind z. B. Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol, Aroma Pfefferminz mit Aroma Zitrone, Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol und Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Menthol, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone und Aroma Menthol, Aroma Grapefruit mit Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Menthol und Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze und Aroma Menthol.Preferred combinations of flavoring agents are e.g. B. Aroma peppermint with aroma menthol, flavor Peppermint with Aroma Lemon, Aroma Peppermint with Aroma Menthol and Aroma Lemon, Aroma Garden Mint with Aroma Lemon, Aroma Garden Mint with Aroma Menthol, Aroma Garden Mint with Aroma Lemon and Aroma Menthol, Aroma Grapefruit with Aroma Peppermint, Aroma Grapefruit with Aroma Menthol and Aroma Peppermint, Aroma Aroma Grapefruit with Aroma Garden Mint, Aroma Grapefruit with Aroma Garden Mint and Aroma Menthol.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein oder mehrere Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (als Komponente (e)).In a preferred embodiment contains the fused tablet according to the invention further one or more Mouthfeel enhancer (as a component (E)).
Der Ausdruck ”Mundgefühl” beschreibt die physikalischen und chemischen Interaktionen einer Substanz oder eines Substanzgemisches (im vorliegenden Fall insbesondere der erfindungsgemäßen Schmelztablette) im Mund. Umfasst werden hierbei die Eindrücke vom ersten Gaumenkontakt über das Zerkauen bis zum Schlucken und dem Nachgeschmack.Of the Expression "mouthfeel" describes the physical and chemical interactions of a substance or a substance mixture (in the present case, in particular the inventive Orodispersible tablet) in the mouth. This includes the impressions from the first palate contact to chewing to swallowing and the aftertaste.
Das Mundgefühl kann beispielsweise anhand folgender Kriterien beschrieben werden:
- – Auskleidung des Mundes: Art und Ausmaß der Beschichtung von Zähnen und Schleimhaut des Mundraumes. Von Interesse ist meist die Auskleidung nach Zerkauen oder Zerfall der Probe, also direkt vor dem Schlucken;
- – Dichte: Dichte der Schnittfläche im Sinne einer Dichte der Packung, nachdem eine Probe mit den Backenzähnen vollständig durchtrennt wurde;
- – Elastizität: Fähigkeit der Probe nach der Krafteinwirkung wieder in die ursprüngliche Form zurückzukehren;
- – Härte: Maß für die subjektiv empfundene Kraft, um die Probe um eine definierte Strecke zu deformieren;
- – Feuchtigkeit: Menge der an der Oberfläche der Probe wahrgenommenen Flüssigkeit;
- – Feuchtigkeits-Absorption: Menge des durch die Probe aufgenommenen Speichels;
- – Gleichmäßigkeit: Beschreibt die Einheitlichkeit einer Probe (Geschmack, Textur, Farbe etc.);
- – Granularität: Grad der während des Kauvorganges gefühlten Körnigkeit;
- – Haftung: Die Kraft, die benötigt wird, um das zu testende Material von einer bestimmten Oberfläche (Lippen, Zähne, Gaumen etc.) zu entfernen;
- – Rauheit: Grad des gefühlten Abriebes, den die Probe auf der Zunge hinterlässt;
- – Rutschigkeit: Ausmaß, in dem die Probe über die Zunge gleitet;
- – Schwere: Beim ersten Kontakt auf der Zunge gefühltes Gewicht der Probe;
- – Zerkleinerbarkeit: Die Kraft, die benötigt wird, damit die Probe zerfällt.
