DE102008046995B4 - 2-ethoxy-benzoic acid - Google Patents

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Abstract

Verbindung der Formel (I)

Figure 00000002
deren Stereoisomere und deren Salze.Compound of the formula (I)
Figure 00000002
their stereoisomers and their salts.

Figure 00000001
Figure 00000001

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Ethoxybenzoesäurederivat.The The present invention relates to a 2-ethoxybenzoic acid derivative.

Repaglinid und dessen physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung, weshalb Repaglinid zur Behandlung des Diabetes Mellitus eingesetzt wird.repaglinide and its physiologically acceptable Salts have valuable pharmacological properties, in particular a hypoglycemic effect, which is why repaglinide for treatment of diabetes mellitus is used.

In pharmazeutischen Zusammensetzungen zeigt Repaglinid eine Tendenz zur Zersetzung, weshalb entsprechende Zusammensetzungen über verhältnismäßig kurze Zeiträume stabil sind. Unter „Stabilität” wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher „Stabilität” die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der Wirkstoffgehalt bis zum Ende der Laufzeit 90% des deklarierten Wertes nicht unterschreiten soll.In pharmaceutical compositions Repaglinide shows a tendency to decomposition, therefore, corresponding compositions over relatively short periods are stable. Under "Stability" is in In this context, those of the working group for pharmaceutical Process Engineering (APV) developed definition, according to which "stability" the specification-fair quality of the medicinal product until the end of the manufacturer's term means. The quality of the drug is determined by the drug content and purity, the sensory perceptible, physico-chemical and microbiological Properties determined, with the active ingredient content until the end of Runtime 90% of the declared value should not fall below.

Es wäre wünschenswert, Repaglinid-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen bereitstellen zu können, die eine erhöhte Stabilität aufweisen und für die somit eine längere Laufzeit festgelegt werden kann.It would be desirable Provide repaglinide-containing pharmaceutical compositions to be able to the one increased stability and for thus a longer one Runtime can be set.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Mittel bereitzustellen, welches die Stabilität von Repaglinid in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessert.task It is therefore an object of the present invention to provide a means which the stability of repaglinide in pharmaceutical compositions.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die chemische Verbindung 2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (I)

Figure 00020001
deren Stereoisomere und deren Salze.This object is achieved by the chemical compound 2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (I)
Figure 00020001
their stereoisomers and their salts.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass 2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (I), deren Stereoisomere und deren Salze die Stabilität von Repaglinid verbessern.Surprisingly it was found that 2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (I), their stereoisomers and their salts improve the stability of repaglinide.

Unter dem Begriff „Salze” wird dabei jedes beliebige Salz der Verbindung (I) und deren Stereoisomere verstanden, insbesondere ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.Under the term "salts" is included any salt of the compound (I) and its stereoisomers understood, in particular a salt with an inorganic or organic acid or Base.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Verbindung (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia)

Figure 00030001
According to a preferred embodiment of the compound according to the invention, the compound is (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] -methylbenzoic acid (Ia)
Figure 00030001

(S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia) und deren Salze werden vorzugsweise allein oder in Kombination zur Verbesserung der Stabilität von S-Repaglinid eingesetzt. Die Verbindung (Ia) und deren Salze können aber auch zur Verbesserung der Stabilität von R-Repaglinid und Gemischen von S- und R-Repaglinid, insbesondere von einem racemischen Gemisch derselben, eingesetzt werden.(S, S) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ia) and their salts are preferably used alone or in combination Improvement of stability used by S-repaglinide. The compound (Ia) and its salts can but also to improve the stability of R repaglinide and mixtures of S and R repaglinide, especially of a racemic mixture the same, are used.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Verbindung (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib)

Figure 00040001
According to a further preferred embodiment of the compound according to the invention, the compound is (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl] ] -methylbenzoic acid (Ib)
Figure 00040001

(R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib) und deren Salze werden allein oder in Kombination vorzugsweise zur Verbesserung der Stabilität von R-Repaglinid eingesetzt. Die Verbindung der Formel (Ib) und deren Salze können aber auch zur Verbesserung der Stabilität von S-Repaglinid und Gemischen von R- und S-Repaglinid, insbesondere von einem racemischen Gemisch derselben, eingesetzt werden.(R, R) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ib) and their salts are preferably used alone or in combination Improvement of stability used by R-repaglinide. The compound of the formula (Ib) and their salts can but also to improve the stability of S-repaglinide and mixtures of R and S repaglinide, especially of a racemic mixture the same, are used.

Ferner kann es bevorzugt sein, dass die Verbindung die Meso-Verbindung (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure mit der Formel (Ic)

Figure 00040002
ist.Furthermore, it may be preferable for the compound to be the meso compound (R, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid of the formula (Ic)
Figure 00040002
is.

