DE102007019691A1

DE102007019691A1 - Use of acyclically substituted furopyrimidine derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Info

Publication number: DE102007019691A1
Application number: DE102007019691A
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Lampe; Eva-Maria Dr. Becker; Raimund Dr. Kast; Hartmut Dr. Beck; Mario Dr. Jeske; Joachim Dr. Schuhmacher; Friederike Dr. Stoll; Martina Dr. Klein; Metin Akbaba; Andreas Dr. Knorr; Johannes-Peter Dr. Stasch; Lars Dr. Bärfacker; Alexander Dr. Hillisch; Gunter Dr. Karig; Mark Dr. Meininghaus; Karl-Heinz Dr. Schlemmer; Rudolf Dr. Schohe-Loop
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-04-26
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2008-10-30
Also published as: WO2008131858A2; CA2685128A1; WO2008131858A3

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.The present application relates to the use of acyclically substituted furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.The The present application relates to the use of acyclically substituted Furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary Hypertension and its use for the manufacture of medicines for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.

Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zunehmende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von > 25 mmHg in Ruhe oder > 30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [ M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S ]. Mit einer Prävalenz von 1–2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen [ G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349 ].Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive lung disease that, if untreated, leads to an average death within 2.8 years of diagnosis. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure. By definition, chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value <20 mmHg). The pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. In chronic PAH, neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size. As a result of this increasing obstruction of the pulmonary circulation, there is a progressive load on the right heart, which leads to a reduced output of the right heart and ultimately ends in a right heart failure [ M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S ]. With a prevalence of 1-2 per million, PAH is an extremely rare disease. The median age of the patients was estimated at 36 years, only 10% of the patents were over 60 years old. Significantly more women than men are affected [ GE D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349 ].

Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z. B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibitoren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z. T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen.In spite of All advances in the treatment of pulmonary arterial hypertension So far, there is no prospect of curing these serious ones Illness. Standard therapies available on the market (eg, prostacyclin analogs, Endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are able to improve the quality of life, the physical Resilience and improve the prognosis of patients. The Applicability of these drugs is, however, by the z. T. serious Side effects and / or complex application forms limited. The period over which taking a specific monotherapy Improve or stabilize the clinical situation of patients can be, is limited. There is finally a Therapy escalation and thus a combination therapy in which several medications need to be given at the same time.

Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen Wirkstoffen und an neuen pharmakologischen Therapieprinzipien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, wobei diese neuen Therapien mit den bereits bekannten kombinierbar sein sollten [ Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302 ; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619 ; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733 ]. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Medikament-Medikament-Wechselwirkungen zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisierende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur geringem Maße hemmen.There is therefore a great need for new drugs and for new pharmacological therapeutic principles for the treatment of pulmonary arterial hypertension, and these new therapies should be combinable with those already known [ Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302 ; EB Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619 ; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733 ]. In order to minimize the risk of disruptive drug-drug interactions in such a combination therapy, these new drugs should not or only to a limited extent inhibit metabolising P450 CYP enzymes.

Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z. B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind [ Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S ].The term "pulmonary arterial hypertension" includes certain forms of pulmonary hypertension, such as. Established by the World Health Organization (WHO) [ Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S ].

Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.The Pulmonary arterial hypertension involves this classification Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly also referred to as primary pulmonary hypertension), the Family-related Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH) and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (APAH), which is associated with collagenosis, congenital systemic-pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, taking certain Drugs and medicines, with other diseases (thyroid diseases, Glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary Telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative Diseases, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement as the pulmonary veno-occlusive Disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as the persistent pulmonary hypertension of newborns.

Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankungen assoziierte pulmonale Hypertonie, z. B. bei ventrikularen oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z. B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale Hypertonie, z. B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allgemein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale Hypertonie (z. B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose, Tumorerkrankungen).Other forms of pulmonary hypertension include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, e.g. As in ventricular or valvular diseases associated with respiratory and / or pulmonary diseases associated pulmonary hypertension, z. In chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, e.g. As in thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as by general inflammatory disease processes or by special Ursa induced pulmonary hypertension (eg in schistosomiasis, sarcoidosis, tumors).

Prostacyclin (PGI₂) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidonsäure darstellen. PGI₂ ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI₂ ist der physiologische Gegenspieler von Thromboxan A₂ (T × A₂), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei.Prostacyclin (PGI ₂ ) belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. PGI ₂ is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties. PGI ₂ is the physiological antagonist of thromboxane A ₂ (T × A ₂ ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.

Eine Reduktion der PGI₂-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [ Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 ; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 ].A reduction in PGI ₂ levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [ Dusting, GJ et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 ; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 ].

Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A₂ wird PGI₂ durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGI₂-Synthase synthetisiert. PGI₂ wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI₂ ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-F1alpha, umgelagert wird [ Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 ].After release of arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A ₂ PGI ₂ is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGI ₂ synthase. PGI ₂ is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI ₂ is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin-F1alpha [ Dusting, GJ et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344 ].

Die biologischen Effekte von PGI₂ kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [ Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226 ], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [ Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 ]. In den Glattmuskelzellen führt die Aktivierung des IP-Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodilatation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI₂ noch anti-proliferative [ Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63-91 ; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258 ; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240 ] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [ Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247 ; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794 ]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI₂ gehemmt [ Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64 ]. Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP-Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21 ], wie z. B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.The biological effects of PGI ₂ are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [ Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226 ], conditions. The IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains. In addition to the human IP receptor, the rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [ Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578 ]. In smooth muscle cells, activation of the IP receptor leads to stimulation of adenylate cyclase, which catalyzes the formation of cAMP from ATP. The increase in intracellular cAMP concentration is responsible for prostacyclin-induced vasodilation and inhibition of platelet aggregation. In addition to the vasoactive properties, PGI ₂ still has anti-proliferative [ Schroer, K. et al., Agents Action Suppl. 1997, 48: 63-91 ; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258 ; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240 ] and anti-arteriosclerotic effects described [ Rudic, RD et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247 ; Egan KM et al., Science 2004, 114: 784-794 ]. In addition, metastasis formation is inhibited by PGI ₂ [ Schneider, MR et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64 ]. Whether these effects are due to stimulation of cAMP formation or by IP receptor-mediated activation of other signal transduction pathways in the respective target cell [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21 ], such as As the Phosphoinositidkaskade and potassium channels come about, is unclear.

Obwohl die Wirkungen von PGI₂ insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI₂ durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI₂-Analoga wie z. B. Iloprost [ Badesch, D. B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S ] und Treprostinil [ Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586 ] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z. B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen.Although the overall effects of PGI _{2 are} therapeutically useful, clinical use of PGI ₂ is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI ₂ analogs such. Eg iloprost [ Badesch, DB et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S ] and treprostinil [ Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586 ] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as. B. by continuous infusion, subcutaneous or repeated inhalations.

Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z. B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [ Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125 ], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert.These routes of administration can also cause additional side effects, such. As infections or pain at the injection site lead. The use of the only PGI2 derivative orally available to the patient, beraprost [ Barst, RJ et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125 ], again limited by its short duration of action.

Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI₂ chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI₂ nachahmen und zudem über eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation verfügen. Sie stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen dar.Compared to PGI ₂ , the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor, which mimic the biological activity of PGI ₂ and also have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or a good Have solubility for parenteral administration. Thus, they represent promising starting points for new drugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension as a single therapy or in combination with other drugs.

In DE 1 817 146 , EP 1 018 514 , EP 1 132 093 , WO 02/092603 , WO 03/022852 , WO 2005/092896 , WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. Die Herstellung bestimmter 4-Aminofuropyrimidin-Derivate ist in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342 , Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 sowie Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 publiziert. In WO 00/75145 werden Verbindungen mit einer bicyclischen Heteroaryl-Kernstruktur als Inhibitoren der Zelladhäsion beansprucht.In DE 1 817 146 . EP 1 018 514 . EP 1 132 093 . WO 02/092603 . WO 03/022852 . WO 2005/092896 . WO 2005/121149 and WO 2006/004658 Various 4-oxy, 4-thio and / or 4-aminofuro [2,3-d] pyrimidine derivatives and their use for the treatment of diseases are described. In WO 03/018589 For example, 4-aminofuropyrimidines are disclosed as adenosine kinase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease. The preparation of certain 4-aminofuropyrimidine derivatives is described in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342 . Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 such as Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 published. In WO 00/75145 For example, compounds having a bicyclic heteroaryl core structure are claimed as inhibitors of cell adhesion.

Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.The in the context of the present application described compounds stand out in comparison to the compounds of the prior Technique through a 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidine core structure, the over the 4 position in a given spatial Distance with a carboxylic acid or carboxylic acid-like Functionality is linked.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher
A für O, S oder N-R⁵ steht, worin
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkediyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe,
L (C₁-C₅)-Alkandiyl, welches mit (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
L² eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R⁶, worin
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino stehen,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.The present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)

in which
A is O, S or NR ⁵ , in which
R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl or (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl,
L is (C ₁ -C ₇ ) -alkanediyl or (C ₂ -C ₇ ) -alkediyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of the formula * -L ¹ -QL ² , in which
* the point of attachment to the CHR ³ group,
L (C ₁ -C ₅ ) -alkanediyl which may be substituted by (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy,
L ^{2 is} a bond or (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
and
QO or NR ⁶ , in which
R ^{6 represents} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl,
mean,
Z is a group of the formula

stands in which
# the link to the group L
and
R ^{7 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl,
R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkenyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkynyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) Acyl, amino, mono (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₆ ) alkylamino and (C ₁ -C ₆ ) acylamino,
wherein (C ₁ -C ₆ ) -alkyl and (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy in turn each with cyano, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkylthio, amino, mono - or di- (C ₁ -C ₄ ) -alkylamino may be substituted,
or
two radicals R ¹ and / or R ² bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O-, -O-CF ₂ -O-, -O- CH ₂ -CH ₂ -O- or -O-CF ₂ -CF ₂ -O- form,
n and o independently of one another represent the number 0, 1, 2 or 3,
wherein, in the event that R ¹ or R ² occur several times, their meanings may be the same or different,
R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
and
R ^{4 is} hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or cyclopropyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts for the manufacture of a medicament for the treatment and / or Prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.

Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Usable according to the invention Compounds, hereinafter also referred to as inventive Compounds referred to, are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising formula (I) Compounds of the formulas below and their salts, Solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as they are concerned the compounds of formula (I), mentioned below not already salts, solvates and solvates of the salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.The Compounds according to the invention can depending on their structure in stereoisomeric forms (Enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore comprises the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers can the stereoisomerically uniform constituents in known Isolate way.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.Provided the compounds of the invention in tautomers Forms may include the present invention all tautomeric forms.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.When Salts are physiologically acceptable in the context of the present invention Salts of the compounds according to the invention are preferred. Also included are salts that are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable, but for example for insulation or purification of the compounds of the invention can be used.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.physiological acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, Carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. B. salts of Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, Lactic acid, tartaric acid, malic acid, Citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.physiological acceptable salts of the compounds of the invention Also include salts of conventional bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), Alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, Dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, Arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.When Solvates are in the context of the invention, such forms of the invention Compounds referred to in solid or liquid Condition through coordination with solvent molecules to form a complex. Hydrates are a special form of solvates, where coordination takes place with water. As solvates are in the context of the present invention, hydrates are preferred.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).Furthermore For example, the present invention also encompasses the use of prodrugs the compounds of the invention. The term "Prodrugs" includes compounds which are themselves biological can be active or inactive, but during their residence time in the body to inventive Compounds are reacted (for example, metabolically or hydrolytically).

Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für eine Gruppe der Formel

steht,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (C₁-C₄)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R⁷).In particular, the present invention in the case of the compounds of the formula (I) in which
Z is a group of the formula

stands,
also hydrolysable ester derivatives of these compounds. These are understood to mean esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds. As such esters, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R ⁷ ).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkyl und (C₁-C₃)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(C ₁ -C ₆ ) -Alkyl, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl and (C ₁ -C ₃ ) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.

(C₂-C₆)-Alkenyl und (C₂-C₅)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.(C ₂ -C ₆ ) -alkenyl and (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 5 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 5 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.

(C₂-C₄)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.(C ₂ -C ₄ ) -alkynyl is in the context of the invention a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-yl in-1-yl.

(C₁-C₇)-Alkandiyl, (C₁-C₅)-Alkandiyl, (C₁-C₃)-Alkandiyl und (C₃-C₇)-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7, 1 bis 5, 1 bis 3 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 5, 1 bis 3 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-1,1-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-1,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan-1,6-diyl.(C ₁ -C ₇ ) -alkanediyl, (C ₁ -C ₅ ) -alkanediyl, (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl and (C ₃ -C ₇ ) -alkanediyl are in the context of the invention a straight-chain or branched divalent one Alkyl radical having 1 to 7, 1 to 5, 1 to 3 or 3 to 7 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkanediyl radical having 1 to 5, 1 to 3 or 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and with preference are: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2- diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,3-diyl, pentane-1,5-diyl, pentane-2,4-diyl, 3- Methyl-pentane-2,4-diyl and hexane-1,6-diyl.

(C₂-C₇)-Alkendiyl und (C₃-C₇)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl, Buta-1,3-dien-1,4-diyl, Pent-2-en-1,5-diyl, Hex-3-en-1,6-diyl und Hexa-2,4-dien-1,6-diyl.(C ₂ -C ₇ ) -Alkendiyl and (C ₃ -C ₇ ) -alkendiyl in the context of the invention are a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 7 or 3 to 7 carbon atoms and up to 3 double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenediyl radical having 3 to 7 carbon atoms and one double bond. By way of example and preferably mention may be made of ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propene-1,2-diyl, propene-1,3-diyl, but-1-one en-1,4-diyl, but-1-ene-1,3-diyl, but-2-ene-1,4-diyl, buta-1,3-diene-1,4-diyl, pent-2- en-1,5-diyl, hex-3-ene-1,6-diyl and hexa-2,4-diene-1,6-diyl.

(C₁-C₆)-Alkoxy und (C₁-C₄)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy and (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

(C₁-C₆)-Alkylthio und (C₁-C₄)-Alkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.(C ₁ -C ₆ ) -alkylthio and (C ₁ -C ₄ ) -alkylthio in the context of the invention are a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.

(C₁-C₆)-Acyl [(C₁-C₆)-Alkanoyl], (C₁-C₅)-Acyl [(C₁-C₅)-Alkanoyl] und (C₁-C₄)-Acyl [(C₁-C₄)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.(C ₁ -C ₆ ) acyl [(C ₁ -C ₆ ) alkanoyl], (C ₁ -C ₅ ) acyl [(C ₁ -C ₅ ) alkanoyl] and (C ₁ -C ₄ ) - Acyl [(C ₁ -C ₄ ) alkanoyl] are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bound oxygen atom in the 1-position and linked via the 1-position. Preference is given to a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and pivaloyl.

Mono-(C₁-C₆)-alkylamino und Mono-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.Mono- (C ₁ -C ₆ ) -alkylamino and mono- (C ₁ -C ₄ ) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms having. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.

Di-(C₁-C₆)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.Di (C ₁ -C ₆ ) -alkylamino and di (C ₁ -C ₄ ) -alkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which is 1 to 6 or Have 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.