- - Lining of the mouth: type and extent of coating of teeth and mucous membrane of the oral cavity. Of interest is usually the lining after chewing or disintegration of the sample, so just before swallowing;
- - Density: density of the cut surface in terms of density of the package after a sample has been completely severed with the molars;
- - elasticity: ability of the sample to return to its original shape after the application of the force;
- - hardness: measure of the subjectively perceived force to deform the sample by a defined distance;
- - Moisture: the amount of liquid perceived on the surface of the sample;
- - moisture absorption: amount of saliva absorbed by the sample;
- - uniformity: describes the uniformity of a sample (taste, texture, color, etc.);
- - Granularity: degree of granularity felt during the chewing process;
- - Liability: The force needed to remove the material being tested from a specific surface (lips, teeth, palate, etc.);
- Roughness: the level of felt abrasion left by the sample on the tongue;
- Slipperiness: the extent to which the sample slides over the tongue;
- - Heavy: At the first contact on the tongue felt weight of the sample;
- Crushability: The force needed to disintegrate the sample.
In einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente (e) Stoffe gewählt, die wasserlöslich sind. Bevorzugt handelt es sich hierbei um wasserlösliche Polymere oder um Zuckeralkohole.In a possible embodiment are called component (e) substances selected which are water-soluble. Prefers these are water-soluble polymers or to sugar alcohols.
Bevorzugt
weist das wasserlösliche Polymer eine Löslichkeit
von mehr als 10 mg/l, noch mehr bevorzugt von mehr als 30 mg/l,
insbesondere von mehr als 250 mg/l, auf. Im Rahmen dieser Erfindung
wird die Wasserlöslichkeit gemäß Säulenelutionsmethode
nach
Bevorzugt werden, wie vorstehend beschrieben, als wasserlösliche Komponente (b) hydrophile Polymere- verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.Prefers be as described above, as water-soluble Component (b) hydrophilic polymers used. Among them are polymers to understand that have hydrophilic groups. examples for suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, Sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
Das wasserlösliche Polymer (e) kann beispielsweise folgende Polymere umfassen: Stärke, insbesondere pregelatisierte Stärke, Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polvpropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Coblockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Das wasserlösliche Polymer weist bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (bestimmt mittels Lichtstreuungsmethode) von 1.000 bis 100.000 g/mol, mehr bevorzugt von 4.000 bis 70.000 g/mol, insbesondere von 5000 bis 50.000 g/mol auf. Im Falle der Polyalkylenglykole beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt 2.000 bis 10.000 g/mol.The water-soluble polymer (s) may comprise, for example, the following polymers: starch, in particular pregelatized starch, carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), crospovidone, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (for example Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polyethylene glycol or preferably Polvpropylenglykol, Block copolymers of the polyethylene glycol, in particular block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ®, BASF), and mixtures of said polymers. The water-soluble polymer preferably has a weight-average molecular weight (determined by light scattering method) of 1,000 to 100,000 g / mol, more preferably 4,000 to 70,000 g / mol, especially 5,000 to 50,000 g / mol. In the case of the polyalkylene glycols, the weight-average molecular weight is preferably 2,000 to 10,000 g / mol.
Beispiele für geeignete Zuckeralkohole (e) sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus.Examples suitable sugar alcohols (e) are mannitol, sorbitol, Xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
Besonders bevorzugt enthält Komponente (e) eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Zuckeralkoholen (insbesondere Mannitol), Polyvinylacetat, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und Stärke (insbesondere pregelatisierte Stärke).Especially Preferably, component (e) contains one or more compounds from the group consisting of sugar alcohols (in particular mannitol), Polyvinyl acetate, vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyvinyl pyrrolidone and strength (especially pregelatized starch).
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (e) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 25 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.In the orodispersible tablet of the invention is the Component (e) usually in an amount of 0 to 50 Wt .-%, more preferably from 1 to 35 wt .-%, in particular from 5 to 25% by weight, based on the total weight of the tablet.
In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2 bis 5 verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls.In a possible embodiment contains the orodispersible tablet according to the invention several different Mouthfeel enhancement fabrics, especially preferred contains the tablet according to the invention 2 to 5 different substances to improve the mouthfeel.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein Gleitmittel (als Komponente (f)). Gleitmittel dienen hierbei als Mittel zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (= Fließreguliermittel) und/oder als Schmiermittel.In a preferred embodiment contains the fused tablet according to the invention also a lubricant (as component (f)). Lubricants serve as a means for Improvement of powder flowability (= flow regulator) and / or as a lubricant.
