DE102007024470A1 - New sulfoximine-substituted quinoline and/or quinazoline derivatives are erythropoietin-producing hepatoma amplified sequence-receptor kinase inhibitors useful to prepare medicaments to e.g. treat endometriosis and stenosis - Google Patents
New sulfoximine-substituted quinoline and/or quinazoline derivatives are erythropoietin-producing hepatoma amplified sequence-receptor kinase inhibitors useful to prepare medicaments to e.g. treat endometriosis and stenosis Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft bestimmte Chinolin- bzw. Chinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitor von Proteinkinasen, insbesondere von Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence) – Rezeptoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.The Invention relates to certain quinoline or quinazoline derivatives, their preparation and use as inhibitors of protein kinases, in particular of Eph (erythropoietin-producing hepatoma amplified sequence) - receptors for the treatment of various diseases.
Proteintyrosinkinasen
katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen.
Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von
zellulären Prozessen eine Rolle, die in der Regulation
des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind.
Proteintyrosinkinasen werden in Rezeptor- und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen
eingeteilt. Die Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht
aus 58 Kinasen (
Die
größte Familie innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin
(Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen sich entsprechend ihrer sequenziellen
Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die Gruppe
der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der EphB-Rezeptoren (6 Mitglieder)
auf (
Nicht-Rezeptortyrosinkinasen kommen in löslicher Form intrazellulär vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z. B. von Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Antikörpern, Adhäsionsmolekülen) innerhalb der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen u. a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase (FAK).Non-receptor tyrosine occur in soluble form intracellularly and are involved in the processing of extracellular signals (e.g. Of growth factors, cytokines, antibodies, adhesion molecules) involved within the cell. These include u. a. the Families of src (sarcoma) kinases expressed Tec (tyrosine kinase in hepatocellular carcinoma) kinases, the Abl (Abelson) kinases and the breast tumor kinase kinases, as well as the focal adhesion kinase (FAK).
Eine veränderte Aktivität dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen Störungen im menschlichen Organismus führen und dadurch z. B. entzündliche, neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.A altered activity of these protein tyrosine kinases can cause a variety of physiological disorders in the human Lead organism and thereby z. B. inflammatory, cause neurological and oncological disorders.
In
In
In
In
In
In
In
In
Unter den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren beschrieben.Under However, the receptor tyrosine kinase inhibitors are not Eph receptor inhibitors described.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.It It is an object of the present invention to provide compounds the receptor tyrosine kinases, especially Eph receptors, inhibit.
Die Aufgabe wird gelöst durch Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A), ein Verfahren zur Herstellung des Chinolin- bzw. Chinazolinderivats, die Verwendungen des Chinolin- bzw. Chinazolinderivats, sowie ein das Chinolin- bzw. Chinazolinderivat enthaltendes Arzneimittel, nach den folgenden Beschriebung und den Ansprüchen.The Task is solved by quinoline or quinazoline derivatives having the general formula (A), a process for producing the Quinoline or quinazoline derivative, the uses of quinoline or Chinazolinderivats, as well as the quinoline or quinazoline derivative containing drug, according to the following description and the Claims.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Chinolin- bzw. Chinazolinderivat
mit der allgemeinen Formel (A): 
W gleich CH oder
N ist;
Y-Q gleich NR1R2 oder OR1 ist;
R1 und
R2 gleich oder verschieden und einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro,
Cyano, -C1-C6-Alkyl,
-C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl,
-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl,
-(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6,
-(CH2)pPO3(R6)2,
-(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5,
-(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5,
-(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5,
-(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl
oder -C1-C6-Alkoxy
unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5, oder -OR5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und
R2 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
R3 und
R4 unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro,
Cyano, Phenyl, -NR5R6,
Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert
ist,
R5 und R6 gleich
oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen,
Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder
-C1-C6-Alkyl, wobei
-C1-C6-Alkyl unsubstituiert
ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit
Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8,
-OR7 oder Phenyl; oder R5 und
R6 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder
verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und
R8 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
n
= 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
deren
N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere
und Salze.The present invention relates to a quinoline or quinazoline derivative having the general formula (A):
W is CH or N;
YQ is NR1R2 or OR1;
R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, - C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 -Heteroaryl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 - C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 heteroaryl , - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p PO 3 (R 6 ) 2 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 ) p - NR 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -COR 5 , - (CH 2 ) p -CSR 5 , - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH 2 ) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , -CHR 5 R 6 , - (CH 2 ) p - SR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , where -C 1 -C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 -aryl, -C 5 -C 18 -heteroaryl or -C 1 -C 6 -alkoxy are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, Cyano, -NR 5 R 6 , -C (O) NR 5 R 6 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , -NR 5 S (O) 2 R 6 , -NR 5 C (O) R 6 , -SR 5 , -R 5 , or -OR 5 are substituted, wherein the carbon skeleton of the -C 3 -C 10 -cycloalkyl and the -C 1 -C 10 alkyl mono- or polysubstituted independently of each other nitrogen, oxygen, sulfur atoms, -NR may contain 4 or C = O groups or one or more double bonds, or R 1 and R 2 optionally mitei form a bridge of 3-10 methylene units, up to two methylene units optionally being replaced by O, S or -NR 4 , and the phenyl radical optionally being mono- or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl or -OR 5 is substituted;
R 3 and R 4 are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 - Cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl, wherein -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, or -C 1 -C 10 unsubstituted alkanoyl or singly or multiply independently substituted with hydroxy, halogen, nitro, cyano, Phe nyl, -NR 5 R 6 , alkyl, -SR 5 or -OR 5 is substituted,
R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, wherein -C 1 -C 10 - Alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 C 12 aryl or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 or -C 1 -C 6 -alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxy, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 or phenyl; or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S or NR 4 ;
R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with halogen or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units are optionally replaced with O, S or -NR 4 ;
n = 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, as well as
their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
Eine
bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen, in denen:
W gleich
CH oder N ist;
Y-Q NR1R2 ist;
R1 und
R2 gleich oder verschieden und einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10- Cycloalkyl,
-(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6,
-(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6,
-(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6,
-OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder
-C1-C6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und
R2 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
R3 und
R4 unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro,
Cyano, Phenyl, -NR5R6,
Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert
ist,
R5 und R6 gleich
oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen,
Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder
-C1-C6-Alkyl, wobei
-C1-C6-Alkyl unsubstituiert
ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit
Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8,
-OR7 oder Phenyl; oder R5 und
R6 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder
verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und
R8 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
n
= 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
deren
N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere
und Salze.A preferred subgroup are compounds in which:
W is CH or N;
YQ is NR1R2;
R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 heteroaryl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 - C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 -aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 -heteroaryl, - (CH 2 ) n - C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - ( CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -COR 5 , - (CH 2 ) p -CSR 5 , - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH 2 ) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , -CHR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , where -C 1 -C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 - Alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl or -C 1 C 6 alkoxy are unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -C (O) NR 5 R 6 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , - NR 5 S (O) 2 R 6 , -NR 5 C (O) R 6 , -SR 5 , -R 5 or -OR 5 are substituted, whereby the carbon skeleton of the -C 3 -C 10 -cycloalkyl and the -C C 1 -C 10 -alkyl may contain, simply or repeatedly independently of one another, nitrogen, oxygen, sulfur atoms, -NR 4 or C =O groups or one or more double bonds, or R 1 and R 2 optionally together form a bridge of 3-10 Form methylene units, wherein optionally substituted with up to two methylene units with O, S or -NR 4 , and wherein the phenyl radical is optionally substituted one or more times independently with hydroxy, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl or -OR 5 is;
R 3 and R 4 are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 - Cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl, wherein -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3- C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl, -SR 5 or -OR 5 is substituted,
R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, wherein -C 1 -C 10 - Alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 C 12 aryl or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 or -C 1 -C 6 -alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxy, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 or phenyl; or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S or NR 4 ;
R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with halogen or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units are optionally replaced with O, S or -NR 4 ;
n = 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, as well as
their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