(R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ic) und deren Salze können allein oder in Kombination sowohl zur Verbesserung der Stabilität von S-Repaglinid und R-Repaglinid als auch von Gemischen von S- und R-Repaglinid, insbesondere von einem racemischen Gemisch derselben, eingesetzt werden.(R, S) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ic) and their salts can alone or in combination, both to improve the stability of S-repaglinide and R repaglinide as well as mixtures of S and R repaglinide, in particular of a racemic mixture thereof become.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein physiologisch verträgliches Salz der erfindungsgemäßen Verbindung. Das physiologisch verträgliche Salz kann in der pharmazeutischen Anwendung eingesetzt werden wie zum Beispiel bei der Herstellung fester, Repaglinid-enthaltender Darreichungsformen. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) bzw. der Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) lässt sich auf einfache Weise in ein physiologisch verträgliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen überführen. Als Säuren sind hierbei insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure bevorzugt und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Arginin und Lysin.The The present invention further relates to a physiologically acceptable Salt of the compound of the invention. The physiologically compatible Salt can be used in the pharmaceutical application like for example, in the production of solid, repaglinide-containing Dosage forms. The compound of the formula (I) according to the invention or the formulas (Ia), (Ib) and (Ic) can be in a simple manner into a physiologically tolerable Transfer salt with inorganic or organic acids or bases. When Acids are in particular hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, Lactic acid, Citric acid, Tartaric acid, Succinic acid, maleic and fumaric acid preferably and as bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, Arginine and lysine.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Repaglinid und eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) sowie deren erfindungsgemäße, pharmazeutisch verträgliche Salze. Unter dem Begriff „Repaglinid” wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung S-Repaglinid, R-Repaglinid sowie auch ein Gemische von S- und R-Repaglinid, insbesondere ein racemisches Gemisch derselben, verstanden sowie pharmazeutisch verträglichen Salze der vorgenannten.The The present invention further relates to a pharmaceutical composition, comprising repaglinide and one or more compounds selected from the group consisting of the compounds of the formulas (Ia), (Ib) and (Ic) and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention. The term "repaglinide" is used in the Within the scope of the present invention S-repaglinide, R-repaglinide and also a mixture of S and R repaglinide, especially a racemic Mixture thereof, understood and pharmaceutically acceptable Salts of the aforementioned.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Verbindung bzw. die Verbindungen zusammen mit einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten sind bezogen auf das Gewicht des in der Zusammensetzung enthaltenen Repaglinids, bevorzugt mit einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, mehr bevorzugt mit einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% und noch mehr bevorzugt mit einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-%. Es wurde festgestellt, dass bereits verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon ausreichend ist, um die Stabilität von Repaglinid signifikant zu verbessern.Corresponding a preferred embodiment the composition of the invention it is envisaged that the connection or connections together at a level of from 0.01% to 1% by weight in the composition are included based on the weight of the composition contained repaglinide, preferably in a proportion of 0.01 wt .-% up to 0.5% by weight, more preferably in a proportion of 0.01% by weight to 0.2% by weight, and more preferably 0.01% Wt .-% to 0.1 wt .-%. It was found that already relatively small Amounts of the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable Salt of it is sufficient to significantly reduce the stability of repaglinide to improve.

Weiter bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist es, dass die Zusammensetzung fest ist und vorzugsweise in Form einer Tablette vorliegt.Further preferably within the scope of the pharmaceutical composition according to the invention it is that the composition is solid and preferably in the form a tablet is present.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei in dem Verfahren Repaglinid und eine oder mehrere voneinander verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen und/oder ein oder mehrere erfindungsgemäße, physiologisch verträgliche Salze in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder in ein oder mehrere Verdünnungsmittel eingearbeitet werden. Als Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel können sämtliche aus dem Stand der Technik bekannten Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel eingesetzt werden, die als Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel für Repaglinid geeignet sind.The The present invention further relates to a method of preparation a pharmaceutical according to the invention Composition, wherein in the process repaglinide and one or several different compounds of the invention and / or a or several physiologically acceptable salts according to the invention in one or more carriers and / or incorporated in one or more diluents become. As carriers or diluent can all known from the prior art carriers or diluents can be used as carriers or diluent for repaglinide are suitable.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei in dem Verfahren eine 4-Alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure der Formel (IV)

Figure 00070001
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, oder ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat davon, mit 1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin der Formel (III)
Figure 00070002
umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel (III) in Form des R- oder des S-Stereoisomers eingesetzt werden kann oder in Form einer Mischung des R- und S-Stereoisomers, vorzugsweise in Form des Racemates.The present invention furthermore relates to a process for the preparation of a compound according to the invention, in which process a 4-alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid of the formula (IV)
Figure 00070001
in which R is a methyl or ethyl radical, or a reactive derivative thereof optionally prepared in the reaction mixture, with 1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine of the formula (III)
Figure 00070002
is reacted, wherein the compound of formula (III) in the form of the R or the S stereoisomer can be used or in the form of a mixture of the R and S stereoisomers, preferably in the form of the racemate.

Als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (IV) kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide in Betracht.When reactive Derivatives of a compound of the formula (IV) are, for example, those Esters such as the methyl, ethyl or benzyl esters, their thioesters like the methylthio or ethylthioester, their halides like the Acid chloride, their anhydrides or imidazolides into consideration.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säurefunktion aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen –10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder ein Molekularsieb abgetrennt werden.The Reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, Benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of the acidity activating agent or a dehydrating agent, e.g. B. in the presence of ethyl chloroformate, Thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, or one of the amino group activating agent, e.g. As phosphorus trichloride, and optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, which simultaneously as a solvent can serve, at temperatures between -10 ° C and the Boiling temperature of the solvent used, carried out. The Reaction can also be done without solvents carried out become. Furthermore, during the resulting water by azeotropic distillation, z. B. by heating with toluene on a water separator, or by Addition of a desiccant such as magnesium sulfate or a molecular sieve be separated.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia), (Ib) bzw. (Ic) ist es erforderlich, dass nach der Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (III) die Schutzgruppe R abgespalten wird. Vorzugsweise wird die Abspaltung der Schutzgruppe hydrolytisch durchgeführt, zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Ethanol, Ethanol/Wasser, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen von –10°C bis 120°C, z. B. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.to Preparation of a compound of the invention of formula (I) or (Ia), (Ib) or (Ic) it is necessary that after the reaction of the compounds of the formulas (IV) and (III) the Protective group R is split off. Preferably, the cleavage the protecting group carried out hydrolytically, conveniently either in the presence an acid like hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or trichloroacetic acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, ethanol, ethanol / water, water / isopropanol or water / dioxane at temperatures of -10 ° C to 120 ° C, e.g. B. at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindung 4-Alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure der Formel (IV)

Figure 00090001
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, und deren Salze. Die Verbindung der Formel (IV) ist ein nützlicher Synthesebaustein bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia), (Ib) bzw. (Ic).The present invention further relates to the compound 4-alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid of the formula (IV)
Figure 00090001
in which R is a methyl or an ethyl radical, and their salts. The compound of the formula (IV) is a useful synthetic building block in the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia), (Ib) or (Ic) according to the invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindung 4-Alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure-alkylester der Formel (V)

Figure 00090002
in welcher R, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest sind, wobei für den Fall, dass R2 und R3 ein Methyl-Rest sind R ebenfalls ein Methyl-Rest ist. Die Verbindung der Formel (V) ist ein nützlicher Synthesebaustein bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia), (Ib) bzw. (Ic).The present invention furthermore relates to the compound 4-alkoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid alkyl ester of the formula (V)
Figure 00090002
in which R, R 2 and R 3 are independently of one another a methyl or an ethyl radical, where in the event that R 2 and R 3 are a methyl radical R is likewise a methyl radical. The compound of the formula (V) is a useful synthetic building block in the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia), (Ib) or (Ic) according to the invention.