Fließreguliermittel
(f) haben die Aufgabe, in einem Tablettiergemisch sowohl die interpartikuläre
Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Partikeln als
auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressform
(Adhäsion) zu vermindern. Ein Beispiel für einen
Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit
ist disperses Siliciumdioxid. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit
einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g
bestimmt nach Gasadsorption gemäß
Ferner können als Komponente (f) Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und abbewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat, Natriumstearylsulfat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat dar.Further For example, lubricants may be used as component (f). Lubricants are generally used to reduce sliding friction. In particular, the sliding friction should be reduced when tableting on the one hand between the up and down in the die bore Stamping and the die wall and on the other hand between tablet web and die wall exists. Suitable lubricants provide z. B. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate, Sodium stearyl sulfate, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and / or Calcium stearate.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (f) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 3 Gew.-%, insbesondere von 0,3 bis 2 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.In the orodispersible tablet of the invention is the Component (f) usually in an amount of 0 to 5 Wt .-%, more preferably from 0.1 to 3 wt .-%, in particular from 0.3 used to 2 wt .-%, based on the total weight of the tablet.
Die erfindungsgemäße Schmelztablette kann aus den Komponenten (a) bis (d) sowie gegebenenfalls (e) und (f) bestehen. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Tablette jedoch weitere übliche, pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.The The inventive orodispersible tablet can be made from Components (a) to (d) and optionally (e) and (f) exist. Optionally, the tablet of the invention however, contain other common pharmaceutical excipients.
Beispiele hierfür sind Sprengmittel, Füllstoffe und Säuerungsmittel.Examples for this are disintegrants, fillers and acidulants.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, Starke, vorverkleisterte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxy-methylcellulose und Crospovidon. Bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als Sprengmittel verwendet. In einer möglichen Ausführungsform ist es bevorzugt, dass auf so genannte ”Supersprengmittel”, insbesondere auf Croscarmellose und Crospovidon, verzichtet wird.When Blasting agents are generally referred to as substances that cause disintegration a dosage form, in particular a tablet, after introduction accelerate in water. Suitable disintegrants are z. B. organic Disintegrants such as microcrystalline cellulose, strong, pregelatinized Starch, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose and crospovidone. Preference is given to microcrystalline cellulose as disintegrant used. In one possible embodiment it is preferred that so-called "super-blasting agents", especially croscarmellose and crospovidone.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Sprengmittel, insbesondere Supersprengmittel (z. B. Croscarmellose und Crospovidon) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Alternativ enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten im Falle von mikrokristalliner Cellulose als Sprengmittel diese in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 25 Gew.-%. Größere Mengen an mikrokristalliner Cellulose sollten vermieden werden, da sonst das Mundgefühl nachteilig beeinflusst wird.The orodispersible tablets according to the invention contain disintegrants, especially superdisintegrants (eg croscarmellose and crospovidone) usually in an amount of 0 to 25% by weight, more preferably 1 to 15 Wt .-%, in particular from 2 to 10 wt .-%, based on the total weight the tablet. Alternatively, the inventive Orodispersible tablets in the case of microcrystalline cellulose as disintegrant these in an amount of from 1 to 50% by weight, more preferably from 5 to 35 wt .-%, in particular from 10 to 25 wt .-%. larger Amounts of microcrystalline cellulose should be avoided otherwise the mouthfeel will be adversely affected.
Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 30 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.Under Fillers are generally understood to mean substances that for the formation of the tablet body in tablets with low Active ingredient amounts (eg less than 30% by weight) are used. This means, Fillers produce by "stretching" the Active ingredients a sufficient Tablettiermasse. fillers So usually serve to a suitable tablet size to obtain.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumsilikat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrat, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl und/oder Cellulosederivate.Examples preferred fillers are lactose, calcium phosphate, Sucrose, calcium carbonate, calcium silicate, magnesium carbonate, Magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrate, dextrin, dextrose, hydrogenated Vegetable oil and / or cellulose derivatives.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Füllstoffe üblicherweise in einer Menge von 0 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.The Orodispersible tablets according to the invention usually contain fillers in an amount of 0 to 30% by weight, more preferably 1 to 20 Wt .-%, in particular from 2 to 10 wt .-%, based on the total weight the tablet.
