DE102009005925A1 - Device for handling bio molecules to accomplish immunoassay, has rotary encoder producing relative motion between magnetic force element and channel structure for moving magnetic particles over phase boundary of multiphase flow - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit Vorrichtungen und Verfahren zur Handhabung von Biomolekülen und insbesondere mit Vorrichtungen und Verfahren zur Handhabung von Biomolekülen mittels magnetischer Partikel, die eine Affinität zu den Biomolekülen aufweisen.The The present invention is concerned with devices and methods for the handling of biomolecules and in particular with devices and Method for handling biomolecules by means of magnetic Particles that have an affinity to the biomolecules exhibit.
Bei
molekularbiologischen Untersuchungen ist eine Handhabung und Prozessierung
von Biomolekülen unverzichtbar. Viele bekannte Systeme
setzen hierbei auf die sogenannte Magnetophorese, bei der die langreichweitigen
und großen Kräfte von Magnetkraftelementen verwendet
werden, um Biomoleküle zu handhaben, siehe
Mittels
Magnetophorese lassen sich in einen kontinuierlichen Fluss suspendierte,
magnetische Partikel nach der magnetischen Suszeptibilität
sortieren,
Werden
kleine Mengen einer Suspension bestehend aus einer Pufferlösung
und magnetischen Partikeln auf einer Oberfläche als kleine
Tropfen platziert, so können die Partikel anhand entsprechender Magnetkraftelemente
manipuliert und von Tropfen zu Tropfen transferiert werden. Um ein
Verdampfen der Pufferlösung zu verhindern, wird der Tropfen
dabei mit einer hydrophoben Phase eingeschlossen, siehe
Innerhalb
mikrofluidischer Kanäle werden magnetische Partikel häufig
durch Magnetkraftelemente immobilisiert, um sie mit entsprechenden
Pufferlösungen zu überströmen. Aus
Aus
der
Die
Ferner
ist beispielsweise aus der
Auch
kontinuierlich arbeitende Systeme zur Prozessierung von Biomolekülen
sind aus dem Stand der Technik bekannt, siehe beispielsweise die
Andere
bekannte Systeme, siehe beispielsweise die
Bei
bekannten Systemen werden zur Magnetophorese meist superparamagnetische
Partikel eingesetzt, die eine hohe Suszeptibilität aufweisen. Dadurch
lassen sich durch extern angelegte magnetische Felder leicht und
schnell magnetische Dipole in den Partikeln induzieren. Andererseits
verschwinden diese induzierten Bipole in den Partikeln und die mag netische
Anziehung ebenso schnell, wenn das externe Magnetfeld wegfällt,
so dass keine Magnetisierung in den Partikeln verbleibt. Neben ihren
magnetischen Eigenschaften absorbieren diese Partikel Laserstrahlung,
was weitere Anwendungsmöglichkeiten, wie das Entfernen
einer Pufferlösung, siehe
Superparamagnetische Partikel sind in handelsüblichen DNA-Extraktions-Kits erhältlich. Die mit solchen Kits mitgelieferten Pufferlösungen ermöglichen optimale Bedingungen für einzelne Schritte eines kompletten DNA-Extraktionsprozesses. Nach dem Binden der DNA-Moleküle an die Partikel werden Verunreinigungen durch Waschschritte entfernt, und die aufgereinigte DNA von den Partikeln eluiert. Kommerzielle DNA-Extraktions-Kits ermöglichen jedoch keinen kontinuierlichen Betrieb und erfordern eine Vielzahl einzelner Arbeitsschritte. Bei jedem Arbeitsschritt ist die Gefahr von Kontanimationen gegeben.Superparamagnetic Particles are available in commercial DNA extraction kits. The buffer solutions supplied with such kits allow optimal conditions for individual steps of a complete DNA extraction process. After binding the DNA molecules Impurities are removed by washing steps on the particles, and the purified DNA elutes from the particles. Commercial DNA extraction kits however, do not allow continuous operation and require a large number of individual work steps. At every step is given the risk of Kontanimationen.
