DE102007052071A1 - Stabilized atorvastatin - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die sich unter anderem dadurch auszeichnet, dass der darin enthaltene Wirkstoff in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form stabilisiert ist.A pharmaceutical composition comprising a mixture of a base granule prepared from at least one pharmaceutically acceptable excipient, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, characterized, inter alia, by the fact that the active substance contained therein in an amorphous or stabilized metastable crystalline form.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Atorvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie zweckmäßig ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt. Des Weiteren betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.The The present invention relates to an atorvastatin-containing pharmaceutical Composition used to treat hypercholesterolemia and hyperlipidemia is appropriate. Especially the present invention relates to a pharmaceutical composition, in which the atorvastatin or a pharmaceutically acceptable Salt thereof in an amorphous or metastable crystalline form is present. Furthermore, the invention relates to methods of preparation such compositions.

Atorvastatin ist ein kompetitiver HMG-CoA-Reduktasehemmer, das als antihypercholesterolämisches Mittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt wird, die unter dem Handelsnamen Lipitor® oder Sortis® vermarktet werden.Atorvastatin is a competitive HMG-CoA reductase, which is used as antihypercholesterolämisches agents in pharmaceutical compositions that are marketed under the trade name Lipitor ® or Lipitor ®.

Atorvastatin zeigt in pharmazeutischen Formulierungen eine chemische Instabilität, welche zur Bildung von Abbau- oder Zersetzungsprodukten des Wirkstoffs führt, aber auch eine physikalische Instabilität, die in einer physikalischen Transformation von amorphen oder kristallinen Zuständen des Wirkstoffs resultiert.atorvastatin shows chemical instability in pharmaceutical formulations, which contribute to the formation of degradation or decomposition products of the active ingredient leads, but also a physical instability, that in a physical transformation of amorphous or crystalline States of the drug results.

Neben Verunreinigungen, die aus dem Herstellungsverfahren des Wirkstoffs herrühren, führt auch die chemische Instabilität des Wirkstoffs dazu, dass durch Abbau- oder Zersetzungsprodukte, die durch das Aussetzen der fertigen pharmazeutischen Formulierung oder Darreichungsform verschiedener Umweltfaktoren (z. B. Temperatur, Feuchtigkeit, Kohlendioxid oder Sauerstoff aus der Luft, pH-Wert und Licht) oder durch Wechselwirkungen des Wirkstoffs mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie etwa Füllmitteln, Bindemitteln oder Gleit mitteln, gebildet werden, die chemische Reinheit der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinträchtigt wird. Die chemische Reinheit des Wirkstoffs ist ein wichtiger Faktor zur Gewährleistung der Herstellung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung.Next Contaminants resulting from the manufacturing process of the active ingredient also causes chemical instability of the active substance in that, by degradation or decomposition products, by exposing the final pharmaceutical formulation or pharmaceutical form of various environmental factors (eg temperature, Moisture, carbon dioxide or oxygen from the air, pH and light) or by interactions of the active ingredient with pharmaceutical Auxiliaries, such as fillers, binders or lubricants, are formed, the chemical purity of the pharmaceutical composition is impaired. The chemical purity of the active substance is an important factor in ensuring the production a safe and effective pharmaceutical composition.

Atorvastatin, insbesondere sein Hemicalciumsalz, zeigt besonders gegenüber niedrigen pH-Werten chemische Instabilität, da durch das saure Milieu z. B. die Lactonisierung der Hydroxysäureseitenkette im Atorvastatin induziert wird. Zur Lösung dieses Problems wird im Stand der Technik der Zusatz von basisch reagierenden Hilfsstoffen vorgeschlagen, die in der Lage sind, den pH-Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Dispergieren in einem wässrigen Medium in den neutralen bis basischen Bereich zu verschieben.atorvastatin, in particular its hemicalcium salt, shows especially against low pH chemical instability, because of the acidic environment z. B. the lactonization of the Hydroxysäureseitenkette is induced in atorvastatin. To solve this problem In the prior art, the addition of basic reactive excipients suggested that are capable of controlling the pH of a pharmaceutical Composition after dispersing in an aqueous medium to move into the neutral to basic range.

So offenbart beispielsweise WO 94/16693 ( EP-B-0 680 320 ) eine Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthaltende Zusammensetzung für die perorale Behandlung der Hypercholesterolämie oder Hyperlipidämie, die dadurch gekennzeichnet ist, dass zusätzlich ein basisch reagierendes, anorganisches, pharmazeutisch verträgliches Calcium-, Magnesium- oder Lithiumsalz als Stabilisator enthalten ist. Als derartige Salze werden insbesondere Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat und Aluminiummagnesiumhydroxid vorgeschlagen.For example, disclosed WO 94/16693 ( EP-B-0 680 320 ) an atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt-containing composition for the peroral treatment of hypercholesterolemia or hyperlipidemia, characterized in that it additionally contains a basic, inorganic, pharmaceutically acceptable calcium, magnesium or lithium salt stabilizer. In particular, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate and aluminum magnesium hydroxide are proposed as such salts.