Säuremittel dienen zur Erzielung einer sauren Geschmackskomponente. Beispiele für Säuremittel sind Citronensäure, Weinsäure und Salze davon.acid agent serve to obtain an acid flavor component. Examples for acids are citric acid, tartaric acid and salts thereof.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Säuremittel üblicherweise in einer Menge von 0 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.The Orodispersible tablets according to the invention usually contain acidic agents in an amount of 0 to 15% by weight, more preferably 1 to 10 Wt .-%, in particular from 2 to 5 wt .-%, based on the total weight the tablet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Mannitol – sofern als Füllstoff eingesetzt, nicht auch als Süßungsmittel verwendet. Ebenfalls wird mikrokristalline Cellulose – sofern als Sprengmittel eingesetzt – nicht auch zusätzlich als Füllstoff eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch Füllstoffeigenschaften hat). Analog wird Crospovidon – sofern als Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (e) eingesetzt – nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl Crospovidon starke Sprengwirkung zeigt).It lies in the nature of pharmaceutical excipients that these partly several functions in a pharmaceutical formulation perceive. In the context of this invention is valid for unambiguous demarcation fiction, therefore, prefers that a substance that is considered a particular Adjuvant is used, not at the same time as another pharmaceutical Excipient is used. For example, mannitol - if as Filler used, not as a sweetener used. Likewise, microcrystalline cellulose - provided used as a disintegrant - not in addition used as a filler (although microcrystalline cellulose also has filler properties). Analogously, crospovidone - provided used as a mouthfeel enhancer (s) - not also used in addition as a disintegrant (although crospovidone strong explosive effect shows).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der erfindungsgemäßen Schmelztablette die Hilfsstoffe so gewählt, dass die erfindungsgemäße Schmelztablette frei von Sacchariden ist.In a preferred embodiment are in the inventive Melt tablet, the auxiliaries chosen so that the inventive Melt tablet is free of saccharides.
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Schmelztabletten verarbeitet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine ”Direktkompression” (auch als Direktverpressung bekannt).The components described above are used in the invention Process processed to orodispersible tablets. In the inventive Procedure is a "direct compression" (also known as direct compression).
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte:
- (i) Vermischen eines pharmazeutisch verträglichen Vardenafil-Salzes mit (den vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
- (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten, wobei das Verfahren bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt wird.
- (i) mixing a pharmaceutically acceptable vardenafil salt with the pharmaceutical excipients (described above), and
- (ii) directly compressing the mixture into orodispersible tablets, which process is preferably carried out in the absence of solvents.
Bevorzugt werden im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Komponenten
- (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz;
- (b) Schleimstoff;
- (c) Süßungsmittel;
- (d) Aromamittel;
- (e) gegebenenfalls Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls; und
- (f) gegebenenfalls Gleitmittel vermischt.
- (a) pharmaceutically acceptable vardenafil salt;
- (b) mucilage;
- (c) sweeteners;
- (d) flavoring agents;
- (e) optionally, mouthfeel improvers; and
- (f) optionally mixed with lubricant.
Grundsätzlich finden für das erfindungsgemäße Verfahren alle vorstehenden Erläuterungen zu bevorzugten Ausführungsformen der einzelnen Bestandteile der Mischung Anwendung, beispielsweise betreffend der Art und Menge der Komponenten (a) bis (f) und der möglichen Zugabe von weiteren Hilfsstoffen wie Sprengmitteln, Füllstoffen und Säuremitteln.in principle find for the inventive method All the above explanations to preferred embodiments the individual components of the mixture application, for example concerning the nature and quantity of components (a) to (f) and of possible addition of further auxiliaries, such as disintegrants, Fillers and acidifiers.
Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Vardenafil-Salz (a) und pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz).In step (i) of the process according to the invention, vardenafil salt (a) and pharmaceutical excipients are mixed. The mixing can be done in conventional mixers. For example, the mixing can be done in compulsory or free-fall mixers, z. Example by means of Turbula ® T 10B (Bachofen AG, Switzerland).
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vor der Durchführung des Schrittes (i) die Komponenten (a) und (b) miteinander vermischt. Diese Vorvermischung erfolgt beispielsweise in Zwangsmischern oder in Freifallmischern. Bei Vermischung in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 3 bis 15 Minuten benötigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z. B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z. B. Typ Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 10 bis 20 Minuten benötigt, um die homogene Mischung zu erzeugen.In a preferred embodiment of the process according to the invention, components (a) and (b) are mixed with one another before the implementation of step (i). This premixing takes place, for example, in compulsory mixers or in free-fall mixers. When mixed in compulsory mixers are übli times of 3 to 15 minutes are required to achieve a homogeneous mixture. When using free-fall mixers z. Example by means of Turbula ® T 10B (Bachofen AG, Switzerland) or container mixers z. B. by CM 500 (J. Engelsmann AG, Germany) or drum mixers z. B. type Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Germany) are usually times of 10 to 20 minutes needed to produce the homogeneous mixture.
Die Mischbedingungen der ”Vorvermischung” (der Komponenten (a) und (b)) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 10% der Anzahl der eingesetzten Vardenafil-Salzes Teilchen an den Schleimstoff (bevorzugt kohäsiv) gebunden sind, mehr bevorzugt mindestens 30% der Teilchen, besonders bevorzugt mindestens 50% der Teilchen, insbesondere mindestens 90% der Teilchen.The Mixed conditions of "pre-mixing" (the components (a) and (b)) are usually chosen that at least 10% of the number of vardenafil salt used Particles bound to the mucilage (preferably cohesively) more preferably at least 30% of the particles are particularly preferred at least 50% of the particles, in particular at least 90% of the particles.
In Schritt (ii) erfolgt ein Verpressen der Mischung (aus Schritt (i)), d. h. eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.In Step (ii), the mixture is compressed (from step (i)), d. H. a compression to tablets. The compression can with in Prior art known tabletting machines done. The compression takes place in the absence of solvents.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 45 kN, angewandt.Examples for suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses. For example, a fats 102i (fats GmbH, Germany). In the case of concentric presses is usually a pressing force of 3 to 50 kN, preferred from 7.5 to 45 kN.
Gegebenenfalls kann die Mischung aus Schritt (i) vor dem Verpressen kompaktiert und granuliert werden. Die Granulation erfolgt bevorzugt als Trockengranulation. Alternativ kann auch eine Feuchtgranulation erfolgen.Possibly For example, the mixture of step (i) may be compacted prior to compression and granulated. The granulation is preferably carried out as a dry granulation. Alternatively, a wet granulation can be done.
Die Bestandteile (a) bis (d) und gegebenenfalls (e) und (f) sowie die Kompressionsbedingungen können so gewählt werden, dass die resultierende Schmelztablette eine Wirkstofffreisetzung in physiologischer Kochsalzlösung nach 5,0 Minuten mehr als 50% bis weniger als 70% aufweist, besonders bevorzugt von 52% bis 68%, insbesondere von 55% bis 65%.The Ingredients (a) to (d) and optionally (e) and (f) and the Compression conditions can be chosen that the resulting orodispersible tablet releases a drug in physiological saline after 5.0 minutes more than 50% to less than 70%, more preferably from 52% to 68%, in particular from 55% to 65%.
Die Wirkstofffreisetzung wird hierbei in-vitro bei 37°C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.The In this case, drug release is in vitro at 37 ° C in 900 ml of physiological saline according to US Pharmacopeia (USP), wherein the measurement in the Blattrührerapparatur at 50 revolutions per minute.