Ferner sind Pipettier-Roboter bekannt, die das Kontaminationsrisiko verringern können, indem sie DNA-Extraktions-Kits automatisieren. Auch hier ist jedoch eine kontinuierliche Arbeitsweise nicht möglich.Further Pipetting robots are known that reduce the risk of contamination can automate by DNA extraction kits. Again, however, a continuous operation is not possible.
Ein
System, das quasi-kontinuierlich arbeitet, ist in der
Aus
dem Stand der Technik sind ferner Lab-on-a-Chip-Systeme zur Aufreinigung
von Biomolekülen bekannt, siehe
Des
Weiteren sind Lab-on-a-Chip-Systeme bekannt, bei denen biologische
Essays im kontinuierlichen Fluss und mit Einsatz mehrerer Pufferlösungen
durchgeführt werden können. Derartige Systeme setzen
auf magnetische Partikel für den Transport einer Zielsubstanz
in die unterschiedlichen Pufferlösungen in einer Laminarströmung
mittels Magnetophorese mit einem Permanentmagneten, siehe
Aus
der
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Vorrichtungen und Verfahren zur Handhabung von Biomolekülen zu schaffen, die einen einfachen Aufbau und einen kontinuierlichen Betrieb ermöglichen.The Object of the present invention is devices and to provide methods of handling biomolecules which allow a simple structure and a continuous operation.
Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 13 gelöst.These Task is achieved by a device according to claim 1 and a method according to claim 13 solved.
Ausführungsbeispiele
der Erfindung schaffen eine Vorrichtung zur Handhabung von Biomolekülen
mittels magnetischer Partikel, die eine Affinität zu den
Biomolekülen aufweisen, mit folgenden Merkmalen:
einer
Kanalstruktur, die zur Erzeugung einer Mehrphasenströmung
ausgelegt ist;
zumindest einem Magnetkraftelement, das relativ
zu der Kanalstruktur bewegbar ist; und
einer Einrichtung zum
Erzeugen einer Relativbewegung zwischen dem zumindest einen Magnetkraftelement
und der Kanalstruktur, zum Beaufschlagen der Kanalstruktur mit einem
zeitlich variierenden Magnetfeld, um eine Position der magnetischen
Partikel in zumindest einem Kanalstrukturab schnitt der Kanalstruktur
zu steuern und um die magnetischen Partikel über eine Phasengrenze
der Mehrphasenströmung zu bewegen.Embodiments of the invention sheep a device for handling biomolecules by means of magnetic particles having an affinity for the biomolecules, with the following features:
a channel structure adapted to generate a multi-phase flow;
at least one magnetic force element that is movable relative to the channel structure; and
a device for generating a relative movement between the at least one magnetic force element and the channel structure, for acting on the channel structure with a time-varying magnetic field to control a position of the magnetic particles in at least one Kanalstrukturab section of the channel structure and the magnetic particles over a phase boundary of the multiphase flow to move.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung weist das relativ zu der Kanalstruktur bewegbare Magnetkraftelement zumindest ein rotierbares Magnetkraftelement auf, das ausgelegt ist, um ein rotierendes Magnetfeld zu erzeugen. Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung können ein oder mehrere Magnetkraftelemente an einer Fördereinrichtung, wie z. B. einem Förderband, angebracht sein, um eine translatorische Bewegung des oder der Magnetkraftelemente zu bewirken, um die Kanalstruktur mit einem zeitlich variierenden Magnetfeld zu beaufschlagen. Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung können das oder die Magnetkraftelemente Permanentmagneten oder Elektromagneten aufweisen.at Embodiments of the invention has the relative to the channel structure movable magnetic force element at least one rotatable Magnetic force element, which is designed to a rotating magnetic field to create. In embodiments of the invention one or more magnetic force elements on a conveyor, such as B. a conveyor belt, be attached to a translational Movement of the magnetic force or elements to cause the channel structure to apply a time-varying magnetic field. at Embodiments of the invention, the or the magnetic force elements permanent magnets or electromagnets exhibit.