Die Verbindung der Formel (V), in welcher R ein Ethyl-Rest ist und in welcher R2 und R3 jeweils ein Methyl-Rest sind, ist in CN 1500772 A offenbart.The compound of the formula (V) in which R is an ethyl radical and in which R 2 and R 3 are each a methyl radical is disclosed in U.S. Pat CN 1500772 A disclosed.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindung 2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure-alkylester der Formel (II)

Figure 00100001
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, deren Stereoisomere und deren Salze. Die Verbindung der Formel (II) ist ein nützlicher Synthesebaustein bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bzw. (Ia), (Ib) bzw. (Ic). Die Salze können dabei Salze der Verbindung (II), d. h. Salze von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure-alkylester, von (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino- phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure-alkylester und von (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure-alkylester mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sein. Bevorzugt sind vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze der Verbindung (II) mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Als Säuren sind hierbei insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure bevorzugt und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Arginin und Lysin.The present invention furthermore relates to the compound 2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid alkyl ester of the formula (II)
Figure 00100001
in which R is a methyl or an ethyl radical, their stereoisomers and their salts. The compound of the formula (II) is a useful synthetic building block in the preparation of the compound of the formula (I) or (Ia), (Ib) or (Ic) according to the invention. The salts can thereby salts of the compound (II), ie salts of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl ] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid alkyl ester of (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidinophenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] -methylbenzoesäure-alky lester and of (R, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid alkyl ester with any inorganic or organic acids or bases. Preferably, physiologically acceptable salts of the compound (II) with inorganic or organic acids or bases are preferred. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid and fumaric acid are particularly preferred as acids and as bases sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, arginine and lysine.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Racemat des Enantiomerenpaares (Ia) und (Ib), welches ebenfalls zur Verbesserung der Stabilität von Repaglinid eingesetzt werden kann.The The present invention further relates to the racemate of the enantiomeric pair (Ia) and (Ib), which also improve the stability of repaglinide can be used.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Racemat der Verbindung der Formel (II), welches die Enantiomere (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäurealkylester und (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäurealkylester in äquimolarer Menge enthält.The The present invention further relates to the racemate of the compound of the formula (II) which contains the enantiomers (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoesäurealkylester and (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid alkyl ester in equimolar Contains quantity.

Die Enantiomerentrennung der vorgenannten Racemate erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder ggf. Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.The Enantiomer separation of the abovementioned racemates is preferably carried out by column separation chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or optionally derivatives such. As esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixtures or derivatives obtained in this way, z. B. due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives of the free antipodes can be released by the action of appropriate means.

Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.Especially common, optically active acids are z. As the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or China acid. As an optically active alcohol, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl into consideration.

Nachstehend ist der in den Beispielen beschrittene Syntheseweg zur Herstellung der Verbindung (I) veranschaulicht.below is the synthetic route used in the examples for the preparation the compound (I) illustrated.

Figure 00140001
Figure 00140001

Figure 00150001
Figure 00150001

Die nachfolgenden Beispiele dienen im Zusammenhang mit der Zeichnung der Erläuterung der Erfindung. Es zeigen:The The following examples serve in connection with the drawing the explanation the invention. Show it:

1A: 1H-NMR-Spektrum der Verbindung (Ia) in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Temperatur von 60°C; 1A : 1 H-NMR spectrum of the compound (Ia) in dimethyl sulfoxide (DMSO) at a temperature of 60 ° C;

1B: 13C-NMR-Spektrum der Verbindung (Ia) in DMSO bei einer Temperatur von 60°C. 1B : 13 C-NMR spectrum of compound (Ia) in DMSO at a temperature of 60 ° C.

Beispiel 1:Example 1:

Herstellung von 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X)Preparation of ethyl 2-ethoxy-4-methylbenzoate (X)

3 mol Diethylsulfat wurden über einen Zeitraum von 1,5 h zu einer auf 45°C temperierten Mischung von 1000 ml Toluol, 3 mol Kaliumcarbonat und 1 mol 2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure (XI) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 30 h unter Rückfluss erhitzt. Das auf eine Temperatur von 25°C abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat mit 80°C warmem Wasser gewaschen, die organische Phase von der wässrigen abgetrennt und das Toluol von der separierten organische Phase unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 70°C abgezogen.3 mol of diethyl sulfate were over a period of 1.5 h to a tempered at 45 ° C mixture of 1000 ml of toluene, 3 mol of potassium carbonate and 1 mol of 2-hydroxy-4-methylbenzoic acid (XI) dripped. The reaction mixture was over a period of 30 h under reflux heated. The cooled to a temperature of 25 ° C reaction mixture was filtered, the filtrate at 80 ° C. washed warm water, the organic phase of the aqueous separated and the toluene from the separated organic phase Vacuum withdrawn at a temperature below 70 ° C.

Der verbleibende Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC) aufgereinigt.Of the remaining residue was by high performance liquid chromatography (high performance liquid chromatography, HPLC).

Der isolierte 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR(nuclear magnetic resonance)-Spektroskopie charakterisiert.The isolated 2-ethoxy-4-methyl-benzoic acid ethyl ester (X) was characterized by mass spectroscopy and 1 H-NMR (nuclear magnetic resonance) spectroscopy.

