DE102008045854A1 - Particles of ziprasidone and a disintegrant containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die Partikel umfasst, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, das die Verwendung von Wirkstoffteilchen mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb eines großen Bereiches ermöglicht, ohne negative Auswirkungen auf die Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration which comprises particles prepared by compacting and granulating a mixture containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a disintegrant, so that intimate contact of the drug particles with the drug Blasting agent is given. Furthermore, the present invention relates to a process for the preparation of the pharmaceutical composition according to the invention, which allows the use of drug particles having an average particle size within a wide range without adverse effects on the solubility of the active ingredient in water.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise das wasserfreie Hydrochloridsalz von Ziprasidon, enthält.The The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, the ziprasidone or a pharmaceutical acceptable salt thereof, preferably the anhydrous one Hydrochloride salt of ziprasidone.
Ziprasidon wird in der Psychiatrie als Antipsychotikum bei Schizophrenie, sowie bei bipolaren Störungen zur Behandlung von manischen und gemischten Episoden eingesetzt. Ziprasidon wird in Form seines Hydrochloridmonohydratsalzes als Hartkapsel unter dem Handelsnamen Zeldox® vermarktet.Ziprasidone is used in psychiatry as an antipsychotic in schizophrenia, as well as in bipolar disorders for the treatment of manic and mixed episodes. Ziprasidone is marketed as capsules under the trade name Zeldox ® as its Hydrochloridmonohydratsalzes.
Es ist bekannt, dass das Hydrochloridsalz von Ziprasidon eine schlechte Löslichkeit in einem wässrigen Medium aufweist, was seine Bioverfügbarkeit negativ beeinflusst. Zur Überwindung des Problems der schlechten Löslichkeit von Ziprasidon, insbesondere seines Hydrochloridsalzes in einem wässrigen Medium werden im Stand der Technik im Wesentlichen drei Maßnahmen beschrieben:
- 1. die Mikronisierung des Wirkstoffs
- 2. die Verwendung spezieller pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe, zum Beispiel die Verwendung von Lösungsvermittlern für den Wirkstoff
- 3. die Verwendung spezieller Herstellungsverfahren.
- 1. the micronization of the active substance
- 2. the use of special pharmaceutically acceptable excipients, for example the use of solubilizers for the active substance
- 3. the use of special manufacturing processes.
- a) Lösen der freien Base von Ziprasidon in einem Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran (THF) und Wasser umfasst,
- b) Erwärmen der Lösung,
- c) Zugabe von Salzsäure, und
- d) Kühlen der resultierenden Lösung und Isolieren des ausgefallenen kristallinen Ziprasidonhydrochlorids.
- a) dissolving the free base of ziprasidone in a solvent comprising tetrahydrofuran (THF) and water,
- b) heating the solution,
- c) addition of hydrochloric acid, and
- d) cooling the resulting solution and isolating the precipitated crystalline ziprasidone hydrochloride.
Durch Einstellen des THF/Wasser-Volumenverhältnisses kann die mittlere Teilchengröße des kristallinen Ziprasidonhydrochlorids eingestellt werden, wobei gefunden wurde, dass mit einer Erhöhung des THF-Anteils im Lösungsmittel die mittlere Teilchengröße zunimmt.By Setting the THF / water volume ratio can be the average particle size of the crystalline ziprasidone hydrochloride be set, being found that with an increase of the THF content in the solvent, the mean particle size increases.
Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik lag der vorliegenden Erfindung als eine Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung für Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon anzugeben, die eine für den Wirkstoff ausreichend gute Löslichkeit in einem wässrigen Medium, z. B. in einer physiologischen Umgebung, bereitstellt, wobei diese ausreichend gute Löslichkeit für Wirkstoffteilchen mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb eines großen Bereichs gegeben ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung soll somit eine ausreichend gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit für den Wirkstoff bereitstellen, wobei diese Löslichkeit im Wesentlichen unabhängig von der mittleren Teilchengröße des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ist.in view of of the prior art described above was the present Invention as an object, a pharmaceutical composition for ziprasidone or a pharmaceutically acceptable Salt of which is sufficient for the active ingredient good solubility in an aqueous medium, e.g. B. in a physiological environment, provides, these sufficiently good solubility for drug particles having a mean particle size within one large area is given. The pharmaceutical composition should thus have a sufficiently good solubility and bioavailability provide for the drug, this solubility essentially independent of the average particle size of the Active ingredient in the composition is.
Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.These The object is achieved by the subject matter specified in the claims solved.
Es wurde gefunden, dass eine ausreichend gute Löslichkeit des Wirkstoffs dann gegeben ist, wenn die Wirkstoffteilchen im innigen Kontakt mit einem Sprengmittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen. Falls dieser innige Kontakt gegeben ist, sind die Löslichkeit und die Bioverfügbarkeit im Wesentlichen unabhängig von der mittleren Teilchengröße des Wirkstoffs innerhalb der pharmazeutischen Zusammensetzung.It was found to have sufficiently good solubility of the active ingredient is then given when the drug particles in the intimate Contact with a disintegrant in a pharmaceutical composition. If this intimate contact is given, the solubility and the bioavailability is essentially independent from the mean particle size of the active ingredient within the pharmaceutical composition.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend Partikel, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist.As a result, For example, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration, comprising particles obtained by compaction and granulating a mixture containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a disintegrant, are made so that intimate contact the drug particles is given with the disintegrant.
Vorzugsweise ist das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung.Preferably Compaction is a roll compaction.
Außerdem wurde völlig überraschend gefunden, dass es vorteilhaft ist, wenn die mittlere Teilchengröße des Wirkstoffs relativ groß, d. h. gleich oder mehr als 90 μm ist.Furthermore It was completely surprising that it was beneficial is when the mean particle size of the drug relatively large, d. H. equal to or more than 90 μm is.
Als Sprengmittel können Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), niedrig-substituierte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen sowie gegebenenfalls auch Gemische davon eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, die im Gegensatz zur Hydroxypropylcellulose in Wasser unlöslich ist und damit als Sprengmittel fungieren kann. Es hat sich herausgestellt, dass eine niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose vom Typ LH-11 (Shin-Etsu), die faserförmig ist, einen Hydroxypropyl-Anteil von 11% und eine mittlere Teilchengröße von 55 µm aufweist, besonders geeignet ist.Starch derivatives, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like, and optionally also mixtures thereof, can be used as disintegrating agents. Be Particularly preferred is low-substituted hydroxypropyl cellulose, which, in contrast to the hydroxypropyl cellulose is insoluble in water and thus can act as a disintegrant. It has been found that a low-substituted hydroxypropyl cellulose of the LH-11 (Shin-Etsu) type, which is fibrous, has a hydroxypropyl content of 11% and an average particle size of 55 μm, is particularly suitable.
Das Sprengmittel sollte, bezogen auf das Gesamtgewicht der durch Kompaktierung erhältlichen Partikel, in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 8 bis 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt von 10 bis 20 Gew.-% enthalten sein.The Blasting agent should be based on the total weight of compaction available particles, in an amount of 5 to 50 wt .-%, preferably from 8 to 40% by weight and most preferably from 10 be contained to 20 wt .-%.
Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenden Partikel enthalten vorzugsweise keinen Lösungsvermittler für Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon. Auch ist es nicht notwendig, dass die pharmazeutische Zusammensetzung überhaupt einen Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthält.The in the pharmaceutical composition according to the invention containing particles preferably contain no solubilizer for ziprasidone or a pharmaceutically acceptable Salt of it. Also, it is not necessary that the pharmaceutical Composition at all a solubilizer for contains the active ingredient.
