DE102007029612A1 - Preparing pentahydroxy-pentylcarbamoyl-undecanoic acid benzyl ester, useful to prepare tetrahydroxy-hexylcarbamoyl-undecanoic acid, comprises reacting dodecanedioic acid monobenzyl ester with halo-carbonyl compound and then with glucamine - Google Patents

Preparing pentahydroxy-pentylcarbamoyl-undecanoic acid benzyl ester, useful to prepare tetrahydroxy-hexylcarbamoyl-undecanoic acid, comprises reacting dodecanedioic acid monobenzyl ester with halo-carbonyl compound and then with glucamine Download PDF

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Abstract

Preparing 11-((2S,3R,4S)-2,3,4,5,5-pentahydroxy-pentylcarbamoyl)-undecanoic acid benzyl ester (I), comprises reacting dodecanedioic acid monobenzyl ester (IV) with a halo-carbonyl compound (VI) to obtain undecanoic acid benzyl ester of formula (V); and reacting (V) either with D-glucamine to give (I), or with (IV), followed by reacting (VIII) with D-glucamine to give (I). Preparing 11-((2S,3R,4S)-2,3,4,5,5-pentahydroxy-pentylcarbamoyl)-undecanoic acid benzyl ester (I), comprises reacting dodecanedioic acid monobenzyl ester (IV) with a halo-carbonyl compound of formula (Hal-C(=O)-R 1>) (VI) to obtain undecanoic acid benzyl ester of formula (V); and reacting (V) either with D-glucamine to give (I), or with (IV) to bis(dodecanedioic acid monobenzyl ester) (VIII), followed by reacting (VIII) with D-glucamine to give (I). Hal : Br, Cl (preferred) or I; and R 1>1-18C-alkyl, in which one or more CH 2 groups are optionally substituted by O, CO, CH=CH, C?=C, or aryl or alkyl (optionally substituted by F, Cl, Br or I), preferably isobutyloxy, benzyloxy or tert.butyloxy (all preferred), CH 3, C 2H 5, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy or butyloxy. Independent claims are included for: (1) 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester (Va); (2) the preparation of (Va) comprising reacting (IV) with a halo-carbonyl compound of formula (VIa); (3) bis(dodecanedioic acid monobenzyl ester) (VIII); and (4) the preparation of (VIII) comprising reacting (IV) with (VIa) to give (Va), and reacting (Va) with (IV). [Image].

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von PentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylesterThe The invention relates to an improved process for the production of Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester

Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester hat die Formel I

Figure 00010001
Pentahydroxyhexylcarbamoyl undekansäurebenzylester has the formula I.
Figure 00010001

Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel II

Figure 00010002
die ihrerseits ein Zwischenprodukt in der Synthese der Verbindung der Formel III ist
Figure 00010003
die in US 7,205,290 beschrieben ist. Die Verbindung der Formel III kann zum Beispiel als Cholesterinsenker verwendet werden.This compound is an intermediate for the preparation of the compound of formula II
Figure 00010002
which in turn is an intermediate in the synthesis of the compound of formula III
Figure 00010003
in the US 7,205,290 is described. The compound of formula III can be used, for example, as a cholesterol-lowering agent.

In US 7,067,689 wird ein Verfahren zur Herstellung von Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester der Formel I beschrieben, wobei in einem ersten Schritt aus Dodekandisäure der Dodekandisäuremonobenzylester hergestellt wird gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren ( Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196–12197 (2004) ) und dieser dann in einem weiteren Schritt nach Aktivierung mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.In US 7,067,689 a process for the preparation of Pentahydroxyhexylcarbamoylundekansäurebenzylester of formula I is described, wherein in a first step from Dodekandisäure the Dodekandisäuremonobenzylester is prepared according to a method described in the literature ( Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196-12197 (2004) ) and this is then reacted in a further step after activation with 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimid hydrochloride (EDC) with D-glucamine to the compound of formula I.

Das Verfahren hat den Nachteil, dass

  • a) der Dodekandisäuremonobenzylester mit Hilfe einer Säulenchromatographie gereinigt werden muss
  • b) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) als Reagenz verwendet wird und HOBt als explosionsgefährlicher Stoff bekannt ist.
  • c) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid hydrochlorid (EDC) verwendet wird welches als sensibilisierend und allergieauslösend bekannt ist.
  • d) die Kosten der einzelnen Schritte und die Verfügbarkeit der Reagentien eine wirtschaftliche Herstellung im technischen Maßstab signifikant erschweren würden.
The method has the disadvantage that
  • a) the Dodekandisäuremonobenzylester must be purified by means of a column chromatography
  • b) 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) is used as a reagent and HOBt is known as an explosive substance.
  • c) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) is used which is known as a sensitizing and allergenic.
  • d) the costs of the individual steps and the availability of the reagents would significantly hinder economic production on an industrial scale.

Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung war es nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zur Verfügung zu stellen, das oben genannte Nachteile nicht aufweist. Insbesondere soll das verbesserte Verfahren auch eine Herstellung der Verbindung der Formel I in einem großtechnischen Herstellungsprozess ermöglichen. Dazu soll das Verfahren zu möglichst wirtschaftlichen Bedingungen, d. h. kostengünstig durchgeführt werden können.The Task of the present invention, it was now an improved Process for the preparation of the compound of formula I available to provide that does not have the disadvantages mentioned above. Especially The improved method is also intended to produce a compound of formula I in a large-scale manufacturing process enable. For this purpose, the procedure should be as possible economic conditions, d. H. carried out inexpensively can be.

Die Aufgabe wird gelöst durch Herstellungsverfahren A)

Figure 00030001
worin

  • a) der Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV mit der Verbindung der Formel VI, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V umgesetzt wird und dann weiter
  • b) die Verbindung der Formel V mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
The object is achieved by production method A)
Figure 00030001
wherein
  • a) the Dodekandisäuremonobenzylester of formula IV with the compound of formula VI, wherein R1 is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, wherein one or more CH 2 groups of the alkyl group by -O-, -CO-, -CH = CH -, -C≡C- or aryl may be replaced and the alkyl radical may be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br or I, is reacted to the compound of formula V and then further
  • b) the compound of the formula V is reacted with D-glucamine to give the compound of the formula I.

Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind Alkylsäurehalogenide und Halogenameisensäurealkylester, besonders bevorzugt ist Chlorameisensäureisobutylester.preferred Compounds of the formula VI are alkyl acid halides and Haloformic acid alkyl ester, is particularly preferred Isobutylchloroformate.

Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem bis achtzehn Kohlenstoffen verstanden, wie z. B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl.Under an alkyl radical becomes a straight-chain or branched hydrocarbon chain understood with one to eighteen carbons, such as. Methyl, Ethyl, iso-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, hexyl, heptyl, Octyl.

Unter Hal wird ein Halogenrest verstanden, der die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann.Under Hal is understood as meaning a halogen radical which has the meaning Br, Cl or J can have.

Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, oder Biphenylrest verstanden, bei dem ein oder mehrere CH-Gruppen gegen O, N oder S ersetzt sein können.Under an aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl or biphenyl radical, in which one or more CH groups have been replaced by O, N or S. can.

Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z. B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COO(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2.The aryl radicals may be substituted one or more times with suitable groups, such as. B .: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, CN, COO (C 1 -C 6) alkyl, CON [(C 1 -C 6) alkyl] 2, cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) -Alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) - Heterocycle, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 .

In Schritt a) wird Dodekandisäuremonobenzylester in einem geeignetem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C gelöst und innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zu einer auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlten Lösung von Verbindung VI, besonders bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester, zudosiert.In step a) dodecanedioic acid monobenzyl ester is dissolved in a suitable solvent in the presence of a suitable base at -30 ° C to + 70 ° C, preferably at -10 ° C to + 40 ° C, more preferably at -5 ° C to 0 ° C and within 30-150 minutes, preferably 60-120 minutes, to a solution of compound VI, more preferably chloroformic acid, cooled to -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 ° C to 0 ° C sobutyl ester, added.

Alternativ kann auch eine auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlte Lösung der Verbindung VI, bevorzugt Chlorameisensäurebutylester, in einem geeigneten Lösungsmettel vorgelegt werden und dann Dodekandisäuremonobenzylester und eine geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zudosiert werden.alternative may also be one at -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 ° C cooled to 0 ° C solution of the compound VI, preferably butyl chloroformate, in a suitable Lösungsmettel be submitted and then Dodekandisäuremonobenzylester and a suitable base in a suitable solvent at -30 ° C to + 70 ° C, preferably at -10 ° C to + 40 ° C, more preferably at -5 ° C to 0 ° C within 30-150 minutes, preferably 60-120 minutes are dosed.

Das Reaktionsgemisch wird bei –10°C bis 40°C, bevorzugt bei –10°C bis 0°C 15 bis 150 Minuten gerührt, vorzugsweise 30–120 Minuten. Das Reaktionsgemisch kann nun entweder direkt in die Folgereaktion eingesetzt werden, oder das gebildete Produkt wird isoliert. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch direkt eingesetzt. Zur Isolierung der Verbindung der Formel V wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Optional wird das Reaktionsgemisch vor dem Abdampfen des Lösungsmittels mit Wasser gewaschen.The Reaction mixture is at -10 ° C to 40 ° C, preferably at -10 ° C to 0 ° C 15 to 150 Stirred minutes, preferably 30-120 minutes. The reaction mixture can now either be used directly in the subsequent reaction or the product formed is isolated. It is preferred the reaction mixture used directly. For isolation of the compound of the formula V, the solvent is evaporated in vacuo. Optionally, the reaction mixture is before evaporation of the solvent washed with water.

Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine, wie zum Beispiel Trietylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Trietylamin oder Ethyldiisopropylamin.suitable Bases are exemplified by tertiary amines, such as Triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, particularly preferred are triethylamine or ethyldiisopropylamine.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.suitable Solvents are exemplary typical aprotic organic solvents such as toluene, chlorobenzene, Dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, particularly preferred are ethyl acetate or Butyl acetate.

In Schritt b) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten D-Glucamin portionsweise zu einer Lösung von Produkt V (hergestellt wie voran beschrieben; entweder Reaktionslösung direkt einsetzten oder das isolierte Produkt gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise –5°C bis 0°C zudosiert.In Step b) is within 5 to 60 minutes, preferably 15-30 Minutes of D-glucamine in portions to a solution of product V (prepared as described above, either reaction solution used directly or the isolated product dissolved in a suitable solvent) and optionally a suitable base in a suitable solvent at -10 ° C to 40 ° C, preferably -5 ° C to 0 ° C. added.

Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Trietylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.suitable Bases are exemplified by tertiary amines such as, for example Triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, Particularly preferred are triethylamine or ethyldiisopropylamine.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.suitable Solvents are exemplary typical aprotic organic solvents such as toluene, chlorobenzene, Dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, particularly preferred are ethyl acetate or Butyl acetate.

Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 120 Minuten, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei –5°C bis 0°C nachgerührt, anschließend weitere 5 bis 20 Stunden vorzugsweise 12 Stunden bei 0 bis 30°C, vorzugsweise 15°C bis 20°C, und anschließend mit Wasser bei 10°C–80°C, vorzugsweise bei 50°C–70°C ausgewaschen. Bei der anschließenden Abkühlung auf 20°C kristallisiert das Produkt der Formel I.The Reaction mixture is 5 to 120 minutes, preferably 30 to 60 Minutes at -10 ° C to 40 ° C, preferably stirred at -5 ° C to 0 ° C, then another 5 to 20 hours, preferably 12 hours 0 to 30 ° C, preferably 15 ° C to 20 ° C, and then with water at 10 ° C-80 ° C, preferably washed out at 50 ° C-70 ° C. During the subsequent cooling to 20 ° C the product of formula I crystallizes.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein alternatives Herstellverfahren B)

Figure 00060001
worin

  • a) der Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV mit der Verbindung der Formel VI, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V umgesetzt wird und dann weiter
  • b) die Verbindung der Formel V mit weiterem Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird, und dann
  • c) die Verbindung der Formel VIII mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Another aspect of this invention is an alternative manufacturing process B)
Figure 00060001
wherein
  • a) the Dodekandisäuremonobenzylester of formula IV with the compound of formula VI, wherein R1 is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, wherein one or more CH 2 groups of the alkyl group by -O-, -CO-, -CH = CH -, -C≡C- or aryl may be replaced and the alkyl radical may be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br or I, is reacted to the compound of formula V and then further
  • b) the compound of the formula V is reacted with further dodecanedioic acid monobenzyl ester of the formula IV to give the compound of the formula VIII, and then
  • c) the compound of the formula VIII is reacted with D-glucamine to give the compound of the formula I.

In Schritt a) wird Dodekandisäuremonobenzylester in einem geeignetem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C gelöst und innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zu einer auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlten Lösung von Verbindung VI, besonders bevorzugt Chlorameisensäureisobutylester, zudosiert.In Step a) is Dodekandisäuremonobenzylester in a suitable solvent in the presence of a suitable Base at -30 ° C to + 70 ° C, preferably at -10 ° C to + 40 ° C, more preferably dissolved at -5 ° C to 0 ° C and within 30-150 minutes, preferably 60-120 Minutes to one at -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 ° C cooled to 0 ° C solution of compound VI, particularly preferably isobutyl chloroformate, added.

Alternativ kann auch eine auf –10°C bis 30°C, vorzugsweise –10°C bis 0°C gekühlte Lösung der Verbindung VI, bevorzugt Chlorameisensäurebutylester, in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden und dann Dodekandisäuremonobenzylester und eine geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –30°C bis +70°C, vozugsweise bei –10°C bis +40°C, besonders bevorzugt bei –5°C bis 0°C innerhalb von 30–150 Minuten, vorzugsweise 60–120 Minuten zudosiert werden.alternative may also be one at -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 ° C cooled to 0 ° C solution of the compound VI, preferably butyl chloroformate, in a suitable Be submitted solvent and then Dodekandisäuremonobenzylester and a suitable base in a suitable solvent at -30 ° C to + 70 ° C, preferably at -10 ° C to + 40 ° C, more preferably at -5 ° C to 0 ° C within 30-150 minutes, preferably 60-120 minutes are dosed.