Bei Ausführungsbeispielen kann die Einrichtung zum Erzeugen einer Relativbewegung ausgebildet sein, um das zumindest eine Magnetkraftelement zu bewegen, während die Kanalstruktur stationär bleibt. Bei alternativen Ausführungsbeispielen kann die Einrichtung zum Erzeugen einer Relativbewegung ausgebildet sein, um die Kanalstruktur zu bewegen, während das zumindest eine Magnetkraftelement stationär bleibt. Wiederum alternativ kann die Einrichtung ausgebildet sein, um das zumindest eine Magnetkraftelement und die Kanalstruktur zu bewegen.at Embodiments, the device for generating a relative movement may be formed to the at least one magnetic force element move while the channel structure remains stationary. In alternative embodiments, the device be formed for generating a relative movement to the channel structure to move while the at least one magnetic force element remains stationary. Again, alternatively, the device be formed to the at least one magnetic force element and the Channel structure to move.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung weist die Kanalstruktur eine Mehrzahl von separaten Einlässen zur Erzeugung der Mehrphasenströmung auf. Die Mehrphasenströmung kann im wesentlichen laminare Ströme verschiedener Flüssigkeiten aufweisen. Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung weist eine Einrichtung zum Erzeugen der Mehrphasenströmung Injektionsmittel, beispielsweise Pumpen, zum Injizieren unterschiedlicher Flüssigkeiten in die Einlässe auf. Die Mehrphasenströmung kann in einem Kanal vorliegen oder in einer Mehrzahl von Kanälen, die fluidisch verbunden sind.at Embodiments of the invention has the channel structure a plurality of separate inlets for generating the Multiphase flow on. The multiphase flow can be essentially laminar streams of different liquids exhibit. In embodiments of the invention, a Device for generating the multiphase flow injection means, For example, pumps, for injecting different liquids into the inlets. The multiphase flow can in a channel or in a plurality of channels, the are fluidically connected.
Erfindungsgemäß kann eine Relativbewegung zwischen einem Magnetkraftelement und einer Kanalstruktur, wie z. B. eine Rotation eines Magnetkraftelements, wie z. B. eines Permanentmagneten oder eines Elektromagneten, ein zeitlich variierendes Magnetfeld erzeugen, durch das magnetische Partikel in einer Kanalstruktur, die Teil eines Mikrofluidiksystems sein kann, gesteuert werden. Durch das erzeugte, zeitliche variierende Magnetfeld können magnetische Partikel in Phasen starker Magnetfelder immer effektiv angezogen werden, während sie jedoch in Phasen schwacher Felder losgelassen werden können, so dass sie nicht an einer Kanalwand der Kanalstruktur festgehalten werden. Ausführungsbeispiele der Erfindung ermöglichen somit ohne eine aufwändige Justierung einfach durch einen kontinuierlichen Wechsel der Magnetfeldstärke aufgrund der Relativbewegung des oder der Magnetkraftelemente zu der Kanalstruktur einen Transfer von magnetischen Partikeln über Phasengrenzen von Flüssigkeiten hinweg, ein Lenken von magnetischen Partikeln in bestimmte Ausgangszweige von Kanalverzweigungen und/oder einen Transport entlang einer, in einem Winkel zu einer oder gegen eine Strömrichtung von Pufferlösungen, in denen sich die magnetischen Partikel befinden. Dies ist bei festsitzenden Magneten nicht möglich und im Falle von stationären Elektromagneten nur durch eine gezielte Steuerung erreichbar.According to the invention a relative movement between a magnetic force element and a channel structure, such as B. a rotation of a magnetic force element, such as. B. one Permanent magnet or an electromagnet, a time-varying magnetic field generate, by the magnetic particles in a channel structure, which may be part of a microfluidic system. Through the generated, time-varying magnetic field can magnetic particles always effective in phases of strong magnetic fields while being weaker in phases Fields can be let loose, so they do not stop a channel wall of the channel structure are held. embodiments The invention thus allow without a complex Adjustment simply by a continuous change of the magnetic field strength due to the relative movement of the or the magnetic force elements to the channel structure via a transfer of magnetic particles Phase boundaries of liquids, a steering of magnetic particles in certain output branches of channel branches and / or transport along one, at an angle to one or against a flow direction of buffer solutions, in which the magnetic particles are located. This is at stuck Magnets not possible and in the case of stationary Electromagnets can only be reached through targeted control.