Eine
besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen, in denen:
W
gleich CH oder N ist;
Y-Q NR1R2 ist;
R1 ein
Wasserstoffatom ist;
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6- Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl,
-(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl,
-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl,
-(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6,
-(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5,
-(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6,
-(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6,
-OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder
-C1-C6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und
R2 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
R3 und
R4 unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro,
Cyano, Phenyl, -NR5R6,
Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert
ist,
R5 und R6 gleich
oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen,
Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder
-C1-C6-Alkyl, wobei
-C1-C6-Alkyl unsubstituiert
ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit
Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8,
-OR7 oder Phenyl; oder R5 und
R6 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder
verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und
R8 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
n
= 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
deren
N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere
und Salze.A particularly preferred subgroup are compounds in which:
W is CH or N;
YQ is NR1R2;
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 is selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 4 hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl , - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 -aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 -heteroaryl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 ) p -N R 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -COR 5 , - (CH 2 ) p -CSR 5 , - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH 2 ) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , -CHR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , where -C 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 heteroaryl or -C 1 -C 6 alkoxy are unsubstituted or mono- or poly independently with hydroxy, halogen, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -C (O) NR 5 R 6 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , -NR 5 S (O) 2 R 6 , -NR 5 C (O) R 6 , -SR 5 , -R 5 or -OR 5 are substituted, whereby the carbon skeleton of the -C 3 -C 10 -cycloalkyl and the -C 1 - C 10 alkyl, singly or multiply independently, may contain nitrogen, oxygen, sulfur, -NR 4 or C = O groups or one or more double bonds, or R 1 and R 2 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units wherein up to two methylene units are optionally replaced with O, S or -NR 4 , and wob ei the phenyl radical is optionally monosubstituted or polysubstituted, independently of one another, by hydroxy, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl or -OR 5 ;
R 3 and R 4 are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 - Cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl, wherein -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3- C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl, -SR 5 or -OR 5 is substituted,
R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, wherein -C 1 -C 10 - Alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 C 12 aryl or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 or -C 1 -C 6 -alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxy, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 or phenyl; or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S or NR 4 ;
R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with halogen or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units are optionally replaced with O, S or -NR 4 ;
n = 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, as well as
their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
Eine
ganz besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen, in denen:
W
gleich CH oder N ist;
Y-Q NR1R2 ist;
R1 ein
Wasserstoffatom ist;
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl,
-(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl,
-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl,
-(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6,
-(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5,
-(CH2-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6,
-(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6,
-OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder
-C1-C6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und
R2 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
R3 -C1-C10-Alkyl ist;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe,
umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl,
-C2-C6-Alkenyl,
-C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl
oder -C1-C10-Alkanoyl,
wobei -C1-C10-Alkyl,
-C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12- Heterocycloalkyl
oder -C1-C10-Alkanoyl
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
R5 und
R6 gleich oder verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff,
-C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl und
-C5-C18-Heteroaryl,
wobei -C1-C10-Alkyl,
-C2-C10-Alkenyl,
-C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl oder
-C5-C18-Heteroaryl
unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7,
-NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder
mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano,
-NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und
R6 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder
verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und
R8 optional miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
n
= 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
deren
N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere
und Salze.An especially preferred subgroup are compounds in which:
W is CH or N;
YQ is NR1R2;
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 is selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 1 -C 6 alkoxy -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl , - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 -aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 -heteroaryl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 -NR 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - ( CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -COR 5 , - (CH 2 ) p -CSR 5 , - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - ( CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , -CHR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , where -C 1 -C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl or -C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -C (O) NR 5 R 6 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , -NR 5 S (O) 2 R 6 , -NR 5 C (O) R 6 , -SR 5 , -R 5 or -OR 5 are substituted, whereby the carbon skeleton of the -C 3 -C 10 -Cycloalkyls and the -C 1 -C 10 alkyl may contain mono- or polysubstituted independently of one another nitrogen, oxygen, sulfur atoms, -NR 4 or C = O groups or one or more double bonds, or R 1 and R 2 is optional together form a bridge of 3-10 methylene units bil wherein up to two methylene units are optionally replaced by O, S or -NR 4 , and where the phenyl radical is optionally mono- or polysubstituted independently of one another by hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl or OR 5 is substituted;
R 3 is C 1 -C 10 alkyl;
R 4 is selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl, where -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 10 - Cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl, -SR 5 or - OR 5 is substituted,
R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, wherein -C 1 -C 10 - Alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 C 12 aryl or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 or -C 1 -C 6 -alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxy, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 or phenyl; or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S or NR 4 ;
R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with halogen or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units are optionally replaced with O, S or -NR 4 ;
n = 1, 2, 3, 4, 5, or 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, as well as
their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
Noch
bevorzugter sind folgende Verbindungen:
N-(1-Methylethyl)-6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinazolinamin;
6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-N-(1-methylethyl)-4-chinazolinamin;
4-Methyl-3-[[6-[[(R)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
4-Methyl-3-[[6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
3-[[6-[[(R)-Methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
3-[[6-[[(S)-Methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
3-[[6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-4-chinolinyl]amino]-4-methylphenol;
3-Methoxy-5-[[6-[[(R)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
3-Methoxy-5-[[6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol;
und
3-[[6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-4-chinolinyl]amino]-5-methoxyphenol.Even more preferred are the following compounds:
N- (1-methylethyl) -6 - [[(S) -methyloxidophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinazolinamine;
6 - [(Dimethyloxideo-λ 4 -sulfanylidene) amino] -N- (1-methylethyl) -4-quinazolinamine;
4-methyl-3 - [[6 - [[(R) -methyloxidophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol;
4-methyl-3 - [[6 - [[(S) -methyloxydophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol;
3 - [[6 - [[(R) -methyloxydophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol;
3 - [[6 - [[(S) -methyloxydophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol;
3 - [[6 - [(Dimethyloxideo-λ 4 -sulfanylidene) amino] -4-quinolinyl] amino] -4-methylphenol;
3-Methoxy-5 - [[6 - [[(R) -methyloxydophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol;
3-Methoxy-5 - [[6 - [[(S) -methyloxydophenyl- 4- sulfanylidene] amino] -4-quinolinyl] amino] phenol; and
3 - [[6 - [(Dimethyloxideo-λ 4 -sulfanylidene) amino] -4-quinolinyl] amino] -5-methoxyphenol.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren können.It it was found that the compounds of the invention Receptor tyrosine kinases, especially Eph receptors, inhibit can.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. -Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.Under Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, Nonyl and decyl, to understand.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.Under Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, Butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, Heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy to understand.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.The alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der zwei bis sechs, bevorzugt zwei bis vier C-Atome enthält. Beispielsweise sind die folgenden Reste geeignet: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl.Under Alkynyl is in each case a straight-chain or branched alkynyl radical to understand the two to six, preferably two to four C-atoms contains. For example, the following radicals are suitable: Ethynyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, But-2-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Cycloalkyle gemäß dieser Erfindung enthalten C3-C12 Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C10-Kohlenwasserstoffatomen und besonders bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C6-Kohlenwasserstoffatomen.Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl. The cycloalkyl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. Cycloalkyls according to this invention contain C 3 -C 12 hydrocarbon atoms, preference is given to cycloalkyls having C 3 -C 10 -hydrocarbon atoms and particularly preferred are cycloalkyls having C 3 -C 6 -hydrocarbon atoms.