(C₁-C₆)-Acylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.(C ₁ -C ₆ ) -acylamino and (C ₁ -C ₄ ) -acylamino are in the context of the invention an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and linked via the carbonyl group. Preference is given to an acylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.

(C₃-C₇)-Cycloalkyl und (C₃-C₆)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.In the context of the invention, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl and (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl are a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Preference is given to a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

(C₄-C₇)-Cycloalkenyl und (C₄-C₆)-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.(C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl and (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl are in the context of the invention a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7 or 4 to 6 carbon atoms and a double bond. Preference is given to a cycloalkenyl radical having 4 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and Iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If Residues substituted in the compounds of the invention Unless otherwise specified, the radicals may be be mono- or polysubstituted. In the context of the present Invention is that for all residues that occur several times, whose meaning is independent of each other. A substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with a substituent.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O, S oder N-R⁵ steht, worin
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet,
L für (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkediyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe,
L¹ (C₁-C₅)-Alkandiyl,
L² eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R⁶, worin
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino stehen,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.Preferred within the scope of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A is O, S or NR ⁵ , in which
R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl or (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl,
L is (C ₁ -C ₇ ) -alkanediyl or (C ₂ -C ₇ ) -alkediyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of the formula * -L ¹ -QL ² , in which
* the point of attachment to the CHR ³ group,
L ¹ (C ₁ -C ₅ ) -alkanediyl,
L ^{2 is} a bond or (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
and
QO or NR ⁶ , in which
R ^{6 represents} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl,
mean,
Z is a group of the formula

stands in which
# the link to the group L
and
R ^{7 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl,
R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkenyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkynyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) Acyl, amino, mono (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₆ ) alkylamino and (C ₁ -C ₆ ) acylamino,
where (C ₁ -C ₆ ) -alkyl and (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy in each case in each case with hydroxyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, amino, mono- or di (C ₁ -C ₄ ) - alkylamino may be substituted,
or
two radicals R ¹ and / or R ² bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O-, -O-CF ₂ -O-, -O- CH ₂ -CH ₂ -O- or -O-CF ₂ -CF ₂ -O- form,
n and o independently of one another represent the number 0, 1, 2 or 3,
wherein, in the event that R ¹ or R ² occur several times, their meanings are the same or different can,
R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
and
R ^{4 is} hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or cyclopropyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder N-R⁵ steht, worin
R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet,
L für (C₃-C₇)-Alkandiyl oder (C₃-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe,
L¹ (C₁-C₃)-Alkandiyl,
L² (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
Q O oder N-R⁶, worin
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,
bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht
und
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.Particularly preferred in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A is O or NR ⁵ , in which
R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl,
L is (C ₃ -C ₇ ) -alkanediyl or (C ₃ -C ₇ ) -alkendiyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, or is a group of formula * -L ¹ -Q- ² , in which
* the point of attachment to the CHR ³ group,
L ¹ (C ₁ -C ₃ ) alkanediyl,
L ² (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine,
and
Q is O or NR ⁶ wherein
R ^{6 represents} hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl or cyclopropyl,
mean,
Z is a group of the formula

stands in which
# the link to the group L
and
R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl,
R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₅ ) -acyl, amino, mono (C ₁ C ₄ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₄ ) alkylamino and (C ₁ -C ₄ ) acylamino
or
two radicals R ¹ and / or R ² attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O- or -O-CF ₂ -O-,
n and o independently of one another represent the number 0, 1, 2 or 3,
wherein, in the event that R ¹ or R ² occur several times, their meanings may be the same or different,
R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) -alkyl which may be substituted by hydroxy or amino
and
R ^{4 is} hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) -alkyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-O-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe
und
L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R⁴ für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.Very particularly preferred in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A is O or NH,
L is (C ₃ -C ₇ ) -alkanediyl, (C ₃ -C ₇ ) -alkendiyl or a group of the formula * -L ¹ -OL ² , in which
* the point of attachment to the CHR ³ group
and
L ¹ and L ² independently of one another are (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl,
Z is a group of the formula

stands in which
# the link to the group L
and
R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl,
R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₅ ) -acyl, amino, mono (C ₁ C ₄ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₄ ) alkylamino and (C ₁ -C ₄ ) acylamino
or
two radicals R ¹ and / or R ² attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O- or -O-CF ₂ -O-,
n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2,
wherein, in the event that R ¹ or R ² occur twice, their meanings may be the same or different,
R ^{3 is} hydrogen, methyl or ethyl
and
R ^{4 is} hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für eine Gruppe der Formel *-L¹-N(CH₃)-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe
und
L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen
oder
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R⁴ für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, the use of compounds of the formula (I) in which
A is O or NH,
L is a group of the formula * -L ¹ -N (CH ₃ ) -L ² , in which
* the point of attachment to the CHR ³ group
and
L ¹ and L ² independently of one another are (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl,
Z is a group of the formula

Vor allem bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O oder NH steht,
L für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe,
L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl
und
Q O oder N(CH₃) bedeuten,
Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L
und
R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R¹ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl und Methoxy steht,
R² für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,
R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
und
R⁴ für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.Especially preferred in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A is O or NH,
L represents (C ₃ -C ₇₎ -alkanediyl, (C ₃ -C ₇₎ alkenediyl or a group of the formula * -L ¹ -ql ^2, wherein
* the point of attachment to the CHR ³ group,
L ¹ and L ^{2 are} independently (C ₁ -C ₃ ) alkanediyl
and
Q is O or N (CH ₃ ),
Z is a group of the formula

stands in which
# the link to the group L
and
R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl,
R ^{1 is} a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy,
R ^{2 is} a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino,
n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2,
wherein, in the event that R ¹ or R ² occur twice, their meanings may be the same or different,
R ^{3 is} hydrogen, methyl or ethyl
and
R ^{4 is} hydrogen,
and their salts, solvates and solvates of the salts.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The in the respective combinations or preferred combinations of Residues in the specified radical definitions become independent of the respective specified combinations of the radicals as desired also replaced by residue definitions of other combinations.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.All Particularly preferred are combinations of two or more of above preferred ranges.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, können dadurch hergestellt werden, dass man entweder

[A] Verbindungen der Formel (II)
in welcher R¹, R², R⁴, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher A, L und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z¹ für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]_y-COOR^7A steht, worin y die Zahl 0 oder 1 und R^7A (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel (IV)
in welcher A, L, Z¹, R¹, R², R³, R⁴, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (V-1)
in welcher R¹, R⁴, X¹ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-1)
in welcher A, L, Z¹, R¹, R³, R⁴ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-1)
in welcher A, L, Z¹, R¹, R³, R⁴ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VIII-1)
in welcher R² und o die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt oder
[C] Verbindungen der Formel (V-2)
in welcher R², R⁴, X¹ und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-2)
in welcher A, L, Z¹, R², R³, R⁴ und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-2)
in welcher A, L, Z¹, R², R³, R⁴ und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VII-2)
in welcher R¹ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt, und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (IV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z¹ in die Carbonsäuren der Formel (I-A)
in welcher A, L, R¹, R², R³, R⁴, n, o und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

The compounds of the formula (I) which can be used according to the invention, in which Z represents -COOH or -C (= O) -COOH, can be prepared by reacting either

[A] compounds of the formula (II)
in which R ¹ , R ² , R ⁴ , n and o are each as defined above and X ^{1 is} a leaving group such as halogen, in particular chlorine, in the presence of a base, optionally in an inert solvent with a compound of formula ( III)
in which A, L and R ^{3 are} each as defined above and Z ^{1 is} cyano or a group of the formula - [C (O)] _y- COOR ^7A , where y is the number 0 or 1 and R ^7A (C ₁ C ₄ ) -alkyl, to give compounds of the formula (IV)
in which A, L, Z ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , n and o each have the meanings given above, or
[B] Compounds of the formula (V-1)
in which R ¹ , R ⁴ , X ¹ and n are each as defined above, in the presence of a base, if appropriate in an inert solvent, with a compound of the formula (III) to give compounds of the formula (VI-1)
in which A, L, Z ¹ , R ¹ , R ³ , R ⁴ and n are each as defined above, then reacted in an inert solvent, for example with N-bromosuccinimide, to give compounds of the formula (VII-1)
in which A, L, Z ¹ , R ¹ , R ³ , R ⁴ and n are each as defined above, brominated and then in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a phenylboronic acid of formula ( VIII-1)
in which R ² and o have the meanings given above, coupling to compounds of formula (IV) or
[C] Compounds of the formula (V-2)
in which R ² , R ⁴ , X ¹ and o each have the meanings given above, in the presence of a base, if appropriate in an inert solvent, with a compound of the formula (III) to give compounds of the formula (VI-2)
in which A, L, Z ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and o are each as defined above, then reacted in an inert solvent, for example with N-bromosuccinimide, to give compounds of the formula (VII-2)
in which A, L, Z ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and o are each as defined above, brominated and then in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a phenylboronic acid of formula ( VII-2)
in which R ¹ and n have the abovementioned meanings, coupling to compounds of the formula (IV), and the respectively resulting compounds of the formula (IV) then by hydrolysis of the ester or cyano group Z ¹ into the carboxylic acids of the formula ( IA)
in which A, L, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , n, o and y each have the meanings given above, and if appropriate with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts and / or solvates of the salts.

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.inert Solvent for process steps (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) are, for example, ethers, such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, Trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or Chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of these solvents. Prefers are tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or Mixtures of these used.

Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.Possibly the process steps (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) However, be carried out without a solvent.

Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin.When Bases for process steps (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) Usual inorganic or organic bases are suitable. These include preferably alkali metal hydroxides such as Lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali or alkaline earth carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, Alkali alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such Sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine.

Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987) ; T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) ].In the case of reaction with alcohol derivatives [A in (III) = O] also phosphazene bases (so-called "Schwesinger bases") such as P2-t-Bu or P4-t-Bu are useful [see. z. B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987) ; T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) ].

Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere N,N-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch – bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) – ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.at the reaction with amine derivatives [A in (III) = N] are preferably tertiary amines, in particular N, N-diisopropylethylamine, used as a base. If necessary, these reactions but also - when using a surplus the amine component (III) - without the addition of an auxiliary base respectively. In the reaction with alcohol derivatives [A in (III) = O] are potassium or cesium carbonate or the phosphazene bases P2-t-Bu and P4-t-Bu are preferred.

Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.The Process steps (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) may optionally be advantageously carried out with the addition of a crown ether become.

In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysa tors wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durch-geführt werden.In In a process variant, the reactions (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) also in a two-phase mixture consisting of an aqueous Alkali hydroxide solution as base and one of the above Hydrocarbons or halohydrocarbons as further solvent, using a phase transfer cata- sector such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or Tetrabutylammoniumbromid be performed.

Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) und (V-2) + (III) → (VI-2) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = N] im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt.The Process steps (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) and (V-2) + (III) → (VI-2) are carried out in the reaction with Amine derivatives [A in (III) = N] generally in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C. When used with alcohol derivatives [A in (III) = O], the reactions are generally in a temperature range from -20 ° C to + 120 ° C, preferably at 0 ° C up to + 60 ° C.

Die Bromierung in den Verfahrensschritten (VI-1) → (VII-1) bzw. (VI-2) → (VII-2) wird vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlormethan, in einem Temperaturbereich von +50°C bis +100°C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (NBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) als Initiator.The Bromination in process steps (VI-1) → (VII-1) or (VI-2) → (VII-2) is preferably in a halohydrocarbon as a solvent, in particular in carbon tetrachloride, in a temperature range of + 50 ° C to + 100 ° C. Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide (NBS), optionally with addition of α, α'-azobis (isobutyronitrile) (AIBN) as initiator.

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VII-1) + (VIII-1) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.inert Solvent for process steps (VII-1) + (VIII-1) → (IV) and (VII-2) + (VIII-2) → (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, Isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents use. Preference is given to a mixture of dimethyl sulfoxide and Water.

Als Basen für die Verfahrensschritte (VII-1) + (VIII-1) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.When Bases for process steps (VII-1) + (VIII-1) → (IV) and (VII-2) + (VIII-2) → (IV) are conventional inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali or alkaline earth carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate. Preferably, sodium or potassium carbonate is used.

Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (VII-1) + (VIII-1) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium-(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) ].As the palladium catalyst for the process steps (VII-1) + (VIII-1) → (IV) and (VII-2) + (VIII-2) → (IV) ["Suzuki coupling"], for example, palladium on activated carbon , Palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [1,1 'Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) -dichloromethane complex suitable [see. z. B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) ].

Die Reaktionen (VII-1) + (VIII-1) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.The Reactions (VII-1) + (VIII-1) → (IV) and (VII-2) + (VIII-2) → (IV) are generally in a temperature range of + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C. carried out.

Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z¹ im Verfahrensschritt (IV) → (I-A) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.The hydrolysis of the ester or nitrile group Z ¹ in process step (IV) → (IA) is carried out by conventional methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the salts formed by Treat with acid to be converted to the free carboxylic acids. In the case of the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.When inert solvents are suitable for these reactions Water or the usual for an ester cleavage organic solvents. These are preferred Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. As well it is possible mixtures of these solvents use. In the case of basic ester hydrolysis are preferred Mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or Ethanol, in the nitrile hydrolysis, preferably water and / or n-propanol used. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid is preferred dichloromethane and in the case of the reaction with hydrogen chloride preferably tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane or water used.

Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.When Bases are the usual inorganic bases suitable. For this preferably include alkali or alkaline earth hydroxides such as Sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or Alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Especially preferred are sodium or lithium hydroxide.

Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.When Acids are generally suitable for ester cleavage Sulfuric acid, hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, Phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof optionally with the addition of water. Prefers are hydrogen chloride or trifluoroacetic acid in the case the tert-butyl ester and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.

Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C durchgeführt.The Ester cleavage generally occurs in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C up to + 50 ° C. The nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably carried out at + 80 ° C to + 120 ° C.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.The reactions mentioned can be at normal, elevated or at a reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel

können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z¹ für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.The compounds of the formula (I) according to the invention in which Z is a group of the formula

can be prepared by reacting compounds of formula (IV) in which Z ^{1 is} cyano, in an inert solvent with an alkali azide in the presence of ammonium chloride or with trimethylsilyl azide, optionally in the presence of a catalyst.

Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet.inert Solvents for this reaction are, for example Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents use. Preferably, toluene is used.

Als Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.When In particular, azide reagent is sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide. The latter reaction can be advantageous be carried out in the presence of a catalyst. Therefor In particular, compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum are suitable or zinc bromide. Preferably, trimethylsilyl azide is combined used with di-n-butyltin oxide.

Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The Reaction is generally in a temperature range of + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 60 ° C to + 110 ° C. carried out. The reaction can be normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.

können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z¹ für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (IX)

in welcher A, L, R¹, R², R³, R⁴, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.The compounds of the formula (I) according to the invention in which Z is a group of the formula

can be prepared by reacting compounds of the formula (IV) in which Z ^{1 is} methoxy- or ethoxycarbonyl first in an inert solvent with hydrazine in compounds of the formula (IX)

in which A, L, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , n and o are each as defined above, and then in an inert solvent with phosgene or a phosgene equivalent, such as N, N ' Carbonyldiimidazole, implemented.

Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C unter Normaldruck.When inert solvents are for the first step this reaction sequence in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ether such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether suitable. It is also possible Use mixtures of these solvents. It is preferred a mixture of methanol and tetrahydrofuran used. The second Reaction step is preferably in an ether, in particular carried out in tetrahydrofuran. The reactions take place generally in a temperature range from 0 ° C to + 70 ° C under normal pressure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin L¹, L² und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (X)

in welcher A, L¹, Q, R¹, R², R³, R⁴, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI) X²-L²-Z¹ (XI),in welcher L² und Z¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X² für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,
oder im Falle, dass L² für -CH₂CH₂- steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)

in welcher Z¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Verbindungen der Formel (IV-A)

in welcher A, L¹, L², Q, Z¹, R¹, R², R³, R⁴, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.The compounds of the formula (I) according to the invention in which L is a group of the formula * -L ¹ -QL ² in which L ¹ , L ² and Q have the meanings given above can alternatively also be prepared by using compounds of the formula (X)

in which A, L ¹ , Q, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , n and o each have the meanings given above, in the presence a base, optionally in an inert solvent, with a compound of the formula (XI) X ² -L ² -Z ¹ (XI), in which L ² and Z ^{1 have} the meanings given above
and
X ^{2 is} a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
or in the case where L ^{2 is} -CH ₂ CH ₂ -, with a compound of the formula (XII)

in which Z ^{1 has} the meaning given above,
in compounds of the formula (IV-A)

in which A, L ¹ , L ² , Q, Z ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , n and o are each as defined above,
transferred and then further implemented according to the method described above.

Die Verbindungen der Formel (X) können ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), (V-1) oder (V-2) durch basenkatalysierte Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XIII)

in welcher A, L¹, Q und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Wasserstoff oder eine temporare O- bzw. N-Schutzgruppe steht,
sowie entsprechend weitere Umsetzung analog zu den zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten [B] bzw. [C] erhalten werden, wobei im Falle der Reaktionssequenz (V-1) bzw. (V-2) → (IV-A) die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte, falls zweckmäßig, auch variiert werden kann (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 2-8).The compounds of the formula (X) can be prepared starting from a compound of the formula (II), (V-1) or (V-2) by base-catalysed reaction with a compound of the formula (XIII)

in which A, L ¹ , Q and R ³ each have the meanings given above
and
T is hydrogen or a temporary O or N protective group,
as well as correspondingly further reaction are obtained analogously to the process variants [B] or [C] described above, wherein in the case of the reaction sequence (V-1) or (V-2) → (IV-A) the sequence of the individual process steps, if appropriate, can also be varied (see also the following Reaction Schemes 2-8).

Für die Verfahrensschritte (X) + (XI) bzw. (XII) → (IV-A) und (II) + (XIII) → (X) finden die zuvor für die Umsetzungen (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) bzw. (V-2) + (III) → (VI-2) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.For the process steps (X) + (XI) or (XII) → (IV-A) and (II) + (XIII) → (X) find the above for the reactions (II) + (III) → (IV), (V-1) + (III) → (VI-1) or (V-2) + (III) → (VI-2) described reaction parameters such as solvents, bases and reaction temperatures in analog Way application.

Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII-2), (XI), (XIII) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. WO 03/018589 ; siehe auch Reaktionsschema 1).The compounds of formulas (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII-2), (XI), (XIII) and (XIII) are commercially available , known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature (cf. WO 03/018589 ; see also Reaction Scheme 1).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1

Schema 2

Schema 3

Schema 4

Schema 5

Schema 7

Schema 8

The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis schemes: Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 7

Scheme 8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors mit guten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation auf.The Compounds of the invention are chemical and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor with good physicochemical and pharmacokinetic properties. In particular, they have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or good solubility for the parenteral administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie einschließlich ihrer Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.The Therefore, compounds of the invention are suitable in particular for the treatment and / or prophylaxis of including pulmonary arterial hypertension Subforms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic diseases, HIV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.The Compounds according to the invention can also for the treatment and / or prophylaxis of others Forms of pulmonary hypertension can be used. So can For example, for the treatment and / or prophylaxis pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular Diseases and used in left-sided heart valve diseases become. In addition, the invention Compounds for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, Pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar Hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders suitable.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.Farther the compounds of the invention are suitable due to treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension chronic thrombotic and / or embolic disorders, such as For example, thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism. Furthermore, can the compounds of the invention for treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension associated with Sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis and a by external vascular compression (lymph nodes, Tumor, fibrosing mediastinitis) conditional pulmonary hypertension be used.

Aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie der mit chronisch-obstruktiven und/oder fibrotischen Lungenerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertonie und der auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführenden pulmonalen Hypertonie.by virtue of their pharmacological profile of action are the inventive Compounds particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis Pulmonary arterial hypertension and chronic obstructive and / or pulmonary fibrotic lung disease Hypertension and chronic thrombotic and / or embolic Diseases attributable to pulmonary hypertension.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.About that In addition, the compounds of the invention also for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardiac Vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as peripheral circulatory disorders be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355 , WO 01/19776 , WO 01/19778 , WO 01/19780 , WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930 , WO 2004/ 020410 , WO 2004/020412 , WO 2004/024700 , WO 2004/024701 , WO 2005/080372 , WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-1-yl-ureido)-dodecansäure oder 1-Adamantan-1-yl-3-{5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vor zugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

The compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:

• organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil and tadalafil;
• NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators, such as those in WO 00/06568 . WO 00/06569 . WO 02/42301 and WO 03/095451 described compounds;
• NO- and heme-independent activators of guanylate cyclase, especially those in WO 01/19355 . WO 01/19776 . WO 01/19778 . WO 01/19780 . WO 02/070462 and WO 02/070510 described compounds;
• Compounds that inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin, or especially those in WO 03/053930 . WO 2004/020410 . WO 2004/020412 . WO 2004/024700 . WO 2004/024701 . WO 2005/080372 . WO 2005/082863 and WO 2005/082864 described compounds;
The signal transduction cascade inhibiting compounds, for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as N, N'-dicyclohexylurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3- {5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea;
• the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
• The lipid metabolism-altering agents, for example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ECHT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a kinase inhibitor, such as by way of example and preferably canertinib, Imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, Pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, sorafenib, Sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632, administered.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.Under antithrombotic agents are preferably compounds from the group of antiplatelet agents, anticoagulants or the profibrinolytic substances understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a platelet aggregation inhibitor, as exemplified and preferably Aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a thrombin inhibitor, as exemplified and preferably Ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, as exemplified and preferably Tirofiban or abciximab.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a factor Xa inhibitor, as exemplified and preferably Rivaroxaban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a vitamin K antagonist, as exemplified and preferably Coumarin, administered.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.Under the blood pressure lowering agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor antagonist, Rho kinase inhibitors and diuretics understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a calcium antagonist, as exemplified and preferably Nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an alpha-1 receptor blocker, as exemplified and preferably Prazosin, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, Penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or bucindolol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an angiotensin AII antagonist, as exemplified and preferably Losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, Captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, Perindopril or trandopril.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an endothelin antagonist, as exemplified and preferably Bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800 administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, as exemplified and preferably spironolactone or eplerenone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a Rho kinase inhibitor, as exemplified and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, administered.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Under the lipid metabolizing agents are preferably Compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, Cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, Bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors as well understood the lipoprotein (a) antagonists.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a thyroid receptor agonist, as exemplified and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, as exemplary and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, Fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a squalene synthesis inhibitor, as exemplified and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an EIGHT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, Melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a PPAR gamma agonist, as exemplified and preferably Pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a PPAR delta agonist, as exemplified and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a cholesterol absorption inhibitor, as exemplified and preferably Ezetimibe, Tiqueside or Pamaqueside administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a polymeric bile acid adsorbent, as exemplified and preferably cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(=IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, as exemplified and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. Eg AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.at a preferred embodiment of the invention the compounds of the invention in combination with a lipoprotein (a) antagonist, as exemplified and preferably Gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid administered.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.Another The present invention is the use of the invention Compounds alone or in combination with one or more the aforementioned active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial conditional or with medications, toxins or other diseases associated pulmonary arterial hypertension, for treatment and / or Prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular Diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive Lung disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, Sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, Altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as Thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal Pulmonary arteries and pulmonary embolism, or in conjunction with sarcoidosis, Histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis, as well as for treatment and / or prophylaxis of vascular compression external pulmonary hypertension.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another The subject of the present invention is a method of treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and others Forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administration an effective amount of at least one of the invention Compounds or a medicament containing at least one the compounds of the invention.

Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.The according to the use according to the invention to be produced or used according to the invention Medicaments contain at least one of the inventive Compounds, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention relates to medicaments containing at least one of the compounds of the invention in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for treatment and / or Prophylaxis of the aforementioned diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The Compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose can they are applied in a suitable manner, such as. Oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For These routes of administration can be the inventive Compounds are administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are functional according to the prior art, the compounds of the invention quickly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved Contain form such. As tablets (uncoated or coated Tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that release control the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, Films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.The Parenteral administration can bypass a resorption step happen (eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with involvement of absorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). Suitable for parenteral administration themselves as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable for. B. Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or -sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, Vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, Foams, scattering powders, implants or stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.Prefers are the oral or parenteral administration, especially oral and intravenous administration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The Compounds according to the invention can converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, Non-toxic, pharmaceutically suitable excipients happen. These adjuvants include u. a. excipients (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), Solvents (eg liquid polyethylene glycols), Emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulphate, Polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), Dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or scent remedies.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.in the In general, it has proven to be beneficial in parenteral Application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results administer. For oral administration, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned to deviate, depending on body weight, Application route, individual behavior towards the Active substance, method of preparation and time or interval, too which the application takes place. So it can in some cases be sufficient, with less than the aforementioned minimum quantity while in other cases the said upper limit must be exceeded. In case of application larger quantities may be recommended, this one in several single doses to distribute over the day.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The The following embodiments illustrate the Invention. The invention is not limited to the examples.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.The Percentages in the following tests and examples are provided not stated otherwise, weight percentages; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions Unless otherwise stated, each refers to the volume.

A. BeispieleA. Examples

Abkürzungen:Abbreviations:

abs.Section.

absolutabsolutely

AcAc

Acetylacetyl

Ac₂OAc ₂ O

Essigsäureanhydridacetic anhydride

BocBoc

tert.-Butoxycarbonyltert-butoxycarbonyl

BuBu

Butylbutyl

cc

Konzentrationconcentration

DCDC

Dünnschicht-ChromatographieThin Layer Chromatography

DCIDCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)direct chemical Ionization (in MS)

DIBAHDIBAH

Diisobutylaluminiumhydriddiisobutylaluminum

DIEADIEA

Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")diisopropylethylamine ( "Hünig's base")

DMAPDMAP

4-N,N-Dimethylaminopyridin4-N, N-dimethylaminopyridine

DMEDME

1,2-Dimethoxyethan1,2-dimethoxyethane

DMFDMF

N,N-DimethylformamidN, N-dimethylformamide

DMSODMSO

Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide

d. Th.d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)the theory (at yield)

eeee

Enantiomerenüberschussenantiomeric excess

EIEGG

Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)Electron impact ionization (in MS)

ESIIT I

Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)

Etet

Ethylethyl

Fp.Mp.

Schmelzpunktmelting point

GCGC

GaschromatographieGas chromatography

ges.ges.

gesättigtsaturated

hH

Stunde(n)Hour (s)

HPLCHPLC

HochdruckflüssigchromatographieHigh Pressure Liquid Chromatography

konz.conc.

konzentriertconcentrated

LC-MSLC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLiquid chromatography-coupled Mass spectrometry

Meme

Methylmethyl

minmin

Minute(n)Minute (s)

Msms

Methansulfonyl (Mesyl)Methanesulfonyl (mesyl)

MSMS

MassenspektrometrieMass spectrometry

NBSNBS

N-BromsuccinimidN-bromosuccinimide

NMRNMR

Kernresonanzspektrometrienuclear magnetic resonance spectrometry

Pd/CPd / C

Palladium auf Aktivkohle Palladium on activated carbon

rac.rac.

racemischracemic

RPRP

reverse Phase (Umkehrphase, bei HPLC)reverse phase (reversal phase, in HPLC)

RTRT

Raumtemperaturroom temperature

R_t R _t

Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (at HPLC)

TFATFA

Trifluoressigsäuretrifluoroacetic

THFTHF

Tetrahydrofurantetrahydrofuran

LC-MS-, HPLC- und GC-Methoden:LC-MS, HPLC and GC methods:

Methode 1 (HPLC):Method 1 (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ₄ (70%) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 2 (LC-MS):Method 2 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 mm 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 mm 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):

Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Pillar: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.

Methode 4 (LC-MS):Method 4 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mi/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mi / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 mi/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Pillar: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 mi / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.

Methode 6 (HPLC):Method 6 (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄ (70%-ig)/Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ₄ (70%) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 7 (LC-MS):Method 7 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Pillar: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l Acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.

Methode 8 (LC-MS):Method 8 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 9 (LC-MS):Method 9 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP18e, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.device type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Pillar: Merck Chromolith RP18e, 100 mm × 3 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; River: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 10 (LC-MS):Method 10 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Pillar: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm × 3.00 mm; eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 liter of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.

Methode 11 (LC-MS):Method 11 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm × 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure/l, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 mm 95% B → 9.0 min 95% B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm × 4.6 mm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / l, eluent B: aceto nitrile + 500 μl of 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 mm 95% B → 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode 12 (GC):Method 12 (GC):

Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min → 310 ° C (Hold for 3 min).

Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:

Beispiel 1AExample 1A

(4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril

(4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile

Analog Literaturvorschrift [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417 ] wird zu einer Mischung von 290.0 g (2130 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd und 1.156 g (3.622 mmol) Zinkiodid in 37.5 Liter Benzol bei RT unter Kühlung innerhalb von ca. 5 min eine Lösung von 221.88 g (2236 mmol) Trimethylsilylcyanid in 25 Liter Benzol gegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Es werden 442.4 g (88.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.76 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.42 (s, 1H) 3.81 (s, 3H).Analogous literature specification [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417 ] is added to a mixture of 290.0 g (2130 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde and 1156 g (3.622 mmol) of zinc iodide in 37.5 liters of benzene at RT while cooling within about 5 min, a solution of 221.88 g (2236 mmol) of trimethylsilyl cyanide in 25 liters Given benzene. The mixture is stirred for 90 min at RT and then concentrated in vacuo. The residue is purified by column filtration on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). 442.4 g (88.3% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Method 1): R _t = 3.76 min
MS (DCI): m / z = 253 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7:49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5:42 (s, 1H) 3.81 (s, 3H).