Lösungsvermittler sind insbesondere grenzflächenaktive pharmazeutische Hilfsstoffe, wie zum Beispiel anionische, amphotere und nichtionische Tenside. Vorzugsweise enthalten weder die Partikel noch die Zusammensetzung die herkömmlich eingesetzten Lösungsvermittler Natriumlaurylsulfat, ein anionisches Tensid, oder Poly(oxyethylen)-Sorbitanfettsäureester (Polysorbat), ein nichtionisches Tensid. D. h., in einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten die Partikel oder die Zusammensetzung insgesamt keine Lösungsvermittler, die in der Lage sind, die Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser durch Aufnahme desselben in Tensidmizellen weiter zu erhöhen.solubilizers are especially surface-active pharmaceutical excipients, such as anionic, amphoteric and nonionic surfactants. Preferably, neither the particles nor the composition contain the conventionally used solubilizers Sodium lauryl sulfate, an anionic surfactant, or poly (oxyethylene) sorbitan fatty acid ester (Polysorbate), a nonionic surfactant. That is, in a preferred Embodiment of the invention Composition contain the particles or the composition total no solubilizers that are able to the solubility of the active ingredient in water by ingestion of the same in surfactant micelles continue to increase.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung Partikel, die ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff und einem oder mehreren Sprengmitteln bestehen bzw. hergestellt sind. Gegebenenfalls kann in dem Partikel ein Gleitmittel, z. B. Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat, enthalten sein. Des Weiteren können die Partikel gegebenenfalls ein Bindemittel enthalten, z. B. Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer (Copovidon).In In a particularly preferred embodiment, the Composition according to the invention Particles containing exclusively from ziprasidone or a pharmaceutical acceptable salt thereof as an active ingredient and a or multiple explosives exist or are made. Possibly In the particle, a lubricant, for. B. sodium stearyl fumarate or magnesium stearate. Furthermore you can the particles optionally contain a binder, for. B. vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (Copovidone).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Kapsel oder Tablette, gegebenenfalls eine filmbeschichtete Tablette.The inventive pharmaceutical composition is preferably a capsule or tablet, optionally one film-coated tablet.
Überlicherweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung durch ein Trockengranulierungsverfahren hergestellt, umfassend die Schritte:
- i) Kompaktieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, um ein erstes Komprimat zu erhalten, und
- ii) Granulieren des ersten Komprimats.
- i) compacting a mixture containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a disintegrating agent to obtain a first compressed product, and
- ii) granulating the first concentrate.
Gegebenenfalls können sich den vorstehend genannten Verfahrensschritten die nachfolgenden anschließen:
- iii) Kompaktieren des Granulats aus Schritt (ii), um ein zweites Komprimat zu erhalten,
- iv) Granulieren des zweiten Komprimats, und gegebenenfalls
- v) Wiederholen der Schritte (iii) und (iv).
- iii) compacting the granules of step (ii) to obtain a second compressed product,
- iv) granulating the second concentrate, and optionally
- v) repeating steps (iii) and (iv).
Das Kompaktieren ist vorzugsweise eine Walzenkompaktierung, wobei ein Komprimat (bzw. Schülpe) erhalten wird, das anschließend gemahlen, d. h. granuliert wird.The Compacting is preferably a roll compaction, wherein a Comprimat (or Schülpe) is obtained, then ground, d. H. is granulated.
Es wurde gefunden, dass die Kompaktierung und Granulierung eines Gemisches aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem Sprengmittel gegebenenfalls wiederholt werden können, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Zusammensetzung auf das gewünschte Maß einzustellen. Dabei hat sich ferner herausgestellt: je häufiger die Verfahrensschritte (iii) und (iv) auf ein Granulat, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein Sprengmittel, angewandt werden, desto größer ist die Freisetzungsgeschwindigkeit, die für den Wirkstoff beobachtet wird.It it was found that the compaction and granulation of a mixture from ziprasidone or a pharmaceutically acceptable Salt thereof and a disintegrating agent may optionally be repeated, to the rate of release of the drug from the pharmaceutical Adjust composition to the desired level. It has also been found that the more frequently the process steps (iii) and (iv) granules containing ziprasidone or a pharmaceutical acceptable salt thereof and a disintegrant applied be, the greater the rate of release, which is observed for the active ingredient.
Das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Granulat kann dann entweder direkt, gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, in eine Kapsel gefüllt oder zu einer Tablette weiterverarbeitet werden. Hierfür wird das Granulat gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen zu einer Tablettenmasse weiterverarbeitet, die dann zu einer Tablette verpresst wird. Vorzugsweise ist nach dem Verpressen der Tablettenmasse die Integrität des Granulats in der resultierenden Tablette im Wesentlichen erhalten, so dass der durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielte innige Kontakt zwischen den Wirkstoffteilchen und dem Sprengmittel beibehalten ist.The granules prepared by the process described above can then be filled either directly, optionally with other pharmaceutically acceptable excipients, into a capsule or further processed into a tablet. For this purpose, the granules are optionally further processed with other pharmaceutically acceptable excipients to a tablet mass, which is then compressed into a tablet. Preferably, after compression of the tablet mass, the integrity of the granules in the resulting Essentially obtained tablet, so that the obtained by the inventive method intimate contact between the drug particles and the disintegrant is maintained.