Ein Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome. Der Rest kann mono- oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl, sein.One Aryl radical has 6-12 carbon atoms each. The rest can be mono- or bicyclic, for example naphthyl, biphenyl and in particular Phenyl, be.
Der Heteroarylrest umfaßt ein aromatisches Ringsystem, welches jeweils 5-18 Ringatome, bevorzugt 5 bis 10 Ringatome und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome enthält und anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Rest kann mono-, bi- oder tricyclisch und zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.Of the Heteroaryl group includes an aromatic ring system which each 5-18 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms and especially preferably contains 5 to 7 ring atoms and instead of the carbon one or more identical or different heteroatoms from the group Oxygen, nitrogen or sulfur. The rest can be mono-, bi- or tricyclic and additionally each benzo-fused. However, only those combinations are meant that out View of a professional sense, especially in terms of the hoop stress.
Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielhaft seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Ben zoderivate dieser Reste, wie z. B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.The Heteroaryl rings can be unsubstituted or singly or multiply be substituted. Examples include: thienyl, furanyl, Pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, Isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and Ben zoderivate these radicals, such as B. 1,3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, Benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, oxepinyl, azocinyl, Indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, Phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl etc.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Under Halogen is to be understood in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
C3-C12-Heterocycloalkyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome, bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt für einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthält. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. C3-C12-Herterocycloalkyle gemäß dieser Erfindung sind monocyclisch, aber auch bicyclisch oder tricyclisch. Als monocyclische Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.C 3 -C 12 -heterocycloalkyl represents a 3-12 carbon atoms, preferably a 3 to 10 carbon atoms and more preferably an alkyl ring containing 3 to 6 carbon atoms, which is protected by at least one of the following nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms in the ring is interrupted and may optionally be interrupted by one or more, the same or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 groups in the ring and optionally contains one or more double bonds in the ring. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress. C 3 -C 12 heterocycloalkyls according to this invention are monocyclic, but also bicyclic or tricyclic. As monocyclic heterocyclyls z. B. called: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl etc.
So wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet „C1-C10", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „C1-C10-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, d. h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition „C1-C10" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C10, C2-C9, C3-C8, C4-C7, C5-C6, C1-C2, C1-C3, C1-C4 , C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C10, bevorzugt C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.As used in this application, "C 1 -C 10 ", for example in connection with the definition of "C 1 -C 10 -alkyl", denotes an alkyl group having a finite number of 1 to 10 carbon atoms, ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. Further, the definition "C 1 -C 10 " is interpreted to include any sub-range such as , for example , C 1 -C 10 , C 2 -C 9 , C 3 -C 8 , C 4 -C 7 , C 5 -C 6 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 , C 1 -C 7 , C 1 -C 8 , C 1 -C 9 , C 1 -C 10 , preferably C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 , preferably C 1 -C 4 is included in the definition.
Analog dazu, bezeichnet „C2-C10", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C2-C10-Alkenyl" und „C2-C10-Alkinyl" eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, d. h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Die Definition „C2-C10" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C2-C10, C3-C9, C4-C8, C5-C7, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9, bevorzugt C2-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.Analogously, "C 2 -C 10 ", for example in connection with the definition of "C 2 -C 10 alkenyl" and "C 2 -C 10 alkynyl" denotes an alkenyl group or alkynyl group having a finite number of 2 to 10 carbon atoms, ie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms The definition "C 2 -C 10 " is interpreted to mean that every possible subrange, such as C 2 -C 10 , C 3 -C 9 , C 4 -C 8 , C 5 -C 7 , C 2 -C 3 , C 2 -C 4 , C 2 -C 5 , C 2 -C 6 , C 2 -C 7 , C 2 - C 8 , C 2 -C 9 , preferably C 2 -C 4, is included in the definition.
Weiter bezeichnet „C1-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C1-C6-Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d. h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition „C1-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4, in der Definition mitbeinhaltet ist.Further, "C 1 -C 6 ", for example in connection with the definition of "C 1 -C 6 alkoxy", denotes an alkoxy group having a finite number of 1 to 6 carbon atoms, ie 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. The definition "C 1 -C 6 " is interpreted to include any sub-range such as C 1 -C 6 , C 2 -C 5 , C 3 -C 4 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 , preferably C 1 -C 4 , is included in the definition.
Alle hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche „C1-C10", „C2-C10" und „C1-C6" definiert.All the area data of the application not explicitly listed here are defined analogously to the areas "C 1 -C 10 ", "C 2 -C 10 " and "C 1 -C 6 " mentioned above by way of example.
Unter
Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel,
aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden
im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden
sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder
Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere,
Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich
die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel,
unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der
Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere
unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich
nur durch Bindungsbruch ineinander überführen
lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z
(cis/trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie
Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene
aufweisen, zum Beispiel, können die Verbindungen der Erfindung
entweder als (R)- oder (S)-Sulfoximin existieren, oder als eine
Mischung von (R)- und (S)-Sulfoximin. Alle Stereoisomere, die keine
Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall
sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere
sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen
ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der
Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E
(
Die erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.The Quinoline or quinazoline derivatives according to the invention with the general formula (A) also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
Die erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.The Quinoline or quinazoline derivatives according to the invention may also be in the form of solvates, especially hydrates present, wherein the compounds of the invention accordingly polar solvents, in particular of water, as a structural element of the crystal lattice of the invention Contain connections. The proportion of polar solvent, In particular, water can be in a stoichiometric or too Unstoichiometric ratio present. at stoichiometric solvates, hydrates are also called Hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. Solvates or hydrates.
N-Oxide bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (A) oxidiert sein kann.N-oxides means that at least one nitrogen of the inventive Compounds of general formula (A) may be oxidized.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze von N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.is contain an acidic function, are as salts the physiological compatible salts of organic and inorganic bases suitable, such as the readily soluble alkali metal and alkaline earth salts and salts of N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, Ethyl glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak-base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure u. a.is contain a basic function, are the physiologically acceptable Salts of organic and inorganic acids suitable as Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, oxalic acid, malonic acid, Maleic acid, citric acid, succinic acid, Tartaric acid and a.
Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden. Solche Schutzgruppen können unter anderem Ester, Amide, Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate, Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein. Als Bestandteil von Silylethern können unter anderem Verbindungen, wie z. B. Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), etc., vorkommen. Die Herstellung ausgewählter mit Schutzgruppen versehener Intermediate wird im experimentellen Teil beschrieben.functional Groups may be protected by protective groups during the reaction sequence are protected. Such protecting groups may include esters, amides, ketals / acetals, nitro groups, carbamates, Alkyl ether, allyl ether, benzyl ether or silyl ether. As a component of silyl ethers may include compounds, such as z. B. trimethylsilyl (TMS), tert-butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-butyl-diphenylsilyl (TBDPS), triethylsilyl (TES), etc., occur. The production of selected Protected intermediates are used in the experimental Part described.
Die erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) inhibieren Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, bei Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden oder chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen. Die vorliegenden Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können demnach als Arzneimittel verwendet werden.The Quinoline or quinazoline derivatives according to the invention with the general formula (A) inhibit receptor tyrosine kinases, especially Eph kinases, which is what their effect for example in the treatment of diseases involving angiogenesis, lymphangiogenesis or vasculogenesis, in diseases of the blood vessels, Diseases caused by hyperproliferation of body cells or chronic or acute neurodegenerative diseases. The present quinoline or quinazoline derivatives with the general Accordingly, formula (A) can be used as a medicine.
Behandlungen werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies wie z. B. Hund und Katze durchgeführt.Treatments are preferred in humans, but also in related mammalian species such. B. Dog and cat performed.
Angiogene und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem das Wachstum der Blutgefäße inhibiert (antiangiogen) oder gefördert (proangiogen) wird. Antiangiogene Verwendungen erfolgen z. B. bei der Tumorangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der Makula. Proangiogene Verwendungen erfolgen z. B. bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata.angiogenic and / or vascular disease can be treated by inhibiting the growth of blood vessels (antiangiogenic) or promoted (proangiogen). Antiangiogenic uses done z. B. in the tumor angiogenesis, endometriosis, in diabetic-related or other retinopathies or age-related degeneration the macula. Proangiogene uses take place z. B. in myocardial infarction or acute neurodegenerative diseases due to ischemia of the brain or neurotraumata.
Unter Blutgefäßerkrankungen sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.Under Blood vessel diseases are stenoses, atherosclerosis, Restenosis or inflammatory diseases, such as rheumatic Arthritis, to understand.
Unter hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nicht-solide Tumore oder nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut zu verstehen, wobei unter soliden Tumoren unter anderen Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore zu verstehen sind. Unter nicht-soliden Tumoren sind unter anderem Leukämien zu verstehen und unter nicht-cancerogener Zellhyperproliferation in der Haut unter anderem Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata.Under hyperproliferative disorders, are solid tumors, non-solid Tumors or non-carcinogenic cell hyperproliferation in the skin Under solid tumors among other mamma, colon, Kidney, lung and / or brain tumors are to be understood. Under Non-solid tumors include leukemias and non-cancerous cell hyperproliferation in the skin psoriasis, eczema, scleroderma or benign hypertrophy the prostate.
Unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u. a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementis oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen.Under chronic neurodegenerative diseases are u. a. Huntington's Disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia or Alzheimer's disease.
Verwendung der Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können ebenfalls für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradioagraphie und/oder PET verwendet werden.use the quinoline or quinazoline derivatives having the general formula (A) can also be used for diagnostic purposes in vitro or in vivo for the identification of receptors in tissues by means of car radiography and / or PET.
Insbesondere können die Substanzen für diagnostische Zwecke auch radiomarkiert sein.Especially can use the substances for diagnostic purposes also be radiolabelled.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.to Use of the quinoline invention or Quinazoline derivatives as pharmaceuticals are in the form of a brought pharmaceutical preparation, in addition to the active ingredient suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as For example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains. The pharmaceutical preparations can in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, Capsules or in liquid form, for example as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary included they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for altering the osmotic Pressure or buffer.
Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.These Pharmaceutical preparations are also the subject of present invention.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For the parenteral application are in particular injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.When Carrier systems can also be surface-active Excipients such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their constituents are used.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.For the oral application are in particular tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be done in liquid form, such as for example, as a juice, optionally added with a sweetener is.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The enteral, parenteral and oral applications are also Subject of the present invention.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5–1.000 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The Dosage of active ingredients may vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily Dose is 0.5-1000 mg, with the dose as single dose to be administered or divided into two or can be given several daily doses.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens ein Chinolin bzw. Chinazolinderivat mit der allgemeinen Formel (A) enthalten, wobei die Arzneimittel gegebenenfalls geeignete Formulierungs- und Trägerstoffen enthalten können.Likewise provided by the present invention are medicaments for the treatment of the above have diseases which contain at least one quinoline or quinazoline derivative having the general formula (A), wherein the medicaments may optionally contain suitable formulating and excipients.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.So far the preparation of the starting compounds is not described, these are known to the person skilled in the art or analogous to known compounds or methods described herein. It is too possible, all reactions described here in parallel reactors or by combinatorial work techniques.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The Isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation be separated into the enantiomers or E / Z isomers.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The Preparation of the salts takes place in the usual way, by a solution of the compound having the general formula (A) with the equivalent amount or an excess a base or acid, optionally in solution is, offset and the precipitate separates or in the ordinary Way the solution works up.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate.Also The present invention is the process for the preparation the quinoline or quinazoline derivatives according to the invention.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolin- bzw. Chinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) bis (VII).The for the preparation of the invention Quinoline or quinazoline derivatives having the general formula (A) preferably used intermediates are the following compounds having the general formulas (I) to (VII).
Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:General description of manufacture the compounds according to the invention:
Erfindungsgemäße Chinolin- bzw. Chinazolin-derivate mit der allgemeinen Formel (A) können zum Beispiel auf dem im Schema 1 gezeigten Weg hergestellt werden, worin der Rest A beispielsweise Halogen oder -OS(O)2CnF2n+1 mit n = 1–3, Hat für ein Halogen-Atom wie Chlorid, Bromid oder Iodid und die Reste R3 und R4 wie in den Claims beschrieben sein kann und die Reste W und Y-Q dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (A). Die benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach in der Literatur bekannten Verfahren bzw. in Analogie zu in der Literatur bekannten Verfahren oder wie im Folgenden beschrieben hergestellt.Quinoline and quinazoline derivatives according to the invention having the general formula (A) can be prepared, for example, by the route shown in Scheme 1, in which the radical A, for example, halogen or -OS (O) 2 C n F 2n + 1 with n = 1-3, Has for a halogen atom such as chloride, bromide or iodide and the radicals R3 and R4 as described in the claims and the radicals W and YQ have the same meaning as in the general formula (A). The required starting materials are either commercially available or are prepared by methods known in the literature or in analogy to methods known in the literature or as described below.
Durch
Substitution einer geeigneten funktionellen Gruppe A mit einem Nucleophil
wie ggf. mit Schutzgruppen versehenen primären oder sekundären
Aminen oder Alkoholen an einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
(I) werden Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) gebildet
(z. B.
Allgemeine Beschreibung der Herstellung von Sulfoximin-BausteinenGeneral description of manufacture of sulfoximine building blocks
Schema
2 zeigt mögliche Herstellungsweisen der Sulfoximin-Bausteine.