WO 00/35425 offenbart eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die einen HMG-CoA-Reduktasehemmer wie z. B. Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthält, und die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff selbst einen pH-Wert in der dispergierten pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 7–11, bevorzugt 8–10 erzeugt. Dabei steht der Begriff „Wirkstoff" nicht nur für den HMG-CoA-Reduktasehemmer selbst, sondern auch für ein Gemisch aus diesem Hemmer und einer geringen Menge eines pH-puffernden Mittels wie z. B. Natriumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcitrat, Natriumphosphat oder -hydrogenphosphat. WO 00/35425 discloses a stable pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor such as HMG-CoA. Atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt, and characterized in that the active ingredient itself produces a pH in the dispersed pharmaceutical composition in the range of 7-11, preferably 8-10. The term "active ingredient" not only stands for the HMG-CoA reductase inhibitor itself, but also for a mixture of this inhibitor and a small amount of a pH-buffering agent, such as, for example, sodium carbonate, sodium or potassium citrate, sodium phosphate or hydrogen phosphate.

In WO 01/93860 ( EP-B-1 292 293 ) wird als Lösung für das vorstehend beschriebene Stabilitätsproblem vorgeschlagen, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eine homogene Mischung eines HMG-CoA-Reduktasehemmers mit einer Puffersubstanz oder einer basisch reagierenden Substanz zu verwenden, wobei die Mischung durch Co-Kristallisieren und/oder Co-Präzipitieren des Wirkstoffs mit der Puffersubstanz oder der basisch reagierenden Substanz erhalten wird. Durch diese Co-Kristallisation bzw. Co-Präzipitation wird erreicht, dass die Puffersubstanz bzw. die basisch reagierende Substanz um die HMG-CoA-Reduktasehemmerkristalle fein verteilt vorliegt, so dass eine Art schützende „Mikroumgebung" erzeugt wird. Als Puffersubstanz oder basisch reagierende Substanz werden insbesondere Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Magnesiumoxid, Aminoguanidinhydrogencarbonat, Natriumacetat und L-Arginin beschrieben.In WO 01/93860 ( EP-B-1 292 293 ) is proposed as a solution to the stability problem described above, for the preparation of a pharmaceutical composition to use a homogeneous mixture of an HMG-CoA reductase inhibitor with a buffer substance or a basic substance, wherein the mixture by co-crystallization and / or co-precipitating the active ingredient is obtained with the buffer substance or the basic substance. As a result of this co-crystallization or co-precipitation, it is achieved that the buffer substance or the basically reacting substance is finely distributed around the HMG-CoA reductase inhibitor crystals, so that a kind of protective "microenvironment" is produced In particular, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, disodium hydrogenphosphate, magnesium oxide, aminoguanidine hydrogencarbonate, sodium acetate and L-arginine are described.

Die im vorstehend genannten Stand der Technik beschriebenen Lösungen betreffen das Problem der chemischen Instabilität des Wirkstoffs, d. h. seine Instabilität gegenüber Umweltfaktoren und Wechselwirkungen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. Sie adressieren dagegen nicht das Problem der physikalischen Stabilität des Wirkstoffs, d. h. die Stabilität der in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegenden amorphen oder (metastabilen) kristallinen Form des Wirkstoffs gegenüber Rekristallisation oder Umwandlung in eine andere kristalline Form.The solutions described in the aforementioned prior art relate to the problem of chemical instability of the active ingredient, ie its instability to environmental factors and interactions with pharmaceutically acceptable excipients. They do not address the problem of the physi The stability of the active substance, ie the stability of the amorphous or (metastable) crystalline form of the active substance present in the pharmaceutical composition to recrystallization or conversion into another crystalline form.

Für das Atorvastatin-Calcium sind neben der amorphen Form zahlreiche verschiedene kristalline Formen im Stand der Technik bekannt. So beschreiben WO 97/03958 ( EP-B-0 848 704 ) und WO 97/03959 ( EP-B-0 848 705 und EP-B-1 148 049 ) die kristallinen polymorphen Formen bzw. pseudopolymorphen Formen (d. h. Hydrate oder Solvate) I-IV von Atorvastatin-Calcium.For atorvastatin calcium, besides the amorphous form, many different crystalline forms are known in the art. So describe WO 97/03958 ( EP-B-0 848 704 ) and WO 97/03959 ( EP-B-0 848 705 and EP-B-1 148 049 ) the crystalline polymorphic forms or pseudopolymorphic forms (ie hydrates or solvates) I-IV of atorvastatin calcium.