Das Reaktionsgemisch wird bei –10°C bis 40°C, bevorzugt bei –10°C bis 0°C 15 bis 150 Minuten gerührt, vorzugsweise 30–120 Minuten. Das Reaktionsgemisch kann nun entweder direkt in die Folgereaktion eingesetzt werden, oder das gebildete Produkt wird isoliert.The Reaction mixture is at -10 ° C to 40 ° C, preferably at -10 ° C to 0 ° C 15 to 150 Stirred minutes, preferably 30-120 minutes. The reaction mixture can now either be used directly in the subsequent reaction or the product formed is isolated.

Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch direkt eingesetzt. Zur Isolierung der Verbindung der Formel V wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Optional wird das Reaktionsgemisch vor dem Abdampfen des Lösungsmittels mit Wasser gewaschen.Preferably, the reaction mixture is used directly. For isolation of the compound of the formula V the solvent is evaporated in vacuo. Optionally, the reaction mixture is washed with water before evaporation of the solvent.

Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.suitable Bases are exemplified by tertiary amines such as, for example Triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, Particularly preferred are triethylamine or ethyldiisopropylamine.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.suitable Solvents are exemplary typical aprotic organic solvents such as toluene, chlorobenzene, Dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, particularly preferred are ethyl acetate or Butyl acetate.

In Schritt b) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV portionsweise zu einer Lösung von Produkt V (hergestellt wie voran beschrieben; entweder Reaktionslösung direkt einsetzten oder das isolierte Produkt gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel) und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise 0°C bis 25°C zudosiert.In Step b) is within 5 to 60 minutes, preferably 15-30 Minutes Dodekandisäuremonobenzylester of formula IV in portions to a solution of product V (prepared as described above, either Reaction solution used directly or the isolated product dissolved in a suitable solvent) and optionally a suitable base in a suitable solvent at -10 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C metered to 25 ° C.

Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.suitable Bases are exemplified by tertiary amines such as, for example Triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, Particularly preferred are triethylamine or ethyldiisopropylamine.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat. Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 240 Minuten, vorzugsweise 60 bis 150 Minuten bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei 0°C bis 25°C nachgerührt. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, und man erhält Produkt der Formel VIIIsuitable Solvents are exemplary typical aprotic organic solvents such as toluene, chlorobenzene, Dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, particularly preferred are ethyl acetate or Butyl acetate. The reaction mixture is 5 to 240 minutes, preferably 60 to 150 minutes at -10 ° C to 40 ° C, preferably stirred at 0 ° C to 25 ° C. The resulting precipitate is filtered off and dried, and product of the formula VIII is obtained

In Schritt c) wird innerhalb von 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 15–30 Minuten D-Glucamin portionsweise zu einer Lösung von Produkt VIII und optional einer geeigneten Base in einem geeignetem Lösungsmittel bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise –5°C bis 5°C zudosiert.In Step c) is within 5 to 60 minutes, preferably 15-30 Minutes of D-glucamine in portions to a solution of product VIII and optionally a suitable base in a suitable solvent at -10 ° C to 40 ° C, preferably -5 ° C added to 5 ° C.

Geeignete Basen sind beispielhaft tertiäre Amine wie zum Beispiel Triethylamin, Ethyldimethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Ethylmorpholin, Tetramethylethylendiamin, Guanidin oder Alkylguanidine, besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.suitable Bases are exemplified by tertiary amines such as, for example Triethylamine, ethyldimethylamine, ethyldiisopropylamine, tributylamine, N-ethylmorpholine, tetramethylethylenediamine, guanidine or alkylguanidines, Particularly preferred are triethylamine or ethyldiisopropylamine.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielhaft übliche aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Ethylacetat, Butylacetat, Diisobutylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltertrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Methylethylketon, besonders bevorzugt sind Ethylacetat oder Butylacetat.suitable Solvents are exemplary typical aprotic organic solvents such as toluene, chlorobenzene, Dichloromethane, ethyl acetate, butyl acetate, diisobutyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran, 2-methyltertrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or methyl ethyl ketone, particularly preferred are ethyl acetate or Butyl acetate.

Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 10 bis 18 Stunden bei –10°C bis 40°C, vorzugsweise bei 10°C bis 25°C nachgerührt und anschließend mit Wasser bei 10°C–80°C, vorzugsweise bei 50°C–70°C ausgewaschen. Bei der anschließenden Abkühlung auf 20°C kristallisiert das Produkt der Formel I.The Reaction mixture is 1 to 20 hours, preferably 10 to 18 hours at -10 ° C to 40 ° C, preferably at Stirred at 10 ° C to 25 ° C and then with water at 10 ° C-80 ° C, preferably washed out at 50 ° C-70 ° C. In the subsequent Cooling to 20 ° C crystallizes the product the formula I.