Beispiel 2:Example 2:

Herstellung von 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX)Preparation of ethyl 2-ethoxy-4-bromomethylbenzoate (IX)

Zu einer Suspension von 700 ml Cyclohexan, 0,5 mol N-Bromsuccinimid und 0,03 mol Azo-bis-isobutyronitril (AIBN) wurden 0,5 mol 2-Ethoxy-4-methyl-benzoesäureethylester (X) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für einen Zeitraum von 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das auf 60°C abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser versetzt und über einen Zeitraum von 15 min gerührt. Die organische Phase wurde von der wässrigen abgetrennt und die abgetrennte organische Phase mit 60°C warmem Wasser gewaschen. Danach wurde die organische Phase unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 60°C eingeengt und von dem auf Raumtemperatur abgekühlten Rückstand der 2-Ethoxy-4-brommethylbenzoesäureethylester (IX) mittels 100 ml auf eine Temperatur von 0°C temperiertem n-Heptan isoliert. Die erhaltene Zielverbindung (IX) wurde in 400 ml n-Heptan umkristallisiert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.To a suspension of 700 ml of cyclohexane, 0.5 mol of N-bromosuccinimide and 0.03 mol of azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) became 0.5 mol of ethyl 2-ethoxy-4-methyl-benzoate (X). The reaction mixture was allowed to stir with stirring for a period of 5 hours backflow heated. That at 60 ° C cooled The reaction mixture was treated with 200 ml of water and a Stirred for 15 min. The organic phase was separated from the aqueous and the Separated organic phase washed with 60 ° C warm water. After that The organic phase was vacuumed at a temperature below from 60 ° C concentrated and cooled from the cooled to room temperature residue of ethyl 2-ethoxy-4-bromomethylbenzoate (IX) by means of 100 ml to a temperature of 0 ° C tempered n-heptane isolated. The obtained objective compound (IX) was recrystallized in 400 ml of n-heptane and dried under reduced pressure at a temperature of 40 ° C. The product thus obtained was purified by HPLC.

Der isolierte 2-Ethoxy-4-brommethyl-benzoesäureethylester (IX) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated ethyl 2-ethoxy-4-bromomethylbenzoate (IX) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 3:Example 3:

Herstellung von 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII)Preparation of ethyl 2-ethoxy-4-cyanomethylbenzoate (VIII)

Eine Lösung von 0,2 mol 2-Ethoxy-4-brommethylbenzoesäureethylester (IX) in 350 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 10°C langsam zu einer Suspension von 30 ml Wasser, 0,3 mol Natriumcyanid und 0,008 mol Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 35°C erwärmt und über einen Zeitraum von 30 h gerührt. Danach wurde die organische von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 45°C eingeengt. Der 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurde vom Rückstand mittels 100 ml auf eine Temperatur von 0°C temperiertem Isopropanol isoliert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.A solution of 0.2 mol of ethyl 2-ethoxy-4-bromomethylbenzoate (IX) in 350 ml Dichloromethane slowly became a suspension at a temperature of 10 ° C of 30 ml of water, 0.3 mol of sodium cyanide and 0.008 mol of tetrabutylammonium bromide (TBAB). Thereafter, the reaction mixture was heated to a temperature from 35 ° C heated and over stirred for a period of 30 h. Thereafter, the organic was separated from the aqueous phase, with Washed water and the organic phase under reduced pressure at a temperature below 45 ° C concentrated. The 2-ethoxy-4-cyanomethyl-benzoic acid ethyl ester (VIII) became the residue isolated by means of 100 ml tempered to a temperature of 0 ° C isopropanol and dried under reduced pressure at a temperature of 40 ° C. The product thus obtained was purified by HPLC.

Der isolierte 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated ethyl 2-ethoxy-4-cyanomethylbenzoate (VIII) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 4:Example 4:

Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII)Preparation of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetic acid (VII)

0,2 mol 2-Ethoxy-4-cyanomethyl-benzoesäureethylester (VIII) wurden zu einer Lösung von 0,65 mol NaOH in 250 ml Wasser gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch für einen Zeitraum von 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt, mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und für 1 h kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das erhaltene Produkt bei einer Temperatur von 80°C getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.0.2 mol of ethyl 2-ethoxy-4-cyanomethylbenzoate (VIII) was added to a solution of 0.65 mol of NaOH in 250 ml of water, and the resulting reaction mixture was allowed to stand for a period of 2 hours Reflux heated. Thereafter, the reaction mixture was cooled to a temperature of 30 ° C, adjusted by means of hydrochloric acid to a pH of 2 and stirred vigorously for 1 h. The reaction mixture was filtered off and the product obtained was dried at a temperature of 80.degree. The product thus obtained was purified by HPLC.

Die isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetic acid (VII) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 5:Example 5:

Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI)Preparation of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetic acid ethyl ester (VI)

0,7 mol Triethylamin und 0,7 mol Diethylsulfat wurden bei einer Temperatur von 35°C zu einer Lösung von 0,2 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäure (VII) in 250 ml Toluol gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde für einen Zeitraum von 2 h unter Rückfluss erhitzt, danach mit 500 ml 80°C warmem Wasser versetzt und für einen Zeitraum von 30 min gerührt. Anschließend wurde die organische Phase von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 70°C eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.0.7 mol of triethylamine and 0.7 mol of diethyl sulfate were at a temperature from 35 ° C to a solution of 0.2 mol of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetic acid (VII) in 250 ml of toluene. The resulting reaction mixture was for one Period of 2 h under reflux heated, then with 500 ml 80 ° C. mixed with warm water and for stirred for a period of 30 min. Subsequently the organic phase was separated from the aqueous phase, with Washed water and under reduced pressure at a temperature below from 70 ° C concentrated. The product thus obtained was purified by HPLC.

Der isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated ethyl 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetate (VI) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 6:Example 6:

Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäurediethylester (V)Preparation of diethyl 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonate (V)

5 mol Kohlensäurediethylester und 0,75 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylessigsäureethylester (VI) wurden in einem mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteten 1,5 l Dreihalskolben vorgelegt und bei einem Druck von 0,17 bar unter Rückfluss erhitzt. Zu der siedenden Mischung wurden über einen Zeitraum von 6 h 400 ml Natriumethanolat, welches zuvor aus 0,78 mol Natrium und 400 ml (6,86 mol) trockenem Ethanol hergestellt wurde, mittels eines Tropftrichters zugetropft. Während des Zutropfens wurde am Kopf des Rückflusskühlers permanent Ethanol abgenommen. Als kein Ethanol mehr im Destillat enthalten war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf eine Mischung von Eis und Salzsäure gegeben. Anschließend wurde die organische Phase separiert, mit Wasser enthaltend ein wenig NaCl gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.5 mol of diethyl carbonate and 0.75 moles of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylacetic acid ethyl ester (VI) were in one with a stirrer and a reflux condenser Submitted 1.5 l three-necked flask and under a pressure of 0.17 bar below backflow heated. To the boiling mixture was over a period of 6 h 400 ml of sodium ethoxide, which previously consisted of 0.78 mol of sodium and 400 ml (6.86 mol) of dry ethanol was prepared by means of a Dropping funnel added dropwise. While of the dropping, ethanol was taken off permanently at the head of the reflux condenser. When no more ethanol was contained in the distillate, the reaction mixture became chilled and added to a mixture of ice and hydrochloric acid. Subsequently was the organic phase separated, with water containing a little NaCl washed over Dried calcium chloride and concentrated under vacuum. The thus obtained Product was purified by HPLC.