Beispiel 2AExample 2A

2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon

2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenylethanone

Gemäß Literaturvorschrift [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417 ] werden 292 ml (2.08 mol) Diisopropylamin in 3.6 Liter 1,2-Dimethoxyethan gelöst und auf –78°C abgekühlt. 826 ml n-Butyllithium-Lösung (2.5 M in n-Hexan, 2.066 mol) werden unterhalb von –60°C zudosiert. Die Mischung wird 15 min bei < –60°C nachgerührt und dann eine Lösung von 442 g (1.877 mol) (4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.41 Liter 1,2-Dimethoxyethan bei < –60°C zugetropft. Nach weiterem Rühren für 30 min bei –60°C wird eine Lösung von 199.3 g (1.878 mol) Benzaldehyd in 1.4 Liter 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min bei –60°C zugegeben. An schließend wird das Reaktionsgemisch langsam über 4 h auf RT erwärmt. Man setzt 7 Liter gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 7 Liter Dioxan und 5 Liter Methanol aufgenommen und mit 6 Liter 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, dann werden 3 Liter gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt und das Gemisch mit 6.5 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1.0 Liter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Diisopropylether aufgenommen, vom Unlöslichen abdekantiert und mit Kristallen angeimpft. Die entstehende Suspension wird 2 h bei RT gerührt und die Kristalle dann abgesaugt. Man wäscht mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether und trocknet im Vakuum. Es werden 236.8 g (47.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.23 min
MS (DCI): m/z = 260 (M+NH₄)⁺, 243 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.82 (s, 3H).According to the literature [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417 ] are dissolved 292 ml (2.08 mol) of diisopropylamine in 3.6 liters of 1,2-dimethoxyethane and cooled to -78 ° C. 826 ml of n-butyllithium solution (2.5 M in n-hexane, 2.066 mol) are added below -60 ° C. The mixture is stirred for 15 min at <-60 ° C and then added dropwise a solution of 442 g (1.877 mol) of (4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile in 1.41 liters of 1,2-dimethoxyethane at <-60 ° C. , After further stirring for 30 min at -60 ° C, a solution of 199.3 g (1.878 mol) of benzaldehyde in 1.4 liters of 1,2-dimethoxyethane within 20 min at -60 ° C is added. At closing the reaction mixture is slowly heated to RT over 4 h. Add 7 liters of saturated ammonium chloride solution and extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 7 liters of dioxane and 5 liters of methanol and treated with 6 liters of 1 N hydrochloric acid. The mixture is stirred for 3 h at RT, then 3 liters of saturated sodium chloride solution are added and the mixture is extracted with 6.5 liters of ethyl acetate. The organic phase is washed with 1.0 liter of 1 N sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 2 liters of diisopropyl ether, decanted from the insoluble material and seeded with crystals. The resulting suspension is stirred for 2 h at RT and the crystals are then filtered off with suction. It is washed with 300 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. 236.8 g (47.8% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Method 1): R _t = 4.23 min
MS (DCI): m / z = 260 (M + NH ₄₎ ^+, 243 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7.92 (d, 2H), 7:38 to 7:28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.64 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H).

Beispiel 3AExample 3A

2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril

2-Amino-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile

236 g (974 mmol) 2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon und 83.66 g (1266 mmol) Malonsäuredinitril werden in 470 ml DMF gelöst und unter Eisbad-Kühlung mit 86.6 ml (836.7 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Mischung auf RT erwärmt und noch 4 h bei RT nachgerührt, bevor 2.5 Liter Wasser und einige Impfkristalle zugefügt werden. Nach 30 min wird überstehendes Wasser abdekantiert und durch 1.25 Liter frisches Wasser ersetzt. Die Suspension wird durchgemischt und überstehendes Wasser erneut abdekantiert. Der klebrig-kristalline Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und dann im Vakuum beinahe vollständig eingeengt. Man verrührt den Rückstand mit 730 ml Diisopropylether und lässt die Suspension über Nacht bei RT stehen. Der Feststoff wird dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 211.5 g (57.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.60 min
MS (DCI): m/z = 308 (M+NH₄)⁺, 291 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).236 g (974 mmol) of 2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenylethanone and 83.66 g (1266 mmol) of malononitrile are dissolved in 470 ml of DMF and admixed with ice bath cooling with 86.6 ml (836.7 mmol) of diethylamine. After 1 h, the mixture is warmed to RT and stirring is continued for 4 h at RT, before 2.5 liters of water and some seed crystals are added. After 30 minutes, supernatant water is decanted off and replaced by 1.25 liters of fresh water. The suspension is mixed and supernatant water is decanted again. The sticky crystalline residue is taken up in ethyl acetate and then almost completely concentrated in vacuo. The residue is stirred with 730 ml of diisopropyl ether and the suspension is left at RT overnight. The solid is then filtered off with suction and dried in vacuo. 211.5 g (57.6% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R _t = 4.60 min
MS (DCI): m / z = 308 (M + NH ₄₎ ^+, 291 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

Beispiel 4AExample 4A

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

Zu 1600 ml (16.96 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 0°C 800 ml (21.21 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann 211 g (727 mmol) 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 80°C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 130°C). Nach Abkühlen auf RT wird 2 h bei 10°C gerührt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Es werden 135.6 g (58.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.38 min
MS (DCI): m/z = 336 (M+NH₄)⁺, 319 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 10.3 (br. s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).800 ml (21.21 mol) of formic acid are added dropwise at 0 ° C. to 1600 ml (16.96 mol) of acetic anhydride. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C and then added 211 g (727 mmol) of 2-amino-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile. The cooling is removed and the mixture is heated; At approx. 80 ° C, gas evolution sets in, which ceases after approx. 3 h. It is stirred for a total of 24 h at reflux (bath temperature about 130 ° C). After cooling to RT is stirred for 2 h at 10 ° C and the resulting solid was filtered off. The residue is washed with diethyl ether and dried under high vacuum. There are obtained 135.6 g (58.6% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 4.38 min
MS (DCI): m / z = 336 (M + NH ₄₎ ^+, 319 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 10.3 (br.s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 ( m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

Beispiel 5AExample 5A

4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

135 g (424 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 675 ml (7241 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung dann zum Sieden erhitzt (HCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 2.25 Liter Wasser und 4.05 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55–75°C, pH > 9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.0 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 134.4 g (94.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.96 min
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH₄)⁺, 337 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.76 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).135 g (424 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are suspended at RT in 675 ml (7241 mmol) of phosphorus oxychloride and the mixture is then boiled heated (HCl evolution). After 1 h, the dark solution is cooled to RT and added to a vigorously stirred mixture of 2.25 liters of water and 4.05 liters of conc. Ammonia solution (25 wt .-%) added dropwise (heating to 55-75 ° C, pH> 9). After the end of the addition, the mixture is cooled to RT and the mixture extracted three times with 1.0 liter of dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. There are obtained 134.4 g (94.1% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 4.96 min
MS (DCI): m / z = 354 (M + NH ₄₎ ^+, 337 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.76 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H) ,

Beispiel 6AExample 6A

2-Amino-5-phenyl-3-furonitril

2-amino-5-phenyl-3-furonitrile

Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malonsäuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 ml Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-braune Kristalle erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH₄)⁺, 185 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H).68.6 ml (663 mmol) of diethylamine are added dropwise at RT to a mixture of 60.0 g (301 mmol) of bromoacetophenone and 25.89 g (391.86 mmol) of malononitrile in 130 ml of DMF (cooling is necessary to maintain the temperature). At the end of the addition, the cooling is removed, the mixture is stirred for 1 h at RT and then added to 385 ml of water. It is diluted with a further 125 ml of water and stirred at RT for 20 min. The precipitated solid is filtered off with suction, washed twice with 125 ml of water each time, filtered off with suction and washed with petroleum ether. The residue is dried under high vacuum. 33.3 g (50.1% of theory) of the target compound are obtained as yellow-brown crystals.
HPLC (Method 1): R _t = 4.27 min
MS (DCI): m / z = 202 (M + NH ₄₎ ^+, 185 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7:51 to 7:45 (m, 2H), 7:39 to 7:32 (m, 3H), 6:54 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H.).

Beispiel 7AExample 7A

6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 0°C 424.5 ml (11.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 80°C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 130°C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropylether versetzt, auf 0°C gekühlt und abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als brauner Feststoff.
HPLC (Methode 1): R_t = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H).424.5 ml (11.25 mol) of formic acid are added dropwise at 0 ° C. to 884.9 ml (9.378 mol) of acetic anhydride. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C and then added 69.1 g (0.375 mol) of 2-amino-5-phenyl-3-furonitrile. The cooling is removed and the mixture is heated; At about 80 ° C begins gas evolution, which after stops about 3 hours. It is stirred for a total of 24 h at reflux (bath temperature about 130 ° C). After the suspension has cooled to RT, 750 ml of diisopropyl ether are added, the mixture is cooled to 0 ° C. and filtered off. The residue is washed with diisopropyl ether and dried under high vacuum. Obtained are 50.83 g (58.7% of theory) of the target compound as a brown solid.
HPLC (method 1): R _t = 3.92 min
MS: m / z = 213 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.68 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42- 7.38 (m, 1H).

Beispiel 8AExample 8A

4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (HCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55–75°C, pH > 9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.67 min
MS: m/z = 231 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.84 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H).50 g (235.6 mmol) of 6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are suspended at RT in 375 ml (4023 mmol) of phosphorus oxychloride and the mixture is heated to boiling (HCl evolution). After 1 h, the dark solution is cooled to RT and added to a vigorously stirred mixture of 1.25 liters of water and 2.25 liters of conc. Ammonia solution (25 wt .-%) added dropwise (heating to 55-75 ° C, pH> 9). After the end of the addition, the mixture is cooled to RT and the mixture extracted three times with 1.6 liters of dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. 47.3 g (87% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Method 1): R _t = 4.67 min
MS: m / z = 231 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.84 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H).

Beispiel 9AExample 9A

2-Amino-4-phenyl-3-furonitril

2-amino-4-phenyl-3-furonitrile

Zu einer Mischung von 10 g (73.4 mmol) Hydroxyacetophenon und 4.852 g (73.4 mmol) Malonsäuredinitril in 24 ml DMF werden unter Kühlung bei RT 3.78 ml (36.7 mmol) Diethylamin getropft. Die dunkle Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann langsam unter Rühren und Kühlung auf Wasser (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird 30 min bei ca. 10°C nachgerührt, abgesaugt, zweimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt und erneut abgesaugt. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Erhalten werden 10.99 g (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-brauner Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.81 min.; m/z = 185 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H).3.78 ml (36.7 mmol) of diethylamine are added dropwise to a mixture of 10 g (73.4 mmol) of hydroxyacetophenone and 4.852 g (73.4 mmol) of malononitrile in 24 ml of DMF while cooling at RT. The dark mixture is stirred at RT for 2 h and then added slowly to water (200 mL) with stirring and cooling. The precipitate is stirred for 30 min at about 10 ° C, filtered with suction, reslurried twice with water and again filtered with suction. The residue is dried under high vacuum to constant weight. 10.99 g (81.2% of theory) of the target compound are obtained as a yellow-brown solid.
LC-MS (Method 2): R _t = 1.81 min .; m / z = 185 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H).

Beispiel 10AExample 10A

5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

108.5 ml (1154 mmol) Essigsäureanhydrid werden auf 0°C gekühlt und unter Argon mit 52.2 ml (1384 mmol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird ca. 45 min bei 0°C gerührt und dann 8.5 g (46.2 mmol) 2-Amino-4-phenyl-3-furonitril in Portionen zugegeben. Es entsteht eine dunkle Mischung, die nach 15 min bei 0°C eine violette Farbe annimmt. Die Kühlung wird entfernt und die nun blaue Suspension auf RT erwärmt. Nach 15 min wird die Mischung auf Rückfluss (Badtemperatur 125–130°C) erhitzt, worauf Gasentwicklung einsetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Hockvakuum getrocknet. Aus dem Rohprodukt werden durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittelgradient: Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 50:1) ca. 3 g eines tiefdunkelroten bis schwarzen Feststoffs erhalten. Dieser wird in ca. 8 ml Dichlormethan gelöst, mit Diisopropylether gefällt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1.81 g (Reinheit ca. 84%, Ausbeute ca. 15% d. Th.) der Zielverbindung als dunkelroter Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.2 min.; m/z = 211 (M-H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.7 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H).108.5 ml (1154 mmol) of acetic anhydride are cooled to 0 ° C and under argon with 52.2 ml (1384 mmol) of formic acid. The mixture is stirred for about 45 min at 0 ° C and then added 8.5 g (46.2 mmol) of 2-amino-4-phenyl-3-furonitrile in portions. The result is a dark mixture, which assumes a violet color after 15 min at 0 ° C. The cooling is removed and the now blue suspension is heated to RT. After 15 minutes, the mixture is heated to reflux (bath temperature 125-130 ° C), whereupon gas evolution begins. The mixture is stirred at reflux overnight. After cooling, the mixture is concentrated in vacuo and the residue dried in a high vacuum. From the crude product, about 3 g of a deep dark red to black solid are obtained by column filtration on silica gel (mobile phase gradient: dichloromethane → dichloromethane / methanol 50: 1). This is dissolved in about 8 ml of dichloromethane, precipitated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. Obtained are 1.81 g (purity about 84%, yield about 15% of theory) of the target compound as a dark red solid.
LC-MS (Method 3): R _t = 3.2 min .; m / z = 211 (MH) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.7 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H).

Beispiel 11AExample 11A

4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

1.8 g (ca. 6.8 mmol) 5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT mit 9.5 ml (101.8 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und die Mischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwarze Mischung wird auf RT gekühlt und vorsichtig tropfenweise bei < 10°C zu einer gut gerührten, auf 0°C gekühlten Lösung von 70 ml konz. Ammoniak-Lösung und 50 ml Wasser getropft (pH > 9). Nach Ende der Zugabe wird die schwarze Suspension auf RT erwärmt und noch 15 min nachgerührt. Der schwarze Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel säulenfiltriert (Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 1371 mg (80.6% d. Th.) der Zielverbindung als gelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.47 min.; m/z = 231 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H).1.8 g (about 6.8 mmol) of 5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are admixed at RT with 9.5 ml (101.8 mmol) of phosphorus oxychloride and the mixture is refluxed for 1 h. The resulting black mixture is cooled to RT and carefully added dropwise at <10 ° C to a well-stirred, cooled to 0 ° C solution of 70 ml of conc. Ammonia solution and 50 ml of water added dropwise (pH> 9). After the end of the addition, the black suspension is warmed to RT and stirred for a further 15 min. The black solid is filtered off, re-slurried three times with water, filtered off with suction again and dried under high vacuum. The solid is dissolved in dichloromethane and column-filtered on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 1371 mg (80.6% of theory) of the target compound as a yellow solid.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.47 min .; m / z = 231 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H).

Beispiel 12AExample 12A

N-(4,4-Diethoxybutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin

N- (4,4-diethoxybutyl) -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine

600 mg (1.78 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 344.7 mg (2.14 mmol) 4-Aminobutyraldehyd-Diethylacetal und 0.465 ml (2.67 mmol) DIEA in 5 ml DMF werden über Nacht bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) aufgereinigt. Erhalten werden 746 mg (90.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.87 min.; m/z = 462 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.12 (t, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H), 1.09 (t, 6H).600 mg (1.78 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 344.7 mg (2.14 mmol) of 4-aminobutyraldehyde diethyl acetal and 0.465 ml (2.67 mmol) of DIEA in 5 ml of DMF are stirred overnight at 80 ° C. After cooling, the mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient acetonitrile / water). 746 mg (90.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.87 min .; m / z = 462 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.12 ( t, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H), 1.09 (t, 6H).