WO 97/03958 offenbart auf der Seite 11, Zeilen 11–22, dass die polymorphe Form III von Atorvastatin-Calcium durch Exposition der Form II einer relativen Feuchtigkeit von 95% für 11 Tage erhalten werden kann. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist somit die polymorphe Form II von Atorvastatin-Calcium bei einer erhöhten relativen Feuchtigkeit als metastabil gegenüber der polymorphen Form III anzusehen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist grundsätzlich jedes der für Atorvastatin-Calcium oder andere Salze beschriebenen kristallinen (pseudo)polymorphen Formen in Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder den Reaktionsbedingungen zur Herstellung der betreffenden (pseudo)polymorphen Formen als eine metastabile kristalline Form anzusehen. So wird z. B. auf der Seite 11, Zeilen 23–32 von WO 97/03958 beschrieben, dass die kristalline Form II von Atorvastatin-Calcium aus der amorphen Form oder der kristallinen Form I durch Suspendieren des Feststoffs in Methanol, das 40–50% Wasser enthält, erhalten werden kann. Auf der Seite 21, Zeilen 32–35 von WO 97/03959 wird dagegen beschrieben, dass die kristalline Form I aus der wasserhaltigen, amorphen Form durch Erwärmen auf eine Temperatur von bis zu 75°C, bevorzugt 65–70°C erhalten werden kann. In Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder Umweltfaktoren ist somit einmal die polymorphe Form I und einmal die polymorphe Form II von Atorvastatin-Calcium stabiler als die amorphe Form. WO 97/03958 discloses on page 11, lines 11-22, that the polymorph Form III of atorvastatin calcium can be obtained by exposure of Form II to 95% relative humidity for 11 days. For the purposes of the present invention, therefore, polymorphic form II of atorvastatin calcium is considered metastable to polymorphic form III at elevated relative humidity. For the purposes of the present invention, basically, any of the crystalline (pseudo) polymorphic forms described for atorvastatin calcium or other salts is to be regarded as a metastable crystalline form, depending on the environmental conditions or reaction conditions for producing the pseudo polymorphic forms concerned. So z. On page 11, lines 23-32 of WO 97/03958 described that the crystalline form II of atorvastatin calcium can be obtained from the amorphous form or the crystalline form I by suspending the solid in methanol containing 40-50% water. On page 21, lines 32-35 of WO 97/03959 however, it is described that the crystalline form I can be obtained from the hydrous, amorphous form by heating to a temperature of up to 75 ° C, preferably 65-70 ° C. Depending on the environmental conditions or environmental factors, once the polymorphic form I and once the polymorphic form II of atorvastatin calcium is once more stable than the amorphous form.

Die kristallinen (pseudo)polymorphen Formen V-XIX von Atorvastatin-Calcium werden in WO 03/004470 offenbart, während die Formen XX-XXX Gegenstand von WO 2006/011041 sind.The crystalline (pseudo) polymorphic forms V-XIX of atorvastatin calcium are in WO 03/004470 while forms XX-XXX are the subject of WO 2006/011041 are.

Bezüglich der theoretischen Beschreibung von physikalischen Transformationen von Wirkstoffen während ihrer Herstellung und der praktischen Auswirkung von Polymorphismus bei Wirkstoffen auf das Design der Darreichungsform sei insbesondere auf die Fachartikel verwiesen, die in Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001), 91–114 und 56 (2004), 335–347 veröffentlicht wurden. Es wird generell davon ausgegangen, dass amorphe Formen eines Wirkstoffs eine geringere chemische Stabilität aufweisen als kristalline polymorphe Formen des gleichen Wirkstoffs, weil keine Stabilisierungseffekte durch das dreidimensionale Kristallgitter auftreten können und das freie Volumen sowie die molekulare Mobilität größer ist.With regard to the theoretical description of physical transformations of active substances during their production and the practical effect of polymorphism on active ingredients on the design of the dosage form, reference should be made in particular to the articles of art which are incorporated herein by reference Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001), 91-114 and 56 (2004), 335-347 were published. It is generally believed that amorphous forms of an active ingredient have lower chemical stability than crystalline polymorphic forms of the same active ingredient, because no stabilizing effects can occur through the three-dimensional crystal lattice and the free volume and molecular mobility is greater.

Auf der anderen Seite kann die amorphe oder metastabile kristalline Form eines Wirkstoffs gegenüber der stabileren kristallinen Form dann bevorzugt sein, wenn dadurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, seine Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsrate aus der pharmazeutischen Zubereitung erhöht werden kann. Außerdem kann es vorkommen, dass eine metastabile oder amorphe Form eines Wirkstoffs eine höhere Plastizität aufweist, wodurch dieser besser komprimierbar und damit geeigneter für eine Tablettierung ist als die stabilere kristalline Form.On The other side may be the amorphous or metastable crystalline Form of an active substance compared to the more stable crystalline Form then be preferred, if by the bioavailability of the active ingredient, its rate of dissolution or rate of release can be increased from the pharmaceutical preparation. In addition, it may happen that a metastable or amorphous form of an active ingredient a higher plasticity which makes it more compressible and thus more suitable for a tableting is considered the more stable crystalline Shape.