Der isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäurediethylester (V) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated diethyl 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonate (V) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 7:Example 7:

Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV)Preparation of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid (IV)

Eine Lösung von 0,7 mol NaOH in 150 ml Wasser wurde langsam zu einer Lösung von 0,35 mol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure-diethylester (V) in 250 ml Methanol gegeben, wobei das Reaktionsgemisch während der Zugabe auf eine Temperatur von 10°C temperiert wurde. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 30 min gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 60°C abgezogen. Der Rückstand wurde auf eine Temperatur von 30°C abgekühlt, mit 200 ml Wasser und 200 ml Toluol aufgenommen und für einen Zeitraum von 30 min gerührt. Danach wurde von dem Gemisch die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol gewaschen und die organische Phase wiederum von der wässrigen abgetrennt. Die wässrige Phase wurde bei einer Temperatur von 0°C mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und danach bei einer Temperatur von 60°C mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 70°C eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.A solution from 0.7 mol of NaOH in 150 ml of water was slowly added to a solution of 0.35 mol of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid diethyl ester (V) in 250 ml of methanol, the reaction mixture during the Add to a temperature of 10 ° C was tempered. After the addition, the reaction mixture became more Stirred for 30 min and subsequently the solvent subtracted under reduced pressure at a temperature below 60 ° C. The residue was at a temperature of 30 ° C cooled, with 200 ml of water and 200 ml of toluene and taken for a Stirred for 30 min. Thereafter, the organic phase was separated from the mixture. The aqueous Phase was washed with toluene and the organic phase in turn from the watery separated. The watery Phase was at a temperature of 0 ° C with hydrochloric acid to a pH of 3 adjusted and then at a temperature of 60 ° C with toluene extracted. The combined organic phases were washed with water washed and under reduced pressure at a temperature below from 70 ° C concentrated. The product thus obtained was purified by HPLC.

Die isolierte 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid (IV) was characterized by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 8:Example 8:

Herstellung von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)Preparation of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] methylbenzoic acid ethyl ester (II)

Zu einer Lösung von 20 mmol (S)-1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin in 40 ml Acetonitril wurden nacheinander 10 mmol 4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonsäure (IV), 15 mmol Triphenylphosphin, 15 mmol Triethylamin und 20 mmol Tetrachlorkohlenstoff gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingedampft und mit Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.To a solution of 20 mmol of (S) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine in 40 ml of acetonitrile successively 10 mmol of 4-ethoxycarbonyl-3-ethoxy-phenylmalonic acid (IV), 15 mmol triphenylphosphine, 15 mmol triethylamine and 20 mmol carbon tetrachloride and the resulting reaction mixture 48 h at room temperature touched. Subsequently was evaporated in vacuo and taken up with ethyl acetate and water. The organic phase was separated from the aqueous phase and evaporated. The product thus obtained was purified by HPLC.

Der isolierte (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) wurde mittels Massenspektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.The isolated (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] methylbenzoic acid ethyl ester (II) was analyzed by mass spectroscopy and 1 H NMR spectroscopy.

Beispiel 9:Example 9:

Herstellung von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia)Preparation of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ia)

Ein Gemisch aus 5 mmol (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und 6 ml einer 1 N-Natronlauge wurde in 20 ml Ethanol eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf eine Temperatur von 60°C erwärmt, danach abgekühlt und mit 6 ml einer 1 N Salzsäurelösung neutralisiert. Nach der Neutralisation wurde der Ethanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Die organische wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC aufgereinigt.One Mixture of 5 mmol of ethyl (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoate (II) and 6 ml of a 1 N sodium hydroxide solution was stirred into 20 ml of ethanol. The The reaction mixture was heated to a temperature of 60 ° C for 3 hours, then chilled and neutralized with 6 ml of 1N hydrochloric acid solution. After neutralization, the ethanol was evaporated in vacuo. The residue was with ethyl acetate / water added. The organic was separated from the aqueous phase and evaporated. The product thus obtained was purified by HPLC.

Die isolierte (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia) wurde mittels Massenspektroskopie sowie 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie charakterisiert. Das 1H-NMR-Spektrum von (Ia) ist in der 1A gezeigt, das 13C-NMR-Spektrum in der 1B. Mittels Massenspektroskopie wurde die molare Masse der Verbindung (Ia) zu 724,45 g/mol bestimmt.The isolated (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ia) was analyzed by mass spectroscopy and 1 H and 13 C NMR spectroscopy. The 1 H NMR spectrum of (Ia) is in the 1A shown the 13 C NMR spectrum in the 1B , By mass spectroscopy, the molar mass of the compound (Ia) was determined to be 724.45 g / mol.

Beispiel 10:Example 10:

Herstellung von (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)Preparation of (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid, ethyl ester (II)

Das (R,R)-Stereoisomer der Verbindung (II) wurde analog Beispiel 8 hergestellt, wobei (R)-1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin als Aminverbindung eingesetzt wurde.The (R, R) stereoisomer of compound (II) was prepared analogously to Example 8, wherein (R) -1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine as the amine compound was used.

Beispiel 11:Example 11:

Herstellung von (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib)Preparation of (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ib)

Die Verbindung (Ib) wurde unter Einsatz des (R,R)-Stereoisomers der Verbindung (II) analog Beispiel 9 hergestellt.The Compound (Ib) was analogous using the (R, R) stereoisomer of compound (II) Example 9 prepared.