Beispiel 13AExample 13A

4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}butanal

4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} butanal

640 mg (1.39 mmol) N-(4,4-Diethoxybutyl)-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 5 ml Aceton gelöst und bei RT mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Pufferlösung (pH 7) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 2:1). Erhalten werden 191 mg (35.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.57 min.; m/z = 388 (M+H)⁺.640 mg (1.39 mmol) of N- (4,4-diethoxybutyl) -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine are dissolved in 5 ml of acetone and treated at RT with 1 ml of 1 N hydrochloric acid. After 1 h, the reaction mixture is poured into water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with buffer solution (pH 7) and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 2: 1). 191 mg (35.6% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.57 min .; m / z = 388 (M + H) ⁺ .

Beispiel 14AExample 14A

6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester

6 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoic acid methyl ester

2.0 g (8.67 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 6.04 ml (34.7 mmol) DIEA in 5 ml DMF werden auf 160°C erhitzt. Man gibt 3.15 g (17.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid hinzu und rührt 4 h bei 160°C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol versetzt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet den Feststoff im Hochvakuum. Erhalten werden 1.85 g (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.38 min.; m/z = 340 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H).2.0 g (8.67 mmol) of 4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 6.04 ml (34.7 mmol) of DIEA in 5 ml of DMF are heated to 160 ° C. 3.15 g (17.34 mmol) of methyl 6-aminohexanoate hydrochloride are added and the mixture is stirred at 160 ° C. for 4 h. After cooling, the mixture is added to water on ice and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are gewa with saturated ammonium chloride solution dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining oil is mixed with methanol. The precipitated solid is filtered off with suction, washed with methanol and the solid is dried in a high vacuum. 1.85 g (57.2% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.38 min .; m / z = 340 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.24 (s, 1H), 7.98 (br, s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43-7.37 ( m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H).

Beispiel 15AExample 15A

6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester

6 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoic acid methyl ester

1.75 g (5.15 mmol) 6-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 5.2 ml Tetrachlormethan vorgelegt. Bei RT werden 1.054 g (5.92 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die Mischung anschließend ca. 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Erhalten werden 0.89 g (41.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.64 min.; m/z = 420 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H).1.75 g (5.15 mmol) of methyl 6 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] -hexanoate are initially charged in 5.2 ml of tetrachloromethane. At RT, 1.054 g (5.92 mmol) of N-bromosuccinimide are added and the mixture is then heated under reflux for about 1 h. After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). 0.89 g (41.2% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.64 min .; m / z = 420 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H).

Beispiel 16AExample 16A

6-[(5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester

6 - [(5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoic acid methyl ester

500 mg (2.19 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1.51 ml (8.67 mmol) DIEA und 1 ml DMF werden auf 160°C erhitzt und mit 787.6 mg (4.34 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid versetzt. Nach 4 h bei 160°C wird die Reaktionsmischung abgekühlt, auf Eiswasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1–3:1) gereinigt. Erhalten werden 470 mg (63.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.43 min.; m/z = 340 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 5.82 (t, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H).500 mg (2.19 mmol) of 4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 1.51 ml (8.67 mmol) of DIEA and 1 ml of DMF are heated to 160 ° C. and 787.6 mg (4.34 mmol) of methyl 6-aminohexanoate Added hydrochloride. After 4 h at 160 ° C, the reaction mixture is cooled, added to ice-water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1-3: 1). 470 mg (63.9% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.43 min .; m / z = 340 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 5H), 5.82 (t, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H).

Beispiel 17AExample 17A

6-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester

6 - [(6-bromo-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoic acid methyl ester

Zu einer Mischung von 100 mg (0.295 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 0.3 ml Tetrachlormethan werden bei RT 57.7 mg (0.324 mmol) N-Bromsuccinimid gegeben. Nach 1 h bei RT wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser) aufgereinigt. Erhalten werden 72 mg (58.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.52 min.; m/z = 418/420 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 5H), 5.07 (t, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H).To a mixture of 100 mg (0.295 mmol) of 4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 0.3 ml of carbon tetrachloride is added at RT 57.7 mg (0.324 mmol) of N-bromosuccinimide. After 1 h at RT, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient acetonitrile / water). 72 mg (58.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.52 min .; m / z = 418/420 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 5H), 5.07 (t, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H).

Beispiel 18AExample 18A

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexannitril

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanenitrile

1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 10 ml DMF werden mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA und 0.67 g (5.9 mmol) 6-Aminocapronitril versetzt und 2 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.2 g (98% d. Th.) eines gelben Öls, das als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.87 min.; m/z = 412 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.4 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.4 (br. s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).1.0 g (3.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 10 ml of DMF are treated with 1.15 g (8.9 mmol) of DIEA and 0.67 g (5.9 mmol) of 6 -Aminocapronitrile and heated to 120 ° C for 2 h. After cooling, the mixture is treated with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dilute hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. This gives 1.2 g (98% of theory) of a yellow oil, which is reacted further as a crude product.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.87 min .; m / z = 412 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.4 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 2H) , 4.4 (br s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (m, 2H ).

Beispiel 19AExample 19A

7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptannitril

7 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} heptanenitrile

Die Titelverbindung ist in drei Stufen aus 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugänglich: The title compound is in three steps from 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine accessible:

Stufe 1:Step 1:

1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 0.70 g (5.9 mmol) 6-Aminohexanol in 10 ml DMF werden mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt und 4 h auf 120°C erhitzt. Der Ansatz wird danach mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5%–98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril). Man erhält 364 mg (29% d. Th.) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan-1-ol als gelbes Öl, das nach 2 Tagen Stehen erstarrt.1.0 g (3.0 mmol) 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 0.70 g (5.9 mmol) of 6-aminohexanol in 10 ml of DMF are mixed with 1.15 g (8.9 mmol) DIEA and heated to 120 ° C for 4 h. Of the The mixture is then diluted with ethyl acetate, with water and dilute hydrochloric acid, dried and concentrated. The residue is purified by RP-HPLC (Column: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm; Acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% -98% acetonitrile, 34-38 min, 98% acetonitrile). 364 mg (29% of theory) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexan-1-ol are obtained as a yellow oil, which solidifies after standing for 2 days.

Stufe 2:Level 2:

333 mg (0.80 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexan-1-ol und 122 μl (0.88 mmol) Triethylamin werden in Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 62 μl (0.80 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt (die Gesamtmenge an Dichlormethan beträgt 20 ml). Nach Rühren über Nacht bei RT wird der Ansatz mit Wasser und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man 400 mg (quant.) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexyl-methansulfonat, das als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.333 mg (0.80 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexan-1-ol and 122 μl (0.88 mmol) triethylamine in dichloromethane dissolved and at 0 ° C with 62 μl (0.80 mmol) Methanesulfonyl chloride, dissolved in dichloromethane, added (the total amount of dichloromethane is 20 ml). After stirring overnight at rt, the batch becomes with water and with saturated sodium chloride solution washed and dried over magnesium sulfate. After concentration 400 mg (quant.) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexyl methanesulfonate is obtained, which is further reacted as a crude product.

Stufe 3:Level 3:

Eine Mischung von 400 mg (ca. 0.80 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexyl-methansulfonat und 526 mg (8.1 mmol) Kaliumcyanid in 20 ml DMF wird über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5%–98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält 249 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.90 min.; m/z = 426 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.0 (t, 1H), 3.85 (s, 314), 3.45 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 214), 1.3 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).A mixture of 400 mg (ca 0.80 mmol) of 6- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexyl methanesulfonate and 526 mg (8.1 mmol ) Potassium cyanide in 20 ml of DMF is stirred at 80 ° C overnight. After cooling, it is diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% -98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). 249 mg (72% of theory) of the title compound are obtained as a yellowish oil.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.90 min .; m / z = 426 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.0 (t, 1H) , 3.85 (s, 314), 3.45 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 214), 1.3 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).

Beispiel 20AExample 20A

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexannitril

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} hexanenitrile

850 mg (3.8 mmol) 6-Hydroxyhexannitril [erhalten nach Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001) ] werden in 15 ml DMF gelöst, bei 0°C mit 180 mg 60%-igem Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl; ca. 4.5 mmol) versetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.26 g (3.8 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugesetzt und der Ansatz über Nacht bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Bthylacetat 2:1 → Cyclohexan/Ethylacetat 1:2) aufgereinigt. Man erhält 1.05 g (68% d. Th.) eines orangefarbenen Öls, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.97 min.; m/z = 413 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.0-7.1 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).850 mg (3.8 mmol) of 6-hydroxyhexanenitrile [obtained after Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001) ] are dissolved in 15 ml of DMF, admixed with 180 mg of 60% sodium hydride (dispersion in mineral oil, about 4.5 mmol) at 0 ° C. and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Subsequently, 1.26 g (3.8 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is stirred overnight at 120.degree. After cooling, the mixture is treated with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 → cyclohexane / ethyl acetate 1: 2). This gives 1.05 g (68% of theory) of an orange oil, which is reacted further as a crude product.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.97 min .; m / z = 413 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.0-7.1 (m, 2H), 4.4 ( t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

Beispiel 21AExample 21A

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- {3- [2-cyanoethoxy] propyl} furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

Stufe 1:Step 1:

1.00 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 10 ml DMF gelöst und mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt. Es werden 0.45 g (5.9 mmol) 3-Aminopropanol zugegeben und die Mischung dann 2 h lang auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5%–98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält 671 mg (60% d. Th.) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-1-ol in Form beiger Kristalle.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.13 min.; m/z = 376 (M+H)⁺.1.00 g (3.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are dissolved in 10 ml of DMF and admixed with 1.15 g (8.9 mmol) of DIEA. 0.45 g (5.9 mmol) of 3-aminopropanol are added and the mixture is then heated at 120 ° C. for 2 hours. After cooling, the batch is diluted with ethyl acetate and washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% -98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). This gives 671 mg (60% of theory) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propan-1-ol in the form of beige crystals.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.13 min .; m / z = 376 (M + H) ⁺ .

Stufe 2:Level 2:

300 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 werden mit 47 mg (0.89 mmol) Acrylsäurenitril und 57 mg (0.83 mmol) Natriumethylat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird der Ansatz in DMSO aufgenommen und direkt durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält 160 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.43 min.; m/z = 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.3 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).300 mg (0.80 mmol) of the compound from stage 1 are admixed with 47 mg (0.89 mmol) of acrylonitrile and 57 mg (0.83 mmol) of sodium ethylate. The mixture is stirred overnight at 80 ° C. After cooling, the batch is taken up in DMSO and purified directly by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98 % Acetonitrile, 50-55 min. 98% acetonitrile). 160 mg (47% of theory) of the title compound are obtained as a yellow oil.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.43 min .; m / z = 429 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.3 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (m, 4H), ca. 3.3 (m, 2H, partially occluded by H ₂ O), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).

Beispiel 22AExample 22A

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-(5-aminopentyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- (5-aminopentyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

Stufe 1:Step 1:

1.00 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 5 ml DMF gelöst und mit 1.15 g (8.9 mmol) DIEA versetzt. Es werden 1.20 g (5.9 mmol) 5-[(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]-1-pentylamin [aus 1,5-Diaminopentan erhältlich gemäß J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004) ] zugegeben und die Mischung dann für 3 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält in zwei Fraktionen insgesamt 1.07 g (67% d. Th.) tert.-Butyl-(5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)carbamat in Form beiger Kristalle.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.85 min.; m/z = 503 (M+H)⁺.1.00 g (3.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are dissolved in 5 ml of DMF and admixed with 1.15 g (8.9 mmol) of DIEA. There are 1.20 g (5.9 mmol) of 5 - [(tert-butyloxycarbonyl) amino] -1-pentylamine [obtainable from 1,5-diaminopentane according to J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004) ] is added and the mixture is then heated at 80 ° C for 3 h. After cooling, the batch is diluted with dichloromethane and washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by RP-HPLC (column: Grom silver 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). A total of 1.07 g (67% of theory) of tert-butyl (5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] are obtained in two fractions. amino} pentyl) carbamate in the form of beige crystals.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.85 min .; m / z = 503 (M + H) ⁺ .

Stufe 2:Level 2:

380 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 0.4 ml Anisol sowie 5.5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Einengen verbleibende Rückstand wird in Ethanol gelöst und eingeengt; dieser Vorgang wird dreimal wiederholt. Man erhält 349 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.43 min.; m/z = 429 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.3 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.4 (br. m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 2.6 (t, 2H), 1.1-1.57 (m, 6H).380 mg (0.76 mmol) of the compound from stage 1 are dissolved in 5 ml of methylene chloride and treated successively with 0.4 ml of anisole and 5.5 ml of trifluoroacetic acid. It is stirred for 2 h at room temperature. The mixture is diluted with dichloromethane and washed neutral with sodium bicarbonate solution. After washing the organic phase with saturated sodium chloride solution is dried over magnesium sulfate. The residue remaining after concentration is dissolved in ethanol and concentrated; this process is repeated three times. This gives 349 mg (82% of theory) of the title compound as a yellowish foam.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.43 min .; m / z = 429 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.3 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.4 (br, m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.85 ( s, 3H), ca. 3.3 (m, 2H, partially obscured by H ₂ O), 2.6 (t, 2H), 1.1-1.57 (m, 6H).

Beispiel 23AExample 23A

4-[3-(2-Cyanoethoxy)ethoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4- [3- (2-cyanoethoxy) ethoxy] -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

Stufe 1:Step 1:

Zu einer Lösung von 461 mg (7.4 mmol) Ethylenglykol in 10 ml DMF werden bei 0°C 59 mg (1.5 mmol) 60%-iges Natriumhydrid gegeben. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wird 1 h nachgerührt. Dann werden 0.50 g (1.5 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben und der Ansatz 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 mm 98% Acetonitril). Man erhält auf diese Weise 412 mg (77% d. Th.) 2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}ethanol.To a solution of 461 mg (7.4 mmol) of ethylene glycol in 10 ml of DMF at 0 ° C 59 mg (1.5 mmol) of 60% sodium hydride given. After warming to room temperature, stirring is continued for 1 h. Then 0.50 g (1.5 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine added and the mixture stirred for 3 h at room temperature. It is then diluted with water and washed with water Extracted ethyl acetate. The organic phase becomes washed with saturated brine, over Dried magnesium sulfate and concentrated. The crude product thus obtained is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98% acetonitrile, 50-55 mm 98% acetonitrile). You get on this 412 mg (77% of theory) of 2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} ethanol.

Stufe 2:Level 2:

Analog zu Beispiel 21A, Stufe 2 erhält man aus 350 mg (0.97 mmol) der Verbindung aus Stufe 1 245 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle.
Fp.: 103–104°C
LC-MS (Methode 2): R₁= 2.84 min.; m/z = 416 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.6 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.7 (t, 2H).Analogously to Example 21A, Step 2, from 350 mg (0.97 mmol) of the compound from Step 1, 245 mg (61% of theory) of the title compound are obtained in the form of yellow crystals.
Mp .: 103-104 ° C
LC-MS (Method 2): R ₁ = 2.84 min .; m / z = 416 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.6 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.7 (t, 2H).