Die Verbindung der Formel I erhalten nach Verfahren A) oder B) wird weiter umgesetzt indem

Figure 00090001

  • a) die Verbindung der Formel I durch Abspaltung der Benzylschutzgruppe, beispielsweise durch Verseifung des Esters unter alkalischen Bedingungen oder durch Hydrierung des Esters, in die Verbindung der Formel II überführt wird und dann
  • b) die Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII zur Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Diese Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII im Sinne einer Peptidkupplung, wird nach üblichem Methoden durchgeführt.
The compound of the formula I obtained by process A) or B) is further reacted by
Figure 00090001
  • a) the compound of formula I is converted by cleavage of the benzyl protecting group, for example by saponification of the ester under alkaline conditions or by hydrogenation of the ester in the compound of formula II and then
  • b) the compound of the formula II is reacted with the amine of the formula VII to give the compound of the formula III. This reaction of the compound of the formula II with the amine of the formula VII in the sense of a peptide coupling is carried out by customary methods.

Geeignete Peptidkupplungsreagenzien und Lösemittel oder Lösemittelgemische sind unter anderem beschrieben in z. B. A. Speicher et al., Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581–583 ; Y. S. Klausner und M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff ; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996) ; M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159–13170 (1999) oder auch R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, Seite 981 ff .Suitable peptide coupling reagents and solvents or solvent mixtures are described inter alia in, for example, US Pat. B. A. Speicher et al., Journal of Practical Chemistry / Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581-583 ; YS Klausner and M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff ; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196 (1996) ; Kunishima, et al., Tetrahedron 55, 13159-13170 (1999) or RC Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, page 981 et seq ,

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Amin der Formel VII ist z. B. in WO 02/50027 oder US 7,205,290 beschrieben.The reaction of the compound of formula II with the amine of formula VII is z. In WO 02/50027 or US 7,205,290 described.

Ein weiter Aspekt der Erfindung ist die neue Verbindung der Formel Va.

Figure 00100001
A further aspect of the invention is the novel compound of formula Va.
Figure 00100001

Ein weiter Aspekt der Erfindung ist die neue Verbindung der Formel VIII.

Figure 00100002
A further aspect of the invention is the novel compound of formula VIII.
Figure 00100002

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränkenThe The following examples serve to illustrate of the invention, but without limiting it

Experimenteller Teil:Experimental part:

1. Herstellung von 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va1. Preparation of 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester Va

1,5 g (4,7 mmol) Dodekandisäure-monobenzylester werden in 15 ml Ethylacetat vorgelegt und mit 0,8 ml (5,6 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf –5°C ab und gibt eine Lösung von 0,7 ml (5,0 mmol) Chlorameisensäure-isobutylester hinzu. Nach 60 min saugt man den Niederschlag unter Schutzgas ab, wäscht zweimal mit Ethylacetat nach und engt zur Trockne ein. Man erhält ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 96,4%.
1H-NMR (600,13 MHz, ACN-d3), δ
7,35 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,01 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 11H), 1,31 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz)
13C-NMR (242,51 MHz, ACN-d3), δ
174,22 (C=O), 169,53 (C=O), 150,32 (C=O), 137,76 (Cquaternär), 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 76,15 (CH2), 66,56 (CH2), 34,76 (CH2), 34,66 (CH2), 30,05 (CH2), 30,01 (CH2), 29,89 (CH2), 29,79 (CH2), 29,71 (CH2), 29,38 (CH2), 28,45 (CH), 25,71 (CH2), 24,94 (CH2), 18,92 (CH3)
MW: 420,55; MS: 438,29 (M+NH4 +)
HR-MS: C24H36O6 + NH4 + ber. 438,2856 gef. 438,28601.5 g (4.7 mmol) of dodecanedioic acid monobenzyl ester are initially charged in 15 ml of ethyl acetate and admixed with 0.8 ml (5.6 mmol) of triethylamine. It is cooled to -5 ° C and a solution of 0.7 ml (5.0 mmol) of isobutyl chloroformate added. After 60 min, the precipitate is filtered off with suction under protective gas, washed twice with ethyl acetate and evaporated to dryness. This gives a colorless oil in a yield of 96.4%.
1H-NMR (600.13 MHz, ACN-d3), δ
7.35 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.97 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 11H), 1.31 (m, 1H), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz)
13C-NMR (242.51 MHz, ACN-d3), δ
174.22 (C = O), 169.53 (C = O), 150.32 (C = O), 137.76 (quaternary), 129.48 (CH), 129.00 (CH), 128, 97 (CH), 76.15 (CH 2 ), 66.56 (CH 2 ), 34.76 (CH 2 ), 34.66 (CH 2 ), 30.05 (CH 2 ), 30.01 (CH 2 ), 29.89 (CH 2 ), 29.79 (CH 2 ), 29.71 (CH 2 ), 29.38 (CH 2 ), 28.45 (CH), 25.71 (CH 2 ), 24.94 (CH 2 ), 18.92 (CH 3 )
MW: 420.55; MS: 438.29 (M + NH 4 + )
HR-MS: C 24 H 36 O 6 + Found NH 4 + calcd 438.2856.. 438.2860

2. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl)undekansäure-benzylester I ausgehend von 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va2. Preparation of 11- (2S, 3R, 4R, 5R-2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undecanoic acid benzyl ester I starting from 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester Va

Der gemäß 1. hergestellte 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester wird mit 15 ml Ethylacetat gelöst und bei 0°C mit 0,9 g (5,2 mmol) 2R,3R,4R,5S-6-Amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol (D-Glucamin) versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0°C, erwärmt auf 20°C und lässt über Nacht stehen. Die entstandene weiße Suspension wird bei 65°C dreimal mit 20 ml Wasser derselben Temperatur ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschließend zur Trockne eingeengt. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 92,9%.
Schmelzpunkt: 129–132°C
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6), δ
7,67 (t, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,31 (t, 1H, 5,7 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,34 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,06 Hz (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 12H)
MW: 483,61; MS: 484,30 (M+H+)The 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester prepared according to 1. is dissolved in 15 ml of ethyl acetate and treated at 0.degree. C. with 0.9 g (5.2 mmol) of 2R, 3R, 4R, 5S-6-aminobenzene. hexane-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamine). The mixture is stirred for one hour at 0 ° C, heated to 20 ° C and allowed to stand overnight. The resulting white suspension is shaken out at 65 ° C. three times with 20 ml of water at the same temperature. The organic phase is then concentrated to dryness. A colorless solid is obtained in a yield of 92.9%.
Melting point: 129-132 ° C
1H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6), δ
7.67 (t, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (d, 1H, J = 4.5Hz), 4.43 (d, 1H, J = 5.6Hz), 4.36 (d, 1H, J = 5.9Hz), 4.31 (t, 1H, 5.7Hz), 4.24 (d, 1H , J = 6.3 Hz), 3.61-3.54 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3, 30-3.22 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.34 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.06Hz (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.22 (m, 12H)
MW: 483.61; MS: 484.30 (M + H + )

3. Herstellung des Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrids VIII ausgehend vom 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester Va3. Preparation of dodecanedioic acid monobenzyl ester anhydride VIII starting from 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester Va

Der gemäß 1. hergestellte 12-Isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodekansäure-benzylester wird mit 20 ml Ethylacetat versetzt und bei 20°C mit 1,9 g (4,2 mmol) Dodekandisäuremonobenzylester versetzt. Man rührt 2,5 Stunden, saugt den entstandenen Niederschlag ab und trocknet. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 55,0%.
Schmelzpunkt: 67–70°C
1H-NMR (400,13 MHz, DMSO-d6), δ
7,33-7,35 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33-1,26 (m, 11H), 1,31 (m, 1H)
13C-NMR (161,69 MHz, ACN-d3), δ
174,25 (C=O), 170,96 (C=O), 137,75 (Cquaternär), 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 66,57 (CH2), 35,77 (CH2), 34,76 (CH2), 30,06 (CH2), 30,02 (CH2), 29,89 (CH2), 29,83 (CH2), 29,71 (CH2), 29,45 (CH2), 25,71 (CH2), 24,95 (CH2)
HR-MS: C38H54O7 ber. 623,3948 gef. 623,3950 The 12-isobutoxycarbonyloxy-12-oxo-dodecanoic acid benzyl ester prepared according to 1 is admixed with 20 ml of ethyl acetate and treated at 20 ° C. with 1.9 g (4.2 mmol) of dodecanedioic acid monobenzyl ester. The mixture is stirred for 2.5 hours, the resulting precipitate is filtered off with suction and dried. This gives a colorless solid in a yield of 55.0%.
Melting point: 67-70 ° C
1H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6), δ
7.33-7.35 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 2.44 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7, 4 Hz), 1.58 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 11H), 1.31 (m, 1H)
13 C-NMR (161.69 MHz, ACN-d3), δ
174.25 (C = O), 170.96 (C = O), 137.75 (quaternary), 129.48 (CH), 129.00 (CH), 128.97 (CH), 66.57 ( CH 2 ), 35.77 (CH 2 ), 34.76 (CH 2 ), 30.06 (CH 2 ), 30.02 (CH 2 ), 29.89 (CH 2 ), 29.83 (CH 2 ), 29.71 (CH 2 ), 29.45 (CH 2 ), 25.71 (CH 2 ), 24.95 (CH 2 )
HR-MS:. C 38 H 54 O 7 via 623.3948 Found. 623.3950

4. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undekansäure-benzylester I ausgehend vom Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrid VIII4. Preparation of 11- (2S, 3R, 4R, 5R-2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undecanoic acid benzyl ester I starting from dodecanedioic acid monobenzyl ester anhydride VIII

0,50 g (0,80 mmol) Dodekandisäure-monobenzylester-anhydrid werden in 10 ml Ethylacetat vorgelegt und mit 0,14 ml (0,96 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Dazu fügt man eine Suspension von 0,16 g (0,88 mmol) 2R,3R,4R,5S-6-Amino-hexan-1,2,3,4,5-pentanol (D-Glucamin) in 6 ml Ethylacetat hinzu und rührt 18 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf 70°C erhitzt und dreimal mit 20 mL Wasser derselben Temperatur ausgeschüttelt. Man lässt die organische Phase auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und trocknet. Man erhält einen farblosen Feststoff in einer Ausbeute von 72%.
Schmelzpunkt: 129–132°C0.50 g (0.80 mmol) of dodecanedioic acid monobenzyl ester anhydride are introduced into 10 ml of ethyl acetate and added 0.14 ml (0.96 mmol) of triethylamine and cooled to 0 ° C. To this is added a suspension of 0.16 g (0.88 mmol) of 2R, 3R, 4R, 5S-6-amino-hexane-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamine) in 6 ml of ethyl acetate added and stirred for 18 h at room temperature. The mixture is heated to 70 ° C and shaken three times with 20 mL of water at the same temperature. The organic phase is allowed to cool to room temperature, the resulting precipitate is filtered off and dried. This gives a colorless solid in a yield of 72%.
Melting point: 129-132 ° C

5. Herstellung von 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undekansäure-benzylester I ausgehend vom Dodekandisäure-monobenzylester IVa ohne Isolierung der Zwischenstufen5. Preparation of 11- (2S, 3R, 4R, 5R-2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexylcarbamoyl) undecanoic acid benzyl ester I starting from the dodecanedioic acid monobenzyl ester IVa without isolation of intermediates

17 kg Chlorameisensäureisobutylester werden in 150 l Ethylacetat vorgelegt und auf –5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 2 Stunden eine auf –5°C gekühlte Lösung von 37,3 kg Dodekandisäuremonobenzylester und 14,2 kg Triethylamin in 100 l Ethylacetat zudosiert. Nach vollendeter Dosierung werden 2 Stunden bei –5°C nachgerührt. Nun werden bei –5°C innerhalb von 30 Minuten 23,2 kg D-Glucamin portionsweise zudosiert, nach vollständiger Zudosierung werden noch 1 Stunde bei –5°C und anschließend 12 Stunden bei 20°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 200 l Ethylacetat und 300 l Wasser gegeben, das Gemisch auf 65°C erhitzt und die Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit weiteren 80 l Wasser bei 60°C gewaschen, anschließend die organische Phase innerhalb von 60 Minuten auf 20°C gekühlt. Nach 1 Stunde nachrühren wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 44,7 kg (80%).17 kg of isobutyl chloroformate are dissolved in 150 l of ethyl acetate submitted and cooled to -5 ° C. To this Solution will cool down to -5 ° C within 2 hours cooled solution of 37.3 kg dodecanedioic acid monobenzyl ester and 14.2 kg of triethylamine in 100 l of ethyl acetate. After completing Dosage are stirred for 2 hours at -5 ° C. Now at -5 ° C within 30 minutes 23.2 kg D-glucamine added in portions, after complete Addition is continued for 1 hour at -5 ° C and subsequently stirred at 20 ° C for 12 hours. The reaction mixture becomes 200 liters of ethyl acetate and 300 liters of water given, the mixture heated to 65 ° C and the phases from each other separated. The organic phase is added with another 80 liters of water 60 ° C, then the organic phase cooled to 20 ° C within 60 minutes. To Stirring for 1 hour, the precipitated solid is filtered off and dried. Yield: 44.7 kg (80%).

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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  • - US 7067689 [0004] US 7067689 [0004]
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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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Claims (16)

Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
Figure 00140001
dadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IV
Figure 00140002
mit einer Verbindung der Formel VI
Figure 00140003
, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann und worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V
Figure 00140004
umgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) die Verbindung der Formel V mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of the formula I.
Figure 00140001
characterized in that a) the compound of formula IV
Figure 00140002
with a compound of formula VI
Figure 00140003
in which Hal can have the meaning Br, Cl or J and in which R1 is an alkyl radical having 1 to 18 C atoms, in which one or more CH 2 groups of the alkyl radical are substituted by -O-, -CO-, -CH = CH- , -C≡C- or aryl may be replaced and the alkyl radical may be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br or I, to the compound of formula V
Figure 00140004
is reacted and then in a second step b) the compound of formula V is reacted with D-glucamine to the compound of formula I. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Hal in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Cl besitzt.Process according to claim 1, characterized in that Hal in the compound of the formula VI has the meaning Cl owns. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder Benzyloxy besitzt.A method according to claim 1 or 2, characterized in that R1 in the compound of the formula VI is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropoxy, butyloxy, iso-butyloxy, tert-butyloxy or benzyloxy. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.A method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that R1 in the compound of formula VI the meaning is iso-butyloxy. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
Figure 00150001
dadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IV
Figure 00150002
mit einer Verbindung der Formel VI
Figure 00150003
, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann und worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen ist, worin eine oder mehrere CH2-Gruppen des Alkylrests durch -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- oder Aryl ersetzt sein können und der Alkylrest ein oder mehrfach mit F, Cl, Br oder I substituiert sein kann, zur Verbindung der Formel V
Figure 00160001
umgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) die Verbindung der Formel V mit weiterem Dodekandisäuremonobenzylester der Formel IV zur Verbindung der Formel VIII
Figure 00160002
umgesetzt wird, und dann in einem dritten Schritt c) die Verbindung der Formel VIII mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of the formula I.
Figure 00150001
characterized in that a) the compound of formula IV
Figure 00150002
with a compound of formula VI
Figure 00150003
in which Hal can have the meaning Br, Cl or J and in which R1 is an alkyl radical having 1 to 18 C atoms, in which one or more CH 2 groups of the alkyl radical are substituted by -O-, -CO-, -CH = CH- , -C≡C- or aryl may be replaced and the alkyl radical may be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br or I, to the compound of formula V
Figure 00160001
is reacted and then in a second step b) the compound of formula V with further Dodekandisäuremonobenzylester of formula IV to the compound of formula VIII
Figure 00160002
is reacted, and then in a third step c) the compound of formula VIII is reacted with D-glucamine to the compound of formula I. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Hal in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Cl besitzt.A method according to claim 5, characterized in that Hal in the compound of the formula VI has the meaning Cl owns. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, iso-Propyloxy, Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder Benzyloxy besitzt.A method according to claim 5 or 6, characterized in that R1 in the compound of formula VI is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropoxy, butyloxy, iso-butyloxy, tert-butyloxy or benzyloxy. Verfahren gemäß Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in der Verbindung der Formel VI die Bedeutung iso-Butyloxy besitzt.A method according to claim 5, 6 or 7, characterized in that R1 in the compound of formula VI the meaning is iso-butyloxy. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in einem weiteren Schritt in die Verbindung der Formel II
Figure 00170001
überführt wird.Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that the compound of formula I in a further step in the compound of formula II
Figure 00170001
is transferred. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II in einem weiteren Schritt durch Reaktion mit der Verbindung der Formel VII
Figure 00170002
in die Verbindung der Formel III
Figure 00170003
überführt wird.A method according to claim 9, characterized in that the compound of formula II in a further step by reaction with the compound of formula VII
Figure 00170002
in the compound of formula III
Figure 00170003
is transferred. Verbindung der Formel Va
Figure 00170004
Compound of formula Va
Figure 00170004
 Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Va
Figure 00180001
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV
Figure 00180002
mit einer Verbindung der Formel VIa
Figure 00180003
, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann, umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of formula Va
Figure 00180001
characterized in that the compound of formula IV
Figure 00180002
with a compound of formula VIa
Figure 00180003
in which Hal may have the meaning Br, Cl or J is reacted. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
Figure 00180004
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel Va
Figure 00180005
mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of the formula
Figure 00180004
characterized in that the compound of formula Va
Figure 00180005
is reacted with D-glucamine to the compound of formula I. Verbindung der Formel VIII
Figure 00190001
Compound of the formula VIII
Figure 00190001
 Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII
Figure 00190002
dadurch gekennzeichnet, dass a) die Verbindung der Formel IV
Figure 00190003
mit einer Verbindung der Formel VIa
Figure 00190004
, worin Hal die Bedeutung Br, Cl oder J haben kann zur Verbindung der Formel Va
Figure 00190005
umgesetzt wird und dann in einem zweiten Schritt b) das Verbindung der Formel Va mit der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of formula VIII
Figure 00190002
characterized in that a) the compound of formula IV
Figure 00190003
with a compound of formula VIa
Figure 00190004
in which Hal may have the meaning Br, Cl or J to the compound of the formula Va
Figure 00190005
is reacted and then in a second step b) the compound of formula Va is reacted with the compound of formula IV to give the compound of formula VIII. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
Figure 00200001
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel VIII
Figure 00200002
mit D-Glucamin zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird.Process for the preparation of the compound of the formula I.
Figure 00200001
characterized in that the compound of formula VIII
Figure 00200002
is reacted with D-glucamine to the compound of formula I.
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