Ausgehend von Thiolen des Typs (VII) lassen sich Thioether des Typs
(VIII) herstellen (z. B.
- a) TsN3 ((a)
R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959 - b) N-Tosylimino-phenyl-iodinan und kat. Mengen of Kupfer(I)triflat
(
J. F. K. Müller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805 - c) Boc-azid und kat. Mengen Eisen(II)chloride (
T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015 - d) o-Mesitylenesulfonylhydroxylamin (MSH) (
C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458 - e) [N-(2-(Trimethylsilyl)ethanesulfonyl)imino]phenyliodinan
(Phl=NSes) (
S. Cren, T. C. Kinahan, C. L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749 - f) Trifluoroacetamid, Iodobenzoldiacetat, Magnesiumoxid und
[Rh2(OAc)4] (
H. Okamura and C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305
- a) TsN 3 ((a)
Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 H. Kwart, AA Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1959 - b) N-tosylimino-phenyl-iodinane and cat. Amounts of copper (I) triflate (
JFK Müller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805 - c) Boc-acid and cat. Amounts of iron (II) chloride (
T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015 - d) o-Mesitylenesulfonylhydroxylamine (MSH) (
CR Johnson, RA Kirchhoff, HG Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39, 2458 - e) [N- (2- (trimethylsilyl) ethanesulfonyl) imino] phenyliodinane (Phl = NSes) (
S. Cren, TC Kinahan, CL Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749 - f) trifluoroacetamide, iodobenzene diacetate, magnesium oxide and [Rh 2 (OAc) 4 ] (
H. Okamura and C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305
In
Bezug auf Struktur und Konfiguration haben Sulfoximine im Allgemeinen
eine hohe Stabilität (
Experimentelle Beschreibung der Darstellung der Zwischenstufen und der erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (A).Experimental description of the presentation the intermediates and the products of the invention of the general formula (A).
Allgemeiner Teilgeneral part
Die Benennung der chemischen Strukturen erfolgte mit dem Software-Tool Autonom 2000 für ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)].The Naming of the chemical structures was done with the software tool Autonom 2000 for ISIS / Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)].
Beschreibung der Herstellung ausgewählter IntermediateDescription of the production of selected Intermediate
Intermediate, deren Herstellung im Folgenden nicht genauer beschrieben wird, sind kommerziell verfügbar, können in Analogie zu den beschriebenen Methoden oder gemäß Literaturvorschriften erhalten werden.Intermediate, their preparation will not be described in detail below are commercially available, can be used in analogy to the described methods or literature to be obtained.
Darstellung von Intermediaten des Typs HNR1R2Representation of intermediates of the type HNR1R2
Bausteine
des Typs HNR1R2, die sowohl NH- als auch OH-Funktionalitäten
tragen, können in geeigneter Weise geschützt eingesetzt
werden. Für die Alkoholfunktionen wird beispielsweise die
tert.-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe (TBDMS) verwendet. Die Einbringung
der jeweiligen Schutzgruppen erfolgt unter Anwendung gängiger
Methoden (z. B.
Intermediat 1:Intermediate 1:
Herstellung
von 3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin 
Zu
einer Lösung von 5.46 g (50 mmol) 3-Aminophenol in 13.5
ml N,N-Dimethylformamid werden 6.81 g (100 mmol) Imidazol und 9.04
g (60 mmol) tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid gegeben. Das erhaltenen
Reaktionsgemsich wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung
wird das Gemsich mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach
abdestillieren des Lösungmittels wird das erhaltenen Rohprodukt
durch Flash-Chromatographie gereinigt. Es werden 7.62 g (34 mmol,
68%) des gewünschten Produktes erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, D6-DMSO): δ = 0,16 (s, 6H); 0,94 (s, 9H); 5,01
(s, 2H); 5,98 (dd, 1H); 6,09 (t, 1H); 6,16 (dt, 1H); 6,85 (t, 1H).To a solution of 5.46 g (50 mmol) of 3-aminophenol in 13.5 ml of N, N-dimethylformamide are added 6.81 g (100 mmol) of imidazole and 9.04 g (60 mmol) of tert-butyl-dimethylsilyl chloride. The resulting reaction mixture is stirred for 12 h at room temperature. After adding a saturated aqueous sodium chloride solution, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the crude product obtained is purified by flash chromatography. There are obtained 7.62 g (34 mmol, 68%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 0.16 (s, 6H); 0.94 (s, 9H); 5.01 (s, 2H); 5.98 (dd, 1H); 6.09 (t, 1H); 6.16 (dt, 1H); 6.85 (t, 1H).
Darstellung von SulfoximinenPreparation of sulfoximines
Ausgehend von kommerziell verfügbaren Sulfoxiden können Sulfoximine beispielsweise wie folgt hergestellt werden. Die Darstellung von Sulfoxiden aus gehend von Thiolen oder Sulfiden ist vielfach in der Literatur beschrieben worden (s. oben)outgoing of commercially available sulfoxides Sulfoximines, for example, be prepared as follows. The representation Of sulfoxides starting from thiols or sulfides is many described in the literature (see above)
Intermediat 2:Intermediate 2:
Herstellung
von 3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin 
60
g (768 mmol) trockenes Dimethylsulfoxid und 46 g (705 mmol) Natriumazid
werden in 500 mL Dichlormethan auf 0°C gekühlt.
In einem Zeitraum von 1 h werden bei 0°C 160 mL konzentrierter
Schwefelsäure zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird vorsichtig auf 42°C erwärmt und 24 h bei
dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktonsgemisch
abgekühlt und solange Eis zugegeben bis alle festen Rückstände
aufgelöst sind. Die organische Phase wird abgetrennt und
die wässrige Phase durch Zugabe 40%iger wässriger
Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt. Die Lösung
wird durch Evaporation eines Teils der wässrigen Phase
aufkonzentriert. Der erhaltenen Rückstand wird mit 1 L
Ethanol bei 50°C verrührt. Zurückgebeliebener
Feststoff wird abfiltriert und die erhaltenen Lösung wird
nochmals soweit möglich aufkonzentriert. Der Rückstand
wird mit 500 mL Dichlormethan ausgerührt. Der zurückgebliebene
Feststoff wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das
Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit. 25 g (268 mmol,
38%) des gewünschten Produkts werden schliesslich durch
Vakuumdestillation erhalten.
Siedepunkt: 100–106°C
bei 0.2 torr; Schmelzpunkt: 52°C.60 g (768 mmol) of dry dimethyl sulfoxide and 46 g (705 mmol) of sodium azide are cooled to 0 ° C. in 500 mL of dichloromethane. In a period of 1 h at 0 ° C 160 mL of concentrated sulfuric acid are added. The resulting reaction mixture is carefully warmed to 42 ° C and stirred for 24 h at this temperature. Subsequently, the reaction mixture is cooled and ice is added until all solid residues are dissolved. The organic phase is separated off and the aqueous phase is adjusted to pH 10 by addition of 40% aqueous sodium hydroxide solution. The solution is concentrated by evaporation of a portion of the aqueous phase. The resulting residue is stirred with 1 L of ethanol at 50 ° C. Reclaimed solid is filtered off and the resulting solution is concentrated again as far as possible. The residue is stirred with 500 mL dichloromethane. The residual solid is filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate is freed from the solvent. 25 g (268 mmol, 38%) of the desired product are finally obtained by vacuum distillation.