Im Stand der Technik wird zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines metastabilen kristallinen oder amorphen Wirkstoffs der Zusatz von bestimmten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen als Stabilisatoren vorgeschlagen. So offenbart WO 2005/084670 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff, z. B. Atorvastatin, in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form enthält, wobei der Wirkstoff durch den Zusatz von hochdispersem oder kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, silifizierter mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumoxid, Polyethylenglykol oder Croscarmellose-Natrium stabilisiert ist.In the prior art, to increase the physical stability of a metastable crystalline or amorphous active ingredient, the addition of certain pharmaceutically acceptable excipients as stabilizers is proposed. So revealed WO 2005/084670 a pharmaceutical composition containing an active ingredient, e.g. Atorvastatin, in an amorphous or metastable crystalline form, wherein the active ingredient is stabilized by the addition of fumed or colloidal silica, precipitated silica, silicified microcrystalline cellulose, magnesium oxide, polyethylene glycol or croscarmellose sodium.

Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, wobei der Wirkstoff sowohl chemisch stabil gegenüber Abbau- oder Zersetzungsprozessen als auch physikalisch, d. h. phasen- oder formstabil vorliegt. Insbesondere liegt die Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die es ermöglicht, Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form in einer chemisch und physikalisch stabilen Form bereitzustellen.in view of of the prior art described above is that of The present invention underlying task therein, a pharmaceutical To provide composition containing atorvastatin or a pharmaceutical contains acceptable salt thereof, wherein the active ingredient both chemically stable to degradation or decomposition processes as well as physically, d. H. phase or dimensionally stable. Especially the object is to provide a pharmaceutical composition which makes it possible to use atorvastatin or a pharmaceutical acceptable salt thereof in an amorphous or metastable crystalline form in a chemically and physically stable form provide.

Diese Aufgabe wird durch die in den unabhängigen Ansprüchen definierten Gegenstände gelöst. Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.These The object is achieved by that in the independent claims solved objects solved. The dependent ones Claims define advantageous embodiments the invention.

Es wurde gefunden, dass Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Mischung mit einem Basisgranulat eine hohe chemische und physikalische Stabilität aufweist. Unter einem Basisgranulat versteht man ein Granulat, welches hauptsächlich aus Hilfsstoffen besteht. Bevorzugt ist das Basisgranulat ausschließlich aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat und Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen liegt vorzugsweise als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vor und kann zu verschiedenen Darreichungsformen weiterverarbeitet werden, z. B. Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets oder Dragees. Sie kann insbesondere in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten(kernen) verpresst werden.It has been found to be atorvastatin or a pharmaceutically acceptable Salt thereof as a mixture with a base granulate a high chemical and physical stability. Under a base granulate understands one granules, which mainly from excipients consists. Preferably, the base granules are exclusive made from pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition according to the invention, comprising a mixture of a base granulate and atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well optionally further pharmaceutically acceptable excipients is preferably as a powder, granules or in the form of pellets before and can be further processed into various dosage forms be, for. As tablets, film-coated tablets, capsules, sachets or dragees. she can in particular be filled into capsules or into tablets (kernels) be pressed.

Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst:

  • a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff,
  • b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und gegebenenfalls
  • c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.
Furthermore, the present invention relates to a process for the preparation of the above-described pharmaceutical composition. The method is characterized in that it comprises the following steps:
  • a) preparing a base granulate comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient;
  • b) preparing a mixture of the base granules prepared in step (a), atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, and optionally
  • c) processing of the mixture prepared in step b) to the final dosage form.

Die gemäß Schritt b) hergestellte Mischung kann gegebenenfalls nach üblichen Verfahren zur endgültigen Darreichungsform verarbeitet werden. Als endgültige Darreichungsformen kommen vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets und Dragees in Betracht.The optionally prepared according to step b) following usual procedures for the final dosage form are processed. As final dosage forms come preferably tablets, film-coated tablets, capsules, sachets and dragees into consideration.

Besonders bevorzugt sind Tabletten, Filmtabletten und Kapseln als endgültige Darreichungsformen.Especially preferably tablets, film-coated tablets and capsules are final Dosage forms.

Insbesondere ist das vorstehend beschriebene Verfahren dazu geeignet, eine Atorvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, in der das Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz in einer amorphen Form oder metastabilen kristallinen Form chemisch und physikalisch stabilisiert vorliegt. Eine metastabile kristalline Form im Sinne der vorliegenden Erfindung stellt dabei jede kristalline Form von Atorvastatin oder seinem pharmazeutisch verträglichen Salz dar. Der Begriff „metastabil" wird in der vorliegenden Erfindung als relativer Begriff, d. h. in Bezug auf die auf den kristallinen Wirkstoff einwirkenden Umweltfaktoren gebraucht.Especially For example, the method described above is suitable for use with an atorvastatin to provide containing pharmaceutical composition, in the atorvastatin or its pharmaceutically acceptable Salt in an amorphous form or metastable crystalline form is chemically and physically stabilized. A metastable crystalline form in the context of the present invention provides any crystalline form of atorvastatin or its pharmaceutical acceptable salt. The term "metastable" is used in the present invention as a relative term, i. H. in relation to the environmental factors acting on the crystalline active substance second hand.