Beispiel 12:Example 12:

Herstellung eines Gemisches von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II)Preparation of a mixture of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] methylbenzoic acid ethyl ester (II), (R, R) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid, ethyl ester (II) and (R, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid, ethyl ester (II)

Das Gemisch wurde analog Beispiel 8 hergestellt, wobei 1-(2-Piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butylamin in Form seines Racemates eingesetzt wurde.The Mixture was prepared analogously to Example 8, whereby 1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butylamine in Form of his racemate was used.

Das erhaltene Gemisch wurde mittels HPLC in die Mesoverbindung (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) und dem Enantiomerengemisch von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1- (2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) aufgetrennt.The resulting mixture was transformed by HPLC into the meso compound (R, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid ethyl ester (II) and the enantiomer Mixture of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid ethyl ester (II), (R. , R) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid ethyl ester (II).

Das isolierte Enantiomerengemisch wurde mittels polarisiertem Licht vermessen und zeigte dabei keine optische Aktivität; die enantiomeren Verbindungen (II) liegen in dem Gemisch somit äquimolar, d. h. in Form eines Racemates, vor. Zur Kontrolle wurde das Gemisch auf einer chiralen Säule getrennt, wobei zwei Fraktionen mit gleicher Menge an (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) bzw. (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäureethylester (II) erhalten wurden.The isolated mixture of enantiomers was determined by means of polarized light measured and showed no optical activity; the enantiomers Compounds (II) are thus equimolar in the mixture, i. H. in form of Racemates, before. As a control, the mixture was on a chiral Column separated, where two fractions with the same amount of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoesäureethylester (II) or (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid ethyl ester (II) were obtained.

Beispiel 13:Example 13:

Herstellung eines Gemisches von (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia), (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib) und (R,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ic)Preparation of a mixture of (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidinophenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] methylbenzoic acid (Ia), (R, R) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ib) and (R, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ic)

Das die drei Stereoisomere der Verbindung (II) enthaltende Gemisch aus Beispiel 12 wurde analog Beispiel 9 umgesetzt, wobei ein Gemisch der Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic) erhalten wurde.The the mixture containing three stereoisomers of the compound (II) Example 12 was reacted analogously to Example 9, wherein a mixture the compounds (Ia), (Ib) and (Ic) was obtained.

Beispiel 14:Example 14:

Gewinnung des Racemates des Enantiomerenpaares (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia) und (R,R)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ib)Obtaining the racemate of the enantiomeric pair (S, S) -2-Ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ia) and (R, R) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] -aminocarbonyl] -methylbenzoic acid (Ib)

Das die Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic) enthaltende Gemisch aus Beispiel 13 wurde mittels HPLC aufgereinigt, wobei zwei Produktfraktionen erhalten wurden; die eine Fraktion beinhaltete die Mesoverbindung (Ic) und die andere Fraktion ein Gemisch der zueinander enantiomeren Verbindungen (Ia) und (Ib). Das Enantiomerengemisch wurde mittels polarisiertem Licht vermessen und zeigte keine optische Aktivität; die Verbindungen (Ia) und (Ib) liegen in dem Gemisch somit äquimolar, d. h. in Form eines Racemates, vor. Zur Kontrolle wurde das Gemisch auf einer chiralen Säule getrennt, wobei zwei Fraktionen mit gleicher Menge an Verbindung (Ia) bzw. (Ib) erhalten wurden.The the mixture (Ia), (Ib) and (Ic) containing mixture of example 13 was purified by HPLC, with two product fractions were obtained; one fraction contained the meso compound (Ic) and the other fraction a mixture of the enantiomeric to each other Compounds (Ia) and (Ib). The enantiomer mixture was determined by means of measured polarized light and showed no optical activity; the connections (Ia) and (Ib) are thus equimolar in the mixture, i. H. in form of Racemates, before. As a control, the mixture was on a chiral Column separated, where two fractions with the same amount of compound (Ia) or (Ib) were obtained.

Beispiele 15 bis 18:Examples 15 to 18:

In der Tabelle 1 sind Zusammensetzungen von Tabletten als Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angegeben. Tabelle 1: Beispiel 15 [mg] 16 [mg] 17 [mg] 18 [mg] S-Repaglinid 0,5000 1,0000 2,0000 4,0000 Verbindung (Ia) 0,0003 0,0006 0,0012 0,0024 Poloxamer 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Cellulose (mikrokristallin) 82,4000 82,4000 164,8000 329,6000 Croscarmellose-Natrium 3,6000 3,6000 7,2000 14,4000 Magnesiumstearat 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Gewicht Tablette 89,5003 90,0006 180,0012 360,0024 In Table 1, compositions of tablets are given as embodiments of the pharmaceutical composition of the invention. Table 1: example 15 [mg] 16 [mg] 17 [mg] 18 [mg] S repaglinide 0.5000 1.0000 2.0000 4.0000 Compound (Ia) 0.0003 0.0006 0.0012 0.0024 poloxamer 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Cellulose (microcrystalline) 82.4000 82.4000 164.8000 329.6000 Croscarmellose sodium 3.6000 3.6000 7.2000 14.4000 magnesium stearate 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Weight tablet 89.5003 90.0006 180.0012 360.0024

Die Tabletten wurden hergestellt, indem S-Repaglinid mit (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia), Poloxamer, Cellulose (mikrokristallin), Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt und die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst wurde.The Tablets were prepared by treating S-repaglinide with (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ia), Poloxamer, cellulose (microcrystalline), croscarmellose sodium and Magnesium stearate mixed and the resulting mixture into tablets was pressed.