Für die Herstellung der Kapselformulierung und der Tablettenmasse können die üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe verwendet werden.For the preparation of the capsule formulation and the tablet composition can the usual pharmaceutically acceptable excipients be used.
Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Mannit, Calciumdiphosphat, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Sorbit, Dextrose, Lactit, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat) und dergleichen verwendet werden.When Fillers may, for. Cellulose powder, mannitol, Calcium diphosphate, various strengths such. Corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, Calcium carbonate, calcium lactate, sorbitol, dextrose, lactitol, lactose (anhydrous or monohydrate) and the like.
Die erfindungsgemäße Tablette kann auch extragranular ein Sprengmittel enthalten, z. B. Stärkederivate (vorverkleisterte Stärke), vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), niedrig-substituierte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen.The The tablet according to the invention can also be extragranular contain a disintegrant, for. B. Starch derivatives (pregelatinized Starch), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the same.
Natürlich können die vorstehend genannten Sprengmittel auch zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats selbst verwendet werden, wobei niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose das bevorzugte Sprengmittel ist.Naturally For example, the above-mentioned disintegrants can also be used for the production the granules according to the invention used themselves wherein low-substituted hydroxypropyl cellulose is the preferred disintegrant is.
Als ein Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit des Granulats können insbesondere der Tablettenmasse oder Kapselformulierung Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, hydriertes Rizinusöl, Talkum und dergleichen zugesetzt werden.When a lubricant for improving the flow properties or the flowability of the granules can in particular the tablet mass or capsule formulation magnesium stearate, Calcium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, Talc and the like may be added.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass ein inniger Kontakt zwischen den Wirkstoffteilchen und dem Sprengmittel besteht, der durch Anwenden des vorstehend beschriebenen Trockengranulierungsverfahrens erzielt wird. Dabei besteht die zur Herstellung des ersten Komprimats verwendete Granuliermischung vorzugsweise ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem oder mehreren Sprengmitteln, und gegebenenfalls einem Gleitmittel und/oder Bindemittel (Schritt (i)). D. h., die üblicherweise bei der Trockengranulierung eingesetzten Verdünnungsmittel bzw. Füllstoffe werden bei der Herstellung des ersten Komprimats nicht eingesetzt, so dass ein möglichst inniger Kontakt zwischen dem Wirkstoff und dem Sprengmittel, also eine möglichst große Kontaktfläche zwischen der Wirkstoff- und der Sprengmitteloberfläche besteht. Das so erhaltene erste Komprimat wird anschließend granuliert (Schritt (ii)). Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst demnach vorzugsweise Partikel, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, ein Sprengmittel und keinen Füllstoff, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist. Das resultierende erste Granulat kann dann gegebenenfalls wiederum einer Kompaktierung unterzogen werden (Schritt (iii)), wobei dem ersten Granulat weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel und Sprengmittel, die gleich oder verschieden von denjenigen sein können, die in der Herstellung der ersten Granuliermischung verwendet wurden, hinzugefügt werden können, um eine zweite Granuliermischung zu erhalten. Diese zweite Granuliermischung kann gegebenenfalls mit Füllstoffen verdünnt werden, die jedoch in der ersten Granuliermischung im Schritt (i) vorzugsweise nicht enthalten sind. So umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Schritte:
- i) Kompaktieren eines Gemisches (erste Granuliermischung), das ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff, einem oder mehreren Sprengmitteln, und gegebenenfalls einem oder mehreren Gleitmitteln und/oder Bindemitteln besteht, um ein erstes Komprimat zu erhalten,
- ii) Granulieren des ersten Komprimats.
- i) compacting a mixture (first granulation mixture) consisting exclusively of ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, one or more disintegrants, and optionally one or more lubricants and / or binders to obtain a first compressed product,
- ii) granulating the first concentrate.
Falls erforderlich, können sich dem vorstehend beschriebenen Verfahren noch folgende Verfahrensschritte anschließen:
- iii) Kompaktieren des ersten Granulats aus Schritt (ii), um ein zweites Komprimat zu erhalten, wobei dem ersten Granulat vor dem Kompaktieren pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, die aus Sprengmitteln, Bindemitteln und Füllstoffen ausgewählt sind, um eine zweite Granuliermischung zu erhalten,
- iv) Granulieren des zweiten Komprimats, und gegebenenfalls
- v) Wiederholen der Schritte (iii) und (iv), wobei die dritte, vierte, etc. Granuliermischung im Schritt (iii) weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten kann oder nicht.