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung ist die Kanalstruktur in einem Kanalstrukturkörper, beispielsweise einem Chip, gebildet und weist Mikrokanäle auf, durch die verschiedene Flüssigkeiten fließen können. Bei Ausführungsbeispielen erlaubt die Erfindung eine kontinuierliche Prozessierung von Biomolekülen, wobei für einen jeweiligen Assay benötigte Pufferlösungen kontinuierlich durch die Mikrokanäle der Kanalstruktur fließen können. Die Biomoleküle sind an eine mobile Festphase, die aus magnetischen Partikeln besteht, konvalent oder nicht-konvalent gekoppelt und können dann sequenziell verschiedenen Pufferlösungen ausgesetzt werden. Dazu können die magnetischen Partikel in den Mikrokanälen durch die Relativbewegung abgelenkt und in eine gewünschte Pufferlösung transportiert werden. In einem letzten Schritt können die Biomoleküle von den magnetischen Partikeln gelöst werden, die abschließend aus der Pufferlösung entfernt werden können.at Embodiments of the invention is the channel structure in a channel structure body, for example a chip, formed and has micro-channels through which different Liquids can flow. In embodiments the invention allows a continuous processing of biomolecules, wherein buffer solutions needed for a particular assay continuously through the microchannels of the channel structure can flow. The biomolecules are to a mobile solid phase consisting of magnetic particles, and then can be coupled be exposed sequentially to different buffer solutions. To can the magnetic particles in the microchannels deflected by the relative movement and into a desired Buffer solution to be transported. In a last step The biomolecules of the magnetic particles to be solved, the final from the buffer solution can be removed.
Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung ermöglichen eine kontinuierliche und automatisierte Prozessierung von Biomolekülen unter Verwendung einer Mehrzahl von verschiedenen Puffer-Lösungen, wie sie bei einer umfassenden Prozessierung von Biomolekülen erforderlich ist. Durch die zeitlich variierenden Magnetfelder, die durch die Relativbewegung erzeugt werden, können Partikel einerseits in einem Mikrokanal aus einer Pufferlösung separiert werden, während sie andererseits nicht an der Kanalwand immobilisieren, was eine kontinuierliche Arbeitsweise ermöglicht. Das sich relativ zu der Kanalstruktur bewegende Magnetkraftelement ermöglicht ferner eine Steuerung der Position von magnetischen Partikeln an einer Mehrzahl von Positionen, die beispielsweise radial entlang eines Rotationsweges eines rotierenden Magnetkraftelements verteilt sind. Somit ist es möglich, eine Steuerung an einer Mehrzahl unterschiedlicher Positionen unter Verwendung lediglich eines Magnetkraftelements, wie z. B. eines Permanentmagneten, zu erhalten, was eine deutlich verringerte Komplexität ermöglicht. Ausführungsbeispiele der Erfindung ermöglichen es somit bei einem sehr einfachen Aufbau mit nur einem externen Magnetkraftelement magnetische Partikel einer Mehrzahl unterschiedlicher chemischer Lösungen auszusetzen.Embodiments of the present invention enable continuous and automated processing of biomolecules using a variety of different buffer solutions as required in extensive processing of biomolecules. Due to the temporally varying magnetic fields that are generated by the relative movement, particles on the one hand in a microchannel can be separated from a buffer solution, while on the other hand not on immobilize the channel wall, allowing a continuous operation. The magnetic force element moving relative to the channel structure further enables control of the position of magnetic particles at a plurality of positions distributed, for example, radially along a rotational path of a rotating magnetic force element. Thus, it is possible to control at a plurality of different positions using only a magnetic force element, such. As a permanent magnet, which allows a significantly reduced complexity. Embodiments of the invention thus make it possible to expose magnetic particles of a plurality of different chemical solutions in a very simple structure with only one external magnetic force element.