Es hat sich im Rahmen dieser Erfindung herausgestellt, dass die vorstehend genannte Wirkstofffreisetzung sowohl im Hinblick auf Bioverfügbarkeit als auch im Hinblick auf Geschmack und Mundgefühl vorteilhaft ist.It has been found in the context of this invention that the above called drug release both in terms of bioavailability as well as in terms of taste and mouthfeel advantageous is.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Schritt (iii). In diesem Schritt erfolgt ein Verpacken der resultierenden Schmelztabletten mittels einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d, bevorzugt 0,001 bis 0,4 g/m2d, mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,3 g/m2 aufweist. Der Parameter ”d” bedeutet hierbei „Tag”. Die Verpackung erfolgt hierbei bevorzugt in Blisterpackungen, insbesondere in Mono-Blisterpackungen.In a preferred embodiment, the method according to the invention comprises a further step (iii). In this step, the resulting orodispersible tablets are packaged by means of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d, preferably 0.001 to 0.4 g / m 2 d, more preferably from 0.01 to 0.3 g / m 2 . The parameter "d" means "day". The packaging is preferably carried out in blister packs, especially in mono-blister packs.
Die
Wasserdampfdurchlässigkeit wird gemäß
Beispiele für geeignete Folien sind Aluminium, PET; PVC-CTFE (= Polyvinylchlorid-Chlorotrifluoroethylen, vermarktet als Aclar®), biaxial orientiertes Polyamid sowie Verbundfolien der genannten Materialien.Examples of suitable films are aluminum, PET; PVC-CTFE (chlorotrifluoroethylene = polyvinyl chloride, marketed as Aclar ®), biaxially oriented polyamide and composite films of the mentioned materials.
Nicht geeignet als Folien in Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind PVC, PP (= Polypropylen) oder PVDC (Polyvinylidenchlorid).Not suitable as films in step (iii) of the invention Process are PVC, PP (= polypropylene) or PVDC (polyvinylidene chloride).
Es hat sich gezeigt, dass Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens insbesondere zur Erhöhung der Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Schmelztabletten vorteilhaft ist. Gleiches gilt auch für Schmelztabletten, die alternative Wirkstoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer Folie, die Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.It has been shown that step (iii) of the method according to the invention is advantageous, in particular for increasing the storage stability of the orodispersible tablets according to the invention. The same applies to orodispersible tablets containing alternative active ingredients for the treatment of erectile dysfunction. The invention therefore also relates to the use of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d for packaging a fused tablet containing a medicament for the treatment of erectile dysfunction.
Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine technisch vorteilhafte Herstellmethode. Verglichen mit der im Stand der Technik vorgeschlagenen Nassgranulierung ist es technisch weniger aufwendig und die Raum-Zeit-Ausbeute kann erhöht werden. Neben dem erfindungsgemäßen Verfahren sind auch Schmelztabletten, erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.The inventive method ensures a technically advantageous manufacturing method. Compared with the wet granulation proposed in the prior art, it is technically less expensive and the space-time yield can be increased. Besides the process according to the invention are also enamel tablets, obtainable by the process according to the invention, the subject of this invention.
Die Erfinder haben zudem festgestellt, dass sich ein Acrylpolymer oder Carrageenan vorteilhaft zur Geschmacksmaskierung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (die üblicherweise einen bitteren Geschmack haben) eignet.The Inventors have also found that an acrylic polymer or Carrageenan beneficial for taste masking of drugs for the treatment of erectile dysfunction (which is commonly have a bitter taste) is suitable.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner die Verwendung eines Acrylpolymers oder von Carrageenan zur Geschmacksmaskierung von Schmelztabletten, die einen Wirkstoff zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten und bevorzugt mittels Direktkompression hergestellt werden.object The invention therefore further comprises the use of an acrylic polymer or carrageenan for taste masking of orodispersible tablets, containing an active ingredient for the treatment of erectile dysfunction and preferably produced by direct compression.