In den der Erfindung zugrunde liegenden Experimenten haben wir gefunden, dass das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung ein schonendes Verfahren darstellt, in dem das Atorvastatin auf ein Basisgranulat aufgezogen wird, ohne dass es thermisch oder mechanisch stark beansprucht wird. Diese schonende Verarbeitung des Atorvastatins oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes gemäß der Erfindung hat insbesondere zur Folge, dass eine Umlagerung oder Umwandlung des amorphen oder polymorphen Wirkstoffs ausbleibt und die physikalische Stabilität erhöht ist.In the experiments underlying the invention we have found that the inventive method for the production the pharmaceutical composition is a gentle process, in which the Atorvastatin is grown on a base granules, without that it is subjected to high thermal or mechanical stress. These Gentle processing of atorvastatin or its pharmaceutically acceptable Salt according to the invention has in particular for Episode that a rearrangement or transformation of the amorphous or polymorphic Active ingredient fails and increases the physical stability is.

Bei der Herstellung des Basisgranulats werden Hilfsstoffpartikel granuliert bzw. agglomeriert, d. h. die einzelnen Hilfsstoffpartikel schließen sich zu Agglomeraten zusammen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass das Agglomerat aufgrund der unterschiedlichen Partikelformen der agglomerierten Pulverpartikel keine glatte Oberfläche ausbildet, sondern eine unebene Oberfläche mit Hohlräumen bzw. Poren aufweist. In diese Hohlräume der Agglomerate kann sich der Wirkstoff z. B. durch einen Mischprozess einlagern. Dadurch wird der Wirkstoff gegenüber Umweltfaktoren, insbesondere bei der Lagerung der fertigen Arzneiform geschützt. Es ist dabei vorteilhaft, dass die Agglomerate bzw. das Basisgranulat eine möglichst große spezifische Oberfläche und damit eine kleine Partikelgröße der einzelnen Agglomerate für das Aufziehen des Wirkstoffs bereitstellt. Die Einstellung der Partikelgröße der einzelnen Agglomerate erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Weise, wie beispielsweise durch Zerkleinerung oder Siebung. Je kleiner die Partikelgröße der einzelnen Agglomerate ist, desto größer ist die Oberfläche der Agglomerate pro Masseneinheit und umso größer ist die Anzahl der für das Atorvastatin zugänglichen Hohlräume bzw. Poren. Je mehr der zuvor genannten Hohlräume bzw. Poren an der Oberfläche der Agglomerate vorhanden sind, desto vollständiger wird der Wirkstoff während der Herstellung der Mischung im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. durch intensives Rühren, Kneten oder Vermengen aufgezogen bzw. kann sich der Wirkstoff in die vorhandenen Hohlräume einlagern. Es ist daher besonders vorteilhaft, wenn das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 1000 μm aufweist, vorzugsweise eine Teilchengröße von D90 ≤ 500 um und besonders bevorzugt eine Teilchengröße von D90 ≤ 150 μm. Die Teilchengröße D90 steht für die Durchgangssumme, d. h. für die Gesamtmasse des eingesetzten Materials, die z. B. bei einer Siebanalyse das jeweilige Sieb passiert hat. Der D90-Wert ist somit der Teilchendurchmesser, bei dem 90 Gew.-% des eingesetzten Materials feiner sind, d. h. einen kleineren Durchmesser aufweisen, und 10 Gew.-% des eingesetzten Materials gröber sind, d. h. einen größeren Durchmesser als den angegebenen D90-Wert aufweisen. Die Teilchengröße kann neben der Siebanalyse beispielsweise auch mittels Laserdiffraktometrie bestimmt werden.In the preparation of the base granules, excipient particles are granulated or agglomerated, ie, the individual adjuvant particles combine to form agglomerates. Without wishing to be bound by any theory, it is assumed that the agglomerate does not form a smooth surface due to the different particle shapes of the agglomerated powder particles, but has an uneven surface with voids. In these cavities of the agglomerates, the active ingredient z. B. store by a mixing process. As a result, the active ingredient is protected against environmental factors, in particular during storage of the finished pharmaceutical form. It is advantageous that the agglomerates or the base granules provide the largest possible specific surface area and thus a small particle size of the individual agglomerates for the coating of the active ingredient. The adjustment of the particle size of the individual agglomerates takes place in a manner known to the person skilled in the art, for example by comminution or sieving. The smaller the particle size of the individual agglomerates, the greater the surface area of the agglomerates per unit mass and the greater the number of cavities or pores accessible to the atorvastatin. The more of the aforementioned cavities or pores are present on the surface of the agglomerates, the more complete the active ingredient during the preparation of the mixture in step (b) of the method according to the invention, for. B. by intensive stirring, kneading or mixing or can store the active ingredient in the existing cavities. It is therefore particularly advantageous if the base granules have a particle size of D90 ≦ 1000 μm, preferably a particle size of D90 ≦ 500 μm and particularly preferably a particle size of D90 ≦ 150 μm. The particle size D90 stands for the throughput, ie for the total mass of the material used, the z. B. in a sieve analysis has passed the respective sieve. The D90 value is thus the particle diameter at which 90% by weight of the material used is finer, ie have a smaller diameter, and 10 wt .-% of the material used are coarser, ie have a larger diameter than the indicated D90 value. The particle size can be determined in addition to the sieve analysis, for example, by means of laser diffractometry.