Boiling point: 100-106 ° C at 0.2 torr; Melting point: 52 ° C.
Herstellung von Verbindungen des Typs (II)Preparation of compounds of the type (II)
Methode A:Method A:
Intermediat
3: Darstellung von 3-(6-Brom-chinolin-4-ylamino)-phenol 
Zun einer Suspension von 100 mg (0.41 mmol) 6-Brom-4-chlorchinolin in 2.7 ml Isopropanol werden 66 mg (0.54 mmol) 3-Aminophenol gegeben. Die erhaltenen Mischung wird 12 h refluxiert.Zun a suspension of 100 mg (0.41 mmol) of 6-bromo-4-chloroquinoline in 2.7 ml of isopropanol are added to 66 mg (0.54 mmol) of 3-aminophenol. The resulting mixture is refluxed for 12 h.
Der
Niederschlag wird abfiltriert und mit Methyl-tert.-butylether nachgewaschen.
Es werden 119 mg (0.38 mmol, 91%) des gewünschten Produktes
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ =
6,82-6,92 (m, 4H); 7,36 (t, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,53
(d, 1H); 9,12 (d, 1H); 10,01 (s, 1H); 10,96 (s, 1H). MS (ES): 314.The precipitate is filtered off and washed with methyl tert-butyl ether. There are obtained 119 mg (0.38 mmol, 91%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 6.82-6.92 (m, 4H); 7.36 (t, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.53 (d, 1H); 9.12 (d, 1H); 10.01 (s, 1H); 10.96 (s, 1H). MS (ES): 314.
Intermediat
4: Darstellung von 3-(6-Brom-chinolin-4-ylamino)-4-methylphenol 
Die
Umsetzung erfolgt wie in Methode B beschrieben. Es werden 97 mg
(0.28 mmol, 72%) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2,11
(s, 3H); 6.25 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,14 (d, 1H);
8,04 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 9,11 (s, 1H), 9,84 (s,
1H); 10,72 (s, 1H). MS (ES): 328.The reaction is carried out as described in method B. There are obtained 97 mg (0.28 mmol, 72%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 2.11 (s, 3H); 6.25 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.11 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); 10.72 (s, 1H). MS (ES): 328.
Intermediat
5: Darstellung von 3-(6-Brom-chinolin-4-ylamino)-5-methoxyphenol 
Die
Umsetzung erfolgt wie in Methode A beschrieben. Es werden 128 mg
(0.37 mmol, 90%) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 3,75
(s, 3H); 6,42 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,94 (d, 1H); 8,06 (d, 1H);
8,17 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 9,11 (s, 1H); 10,05 (s, 1H); 10,91 (s,
1H). MS (ES): 344.The reaction is carried out as described in method A. There are obtained 128 mg (0.37 mmol, 90%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 3.75 (s, 3H); 6.42 (s, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.94 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 9.11 (s, 1H); 10.05 (s, 1H); 10.91 (s, 1H). MS (ES): 344.
Intermediat
6: Darstellung von (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-amin 
6.26
g (25.8 mmol) 6-Brom-4-chlorchinolin werden gemäss Methode
A mit 7.5 g (33.6 mmol) 3-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylamin
umgesetzt. Es werden 8.9 g (20.7 mmol, 80%) des gewünschten Produkts
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ =
0,24 (s, 6H); 0,97 (s, 9H); 6,85 (d, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,98 (t,
2H); 7,46 (t, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,15
(s, 1H); 11,04 (s, 1H). MS (ES): 428.6.26 g (25.8 mmol) of 6-bromo-4-chloroquinoline are reacted according to method A with 7.5 g (33.6 mmol) of 3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -phenylamine. There are obtained 8.9 g (20.7 mmol, 80%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.24 (s, 6H); 0.97 (s, 9H); 6.85 (d, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.98 (t, 2H); 7.46 (t, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.55 (d, 1H); 9.15 (s, 1H); 11.04 (s, 1H). MS (ES): 428.
Intermediat
7: Darstellung von (6-Brom-chinolin-4-yl)-[5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-amin 
5.52
g (22.8 mmol) 6-Brom-4-chlorchinolin werden gemäss Methode
A mit 7.04 g (29.7 mmol) 4-Amino-3-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylphenylamin
umgesetzt. Es werden 9.22 g (20.8 mmol, 91%) des gewünschten
Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz,
D6-DMSO): δ = 0,24 (s, 6H); 0,99 (s, 9H); 2,13 (s, 3H);
6,10 (d, 1H); 6,82 (dd, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,85 (d,
1H); 7,91 (dd, 1H); 8,39 (d, 1H); 8,81 (s, 1H). MS (ES): 443.5.52 g (22.8 mmol) of 6-bromo-4-chloroquinoline are reacted according to method A with 7.04 g (29.7 mmol) of 4-amino-3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-methylphenylamine. There are obtained 9.22 g (20.8 mmol, 91%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.24 (s, 6H); 0.99 (s, 9H); 2.13 (s, 3H); 6.10 (d, 1H); 6.82 (dd, 1H); 6.91 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.81 (s, 1H). MS (ES): 443.
Intermediat
8: Darstellung von (6-Brom-chinolin-4-yl)-[5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-methoxy-phenyl]-amin 
3.68
g (15.2 mmol) 6-Brom-4-chlorchinolin werden gemäss Methode
A mit 5.0 g (19.7 mmol) 4-Amino-3-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-methoxyphenylamin
umgesetzt. Es werden 6.88 g (14.9 mmol, 76%) des gewünschten
Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz,
D6-DMSO): δ = 0.18 (s, 6H); 0,92 (s, 9H); 3,70 (s, 3H);
6,13 (t, 1H); 6,40 (t, 1H); 6,52 (t, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,78 (s,
2H); 8,47 (d, 1H); 8,57 (s, 1H); 8.94 (s, 1H). MS (ES): 459.3.68 g (15.2 mmol) of 6-bromo-4-chloroquinoline are reacted according to method A with 5.0 g (19.7 mmol) of 4-amino-3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxyphenylamine. There are obtained 6.88 g (14.9 mmol, 76%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 0.18 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 3.70 (s, 3H); 6.13 (t, 1H); 6.40 (t, 1H); 6.52 (t, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.78 (s, 2H); 8.47 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.94 (s, 1H). MS (ES): 459.