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung kann die Mikrokanalstruktur abgeschlossene Kanäle aufweisen, wobei für die erforderlichen Flüssigkeiten, wie z. B. die Probenlösung und erforderliche Pufferlösungen, jeweils separate Einlässe vorgesehen sein können. Somit kann eine Kontamination weitgehend ausgeschlossen werden, was zu einer hohen Reproduzierbarkeit von Extraktionsergebnissen führen kann.at Embodiments of the invention may be the microchannel structure have completed channels, wherein for the required liquids, such as. B. the sample solution and required buffer solutions, each with separate inlets can be provided. Thus, contamination can be largely excluded resulting in high reproducibility of extraction results can lead.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung kann die Vorrichtung mehrere Einlässe in die Kanalstruktur bieten, durch die unterschiedliche Puffer parallel injiziert werden können, so dass magnetische Partikel im kontinuierlichen Betrieb durch ein geeignetes Kanaldesign unter Verwendung eines oder mehrerer sich relativ zu der Kanalstruktur bewegender Magnetkraftelemente, wie z. B. einem einzigen rotierenden Permanentmagneten, von einem Puffer in den nächsten überführt werden kann. Somit kann bei Ausführungsbeispielen der Erfindung eine echte kontinuierliche Arbeitsweise erreicht werden, da sowohl die Magnetpartikel als auch die Flüssigkeiten bzw. Lösungen kontinuierlich transferiert werden können.at Embodiments of the invention, the device provide multiple inlets into the channel structure through which different buffers can be injected in parallel, allowing magnetic particles to pass through in continuous operation suitable channel design using one or more of themselves relative to the channel structure moving magnetic force elements, such as z. B. a single rotating permanent magnet, from a buffer in the next one can be transferred. Consequently may be a true continuous in embodiments of the invention Operation can be achieved because both the magnetic particles as well the liquids or solutions continuously can be transferred.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung kann die Vorrichtung zur Prozessierung unterschiedlicher Biomoleküle eingesetzt werden. Die Kanalstruktur kann ausgelegt sein, um alle benötigten Schritte zur erfolgreichen Aufreinigung von Biomolekülen auf einer Kartusche, d. h. in einem Kanalkörper oder Chip, zu integrieren. Ausführungsbeispiele der Erfindung können ausgelegt sein, um ein Immunoassay, eine Nukleinsäureextraktion oder eine kontinuierliche DNA-Amplifikation durchzuführen.at Embodiments of the invention, the device used for the processing of different biomolecules become. The channel structure can be designed to take all the required steps for the successful purification of biomolecules on one Cartridge, d. H. in a channel body or chip. Embodiments of the invention may be designed be an immunoassay, a nucleic acid extraction or to carry out a continuous DNA amplification.
Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert.embodiments The invention will be described below with reference to the accompanying drawings explained in more detail.
Es zeigen:It demonstrate:
Anhand
der
Ein
Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung weist zu diesem Zweck ein Magnetkraftelement in Form
eines rotierbaren Permanentmagneten
Bei
dem dargestellten Ausführungsbeispiel sind drei Reaktionsstufen
in ein Mikrofluidiksystem integriert, wobei die Reaktionsstufen
jeweils aus einer Kavität mit mindestens einem Einlass
und mindestens zwei Auslässen besteht. Wie in
Im
Betrieb wird eine Probenlösung in den Einlass
Eine
zweite Pufferlösung
An dieser Stelle sei angemerkt, dass an der Phasengrenze zwischen den zwei Pufferlösungen ein geringfügiges Mischen durch Diffusion stattfinden kann.At It should be noted that at the phase boundary between the two buffer solutions a slight mixing can take place by diffusion.