Beispiel 24AExample 24A

4-[3-(2-Cyanoethoxy)propoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4- [3- (2-cyanoethoxy) propoxy] -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 23A in zwei Stufen aus 1,3-Propandiol und 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin erhalten.
Ausbeute: 304 mg (89% d. Th.)
Fp.: 88–89°C
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.94 min.; m/z = 430 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.6 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).The title compound is obtained analogously to Example 23A in two stages from 1,3-propanediol and 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine.
Yield: 304 mg (89% of theory)
Mp .: 88-89 ° C
LC-MS (Method 4): R _t = 2.94 min .; m / z = 430 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.6 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.7 (quin, 2H).

Beispiel 25AExample 25A

(4-Ethylyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril

(4-Ethylyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile

600 g (4.47 mol) 4-Ethylbenzaldehyd werden in 5.3 Litern Toluol mit 2.4 g (7.5 mmol) Zinkiodid vermischt. Bei RT werden unter gelinder Kühlung 587.4 ml (4.7 mol) Trimethylsilylcyanid, gelöst in 3.6 Litern Toluol, über ca. 5 min zugegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt, bevor flüchtige Komponenten im Vakuum entfernt werden und der Rückstand an Kieselgel schnell chromatographiert wird (Eluent: Petrolether/Ethylacetat 9:1). Erhalten werden 990 g (94.9% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.23 (s, 9H).600 g (4.47 mol) of 4-ethylbenzaldehyde are mixed in 5.3 liters of toluene with 2.4 g (7.5 mmol) of zinc iodide. At room temperature, 587.4 ml (4.7 mol) of trimethylsilyl cyanide, dissolved in 3.6 liters of toluene, are added over about 5 minutes under gentle cooling. The mixture is stirred for 90 min at RT, before volatile components are removed in vacuo and the residue is rapidly chromatographed on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 9: 1). 990 g (94.9% of theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0:23 (s, 9H).

Beispiel 26AExample 26A

1-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon

1- (4-ethylphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethanone

290 ml (2.069 mol) Diisopropylamin werden in 3.6 Litern DME gelöst und auf –78°C vorgekühlt. 820 ml (2.05 mol) n-Butyllithium (2.5 M Lösung in Hexan) werden innerhalb von ca. 20 min zugetropft (Temperatur < –60°C). Nach 15 min bei –60°C wird eine Lösung von 435 g (1.864 mol) (4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.4 Litern DME zugetropft (Temperatur < –60°C). Die Mischung wird 30 min bei –60°C nachgerührt, bevor eine Lösung von 189.5 ml (1.864 mol) Benzaldehyd in 1.4 Litern DME zugegeben wird (Dauer ca. 20 min, Temperatur –60°C). Die Mischung wird über 4 h auf RT erwärmt, bevor 7 Liter ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 7 Litern Dioxan sowie 5 Litern Methanol gelöst und mit 6 Litern 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor nach Zugabe von 11 Litern ges. Natriumchlorid-Lösung mit 6.5 Litern Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 Litern Diisopropylether gelöst, mit Impfkristallen versetzt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und nach Lager über 2 Tage bei 4°C wird erneut vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt, mit ca. 100 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beide Feststoffe werden vereinigt, erhalten werden 154.9 g (34% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.55 min.
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.85 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).290 ml (2.069 mol) of diisopropylamine are dissolved in 3.6 liters of DME and pre-cooled to -78 ° C. 820 ml (2.05 mol) of n-butyllithium (2.5 M solution in hexane) are added dropwise within about 20 minutes (temperature <-60 ° C). After 15 min at -60 ° C, a solution of 435 g (1.864 mol) of (4-ethylphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile in 1.4 liters of DME is added dropwise (temperature <-60 ° C). The mixture is stirred for 30 min at -60 ° C before a solution of 189.5 ml (1.864 mol) of benzaldehyde in 1.4 liters of DME is added (duration about 20 min, temperature -60 ° C). The mixture is warmed to RT over 4 h, before 7 liters sat. Ammonium chloride solution can be added. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. After phase separation, the organic phase is washed with sat. Washed with ammonium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 7 liters of dioxane and 5 liters of methanol and treated with 6 liters of 1 N hydrochloric acid. The mixture is stirred at RT overnight, after adding 11 liters of sat. Sodium chloride solution is extracted with 6.5 liters of ethyl acetate. The organic phase is washed with water and with sat. Sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 2 liters of diisopropyl ether, treated with seed crystals and stirred for 2 h. The precipitated solid is filtered off, washed with 300 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The mother liquor is concentrated, and after storage for 2 days at 4 ° C is again filtered with suction from the precipitated solid, washed with about 100 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. Both solids are combined to give 154.9 g (34% of theory) of the target product.
HPLC (Method 1): R _t = 4.55 min.
MS (DCI): m / z = 258 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7.85 (d, 2H), 7:48 to 7:35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 4:59 (d, 1H) , 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).

Beispiel 27AExample 27A

2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-furonitril

2-Amino-4- (4-ethylphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile

Eine Mischung aus 145 g (603 mmol) 1-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon und 51.8 g (784.4 mmol) Malonsäuredinitril in 2.23 Litern DMF wird auf 0°C gekühlt und unter Kühlung mit 53.7 ml (518 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und weitere 4 h gerührt, bevor 1.5 Liter Wasser zugesetzt werden. Nach 30 min wird ein Großteil des Wassers abdekantiert und durch 750 ml frisches Wasser ersetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt, bevor vom klebrigen organischen Rückstand abdekantiert wird. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, trocknet und konzentriert im Vakuum, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Es werden 450 ml Diisopropylether zugesetzt, verrührt und dann über Nacht stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 98.5 g (56.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 5.10 min.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).A mixture of 145 g (603 mmol) of 1- (4-ethylphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethanone and 51.8 g (784.4 mmol) of malononitrile in 2.23 liters of DMF is cooled to 0 ° C. and cooled with 53.7 ml (518 mmol) of diethylamine. After 1 h, the reaction mixture is warmed to RT and stirred for a further 4 h before 1.5 liters of water are added. After 30 minutes, most of the water is decanted off and replaced with 750 ml of fresh water. The mixture is stirred vigorously before being decanted off from the sticky organic residue. The residue is dissolved in ethyl acetate, dried and concentrated in vacuo until the product begins to crystallize out. 450 ml of diisopropyl ether are added, stirred and then allowed to stand overnight. The crystalline precipitate is filtered off, washed twice with 50 ml of diisopropyl ether and dried in vacuo. 98.5 g (56.6% of theory) of the target product are obtained.
HPLC (Method 1): R _t = 5.10 min.
MS (DCI): m / z = 306 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).

Beispiel 28AExample 28A

5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

770 ml (8.16 mol) Essigsäureanhydrid werden auf 0°C gekühlt und unter Kühlung mit 372 ml (10.4 mol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt, bevor 98 g (340 mmol) 2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-furonitril eingetragen werden. Die Mischung wird auf Rückfluss erhitzt (dabei zunehmend starke Gasentwicklung) und 24 h bei Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird etwa 2 h bei 10°C gerührt und dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 69.3 g (64.5% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.77 min.
MS (DCI): m/z = 334 (M+NH₄)⁺, 317 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.63 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H).770 ml (8.16 mol) of acetic anhydride are cooled to 0 ° C and treated under cooling with 372 ml (10.4 mol) of formic acid. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C before 98 g (340 mmol) of 2-amino-4- (4-ethylphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile registered. The mixture is heated to reflux (thereby increasing the evolution of gas) and stirred at reflux for 24 h. After cooling, the mixture is stirred for about 2 h at 10 ° C and then sucked the precipitated solid, washed with diisopropyl ether and dried under high vacuum. Obtained are 69.3 g (64.5% of theory) of the target product.
HPLC (Method 1): R _t = 4.77 min.
MS (DCI): m / z = 334 (M + NH ₄₎ ^+, 317 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.63 (br.s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 ( m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H).

Beispiel 29AExample 29A

4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

72 g (227.6 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden in 360 ml (4.6 mol) Phosphoroxychlorid vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird ca. 1 h bei 120°C gerührt, bevor das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf RT dosier-kontrolliert unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 2.2 Litern 25%-iger Ammoniaklösung und 1.2 Liter Wasser getropft wird (pH > 9, Temperatur 55–75°C). Die wässrige Mischung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropylether gewaschen, und nach Abfiltrieren und Trocknen im Hochvakuum erhält man 66.1 g (85.2% d. Th.) des Zielprodukts.
HPLC (Methode 6): R_t = 5.68 min.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).72 g (227.6 mmol) of 5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are introduced into 360 ml (4.6 mol) of phosphorus oxychloride and heated to reflux. The mixture is stirred for about 1 h at 120 ° C before the reaction mixture after cooling to RT metered-controlled with vigorous stirring to a mixture of 2.2 liters of 25% ammonia solution and 1.2 liters of water is added dropwise (pH> 9, temperature 55 -75 ° C). The aqueous mixture is extracted three times with dichloromethane and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is washed with a little diisopropyl ether and, after filtering off and drying in a high vacuum, 66.1 g (85.2% of theory) of the target product are obtained.
HPLC (Method 6): R _t = 5.68 min.
MS (DCI): m / z = 335 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7:48 to 7:30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1:36 (t, 3H) ,

Beispiel 30AExample 30A

6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin

6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine

110 g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 210°C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R_t = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.63 min.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).110 g (597 mmol) of 2-amino-5-phenyl-3-furonitrile are suspended in 355 ml (9 mol) of formamide and heated for 1.5 h (bath temperature about 210 ° C). The mixture is then cooled to RT and stirred into water. The precipitated solid is filtered off with suction and washed with water. The still moist product is stirred in dichloromethane, filtered off with suction again and dried in vacuo. This gives 106 g (80% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 3): R _t = 3.1 min .; m / z = 212 (M + H) ⁺
HPLC (Method 1): R _t = 3.63 min.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).

Beispiel 31AExample 31A

5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine

80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 60°C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfiltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).80 g (378.7 mmol) of 6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine are heated to 60 ° C. in 770 ml of carbon tetrachloride. 84.3 g (473.4 mmol) of N-bromosuccinimide are added and the mixture is stirred at reflux overnight. After cooling, the mixture is filtered off, the filter cake is stirred successively with dichloromethane and acetonitrile and filtered again. The filter cake is then dried in vacuo. 86 g of the target product are obtained (78.2% of theory).
MS (DCI): m / z = 290/292 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).

Beispiel 32AExample 32A

5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

5-bromo-4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vorgelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 5.08 min.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).54 g (186 mmol) of 5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine are initially charged in 135 ml of chloroform, combined with 70 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane (280 mmol) and heated to reflux. 50 ml (372 mmol) of isoamylnitrite are added dropwise with evolution of gas. After the end of the addition, the mixture is stirred at reflux for 3 hours before the cooled reaction mixture is poured into water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). The product is stirred for further purification in methanol, filtered off with suction and dried under high vacuum. 32 g of the target product are obtained (55.5% of theory).
LC-MS (method 2): R _t = 2.54 min .; m / z = 309/310 (M + H) ⁺
HPLC (Method 1): R _t = 5.08 min.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.79 (s, 1H), 8:23 to 8:20 (m, 2H), 7:58 to 7:51 (m, 3H).

Beispiel 33AExample 33A

[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino]hexansäuremethylester

[(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino] hexanoic acid methyl ester

Zu einer Mischung von 500 mg (1.2 mmol) 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester und 112 μl (1.79 mmol) Methyliodid in 1 ml DMF werden bei 0°C portionsweise 52.5 mg (1.32 mmol) 60%-iges Natriumhydrid eingetragen. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung auf RT erwärmt. Nach 1 h wird mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und die abgetrennte wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 472.6 mg (91.2% d. Th.) eines Öls.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.24 min.; m/z = 432/434 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.38 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H).To a mixture of 500 mg (1.2 mmol) of methyl 6- [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] -hexanoate and 112 μl (1.79 mmol) of methyl iodide in 1 ml of DMF at 0 ° C in portions 52.5 mg (1.32 mmol) of 60% sodium hydride. The ice cooling is removed and the mixture is warmed to RT. After 1 h, dilute with water and dichloromethane and extract the separated aqueous phase with dichloromethane. The combined organic phases are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 472.6 mg (91.2% of theory) of an oil are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.24 min .; m / z = 432/434 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.38 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H).

Beispiel 34AExample 34A

(–)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester

(-) - (2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propansäuremethylester

1.5 g (12.7 mmol) (–)-Methyl-D-β-hydroxyisobutyrat werden in 13 ml Dichlormethan und 2.5 ml (17.8 mmol) Triethylamin vorgelegt, auf 0°C gekühlt und mit 4.43 g (15.9 mmol) Triphenylmethylchlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung für 2 h gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan mehrmals mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 2.81 g des Zielprodukts (61.4% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.98 min.; m/z = 243
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38-7.20 (m, ca. 15H), 163 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.72 (q, 1H), 1.05 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –15.5°, c = 0.545, Chloroform.1.5 g (12.7 mmol) of (-) - methyl D-β-hydroxyisobutyrate are initially charged in 13 ml of dichloromethane and 2.5 ml (17.8 mmol) of triethylamine, cooled to 0 ° C. and 4.43 g (15.9 mmol) of triphenylmethyl chloride, dissolved in dichloromethane , offset. The cooling is removed and the mixture stirred for 2 h before, after dilution with dichloromethane several times with water and with sat. Sodium chloride solution is washed. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). 2.81 g of the target product are obtained (61.4% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 2.98 min .; m / z = 243
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.38-7.20 (m, ca. 15H), 163 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.72 (q, 1H), 1.05 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -15.5 °, c = 0.545, chloroform.

Beispiel 35AExample 35A

(–)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-1-ol

(-) - (2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propan-1-ol

1.4 g (3.88 mmol) (–)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester werden in 5 ml abs. THF gelöst, auf –20°C gekühlt und tropfenweise mit 1.94 ml (1.94 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Die Mischung wird 1 h bei –10°C gerührt, bevor mit einem Gemisch von Aceton und Dichlormethan verdünnt und mit Wasser versetzt wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Erhalten werden nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1–4:1) 0.98 g (75.5% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.85 min.; m/z = 243, 355 (M+Na)⁺
MS (DCI): m/z = 243, 350 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.24 (m, ca. 15H), 4.38 (t, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –30°, c = 0.49, Chloroform.1.4 g (3.88 mmol) of (-) - (2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propanoic acid methyl ester are dissolved in 5 ml of abs. THF dissolved, cooled to -20 ° C and treated dropwise with 1.94 ml (1.94 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in THF. The mixture is stirred for 1 h at -10 ° C, before being diluted with a mixture of acetone and dichloromethane and water is added. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8: 1-4: 1) 0.98 g (75.5% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.85 min .; m / z = 243, 355 (M + Na) ⁺
MS (DCI): m / z = 243, 350 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.24 (m, ca. 15H), 4.38 (t, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H ), 3.01 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -30 °, c = 0.49, chloroform.