Herstellung der erfindungsgemässen Endverbindungen des Typs (A)Preparation of the inventive Terminal compounds of type (A)
Methode B:Method B:
Beispiel
1: Darstellung von N-(1-Methylethyl)-6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinazolinamin 
In einer Stickstoffatmosphäre werden 40 mg (0.15 mmol) 6-Brom-4-isopropylamino-chinazolin, 34 mg (0.22 mmol) (S)-(+)-S-Methyl-S-phenylsulfoximine, 34.9 mg (0.56 mmol) rac-BINAP, 16.5 mg (0.018 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und 28.8 mg (0.3 mmol) Natrium-tert.-butylat in einem Gemisch aus 1 mL Dimethylformamid und 2 mL Tetrahydrofuran für 12 h bei 100°C gerührt.In In a nitrogen atmosphere, 40 mg (0.15 mmol) of 6-bromo-4-isopropylamino-quinazoline, 34 mg (0.22 mmol) of (S) - (+) - S-methyl-S-phenylsulfoximine, 34.9 mg (0.56 mmol) rac-BINAP, 16.5 mg (0.018 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 28.8 mg (0.3 mmol) of sodium tert-butoxide in a mixture from 1 mL dimethylformamide and 2 mL tetrahydrofuran for Stirred at 100 ° C for 12 h.
Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 1 mL Wasser und 3 mL Essigsäureethylester
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel
verdampft und der erhaltenen Rückstand per HPLC-MS aufgereinigt.
Es werden 22 mg (0.066 mmol, 44%) des gewünschten Produkts
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =
1,26 (d, 6H); 3,49 (s, 3H); 4,63 (sextett, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,50
(d, 1H); 7,59-7,71 (m, 3H); 7,93-8,0 (m, 3H); 8,68 (s, 1H); 9,53
(d, 1H). MS (ES): 340.The resulting reaction mixture is mixed with 1 mL of water and 3 mL of ethyl acetate. The organic phase is separated off, the solvent is evaporated and the residue obtained is purified by HPLC-MS. There are obtained 22 mg (0.066 mmol, 44%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 1.26 (d, 6H); 3.49 (s, 3H); 4.63 (sextet, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.59-7.71 (m, 3H); 7.93-8.0 (m, 3H); 8.68 (s, 1H); 9.53 (d, 1H). MS (ES): 340.
Beispiel
2: Darstellung von 6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-N-(1-methylethyl)-4-chinazolinamin 
40
mg (0.15 mmol) 6-Brom-4-chlorchinolin werden gemäss Methode
B mit 21 g (0.22 mmol) S,S-Dimethyl-sulfoximin umgesetzt. Es werden
8 mg (0.01 mmol, 18%) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 1,29
(d, 6H); 3,31 (s, 3H); 4,65 (sextett, 1H); 7,62 (s, 2H); 7,84 (s,
1H); 8,71 (s, 1H); 9,47 (d, 1H). MS (ES): 278.40 mg (0.15 mmol) of 6-bromo-4-chloroquinoline are reacted according to Method B with 21 g (0.22 mmol) of S, S-dimethyl-sulfoximine. There are obtained 8 mg (0.01 mmol, 18%) of the desired product.
1 H-NMR (300 MHz, D6-DMSO): δ = 1.29 (d, 6H); 3.31 (s, 3H); 4.65 (sextet, 1H); 7.62 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.47 (d, 1H). MS (ES): 278.
Methode C:Method C:
Beispiel
3: Darstellung von 4-Methyl-3-[[6-[[(R)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
In einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 0.5 g (1.13 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-amin (Intermediat 7), 263 mg (1.69 mmol) (R)-(-)-S-Methyl-S-phenylsulfoximin, 39 mg (0.068 mmol) 9,9-Dimethyl-4,5-bis-(diphenylposphino)-xanthene, 29 mg (0.028 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und 130 mg (1.35 mmol) Natrium-tert.-butylat in 14.4 ml 1,4-Dioxan 12 h bei 110°C gerührt.In In a nitrogen atmosphere, a mixture of 0.5 g (1.13 mmol) (6-bromo-quinolin-4-yl) - [5- (tert -butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-methyl-phenyl] -amine (Intermediate 7), 263 mg (1.69 mmol) of (R) - (-) - S-methyl-S-phenylsulfoximine, 39 mg (0.068 mmol) of 9,9-dimethyl-4,5-bis- (diphenyl-posphino) -xanthene, 29 mg (0.028 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 130 mg (1.35 mmol) of sodium tert-butoxide in 14.4 ml of 1,4-dioxane for 12 h stirred at 110 ° C.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wird per HPLC oder Flash-Chromatographie gereinigt. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird direkt weiter umgesetzt.The reaction mixture is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The unite th organic phase are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the solvent was distilled off. The crude product is purified by HPLC or flash chromatography. The resulting intermediate is directly reacted further.
77
mg des erhaltenen Zwischenproduktes werden in 1 ml Tetrahydrofuran
aufgenommen und mit 178 μL (0.18 mmol) einer 1 M Lösung
von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt und 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte
wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Feste Rückstände werden durch Filtration
abgetrennt, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 44 mg (8%) des
gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,02 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 6,07
(d, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H);
7,59-7,71 (m, 3H); 7,76 (d, 1H); 7,99-8,03 (m, 2H); 8,06 (d, 1H);
8,20 (d, 1H); 9,76 (s, 1H); 10,22 (s, 1H). MS (ES): 403.77 mg of the intermediate obtained are taken up in 1 ml of tetrahydrofuran and treated with 178 .mu.L (0.18 mmol) of a 1 M solution of tetra-n-butylammonium fluoride in THF and stirred for 3 h at room temperature. The reaction mixture is poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. Solid residues are separated by filtration, the filtrate is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. There are obtained 44 mg (8%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.02 (s, 3H); 3.51 (s, 3H); 6.07 (d, 1H); 6.74 (dd, 1H); 6.81 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.59-7.71 (m, 3H); 7.76 (d, 1H); 7.99-8.03 (m, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 9.76 (s, 1H); 10.22 (s, 1H). MS (ES): 403.
Beispiel
4: Darstellung von 4-Methyl-3-[[6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
500
mg (1.13 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-amin werden
gemäss Methode C mit 262 mg (1.69 mmol) (S)-(+)-S-Methyl-S-phenylsulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt. Es werden 52 mg (11%) des gewünschten Produkts
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =
2,04 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 5,87 (d, 1H); 6,69 (dd, 1H); 6,75 (d,
1H); 7,01 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,61-7,69 (m, 3H);
7,68 (d, 1H); 8,04 (dt, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,39 (s,
1H). M (ES): 403.500 mg (1.13 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-methyl-phenyl] -amine are, according to method C, admixed with 262 mg (1.69 mmol) (S) - (+) - S-methyl-S-phenylsulfoximine. The resulting crude product is purified by flash chromatography. There are obtained 52 mg (11%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.04 (s, 3H); 3.47 (s, 3H); 5.87 (d, 1H); 6.69 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.23 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.61-7.69 (m, 3H); 7.68 (d, 1H); 8.04 (dt, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 9.39 (s, 1H). M (ES): 403.
Beispiel
5: Darstellung von 3-[[6-[[(R)-Methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
500
mg (1.13 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-amin werden
gemäss Methode C mit 262 mg (1.69 mmol) (R)-(-)-S-Methyl-S-phenylsulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt. Es werden 44 mg (10%) des gewünschten Produkts
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =
3,46 (s, 3H); 6,50 (d, 1H); 6,75 (dd, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,16 (t,
1H); 7,28 (dd, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (dd, 1H);
8,28 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,46 (s, 1H). M (ES): 389.500 mg (1.13 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -phenyl] -2-methyl-amine are obtained according to Method C with 262 mg (1.69 mmol). (R) - (-) - S-methyl-S-phenylsulfoximine. The resulting crude product is purified by flash chromatography. There are obtained 44 mg (10%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (dd, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.55-7.70 (m, 4H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.46 (s, 1H). M (ES): 389.