Die
partikelgebundene Probe in der zweiten Pufferlösung strömt
entlang des Mikrokanals, der den zweiten Ausgang
Die
zweite Pufferlösung und die vierte Pufferlösung
können die dritte Reaktionsstufe
Bei
dem gezeigten Ausführungsbeispiel wird somit eine Steuerung
der Position der magnetischen Partikel an einer Mehrzahl von Abschnitten
der Kanalstruktur
Die
ersten Ausgänge
Bei
dem beschriebenen Ausführungsbeispiel ist für
jede benötigte Pufferlösung ein separater Einlass
vorgesehen, wobei die Reaktionsstufen so ausgebildet sein können,
dass sich Laminarströmungen ausbilden, damit sich die einzelnen
Pufferlösungen nicht bzw. nur in einem definierten und
sehr geringen Umfang mischen. Über die Phasengrenze dieser
Laminarströmung können dann die magnetischen Partikel
mittels Magnetophorese durch das zeitlich variierende Magnetfeld,
das durch den rotierenden Permanentmagneten
Der rotierende Permanentmagnet erzeugt einen regelmäßigen Wechsel von starkem und schwachen Magnetfeld an den Orten der magnetischen Partikel, so dass diese einerseits durch die starken Felder effektiv über die Phasengrenze bewegt werden können und andererseits aufgrund der schwachen Felder nicht im Kanal immobilisiert werden. Somit ist eine exakte Abstimmung des Magnetfeldes auf ein solches, bei dem die magnetischen Partikel nicht an der Wand des Mikrokanals immobilisiert werden, jedoch noch ausreichend abgelenkt werden, um über die Phasengrenze in die nächste Puffer-Lösung überführt zu werden, nicht erforderlich, da durch den rotierenden Permanentmagneten ein zeitlich veränderliches Magnetfeld angelegt wird.Of the rotating permanent magnet generates a regular Change of strong and weak magnetic field at the locations of the magnetic particles, so that on the one hand through the strong fields effectively over the phase boundary can be moved and on the other hand due to the weak fields are not immobilized in the channel. Thus, an exact tuning of the magnetic field to such, where the magnetic particles are not on the wall of the microchannel be immobilized, but still be distracted sufficiently, transferred over the phase boundary in the next buffer solution not to be required because of the rotating permanent magnet a time-varying magnetic field is applied.
Zur Erzeugung des periodisch variierenden Magnetfeldes kann beispielsweise ein rotierender NdFeB-Permanentmagnet eingesetzt werden, der mittels eines Schrittmotors in eine gleichmäßige Rotation versetzt wird. Dadurch kann sich das Magnetfeld in den Mikrokanälen periodisch verändern, was die eingespülten magnetischen Partikel einerseits während der Phasen starker Felder zur Kanalwand zieht und andererseits die magnetischen Partikel während phasenschwacher Felder nicht an der Wand immobilisiert. Die Strömung der verschiedenen Flüssigkeiten, beispielsweise Pufferlösungen, durch die Mikrokanäle kann durch entsprechendes Pumpen der Flüssigkeiten in die jeweiligen Einlässe erreicht werden.to Generation of the periodically varying magnetic field can, for example a rotating NdFeB permanent magnet can be used by means of a stepper motor into a uniform rotation is offset. This may cause the magnetic field in the microchannels periodically change what the purged magnetic Particles on the other hand during the phases of strong fields to Channel wall pulls and on the other hand, the magnetic particles during Phase-weak fields are not immobilized on the wall. The flow various liquids, for example buffer solutions, through the microchannels can by appropriate pumping the Liquids are reached in the respective inlets.
Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung kann ein Rotationskörper gesamt als Permanentmagnet ausgebildet sein. Bei alternativen Ausführungsbeispielen kann ein Rotationskörper magnetische Abschnitte und nicht magnetische Abschnitte aufweisen. Beispielsweise kann ein länglicher Rotationskörper an einem Ende oder beiden Enden desselben Permanentmagneten aufweisen. Wiederum alternativ könnte ein rotationssymmetrischer Rotationskörper vorgesehen sein, beispielsweise in Form einer Scheibe, der sektionsweise magnetische Abschnitte aufweist, um ein zeitlich variierendes Magnetfeld in Fluidikstrukturen, in denen magnetische Partikel gesteuert werden sollen, zu erzeugen. Bei alternativen Ausführungsbeispielen könnte das Magnetkraftelement einen oder mehrere rotierende Elektromagneten aufweisen.at Embodiments of the invention may be a rotary body be formed entirely as a permanent magnet. In alternative embodiments can be a rotational body magnetic sections and not have magnetic sections. For example, an elongated Rotary body at one end or both ends of the same permanent magnet exhibit. Again, alternatively, a rotationally symmetric Be provided rotating body, for example in shape a disk which has sections of magnetic sections, a time varying magnetic field in fluidic structures, in which magnetic particles are to be controlled to produce. In alternative embodiments, could the magnetic force element one or more rotating electromagnets exhibit.