Beispiel 36AExample 36A

(–)-{[(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

(-) - {[(2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester

Zu einer Lösung von 800 mg (2.41 mmol) (–)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-1-ol in 2 ml Dichlormethan werden 53.2 mg (0.12 mmol) Rhodiumdiacetat [als Dimer Rh₂(OAc)₄] gegeben. In die kräftig gerührte Suspension wird unter N₂-Entwicklung langsam ein Überschuss von Diazoessig säure-tert.-butylester (ca. 2 Äquivalente) getropft (Dauer ca. 1 h). Die Reaktionsmischung wird dann mit Dichlormethan verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) gereinigt. Erhalten werden ca. 1000 mg leicht verunreinigtes Zielprodukt.
MS (DCI): m/z = 464 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –6.6°, c = 0.505, Chloroform.To a solution of 800 mg (2.41 mmol) of (-) - (2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propan-1-ol in 2 ml of dichloromethane are added 53.2 mg (0.12 mmol) of rhodium diacetate [as dimer Rh ₂ ( OAc) ₄ ]. In the vigorously stirred suspension, an excess of Diazoessig acid tert-butyl ester (about 2 equivalents) is slowly added dropwise under N ₂ evolution (duration about 1 h). The reaction mixture is then diluted with dichloromethane, three times with water and once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). About 1000 mg of slightly contaminated target product are obtained.
MS (DCI): m / z = 464 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -6.6 °, c = 0.505, chloroform.

Beispiel 37AExample 37A

(+)-{[(2R)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

(+) - {[(2R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester

900 mg (ca. 2.02 mmol) (–)-{[(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Dichlormethan und 0.5 ml Methanol gelöst und zunächst bei 0°C, dann bei RT portionsweise mit einem Überschuss (ca. 3 Äquivalente) wasserfreiem Zinkbromid versetzt. Die Mischung wird 2–3 h bei RT gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan zweimal mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 2:1) werden 257 mg des Zielprodukts isoliert (ca. 62% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 222 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.40 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.85 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +10.5°, c = 0.525, Chloroform.900 mg (about 2.02 mmol) of (-) - {[(2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 2 ml of dichloromethane and 0.5 ml of methanol and initially at 0 ° C, then in portions with an excess (about 3 equivalents) of anhydrous zinc bromide added. The mixture is stirred at RT for 2-3 h before, after dilution with dichloromethane, twice with water and with sat. Sodium chloride solution is washed. It is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. By chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 2: 1) 257 mg of the target product are isolated (about 62% of theory).
MS (DCI): m / z = 222 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.40 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 1.77 ( m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.85 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 10.5 °, c = 0.525, chloroform.

Beispiel 38AExample 38A

(+)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester

(+) - (2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propansäuremethylester

10.33 g (87.5 mmol) (+)-Methyl-L-β-hydroxyisobutyrat werden in 10 ml Dichlormethan und 14.2 ml (174.9 mmol) Pyridin vorgelegt, auf 0°C gekühlt und mit 1.07 g (8.7 mmol) DMAP und dann unter Eiskühlung mit 30.5 g (109 mmol) Triphenylmethylchlorid, gelöst in Dichlormethan, versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung 5 h gerührt, bevor nach Verdünnen mit reichlich Dichlormethan nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden in Methanol verrührt und nach Abfiltrieren im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 25.36 g des Zielprodukts (41.4% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 378 (M+NH₄)⁺
[α]_D ²⁰ = +6.4°, c = 0.555, Chloroform.10.33 g (87.5 mmol) of (+) - methyl L-β-hydroxyisobutyrate are dissolved in 10 ml of dichloromethane and 14.2 ml (174.9 mmol) of pyridine, cooled to 0 ° C and treated with 1.07 g (8.7 mmol) of DMAP and then with ice cooling with 30.5 g (109 mmol) of triphenylmethyl chloride, dissolved in dichloromethane. The cooling is removed and the mixture is stirred for 5 h before, after dilution with plenty of dichloromethane, successively with water, 1 N hydrochloric acid, sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution is washed. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The precipitated crystals are stirred in methanol and dried after filtering in vacuo. Received are 25.36 g of the target product (41.4% of theory).
MS (DCI): m / z = 378 (M + NH ₄₎ ⁺
[α] _D ²⁰ = + 6.4 °, c = 0.555, chloroform.

Beispiel 39AExample 39A

(+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-1-ol

(+) - (2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propan-1-ol

23 g (63.8 mmol) (+)-(2S)-2-Methyl-3-(trityloxy)propansäuremethylester werden in 100 ml abs. THF gelöst, auf –20°C abgekühlt und tropfenweise mit 31.9 ml (31.9 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminumhydrid in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 10 min bei –10°C nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig bei ca. 0°C mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung versetzt wird. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 11.16 g der Zielverbindung (52.6% d. Th.).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.25 (m, ca. 15H), 4.39 (t, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +25.1°, c = 0.575, Chloroform.23 g (63.8 mmol) of (+) - (2S) -2-methyl-3- (trityloxy) propanoic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of abs. THF dissolved, cooled to -20 ° C and treated dropwise with 31.9 ml (31.9 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in THF. After the addition is stirred for 10 min at -10 ° C, before being diluted with dichloromethane and carefully at about 0 ° C with sat. Ammonium chloride solution is added. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). Obtained are 11.16 g of the target compound (52.6% of theory).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.25 (m, ca. 15H), 4.39 (t, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H ), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 25.1 °, c = 0.575, chloroform.

Beispiel 40AExample 40A

(–)-{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester

(-) - {[(2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propyl] oxy} acetic acid ethyl ester

Zu einer Suspension von 5.0 g (15.0 mmol) (+)-(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propan-1-ol und 0.332 g (0.75 mmol) Rhodium(II)acetat-Dimer in 25 ml trockenem Dichlormethan werden unter kräftigem Rühren bei 0°C 3.4 ml (33.1 mmol) Diazoessigsäureethylester getropft. Nach Ende der Zugabe wird noch 5 min bei 0°C gerührt, dann auf RT erwärmt und weitere 2.5 h bei RT nachgerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cylohexan/Ethylacetat 20:1) gereinigt. Erhalten werden 5.18 g der Zielverbindung (79.7% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 436 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.10 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.90 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –0.9°, c = 0.47, Chloroform.To a suspension of 5.0 g (15.0 mmol) of (+) - (2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propan-1-ol and 0.332 g (0.75 mmol) of rhodium (II) acetate dimer in 25 ml of dry Dichloromethane are added dropwise with vigorous stirring at 0 ° C 3.4 ml (33.1 mmol) of ethyl diazoacetate. After the addition, the mixture is stirred for 5 min at 0 ° C, then warmed to RT and stirred for a further 2.5 h at RT. After dilution with dichloromethane, it is washed with water and sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). Obtained are 5.18 g of the target compound (79.7% of theory).
MS (DCI): m / z = 436 (M + NH ₄ ) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.10 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.90 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -0.9 °, c = 0.47, chloroform.

Beispiel 41AExample 41A

(–)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester

(-) - {[(2S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester

2.75 g (6.58 mmol) (–)-{[(2R)-2-Methyl-3-(trityloxy)propyl]oxy}essigsäureethylester werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 300 mg 10%-igem Pd/C versetzt und bei RT 3 h unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite und engt das aufgefangene Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Filtration an Silicagel (Eluent: Cylohexan/Ethylacetat 7:1 → 4:1) gereinigt. Erhalten werden 1.05 g der Zielverbindung (90.6% d. Th.).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.40 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –12.4°, c = 0.50, Chloroform.2.75 g (6.58 mmol) of (-) - {[(2R) -2-methyl-3- (trityloxy) propyl] oxy} acetic acid ethyl ester are dissolved in 25 ml of ethanol, mixed with 300 mg of 10% Pd / C and at RT for 3 h under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). Filter through Celite and concentrate the collected filtrate in vacuo. The crude product is purified by filtration on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 7: 1 → 4: 1). Obtained are 1.05 g of the target compound (90.6% of theory).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.40 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -12.4 °, c = 0.50, chloroform.

Beispiel 42AExample 42A

3-[(1S)-2-Benzyloxy-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester

3 - [(1S) -2-benzyloxy-1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester

Eine Mischung von 20 g (120.3 mmol) (+)-(S)-1-Benzyloxy-2-propanol und 123 g (962 mmol) tert.-Butylacrylat wird auf 0°C gekühlt und in mehreren Portionen mit 962 mg (24 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 10 min bei 0°C gerührt, bevor vorsichtig mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung versetzt wird. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum, dann im Hochvakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 30:1) gereinigt. Erhalten werden 18.4 g der Zielverbindung (51.9% d. Th.).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).A mixture of 20 g (120.3 mmol) of (+) - (S) -1-benzyloxy-2-propanol and 123 g (962 mmol) of tert-butyl acrylate is cooled to 0 ° C and added in several portions to 962 mg (24 mmol, 60% strength) sodium hydride. The mixture is stirred for 10 min at 0 ° C, before carefully washed with sat. Ammonium chloride solution is added. After phase separation, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane. The organic phases are combined, dried on magnesium sulfate and concentrated in vacuo, then under high vacuum. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 30: 1). Obtained are 18.4 g of the target compound (51.9% of theory).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.40 ( d, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).

Beispiel 43AExample 43A

(+)-3-[(1S)-2-Hydroxy-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester

(+) - 3 - [(1S) -2-hydroxy-1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester

18.1 g (61.5 mmol) 3-[(1S)-2-Benzyloxy-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester werden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 1.96 g 10%-igem Pd/C versetzt und bei RT 2 h unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (Normaldruck) gerührt. Man filtriert über Celite und engt das aufgefangene Filtrat im Vakuum ein. Erhalten werden 13.8 g der Zielverbindung als Rohprodukt, das nicht weiter gereinigt wird (ca. 92% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 222 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.50 (t, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, ca. 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +15.0°, c = 0.49, Chloroform.18.1 g (61.5 mmol) of tert-butyl 3 - [(1S) -2-benzyloxy-1-methylethoxy] propanoate are dissolved in 100 ml of ethanol, admixed with 1.96 g of 10% Pd / C and stirred at RT for 2 h under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). Filter through Celite and concentrate the collected filtrate in vacuo. Obtained are 13.8 g of the target compound as a crude product which is not further purified (about 92% of theory).
MS (DCI): m / z = 222 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.50 (t, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, ca. 2H), 3.27-3.21 (m, 1H ), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 15.0 °, c = 0.49, chloroform.

Beispiel 44AExample 44A

6-Oxo-heptansäuremethylester

6-Oxo-heptanoic acid methyl ester

10 g 6-Oxoheptansäure (69.4 mmol) werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzu und rührt 1.5 h unter Rückfluss. Danach wird eingeengt. Man nimmt in Dichlormethan auf und wäscht einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man trennt die Phasen, trocknet die organische Phase und engt ein. Man erhält 10.1 g (91.1% d. Th.) der Zielverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.67 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 4H).10 g of 6-oxoheptanoic acid (69.4 mmol) are dissolved in 100 ml of methanol. Add a few drops of concentrated sulfuric acid and stir for 1.5 h under reflux. Thereafter, it is concentrated. Take up in dichloromethane and wash once with sat. Sodium bicarbonate solution. The phases are separated, the organic phase is dried and concentrated. This gives 10.1 g (91.1% of theory) of the target compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 3.67 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 4H) ,

Beispiel 45AExample 45A

(+/–)-6-Hydroxy-heptansäuremethylester

(+/-) - 6-hydroxy-heptanoic acid

10 g (63.2 mmol) 6-Oxo-heptansäuremethylester werden in 50 ml Methanol vorgelegt. Dazu gibt man portionsweise 1.196 g (31.6 mmol) Natriumborhydrid. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird noch für 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Danach wird eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet die organische Phasen und engt ein. Man erhält 7.9 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.83-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.19 (d, 3H).10 g (63.2 mmol) of methyl 6-oxo-heptanoate are initially charged in 50 ml of methanol. 1,196 g (31.6 mmol) of sodium borohydride are added in portions. After the exothermic reaction has subsided, stirring is continued for 30 min under reflux. Thereafter, it is concentrated. The residue is taken up in water, acidified with 1 M hydrochloric acid and extracted twice with dichloromethane. The organic phases are dried and concentrated. This gives 7.9 g (78.0% of theory) of the target compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 3.83-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2:32 (t, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1:53 to 1:30 ( m, 4H), 1.19 (d, 3H).

Beispiel 46AExample 46A

[(3R)-3-Hydroxybutyl]oxy-essigsäure-tert.-butylester

[(3R) -3-hydroxybutyl] oxy-acetic acid tert-butyl ester

1.0 g (11.1 mmol) (3R)-Butan-1,3-diol wird in 20 ml THF bei 0°C vorgelegt. Man tropft 5.55 ml (11.1 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 30 min bei 0°C. Daten werden 2.27 g (11.65 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben. Man rührt 30 min bei 0°C, läßt dann auf RT kommen und rührt noch 1 h nach. Danach wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Man extrahiert noch einmal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:2). Man erhält 730 mg (32.2% d. Th.) der Zielverbindung, welche laut ¹H-NMR (Doublett bei 1.18 ppm) ca. 10% des Regioisomers [(1R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester enthält.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.11-4.02 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (d, 3H).1.0 g (11.1 mmol) of (3R) butane-1,3-diol is initially charged in 20 ml of THF at 0 ° C. 5.55 ml (11.1 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert.-butyl in THF are added dropwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min. Data are added 2.27 g (11.65 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C, then allowed to come to RT and stirred for a further 1 h. It is then diluted with ethyl acetate, treated with water and acidified with 10% citric acid solution. It is extracted once more with ethyl acetate, the organic phases combined, washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purify by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8: 2). This gives 730 mg (32.2% of theory) of the target compound which, according to ¹ H-NMR (doublet at 1.18 ppm), contains about 10% of the regioisomer [(1R) -3-hydroxy-1-methylpropyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 4.11-4.02 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.48 ( s, 9H), 1.21 (d, 3H).

Beispiel 47AExample 47A

(2R)-1-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-2-ol

(2R) -1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propan-2-ol

(2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol

(2R) -2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propan-1-ol

5.648 g (74.23 mmol) (2R)-Propan-1,2-diol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 4.165 g (37.11 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Dann wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 5.00 g (14.85 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Danach läßt man auf RT kommen und rührt noch 3 h nach. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Bei dem Isolat handelt es sich laut ¹H-NMR um ein Gemisch der beiden Titelverbindungen. Man erhält zusammen 3.56 g (63.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.71 min (single peak); m/z = 377 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.50 (2 × s, 2 × 1H), 7.62 (m, 2 × 2H), 7.42 (m, 2 × 2H), 7.31 (m, 2 × 3H), 6.97 (m, 2 × 2H), 5.31 (m, 1 × 1H), 4.48 (dd, 1 × 1H), 4.14 (dd, 1 × 1H), 4.01 (m, 1 × 1H), 3.39 (2 × s, 2 × 3H), 3.72 (m, 1 × 1H), 3.55 (m, 1 × 1H), 1.31 (d, 1 × 3H), 1.15 (d, 1 × 3H).5,648 g (74.23 mmol) of (2R) -propane-1,2-diol are initially charged in 30 ml of THF. Are added 4.165 g (37.11 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 15 min at RT. It is then cooled to 0 ° C and a solution of 5.00 g (14.85 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 15 ml of THF is added dropwise over 30 min. Then allowed to come to RT and stirred for 3 h. It is then diluted with dichloromethane, treated with water and acidified with 10% citric acid solution. The phases are separated, the aqueous phase is extracted once with dichloromethane, the organic phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purify by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). According to ¹ H-NMR, the isolate is a mixture of the two title compounds. This gives 3.56 g (63.7% of theory).
LC-MS (Method 8): R _t = 2.71 min (single peak); m / z = 377 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.50 (2 × s, 2 × 1H), 7.62 (m, 2 × 2H), 7.42 (m, 2 × 2H), 7.31 (m, 2 × 3H ), 6.97 (m, 2 x 2H), 5.31 (m, 1 x 1H), 4.48 (dd, 1 x 1H), 4.14 (dd, 1 x 1H), 4.01 (m, 1 x 1H), 3.39 (2 × s, 2 × 3H), 3.72 (m, 1 × 1H), 3.55 (m, 1 × 1H), 1.31 (d, 1 × 3H), 1.15 (d, 1 × 3H).