Beispiele 19 bis 22:Examples 19 to 22:

In der Tabelle 2 sind Zusammensetzungen von Tabletten als Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angegeben. Tabelle 2: Beispiel 19 [mg] 20 [mg] 21 [mg] 22 [mg] S-Repaglinid 0,5000 1,0000 2,0000 4,0000 Verbindung (Ia) 0,0003 0,0006 0,0012 0,0024 Poloxamer 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Lactosemonohydrat 82,4000 82,4000 164,8000 329,6000 Natriumcarboxymethylstärke 3,6000 3,6000 7,2000 14,4000 Magnesiumstearat 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Gewicht Tablette 89,5003 90,0006 180,0012 360,0024 In Table 2, compositions of tablets are given as embodiments of the pharmaceutical composition of the invention. Table 2: example 19 [mg] 20 [mg] 21 [mg] 22 [mg] S repaglinide 0.5000 1.0000 2.0000 4.0000 Compound (Ia) 0.0003 0.0006 0.0012 0.0024 poloxamer 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 lactose monohydrate 82.4000 82.4000 164.8000 329.6000 sodium carboxymethyl 3.6000 3.6000 7.2000 14.4000 magnesium stearate 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Weight tablet 89.5003 90.0006 180.0012 360.0024

Die Tabletten wurden hergestellt, indem zunächst S-Repaglinid mit (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia), mit Lactosemonohydrat und einem Teil Magnesiumstearat gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert wurde. Das resultierende Granulat wurde mit Natriumcarboxymethylstärke und dem anderen Teil Magnesiumstearat gemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.The Tablets were prepared by first S-repaglinide with (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] -methylbenzoic acid (Ia), mixed with lactose monohydrate and one part of magnesium stearate, compacted and then was granulated. The resulting granules were washed with sodium carboxymethyl starch and the other part mixed with magnesium stearate and the mixture into tablets pressed.

Beispiele 23 bis 26:Examples 23 to 26:

In der Tabelle 3 sind Zusammensetzungen von Tabletten als Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angegeben. Tabelle 3: Beispiel 23 [mg] 24 [mg] 25 [mg] 26 [mg] S-Repaglinid 0,5000 1,0000 2,0000 4,0000 Verbindung (Ia) 0,0003 0,0006 0,0012 0,0024 Poloxamer 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Cellulose (mikrokristallin) 82,4000 82,4000 164,8000 329,6000 Crospovidon 3,6000 3,6000 7,2000 14,4000 Magnesiumstearat 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Gewicht Tablette 89,5003 90,0006 180,0012 360,0024 In Table 3, compositions of tablets are given as embodiments of the pharmaceutical composition of the invention. Table 3: example 23 [mg] 24 [mg] 25 [mg] 26 [mg] S repaglinide 0.5000 1.0000 2.0000 4.0000 Compound (Ia) 0.0003 0.0006 0.0012 0.0024 poloxamer 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Cellulose (microcrystalline) 82.4000 82.4000 164.8000 329.6000 crospovidone 3.6000 3.6000 7.2000 14.4000 magnesium stearate 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Weight tablet 89.5003 90.0006 180.0012 360.0024

Die Tabletten wurden hergestellt, indem S-Repaglinid mit (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia), Poloxamer, Cellulose (mikrokristallin), Crospovidon und Magnesiumstearat vermischt und die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst wurde.The Tablets were prepared by treating S-repaglinide with (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ia), Poloxamer, cellulose (microcrystalline), crospovidone and magnesium stearate mixed and the resulting mixture is compressed into tablets has been.

Beispiele 27 bis 30:Examples 27 to 30:

In der Tabelle 4 sind Zusammensetzungen von Tabletten als Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angegeben. Tabelle 4: Beispiel 27 [mg] 28 [mg] 29 [mg] 30 [mg] S-Repaglinid 0,5000 1,0000 2,0000 4,0000 Verbindung (Ia) 0,0003 0,0006 0,0012 0,0024 Poloxamer 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Cellulose (mikrokristallin) 82,4000 82,4000 164,8000 329,6000 Natriumcarboxymethylstärke 3,6000 3,6000 7,2000 14,4000 Stearinsäure 1,5000 1,5000 3,0000 6,0000 Gewicht Tablette 89,5003 90,0006 180,0012 360,0024 In Table 4, compositions of tablets are given as embodiments of the pharmaceutical composition of the invention. Table 4: example 27 [mg] 28 [mg] 29 [mg] 30 [mg] S repaglinide 0.5000 1.0000 2.0000 4.0000 Compound (Ia) 0.0003 0.0006 0.0012 0.0024 poloxamer 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Cellulose (microcrystalline) 82.4000 82.4000 164.8000 329.6000 sodium carboxymethyl 3.6000 3.6000 7.2000 14.4000 stearic acid 1.5000 1.5000 3.0000 6,0000 Weight tablet 89.5003 90.0006 180.0012 360.0024

Die Tabletten wurden hergestellt, indem S-Repaglinid mit (S,S)-2-Ethoxy-4-[di-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl]]-methylbenzoesäure (Ia), Poloxamer, Cellulose (mikrokristallin), Natriumcarboxymethylstärke und Stearinsäure vermischt und die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst wurde.The Tablets were prepared by treating S-repaglinide with (S, S) -2-ethoxy-4- [di- [N- [1- (2-piperidino-phenyl) -3-methyl-1-butyl] aminocarbonyl]] - methylbenzoic acid (Ia), Poloxamer, cellulose (microcrystalline), sodium carboxymethyl starch and stearic acid mixed and the resulting mixture was compressed into tablets.

Vergleichsbeispiele 1 bis 4:Comparative Examples 1 to 4:

In der Tabelle 5 sind Zusammensetzungen von Tabletten als Vergleichsbeispiele angegeben. Tabelle 5: Vergleichsbeispiel 1 [mg] 2 [mg] 3 [mg] 4 [mg] S-Repaglinid 0,5 1,0 2,0 4,0 Poloxamer 1,5 1,5 3,0 6,0 Cellulose (mikrokristallin) 82,4 82,4 164,8 329,6 Croscarmellose-Natrium 3,6 3,6 7,2 14,4 Magnesiumstearat 1,5 1,5 3,0 6,0 Gewicht Tablette 89,5 90,0 180,0 360,0 Table 5 shows compositions of tablets as comparative examples. Table 5: Comparative example 1 [mg] 2 [mg] 3 [mg] 4 [mg] S repaglinide 0.5 1.0 2.0 4.0 poloxamer 1.5 1.5 3.0 6.0 Cellulose (microcrystalline) 82.4 82.4 164.8 329.6 Croscarmellose sodium 3.6 3.6 7.2 14.4 magnesium stearate 1.5 1.5 3.0 6.0 Weight tablet 89.5 90.0 180.0 360.0

Die Tabletten wurden hergestellt, indem S-Repaglinid mit Poloxamer, Cellulose (mikrokristallin), Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat vermischt und die resultierende Mischung zu Tabletten verpresst wurde.The Tablets were prepared by using S-repaglinide with poloxamer, Cellulose (microcrystalline), croscarmellose sodium and magnesium stearate mixed and the resulting mixture was compressed into tablets.