Ein
Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung kann ein Mikrofluidiksystem sein, bei dem ein DNA-Extraktions-Assay
auf einem Polymerchip als ein Lab-on-a-Chip-System umgesetzt ist. Als
Pufferlösungen können dabei solche eines handelsüblichen
DNA-Extraktions-Kits verwendet werden, wobei zur Durchführung
dieses Assays drei Reaktionsstufen sowie zumindest drei unterschiedliche Puffer-Lösungen
erforderlich sind, wie dies beispielsweise Bezug nehmend auf
Eine
beispielhafte Implementierung, bei der entsprechende Kanalstrukturen
durch eine Mikrofräse in Polycarbonat gefräst
wurden, ist in
Über
einen Mikrokanal
Ein
Waschpuffer, der eine zweite Pufferlösung darstellt, wird über
einen Mikrokanal
Wie
beschrieben wurde, werden in der zweiten Reaktionsstufe die magnetischen
Partikel wieder in den Kanal
Unter
Verwendung eines Mikrofluidiksystems, wie es Bezug nehmend auf die
Zur Herstellung der Kanalstruktur eignen sich alle Verfahren, die es erlauben, Kanäle bzw. Mikrokanäle zu formen, wie z. B. Fräsen, Prägen, Spritzguss, Tiefziehen und/oder Ätzen. Geeignete Materialien können zur Herstellung verwendet werden, wie z. B. Polycarbonate, Polymere, Kunststoffe, Keramiken, Halbleitermaterialien, Gläser, Metalle und dergleichen. Die in dem Trägerkörper geformten Mikrokanäle können anschließend verschlossen, d. h. gedeckelt, werden. Auch hier stehen unterschiedlichste Möglichkeiten zur Verfügung, wie z. B. Lösungsmittelbonden, thermisches Bonden, Klebeverbindungen oder das Aufkleben einer selbstklebenden Klebefolie. Der Vorteil derartiger Methoden liegt in dem Potential, Mikrofluidiksysteme, beispielsweise in der Form von Chips, als kostengünstige Einmalartikel in hohen Stückzahlen fertigen zu können.to Manufacture of the channel structure lends itself to all the procedures it takes allow to form channels or microchannels, such as z. As milling, embossing, injection molding, deep drawing and / or etching. Suitable materials can be used for the production be such. As polycarbonates, polymers, plastics, ceramics, Semiconductor materials, glasses, metals and the like. The microchannels formed in the carrier body can then be closed, d. H. capped, become. Again, there are many different possibilities available, such. B. solvent bonding, thermal bonding, adhesive bonding or gluing a self-adhesive film. The advantage of such methods lies in the potential of microfluidic systems, for example, in the form of chips, as inexpensive To be able to produce disposable items in large quantities.
Ein
alternatives Ausführungsbeispiel der Erfindung, bei dem
die Position magnetischer Partikel in Pufferlösungsströmungen
zwischen zwei Platten gesteuert wird, ist in den
Beispielsweise
kann eine der Flüssigkeiten eine Suspension mit einer Pufferlösung
und magnetischen Partikeln
Gemäß den
Alternativ
können die Ströme auch zwischen zwei Zylindermänteln
fließen, wie in den
Bei
den Bezug nehmend auf die
Die
Die
Kanalstruktur
Über
die Einlasskanäle werden unterschiedliche Pufferlösungen
eingebracht, wie durch Pfeile
Über
den Einlass
In
Im
Betrieb wird über den Einlass
In
den Einlass
Über
den Einlass
Die
Wie
in
Wie
in
Wie
in
Die
Gemäß
Eine
Vorgehensweise, wie bezüglich der
Neben rotierenden Magnetkraftelementen, wie z. B. Permanentmagneten oder Elektromagneten, können somit Ausführungsbeispiele der Erfindung eine Bewegung eines oder mehrerer Magnetkraftelemente unter Verwendung eines Magnetförderbands bewirken. Dies ermöglicht die Realisierung beliebig geformter Trennstrecken. Bei alternativen Ausführungsbeispielen der Erfindung können beliebige Einrichtungen vorgesehen sein, die eine Relativbewegung zwischen einem oder mehreren Magnetkraftelementen und einer Kanalstruktur, entlang oder senkrecht zu der Kanalstruktur, ermöglichen, um diese mit einem zeitlich variierenden Magnetfeld zu beaufschlagen.Next rotating magnetic force elements, such as. B. permanent magnets or Electromagnets, thus embodiments can the invention, a movement of one or more magnetic force elements effect using a magnetic conveyor belt. This allows the realization of arbitrarily shaped separation sections. In alternative embodiments of the invention be provided any means that a relative movement between one or more magnetic force elements and a channel structure, along or perpendicular to the channel structure, allow to apply a time varying magnetic field.
Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung wurden oben anhand einer DNA-Extraktion beschrieben. Es ist jedoch offensichtlich, dass die vorliegende Anmeldung auch zur Handhabung bzw. Prozessierung von Biomelekülen in anderen Anwendungsbereichen geeignet ist, wobei eine größere oder geringere Anzahl von Reaktionsstufen, in denen die Position von magnetischen Partikeln in einer Kanalstruktur gesteuert wird, vorgesehen sein können.embodiments The present invention has been described above with reference to DNA extraction. However, it is obvious that the present application also for handling or processing biomolecules in others Applications is suitable, with a larger or lower number of reaction stages in which the position of magnetic particles in a channel structure is controlled provided could be.
Ausführungsbeispiele der Erfindung ermöglichen vorteilhaft einen kontinuierlichen und automatisierten Betrieb eines Mikrofluidiksystems. Bisher gibt es noch kein System, das kontinuierlich Biomoleküle mittels Magnetophorese aufreinigen kann. Weiterhin ermöglichen Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung eine Vielseitigkeit, da im Gegensatz zu bekannten Systemen Ausführungsbeispiele der Erfindung nicht auf eine spezielle Anwendung beschränkt sein müssen. Durch unterschiedliche Funktionalisierung der magnetischen Partikel lassen sich unterschiedliche Biomoleküle aufreinigen, ohne dass die Struktur verändert werden muss. Ebenso lassen sich unterschiedliche Puffer durch die einzelnen Einlässe injizieren, was mit der entsprechenden Funktionalisierung der magnetischen Partikel die Umsetzung unterschiedlicher Assays ermöglicht.embodiments The invention advantageously enable a continuous and automated operation of a microfluidic system. So far, there is yet no system that uses biomolecules continuously Magnetophoresis can purify. Continue to allow Embodiments of the present invention versatility, because in contrast to known systems embodiments the invention should not be limited to a specific application have to. Through different functionalization of the magnetic Particles can be purified different biomolecules, without the structure having to be changed. Likewise leave inject different buffers through the individual inlets, what with the corresponding functionalization of the magnetic particles allows the implementation of different assays.
Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung können zur kontinuierlichen Aufreinigung von DNA, RNA oder Proteinen verwendet werden. Weiterhin können Immuno- und Zellbasierte Assays und Nachweise durchgeführt werden. Im Grunde lassen sich unter Verwendung der vorliegenden Erfindung alle biologischen Assays verwirklichen, bei denen die Zielsubstanz an magnetische Partikel gebunden oder transferiert werden kann. Hieraus ergeben sich vielfältige Anwendungsmöglichkeiten, wie z. B. das Überwachen von Wachstum von Zellkulturen in Bioreaktoren, der biologischen Sicherheit von Trinkwasser sowie generell kontinuierliche Kontrollen auf molekularer Ebene.embodiments of the present invention can be used for continuous Purification of DNA, RNA or proteins can be used. Farther can perform immuno and cell based assays and evidence become. Basically, using the present Invention realize all biological assays in which the target substance can be bound or transferred to magnetic particles. This results in a variety of applications, such as B. monitoring growth of cell cultures in bioreactors, the biosafety of drinking water as well generally continuous controls at the molecular level.
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