- iii) compacting the first granulate from step (ii) to obtain a second compressed product, wherein pharmaceutically acceptable excipients selected from disintegrants, binders and fillers are added to the first granule prior to compaction to obtain a second granulation mixture,
- iv) granulating the second concentrate, and optionally
- v) repeating steps (iii) and (iv), wherein the third, fourth, etc. granulation mixture in step (iii) may or may not contain further pharmaceutically acceptable excipients.
Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass die bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beobachtete erhöhte Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff durch den innigen Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist, so dass beim Zerfall der Tablette in einem wässrigen Medium durch den Einsatz der Sprengmittel nicht nur der Zerfall der erfindungsgemäßen Zusammensetzung selbst, sondern auch eine Zerkleinerung der Wirkstoffteilchen auftritt. Dadurch wird es möglich, auch relativ große Wirkstoffteilchen, die eine mittlere Teilchengröße gleich oder mehr als 90 µm aufweisen für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden, da diese während des Auflösungsvorgangs der Tablette zerkleinert werden. Es wird vermutet, dass durch diese in situ-Zerkleinerung des Wirkstoffs seine Löslichkeit in der physiologischen Umgebung und letztendlich seine Bioverfügbarkeit erhöht wird.Without to be bound to a theory, it is believed that the in the pharmaceutical composition according to the invention observed increased release rate for the active ingredient by the intimate contact of the drug particles with given to the disintegrant, so that when the tablet disintegrates in an aqueous medium through the use of disintegrants not only the disintegration of the composition according to the invention itself, but also a crushing of drug particles occurs. This makes it possible, even relatively large particles of active ingredient, the one mean particle size equal to or more than 90 microns for the production of pharmaceutical Use composition as this during the dissolution process the tablet are crushed. It is believed that through this In situ comminution of the drug its solubility in the physiological environment and ultimately increases its bioavailability becomes.
BeispieleExamples
Die
nachstehend beschriebenen Kapselformulierungen wurden nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellt. Beispiel 1
Verfahren:Method:
Ziprasidonhydrochlorid,
Lactose, vorverkleisterte Stärke und Magnesiumstearat wurden
gesiebt und gemischt. Die so erhaltende Granuliermischung wurde
kompaktiert, und zwar durch eine Walzenkompaktierung, um ein Komprimat
bzw. Schülpe zu erhalten, und nachfolgend granuliert, um
ein Granulat zu erhalten, das mit Maisstärke und Magnesiumstearat
gemischt und in eine Kapsel gefüllt wurde. Beispiele 2–6
Verfahren:Method:
Die
Kapseln gemäß Beispielen 2–6 wurden wie
im Beispiel 1 angegeben hergestellt. Beispiel 7
Verfahren:Method:
Es
wurde ein Gemisch aus Ziprasidonhydrochlorid (wasserfrei), Crospovidon,
Copovidon und Magnesiumstearat bereitgestellt. Diese Granuliermischung
wurde kompaktiert und anschließend granuliert um ein erstes
Granulat zu erhalten. Die vorstehend genannten Verfahrensschritte
Kompaktieren und Granulieren wurden bis zu viermal wiederholt. Das
letztendlich resultierende Granulat, z. B. das fünfte Granulat
wurde mit Lactose Monohydrat und Magnesiumstearat gemischt und in
eine Kapsel gefüllt. Beispiele 8–11
Verfahren:Method:
Wasserfreies Ziprasidonhydrochlorid, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und Natriumstearylfumarat wurden gesiebt und gemischt. Die so erhaltende Granuliermischung wurde kompaktiert, und zwar unter Verwendung einer Walzenkompaktierung, um ein Komprimat bzw. Schülpe zu erhalten, und nachfolgend granuliert, um ein Granulat zu erhalten, das mit Lactose (wasserfrei) und Natriumstearylfumarat gemischt und in eine Kapsel gefüllt wurde.Anhydrous Ziprasidone hydrochloride, low-substituted hydroxypropyl cellulose and sodium stearyl fumarate were sieved and mixed. The thus preserved Granulation mixture was compacted using a Roll compaction to obtain a compact, and subsequently granulated to obtain granules containing Lactose (anhydrous) and sodium stearyl fumarate mixed and in one Capsule was filled.
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