Das Basisgranulat kann durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt werden. Bei der Feuchtgranulierung wird ein Füllstoff, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, vorzugsweise Lactosemonohydrat, Stärke, vorzugsweise Maisstärke oder Pulvercellulose, mit einem Bindemittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon (Povidon oder PVP), Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (auch als „Hypromellose" bezeichnet oder als „HPMC" abgekürzt), in Konzentrationen von 0,1–15 Gew.-% in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert, granuliert und anschließend getrocknet. Bei der Trockengranulierung oder Brikettie rung wird der Füllstoff mit dem Bindemittel gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder der endgültigen Darreichungsformen (z. B. Tabletten, Filmtabletten oder Kapseln) werden übliche pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie etwa Sprengmittel (z. B. Croscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon oder modifizierte Maisstärke), in üblichen Konzentrationen von 1–15 Gew.-%, Fließregulierungsmittel (z. B. Siliciumdioxid usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1–5 Gew.-% und Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1–5 Gew.-% verwendet.The Base granules can be prepared by wet or dry granulation become. In wet granulation, a filler, such as Microcrystalline cellulose, lactose, preferably lactose monohydrate, starch, preferably corn starch or powdered cellulose, with a Binders, such as. Polyvinylpyrrolidone (povidone or PVP), gelatin, Hydroxypropylmethylcellulose (also referred to as "hypromellose") or abbreviated as "HPMC") in concentrations from 0.1-15% by weight in water or organic solvents dissolved or dispersed, granulated and then dried. In dry granulation or briquetting is the filler mixed with the binder, compacted and then granulated. For the preparation of the invention pharmaceutical composition or final dosage forms (eg tablets, film-coated tablets or capsules) become commonplace pharmaceutically acceptable excipients, such as disintegrants (eg, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch, crospovidone or modified corn starch), in usual concentrations from 1-15% by weight, flow control agent (e.g. Silica, etc.) in usual concentrations of 0.1-5 % By weight and lubricant (eg magnesium stearate, stearic acid etc.) in usual concentrations of 0.1-5% by weight used.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff. Als ein basisch reagierender Hilfsstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung kann jede organische oder anorganische Substanz verwendet werden, die als Protonenakzeptor oder Brönsted-Base wirkt. Durch die Verwendung eines basisch reagierenden Hilfsstoffs bei der Herstellung des Basisgranulats wird der in den Hohlräumen bzw. Poren eingelagerte Wirkstoff zusätzlich chemisch stabilisiert, indem dem Wirkstoff eine alkalische Umgebung zur Verfügung gestellt wird. Darüber hinaus fungiert das Basisgranulat, das den basisch reagierenden Hilfsstoff umfasst, als eine Art „Protonenschwamm" für eventuell bei der Lagerung oder Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. endgültigen Darreichungsform erzeugte Protonen. Das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Basisgranulat, das einen basisch reagierenden Hilfsstoff enthält, ermöglicht somit eine physikalische und chemische Stabilisierung des Wirkstoffs.According to one preferred embodiment of the present invention is one of those used for the production of the basic granulate Excipients a basic reactive excipient. As a basic Reactive excipient in the context of the present invention can Any organic or inorganic substance that is used can be used acts as a proton acceptor or Bronsted base. By the Use of a basic reactive excipient in the preparation of the base granules becomes that in the cavities or pores stored active ingredient additionally chemically stabilized, by providing the active ingredient with an alkaline environment is provided. In addition, the base granules, which comprises the basic reacting excipient, as a kind of "proton sponge" for possibly during storage or production of the pharmaceutical Produced composition or final dosage form Protons. The pharmaceutical in the invention Composition used basic granules containing a basic reactive Contains excipient, thus allowing a physical and chemical stabilization of the active ingredient.