Die Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.The The invention will be illustrated by the following examples.
BEISPIELEEXAMPLES
Beispiele 1 bis 3: Erfindungsgemäße Schmelztablette mittels DirektkompressionExamples 1 to 3: Inventive Orodispersible tablet by direct compression
Es
wurden erfindungsgemäße Schmelztabletten mittels
des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt.
Die eingesetzten Formulierungen (pro Tablette) und die Eigenschaften
der erhaltenen Schmelztabletten ergeben sich aus nachfolgender Tabelle
1. Tabelle 1
- *: Polyacrylat gemäß allgemeiner Formel 2 und 3 (im Verhältnis 1 : 1), wobei R1 bis R3 Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist;
- **: In Form einer Mischung umfassend Carrageenan und MCC, kommerziell erhältlich als Lustreclear®
- ***: Natriumstärkeglykolat
- ****: Mischung aus Crospovidon, Kollidon, Povidon und Polyvinylacetat
- *****: Geträgert
- ******: Bei 37°C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.
- * : Polyacrylate according to general formulas 2 and 3 (in the ratio 1: 1), wherein R 1 to R 3 is methyl, and R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 ;
- **: comprising in form of a mixture of carrageenan and MCC, commercially available as Lustreclear ®
- *** : Sodium starch glycolate
- **** : Mixture of crospovidone, Kollidon, povidone and polyvinyl acetate
- ***** : Supported
- ****** : determined at 37 ° C in 900 ml of physiological saline according to US Pharmacopeia (USP), wherein the Measurement is carried out in the Blattrührerapparatur at 50 revolutions per minute.
Vardenafil-Salz wurde zusammen mit MCC, Stärke, Siliciumdioxid und Polyacrylat beziehungsweise Carrageenan 15 min im Freifallmischer (Turbula®) vorgemischt. Anschließend wurden die verbleibenden Stoffe ergänzt und es wurde weitere 15 min gemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit biconvex Stempeln verpresst.Vardenafil salt was added together with MCC, starch, silica and polyacrylate or carrageenan 15 min pre-mixed in the free fall mixer (Turbula ®). Subsequently, the remaining substances were supplemented and mixed for a further 15 minutes. The finished mixture was pressed on a rotary press with biconvex punches.
Da
Geschmacksempfindungen individuell verschieden sein können,
wurde zur Geschmacksprüfung der vorstehend durchgeführten
Beispiele 10 Versuchspersonen herangezogen und das durchschnittliche
Geschmacksempfinden ermittelt. Die Degustation erfolgte 1 Stunde
nach der letzten Mahlzeit. Die Versuchspersonen waren alle Nichtraucher.
Der Prüfraum war von neutralem Geruch, die Temperatur betrug
20°C. Die Beurteilung der Reizempfindungen und die Ausbildung
der Prüfpersonen erfolgte gemäß
Vergleichsbeispiel 1:Comparative Example 1
Es
wurden Tabletten gemäß Beispiel 6 von
Diese zeigten einen unangenehmen bitteren Aprikosengeschmack und kein sahniges Mundgefühl.These showed an unpleasant bitter apricot taste and no creamy mouthfeel.
Beispiel 4: LagerstabilitätExample 4: Storage stability
Gemäß den
Beispielen 1 bis 3 hergestellte Tabletten wurden in Blisterpackungen
verpackt. Aus nachfolgender Tabelle sind die unterschiedlichen Lagerstabilitäten
bei Verwendung unterschiedlicher Folien ersichtlich: Tabelle 2: Ergebnisse der Stabilitätstest
Die Stabilitätstests erfolgten durch Einlagerung in Klimaschränke (Hauptkriterium 40°C/75% relative Luftfeuchte, Kontrolle bei Abweichungen bei 25°C/60% relative Luftfeuchte).The Stability tests were carried out by storage in climate cabinets (Main criterion 40 ° C / 75% relative humidity, control for deviations at 25 ° C / 60% relative humidity).
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