Beispiel 31:Example 31:

Die Zusammensetzungen gemäß Beispiel 15 und Vergleichsbeispiel 1 wurden unter Stressbedingungen (40°C und 75% relative Luftfeuchtigkeit oder 25°C und 60% relative Luftfeuchtigkeit (r. h.)) 8 oder 12 Wochen lang in einer Blisterpackung mit Formteil und Rückwand aus Aluminium gelagert. Die Zusammensetzungen wurden vor und nach der Lagerzeit mittels HPLC auf Verunreinigungen untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den Tabellen 6 und 7 zusammengefasst, in welchen die Angaben in Gew.-% auf den Wirkstoff bezogen sind. Tabelle 6: Ausgangswert (vor Lagerung) Endwert nach 8 wöchiger Lagerung bei 40°C und 75% r. h. Vergleichsbeispiel 1 Verunreinigungen (gesamt): 0,03 Gew.-% Verunreinigungen (gesamt): 0,39 Gew.-% Beispiel 15 Verunreinigungen (gesamt): 0,05 Gew.-% Verunreinigungen (gesamt): 0,05 Gew.-% Tabelle 7: Ausgangswert (vor Lagerung) Endwert nach 12 wöchiger Lagerung bei 25°C und 60% r. h. Vergleichsbeispiel 1 Verunreinigungen (gesamt): 0,03 Gew.-% Verunreinigungen (gesamt): 0,22 Gew.-% Beispiel 15 Verunreinigungen (gesamt): 0,05 Gew.-% Verunreinigungen (gesamt): < 0,03 Gew.-% The compositions according to Example 15 and Comparative Example 1 were stored under stress conditions (40 ° C. and 75% relative humidity or 25 ° C. and 60% relative humidity (rh)) for 8 or 12 weeks in a blister pack with aluminum molding and rear wall. The compositions were tested for impurities by HPLC before and after storage. The results of the study are summarized in Tables 6 and 7, in which the data in% by weight are based on the active ingredient. Table 6: Initial value (before storage) Final value after 8 weeks storage at 40 ° C and 75% rh Comparative Example 1 Impurities (total): 0.03% by weight Impurities (total): 0.39% by weight Example 15 Impurities (total): 0.05% by weight Impurities (total): 0.05% by weight Table 7: Initial value (before storage) Final value after 12 weeks of storage at 25 ° C and 60% rh Comparative Example 1 Impurities (total): 0.03% by weight Impurities (total): 0.22% by weight Example 15 Impurities (total): 0.05% by weight Impurities (total): <0.03 wt%

Wie aus den Tabellen 6 und 7 ersichtlich ist, bewirkt die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine Stabilisierung von Repaglinid.As can be seen from Tables 6 and 7, the compound of the invention causes (I) a stabilization of repaglinide.

Claims (15)

Verbindung der Formel (I)
Figure 00310001
deren Stereoisomere und deren Salze.Compound of the formula (I)
Figure 00310001
their stereoisomers and their salts. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel (Ia)
Figure 00310002
ist.Compound according to Claim 1, characterized in that the compound is the compound of the formula (Ia)
Figure 00310002
is. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel (Ib)
Figure 00320001
ist.Compound according to Claim 1, characterized in that the compound contains the compound of the formula (Ib)
Figure 00320001
is. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die Verbindung der Formel (Ic)
Figure 00320002
ist.Compound according to Claim 1, characterized in that the compound is the compound of the formula (Ic)
Figure 00320002
is. Physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.Physiologically acceptable salt of a compound according to one of the claims 1 to 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Repaglinid und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 5.A pharmaceutical composition comprising repaglinide and a compound according to any one of claims 1 to 4 and / or a physiological compatible Salt according to claim 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung und/oder das Salz mit einem Anteil von 0,01 Gew.-% bis 1 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten ist bezogen auf das Gewicht des Repaglinids.Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the compound and / or the salt with from 0.01% to 1% by weight in the composition is included based on the weight of the repaglinide. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei in dem Verfahren Repaglinid und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ein physiologisch verträgliches Salz nach Anspruch 5 in einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder in ein oder mehrere Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.Process for the preparation of a pharmaceutical A composition according to claim 6 or 7, wherein in the method repaglinide and a compound according to any one of claims 1 to 4 and / or a physiological compatible Salt according to claim 5 in one or more carriers and / or in one or several diluents is incorporated. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei in dem Verfahren eine Verbindung der Formel (IV)
Figure 00330001
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, oder ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure 00340001
umgesetzt wird.A process for the preparation of a compound according to any one of claims 1 to 4, wherein in the process a compound of formula (IV)
Figure 00330001
in which R is a methyl or an ethyl radical, or a reactive derivative optionally produced in the reaction mixture, with a compound of the formula (III)
Figure 00340001
is implemented. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Umsetzung der Verbindungen der Formeln (IV) und (III) der Rest R abgespalten wird.Method according to claim 9, characterized in that that after the reaction of the compounds of the formulas (IV) and (III) the rest R is split off. Verbindung der Formel (IV)
Figure 00340002
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, und deren Salze.Compound of the formula (IV)
Figure 00340002
in which R is a methyl or an ethyl radical, and their salts. Verbindung der Formel (V)
Figure 00340003
in welcher R, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest sind, wobei für den Fall, dass R2 und R3 ein Methyl-Rest sind R ebenfalls ein Methyl-Rest ist.Compound of the formula (V)
Figure 00340003
in which R, R 2 and R 3 are independently of one another a methyl or an ethyl radical, where in the event that R 2 and R 3 are a methyl radical R is likewise a methyl radical. Verbindung der Formel (II)
Figure 00350001
in welcher R ein Methyl- oder ein Ethyl-Rest ist, deren Stereoisomere und deren Salze.Compound of the formula (II)
Figure 00350001
in which R is a methyl or an ethyl radical, their stereoisomers and their salts. Racemat des Enantiomerenpaares (Ia) und (Ib).Racemat of the enantiomeric pair (Ia) and (Ib). Racemat der Verbindung (II).Racemate of the compound (II).
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