Als basisch reagierende Hilfsstoffe können insbesondere Natrium- oder Kaliumcitrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder -hydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, -sulfat, oder Mischungen derartiger Substanzen, Aminoguanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Guanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Kalium- oder Natriumsalze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Laurylschwefelsäure, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, N,N'-Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), Meglumin, Arginin, Ornithin oder Lysin verwendet werden. Als ein besonders bevorzugter basisch reagierender Hilfsstoff können Aminozucker(alkohole) verwendet werden, insbesondere Meglumin.When basic-reacting auxiliaries may in particular be sodium or potassium citrate, sodium or potassium phosphate or hydrogen phosphate, Disodium phosphate, sodium, potassium, magnesium or calcium carbonate or bicarbonate, sulfate, or mixtures of such substances, Aminoguanidine carbonate or bicarbonate, guanidine carbonate or bicarbonate, Potassium or sodium salts of acetic acid, lactic acid, Ascorbic acid, maleic acid, phenylacetic acid, Benzoic acid, laurylsulfuric acid, magnesium oxide, Alumina, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Magnesium hydroxide, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS), meglumine, arginine, ornithine or lysine. As a particularly preferred basic reacting excipient Amino sugars (alcohols) can be used, in particular meglumine.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das Basisgranulat einen Wassergehalt von 5 Gew.-% (bestimmt nach Karl Fischer) nicht überschreitet, da Wasser als ein plastizierendes Mittel die Rekristallisierung des amorphen bzw. Umwandlung einer ersten polymorphen Form des Wirkstoffs in eine zweite polymorphe Form begünstigt.According to one Another embodiment of the present invention it prefers that the base granules have a water content of 5% by weight (determined by Karl Fischer) does not exceed, since water as a plasticizing agent the recrystallization of the amorphous or conversion of a first polymorphic form of the active ingredient in favored a second polymorphic form.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfabren hergestellten festen Arzneiformen zeichnen sich ferner dadurch aus, dass sie eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. Mehr als 80% des Atorvastatins sollen nach 45-minütigem Rühren der festen Arzneiform (Tablette oder Kapsel), bevorzugt nach 30 Minuten, besonders bevorzugt nach 15 Minuten in einem auf pH 6,8 gepufferten wässrigen Medium (Phosphatpuffer, Rührergeschwindigkeit 50 Umdrehungen pro Minute) freigesetzt werden.The produced by the Verfabren invention Solid dosage forms are also characterized by the fact that they have a allow rapid release of the drug. More than 80% of the atorvastatin should be stirred after 45 minutes the solid dosage form (tablet or capsule), preferably after 30 Minutes, more preferably after 15 minutes in one at pH 6.8 buffered aqueous medium (phosphate buffer, stirrer speed 50 revolutions per minute) are released.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiele Beispiel 1. Filmbeschichtete Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Basisgranulat Cellactose (zusammengesetzt aus: Pulvercellulose 25%, Lactose Monohydrat 75%) 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg Hypromellose 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s. Endmischung Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg Natriumcarboxymethylstärke 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg Magnesiumstearat 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg Gewicht Tablettenkern 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg Filmüberzug Opadry white (zusammengesetzt aus: Hypromellose Macrogol Titandioxid) 4,00 mg 8,00 mg 16,00 mg 32,00 mg Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s. Gewicht Filmtablette 155,00 mg 310,00 mg 620,00 mg 1240,00 mg

  • * nicht im Endprodukt enthalten
The following examples illustrate the invention. Examples Example 1. Film-coated tablets containing 10, 20, 40 or 80 mg of atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg base granules Cellactose (composed of: powdered cellulose 25%, lactose monohydrate 75%) 115.39 mg 230.78 mg 461.56 mg 923.12 mg meglumine 6.52 mg 13.04 mg 26.08 mg 52.16 mg hypromellose 1.50 mg 3.00 mg 6.00 mg 12.00 mg Water the. * qs qs qs qs final mix Atorvastatin calcium 10.34 mg 20.68 mg 41.36 mg 82.72 mg sodium carboxymethyl 15.00 mg 30.00 mg 60.00 mg 120.00 mg magnesium stearate 2.25 mg 4.50 mg 9.00 mg 18.00 mg Weight tablet core 151.00 mg 302.00 mg 604.00 mg 1208.00 mg film coating Opadry white (composed of: hypromellose macrogol titanium dioxide) 4.00 mg 8.00 mg 16.00 mg 32.00 mg Water the. * qs qs qs qs Weight film tablet 155.00 mg 310.00 mg 620.00 mg 1240.00 mg
  • * not included in the final product

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:

  • 1. Cellactose wird mit einer wässrigen Lösung aus Hypromellose und Meglumin granuliert.
  • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Natriumcarboxy
  • methylstärke und Magnesiumstearat gemischt.
  • 3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
  • 4. Die Tablettenkerne werden mit einem Filmüberzug versehen.
The tablets are made as follows:
  • 1. Cellactose is granulated with an aqueous solution of hypromellose and meglumine.
  • 2. The granules are dried and then with the active ingredient, sodium carboxy
  • methyl starch and magnesium stearate mixed.
  • 3. The mixture is compressed into tablets.
  • 4. The tablet cores are provided with a film coating.

Die in diesem Beispiel angegebene Tablette enthält das Atorvastatin-Calcium in amorpher Form. Eine Rekristallisation des Wirkstoffs trat auch nach 6 Monaten Lagerung bei 40°C und einer relativen Umgebungsfeuchtigkeit von 75% nicht auf. Beispiel 2. Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Basisgranulat Lactose Monohydrat 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg Povidon 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg Wasser dem.* q. s. q. s. q. s. q. s. Endmischung Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg Crospovidon 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg Magnesiumstearat 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg Gewicht Tabletten 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg

  • * nicht im Endprodukt enthalten
The tablet given in this example contains the atorvastatin calcium in amorphous form. A recrystallization of the drug did not occur even after 6 months of storage at 40 ° C and a relative ambient humidity of 75%. Example 2. Tablets containing 10, 20, 40 or 80 mg atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg base granules Lactose monohydrate 115.39 mg 230.78 mg 461.56 mg 923.12 mg meglumine 6.52 mg 13.04 mg 26.08 mg 52.16 mg povidone 1.50 mg 3.00 mg 6.00 mg 12.00 mg Water the. * qs qs qs qs final mix Atorvastatin calcium 10.34 mg 20.68 mg 41.36 mg 82.72 mg crospovidone 15.00 mg 30.00 mg 60.00 mg 120.00 mg magnesium stearate 2.25 mg 4.50 mg 9.00 mg 18.00 mg Weight tablets 151.00 mg 302.00 mg 604.00 mg 1208.00 mg
  • * not included in the final product

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:

  • 1. Lactose Monohydrat wird mit einer wässrigen Lösung aus Povidon und Meglumin granuliert.
  • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Crospovidon und Magnesiumstearat gemischt.
  • 3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
Beispiel 3. Kapseln enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Basisgranulat Pulvercellulose 115,39 mg 230,78 mg 461,56 mg 923,12 mg Meglumin 6,52 mg 13,04 mg 26,08 mg 52,16 mg Povidon 1,50 mg 3,00 mg 6,00 mg 12,00 mg Endmischung Atorvastatin-Calcium 10,34 mg 20,68 mg 41,36 mg 82,72 mg Croscarmellose 15,00 mg 30,00 mg 60,00 mg 120,00 mg Stearinsäure 2,25 mg 4,50 mg 9,00 mg 18,00 mg Gewicht Kapselmischung 151,00 mg 302,00 mg 604,00 mg 1208,00 mg The tablets are made as follows:
  • 1. Lactose monohydrate is granulated with an aqueous solution of povidone and meglumine.
  • 2. The granules are dried and then mixed with the active ingredient, crospovidone and magnesium stearate.
  • 3. The mixture is compressed into tablets.
Example 3. Capsules containing 10, 20, 40 or 80 mg of atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg base granules powdered cellulose 115.39 mg 230.78 mg 461.56 mg 923.12 mg meglumine 6.52 mg 13.04 mg 26.08 mg 52.16 mg povidone 1.50 mg 3.00 mg 6.00 mg 12.00 mg final mix Atorvastatin calcium 10.34 mg 20.68 mg 41.36 mg 82.72 mg croscarmellose 15.00 mg 30.00 mg 60.00 mg 120.00 mg stearic acid 2.25 mg 4.50 mg 9.00 mg 18.00 mg Weight capsule mix 151.00 mg 302.00 mg 604.00 mg 1208.00 mg

Die Kapseln werden wie folgt hergestellt:

  • 1. Pulvercellulose wird mit Povidon und Meglumin gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert.
  • 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Croscarmellose und Stearinsäure gemischt.
  • 3. Die Mischung wird in Kapseln gefüllt.
The capsules are made as follows:
  • 1. Powder cellulose is mixed with povidone and meglumine, compacted and then granulated.
  • 2. The granules are dried and then mixed with the active ingredient, croscarmellose and stearic acid.
  • 3. The mixture is filled in capsules.

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Claims (11)

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.A pharmaceutical composition comprising a Mixture of a basic granulate consisting of at least one pharmaceutical compatible excipient is made, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well optionally further pharmaceutically acceptable excipients. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Atorvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt.Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the atorvastatin or a pharmaceutically acceptable Salt thereof in an amorphous or metastable crystalline form is present. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff ist.A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein at least one of the for the production of the base granules used pharmaceutically acceptable excipients is basic reacting excipient. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 1000 μm aufweist.Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, wherein the base granules have a particle size of D90 ≤ 1000 μm. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 500 μm aufweist.Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, wherein the base granules have a particle size of D90 ≤ 500 μm. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 ≤ 150 μm aufweist.Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, wherein the base granules have a particle size of D90 ≤ 150 μm. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Mischung als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vorliegt.Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, wherein the mixture as a powder, granules or in the form of pellets. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, abgefüllt in eine Kapsel oder verpresst zu einer Tablette.Pharmaceutical composition according to one of the preceding Claims, bottled in a capsule or pressed to a tablet. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und gegebenenfalls c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.Process for the preparation of a pharmaceutical Composition according to one of the preceding claims, comprising the steps: a) producing a basic granulate, comprising at least one pharmaceutically acceptable Excipient b) making a mixture of the one in step (a) prepared base granules, atorvastatin or a pharmaceutical compatible salt thereof and optionally further pharmaceutically acceptable excipients, and optionally c) Processing of the mixture prepared in step b) to final Dosage form. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das in Schritt (a) hergestellte Basisgranulat durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt wird.The method of claim 9, wherein in step (a) base granules prepared by wet or dry granulation will be produced. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei die in Schritt (b) hergestellte Mischung in eine Kapsel als endgültige Darreichungsform abgefüllt wird oder die in Schritt (b) hergestellte Mischung zu einer Tablette oder Filmtablette als endgültige Darreichungsform verarbeitet wird.A method according to claim 9 or 10, wherein the in Step (b) prepared mixture in a capsule as final Dosage form or in step (b) prepared mixture to a tablet or film-coated tablet as final Dosage form is processed.
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