Beispiel
6: Darstellung von 3-[[6-[[(S)-Methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
500
mg (1.16 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-amin
werden gemäss Methode C mit 271 mg (1.75 mmol) [S(S)]-S-Methyl-S-phenyl-sulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =
3,46 (s, 3H); 6,50 (d, 1H); 6,75 (dd, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,16 (t,
1H); 7,28 (dd, 1H); 7,55-7,70 (m, 4H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (dd, 1H);
8,28 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,46 (s, 1H). M (ES): 389.500 mg (1.16 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -phenyl] -amine are, according to Method C, treated with 271 mg (1.75 mmol) of [S (S )] - reacted S-methyl-S-phenyl-sulfoximine. The resulting crude product is purified by flash chromatography.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.46 (s, 3H); 6.50 (d, 1H); 6.75 (dd, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.16 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.55-7.70 (m, 4H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.46 (s, 1H). M (ES): 389.
Beispiel
7: Darstellung von 3-[[6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-4-chinolinyl]amino]-4-methylphenol 
500
mg (1.16 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-amin
werden gemäss Methode C mit 163 mg (1.75 mmol) S,S-Dimethyl-sulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt. Es
werden 5 mg (0.001 mmol, 1%) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3,35
(s, 6H); 6,72 (d, 1H); 6,75-6,80 (m, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,30 (d,
1H); 7,32 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,33
(d, 1H).500 mg (1.16 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -phenyl] -amine are mixed in accordance with Method C with 163 mg (1.75 mmol) of S, S Dimethyl sulfoximine reacted. The resulting crude product is purified by HPLC. There are obtained 5 mg (0.001 mmol, 1%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.35 (s, 6H); 6.72 (d, 1H); 6.75-6.80 (m, 2H); 6.82 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.33 (d, 1H).
Beispiel
8: Darstellung von 3-Methoxy-5-[[6-[[(R)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
1.0
g (2.18 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-methoxy-phenyl]-amin werden
gemäss Methode C mit 507 mg (3.265 mmol) (R)-(-)-S-Methyl-S-phenylsulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt. Es werden 271 mg (0.6 mmol, 33%) des gewünschten
Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
D6-DMSO): δ = 3,47 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 6,10 (t, 1H);
6,36 (t, 1H); 6,39 (t, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,59-7,69
(m, 4H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (dt, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,72 (s, 1H);
9.50 (s, 1H). M (ES): 419.1.0 g (2.18 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxyphenyl] -amine are, according to Method C, diluted with 507 mg (3.265 mmol) (R) - (-) - S-methyl-S-phenylsulfoximine. The resulting crude product is purified by flash chromatography. There are obtained 271 mg (0.6 mmol, 33%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.47 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 6.36 (t, 1H); 6.39 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.59-7.69 (m, 4H); 7.81 (d, 1H); 8.01 (dt, 2H); 8.30 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 9.50 (s, 1H). M (ES): 419.
Beispiel
9: Darstellung von 3-Methoxy-5-[[6-[[(S)-methyloxidophenyl-λ4-sulfanyliden]amino]-4-chinolinyl]amino]phenol 
500
mg (1.09 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-methoxy-phenyl]-amin werden
gemäss Methode C mit 253 mg (1.63 mmol) (S)-(+)-S-Methyl-S-phenylsulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt. Es werden 174 mg (0.34 mmol, 31%) des gewünschten
Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
D6-DMSO): δ = 3,42 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 6,05 (t, 1H);
6,31 (t, 1H); 6,34 (t, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,55-7,65
(m, 4H); 7,76 (d, 1H); 7,95 (dt, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,62 (s, 1H);
9.45 (s, 1H). M (ES): 419.500 mg (1.09 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxyphenyl] -amine are mixed in accordance with Method C with 253 mg (1.63 mmol) (S) - (+) - S-methyl-S-phenylsulfoximine. The resulting crude product is purified by flash chromatography. There are obtained 174 mg (0.34 mmol, 31%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.42 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 6.05 (t, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.34 (t, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.55-7.65 (m, 4H); 7.76 (d, 1H); 7.95 (dt, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.45 (s, 1H). M (ES): 419.
Beispiel
10: Darstellung von 3-[[6-[(Dimethyloxido-λ4-sulfanyliden)amino]-4-chinolinyl]amino]-5-methoxyphenol 
500
mg (1.09 mmol) (6-Brom-chinolin-4-yl)-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-methoxy-phenyl]-amin werden
gemäss Methode C mit 152 mg (1.63 mmol) S,S-Dimethyl-sulfoximin
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie
gereinigt. Es werden 38 mg (0.11 mmol, 10%) des gewünschten Produkts
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ =
3,26 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 6,04 (t, 1H); 6,30 (t, 1H); 6,33 (t,
1H); 6,94 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,28
(d, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,46 (s, 1H). M (ES): 359.500 mg (1.09 mmol) of (6-bromo-quinolin-4-yl) - [3- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxyphenyl] -amine are mixed in accordance with Method C with 152 mg (1.63 mmol). S, S-dimethyl sulfoximine reacted. The resulting crude product is purified by flash chromatography. There are obtained 38 mg (0.11 mmol, 10%) of the desired product.
1 H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 3.26 (s, 6H); 3.65 (s, 3H); 6.04 (t, 1H); 6.30 (t, 1H); 6.33 (t, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.46 (s, 1H). M (ES): 359.
Biologische Tests der VerbindungenBiological tests of the compounds
Testsystem für EphB4Test system for EphB4
Eine Mischung aus 20 ng/ml rekombinanter EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg/ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie Protease Inhibitoren (Complete Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 20°C 10 min lang inkubiert. Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst und in 0.017-fachem Volumen vor dem Start der Reaktion vorgelegt. 60 Minuten nach Zugabe von 1.7-fachem Volumen einer Lösung 50 mM Hepes pH 7.0, 0.2% BSA, 0.14 μg/ml PT66-Europium, 3.84 μg/ml SA-XL665, 75 mM EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma Perkin-Elmer vermessen.A mixture of 20 ng / ml recombinant EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg / ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 2 mM DTT , 0.1 mM NaVO 4 , 1% (v / v) glycerol, 0.02% NP40, EDTA-free protease inhibitors (Complete Fa. Roche, 1 tablet in 50 ml) is incubated at 20 ° C for 10 min. Test substances are dissolved in 100% DMSO and presented in 0.017-fold volume before the start of the reaction. Sixty minutes after adding 1.7-fold volume of a solution 50 mM Hepes pH 7.0, 0.2% BSA, 0.14 μg / ml PT66-europium, 3.84 μg / ml SA-XL665, 75 mM EDTA, the mixture is incubated in a Discovery HTRF meter Survey Perkin-Elmer.
Biologiebiology
Substanzen der vorliegenden Erfindung besitzen überraschenderweise inhibitorische Aktivität gegen EphB4 mit IC50-Werten kleienr als 10 μM.substances of the present invention are surprisingly inhibitory activity against EphB4 with IC 50 values than 10 μM.
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