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden analog zur oben aufgezeigten Synthese hergestellt. Man geht entsprechend von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin bzw. von 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin aus und verwendet (2S)-Propan-1,2-diol bzw. (2R)-Propan-1,2-diol:

The compounds listed in the following table are prepared analogously to the above-indicated synthesis. The procedure is similar to 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine or 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3- d] pyrimidine and uses (2S) -propane-1,2-diol or (2R) -propane-1,2-diol:

Beispiel 51AExample 51A

1-[Benzyl(methyl)amino]aceton

1- [benzyl (methyl) amino] acetone

12.118 g (100 mmol) N-Methylbenzylamin werden mit 16.584 g (120 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol vorgelegt. Man tropft 11.103 g (120 mmol) Chloraceton hinzu und rührt über Nacht unter Rückfluss. Danach wird auf RT abgekühlt, vom Salz abfiltriert und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) und erhält 9.0 g (50.8% d. Th.) der Zielverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).12,118 g (100 mmol) of N-methylbenzylamine are charged with 16,584 g (120 mmol) of potassium carbonate in 100 ml of toluene. 11.103 g (120 mmol) of chloroacetone are added dropwise and the mixture is stirred at reflux overnight. It is then cooled to RT, filtered off from the salt and concentrated. Purify the residue by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8: 2) to give 9.0 g (50.8% of theory) of the title compound.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ,

Beispiel 52AExample 52A

(+/–)-1-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol

(+/-) - 1- [Benzyl (methyl) amino] propan-2-ol

8.00 g (45.13 mmol) 1-[Benzyl(methyl)amino]aceton werden in 40 ml Methanol vorgelegt. Dazu gibt man bei RT portionsweise unter Rühren 854 mg (22.57 mmol) Natriumborhydrid. Man rührt 30 min bei RT und anschließend weitere 30 min unter Rückfluss nach. Man engt ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 7.80 g (81.9% d. Th.) der Zielverbindung ohne weitere Aufreinigung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).8.00 g (45.13 mmol) of 1- [benzyl (methyl) amino] acetone are initially charged in 40 ml of methanol. 854 mg (22.57 mmol) of sodium borohydride are added at RT in portions with stirring. The mixture is stirred for 30 min at RT and then for a further 30 min under reflux. It is concentrated and the residue is taken up in water. It is extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases are washed once with sat. Sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. This gives 7.80 g (81.9% of theory) of the target compound without further purification.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.36-7.22 (m, 5H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).

Beispiel 53AExample 53A

(+/–)-N-Benzyl-2-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin

(+/-) - N-benzyl-2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-amine

1.878 g (8.91 mmol) (+/–)-1-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol werden unter Argon in 20 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 4.5 ml (8.91 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.00 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt 1 h bei RT. Man verdünnt danach mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Die wässrige Phase wird noch einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) und erhält 1.71 g (60.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.88 min.; m/z = 480 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.32-7.15 (m, 8H), 6.86 (d, 2H), 5.65-5.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).1.878 g (8.91 mmol) of (+/-) - 1- [benzyl (methyl) amino] propan-2-ol are initially charged under argon in 20 ml of THF and cooled to 0 ° C. 4.5 ml (8.91 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert-butyl in THF are added and the mixture is stirred at RT for 10 min. Then it is cooled again to 0 ° C. 2.00 g (5.94 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is stirred at RT for 1 h. It is then diluted with ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purification by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 85:15) gives 1.71 g (60.0% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.88 min .; m / z = 480 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.32-7.15 (m, 8H), 6.86 (d, 2H), 5.65-5.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.29 (i.e. , 3H).

Beispiel 54AExample 54A

(+/–)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin

(+/-) - 2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-amine

500 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) werden unter Argon in 100 ml Methanol vorgelegt. Man gibt 1.7 g (3.55 mmol) (+/–)-N-Benzyl-2-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin sowie 2.5 ml Essigsäure hinzu und hydriert bei RT unter Normaldruck. Nach 2 h filtriert man über Kieselgur und engt ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetat-Phasen werden verworfen. Man stellt die wässrige Phase mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 900 mg (65.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.57 min.; m/z = 390 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.50 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).500 mg of palladium on carbon (10%) are placed under argon in 100 ml of methanol. 1.7 g (3.55 mmol) of (+/-) - N-benzyl-2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N are added Methyl-1-methyl-propane and 2.5 ml of acetic acid and hydrogenated at RT under atmospheric pressure. After 2 h, filtered through kieselguhr and concentrated. The residue is dissolved in water and washed twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are discarded. The aqueous phase is basified with solid sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. 900 mg (65.2% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 1.57 min .; m / z = 390 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.50 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.96 (d, 2H) , 5.45-5.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).

Beispiel 55AExample 55A

(+)-tert.-Butyl{[1,5-dimethylhex-4-en-1-yl]oxy}diphenylsilan

(+) - tert-butyl {[1,5-dimethylhex-4-en-1-yl] oxy} diphenylsilane

50 g (390.0 mmol) (6R)-6-Methyl-5-hepten-2-ol werden in 500 ml Dichlormethan vorgelegt. Dazu gibt man 53.10 g (779.9 mmol) Imidazol und 2.382 g (19.50 mmol) 4-Dimethylaminopyridin. Man kühlt auf 0°C und tropft 117.91 g (429.0 mmol) tert.-Butyldiphenylchlorsilan hinzu. Man entfernt die Kühlung, lässt auf RT kommen und rührt eine Stunde bei RT nach. Man gibt 250 ml Dichlormethan hinzu und wäscht zweimal mit jeweils 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Petrolether/Ethylacetat 95:5) gereinigt. Man erhält 135.0 g (94.4% d. Th.) der Zielverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.69 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 6H), 5.00-4.95 (t, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = +20.2°, c = 0.689, Methanol.50 g (390.0 mmol) of (6R) -6-methyl-5-hepten-2-ol are initially charged in 500 ml of dichloromethane. 53.10 g (779.9 mmol) of imidazole and 2.382 g (19.50 mmol) of 4-dimethylaminopyridine are added. It is cooled to 0 ° C and added dropwise 117.91 g (429.0 mmol) of tert-butyldiphenylchlorosilane. The cooling is removed, allowed to come to RT and stirred for one hour at RT. 250 ml of dichloromethane are added and washed twice with 500 ml of water each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 95: 5). 135.0 g (94.4% of theory) of the target compound are obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.69 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 6H), 5.00-4.95 (t, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.02- 1.88 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α] _D ²⁰ = + 20.2 °, c = 0.689, methanol.

Beispiel 56AExample 56A

(+)-(2E)-6-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}hept-2-ensäure-tert.-butylester

(+) - (2E) -6 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} hept-2-enoic acid tert-butyl ester

22.20 g (60.55 mmol) (+)-tert.-Butyl{[1,5-dimethylhex-4-en-1-yl]oxy}diphenylsilan werden mit 165 mg (1.96 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 240 ml Dichlormethan vorgelegt und auf –78°C abgekühlt. Man leitet bei –78°C Ozon-Gas ein, bis eine schwache bläuliche Färbung der Lösung vorliegt. Man gibt dann 47.376 g (762 mmol) Dimethylsulfid hinzu, lässt auf RT kommen und rührt noch eine Stunde bei RT nach. Danach werden 27.352 g (72.66 mmol) Triphenylphos phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Das Gemisch wird dann eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) und erhält 25.1 g (95.4% d. Th.) der Zielverbindung. Laut ¹H-NMR liegt ein E/Z-Verhältnis von > 10:1 vor.
MS (DCI): m/z = 456 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.67 (d, 4H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.82-6.73 (dt, 1H), 5.65 (d, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = +22.5°, c = 0.520, Methanol.22.20 g (60.55 mmol) of (+) - tert-butyl {[1,5-dimethylhex-4-en-1-yl] oxy} diphenylsilane are initially charged with 165 mg (1.96 mmol) of sodium bicarbonate in 240 ml of dichloromethane. Cooled to 78 ° C. Initiate at -78 ° C ozone gas until a faint bluish color of the solution is present. 47.376 g (762 mmol) of dimethyl sulfide are then added, the mixture is allowed to come to RT and stirred for a further hour at RT. Thereafter, 27,352 g (72.66 mmol) Triphenylphos phoranyliden-acetic acid tert-butyl ester are added and the mixture stirred overnight at RT. The mixture is then concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 95: 5), giving 25.1 g (95.4% of theory) of the target compound. According to ¹ H-NMR, an E / Z ratio of> 10: 1 is present.
MS (DCI): m / z = 456 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7.67 (d, 4H), 7:43 to 7:33 (m, 6H), 6.82-6.73 (dt, 1H), 5.65 (d, 1H), 3.91-3.82 ( m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α] _D ²⁰ = + 22.5 °, c = 0.520, methanol.

Beispiel 57AExample 57A

(2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester

(2E, 6R) -6-Hydroxyhept-2-enoic acid tert-butyl ester

Lösung A: 10.71 g (267.7 mmol) 60%-iges Natriumhydrid werden in 150 ml abs. THF suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit 43.3 ml (276.7 mmol) P,P-Dimethylphosphonoessigsäure-tert.-butylester versetzt. Die Mischung wird bei RT gerührt, wobei nach ca. 30 min eine Lösung entsteht.solution A: 10.71 g (267.7 mmol) of 60% sodium hydride are dissolved in 150 ml Section. Suspended THF and dropwise with cooling with 43.3 ml (276.7 mmol) of P, P-dimethylphosphonoacetic acid tert-butyl ester added. The mixture is stirred at RT, whereby about 30 minutes a solution is formed.

Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 17.87 g (178.5 mmol) (R)-γ-Valerolacton [(5R)-5-methyldihydrofuran-2(3H)-on] in 200 ml abs. THF werden 187.4 ml (187.4 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAH in THF getropft. Die Lösung wird 1 h bei –78°C nachgerührt und dann die oben hergestellte Lösung A zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu 300 ml Ethylacetat und rührt mit 50 ml konzentrierter Kalium-Natrium-Tartratlösung aus. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Ethylacetat re-extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Erhalten werden 32.2 g (90.1% d. Th.) des Zielprodukts, welches geringe Mengen des cis-Isomeren enthält.
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).To a cooled to -78 ° C solution of 17.87 g (178.5 mmol) of (R) -γ-valerolactone [(5R) -5-methyldihydrofuran-2 (3H) -one] in 200 ml abs. THF, 187.4 ml (187.4 mmol) of a 1 M solution of DIBAH in THF are added dropwise. The solution is stirred for 1 h at -78 ° C and then added to the solution A prepared above. After the end of the addition, the mixture is slowly warmed to RT and stirred overnight at RT. The reaction mixture is added to 300 ml of ethyl acetate and stirred with 50 ml of concentrated potassium sodium tartrate solution. After phase separation, the aqueous phase is re-extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). This gives 32.2 g (90.1% of theory) of the target product which contains small amounts of the cis isomer.
MS (DCI): m / z = 218 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).

Beispiel 58AExample 58A

(+)-6-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

(+) - 6 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester

149.0 g (339.64 mmol) (+)-(2E)-6-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}hept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 1000 ml Ethanol bei RT unter Argon vorgelegt. Man gibt 15.0 g Palladium/Kohle (20%-ig, wasserfeucht) hinzu und hydriert unter Normaldruck bei RT. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Ansatz über Kieselgur und engt ein. Man erhält 142.0 g (95.0% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 458 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.68 (d, 4H), 7.43-7.33 (m, 6H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.12 (t, 2H), 1.53-1.20 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α]_D ²⁰ = +14.7°, c = 0.7925, Methanol.149.0 g (339.64 mmol) of (+) - (2E) -6 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} hept-2-enoic acid tert-butyl ester are initially charged in 1000 ml of ethanol at RT under argon. Add 15.0 g of palladium / carbon (20% strength, moist with water) and hydrogenated under atmospheric pressure at RT. After completion of the hydrogen uptake, the mixture is filtered through kieselguhr and concentrated. This gives 142.0 g (95.0% of theory) of the target compound.
MS (DCI): m / z = 458 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 7.68 (d, 4H), 7:43 to 7:33 (m, 6H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.12 (t, 2H), 1:53 to 1:20 ( m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (s, 9H).
[α] _D ²⁰ = + 14.7 °, c = 0.7925, methanol.

Beispiel 59AExample 59A

(–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester

(-) - 6-hydroxyheptanoic acid tert-butyl ester

Methode 1:Method 1:

141.0 g (319.94 mmol) (+)-6-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 280 ml THF vorgelegt. Man tropft 479.90 ml (479.90 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutyl ammoniumfluorid in THF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man versetzt dann mit 4000 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung und stellt mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von etwa 3–4 ein. Man extrahiert zweimal mit jeweils 2000 ml Ethylacetat und wäscht die vereinigten Ethylacetat-Phasen einmal mit 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es werden 50.2 g (77.5% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –6.8°, c = 1.073, Methanol.141.0 g (319.94 mmol) of (+) - 6 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester are initially charged in 280 ml of THF. 479.90 ml (479.90 mmol) of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF are added dropwise and the mixture is stirred at RT overnight. It is then mixed with 4000 ml of a 10% aqueous sodium chloride solution and adjusted with citric acid to a pH of about 3-4. It is extracted twice with in each case 2000 ml of ethyl acetate and the combined ethyl acetate phases are washed once with 2000 ml of sat. Sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). 50.2 g (77.5% of theory) of the target product are obtained.
MS (DCI): m / z = 220 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1:53 to 1:30 (m, 4H), 1:45 ( s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -6.8 °, c = 1073, methanol.

Methode 2:Method 2:

32.2 g (160.8 mmol) (2E,6R)-6-Hydroxyhept-2-ensäure-tert.-butylester werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 1.7 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) 2 h lang gerührt und dann über Celite abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 6:1) 15.66 g des Zielprodukts (48.1% d. Th.).
[α]_D ²⁰ = –21°, c = 0.118, Chloroform.32.2 g (160.8 mmol) of (2E, 6R) -6-hydroxyhept-2-enoic acid tert-butyl ester are dissolved in 200 ml of ethanol and admixed with 1.7 g of 10% palladium on carbon. The mixture is stirred at RT under a hydrogen atmosphere (normal pressure) for 2 h and then filtered through Celite. The filtrate is concentrated in vacuo. From the residue, after chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 6: 1), 15.66 g of the target product (48.1% of theory) are obtained.
[α] _D ²⁰ = -21 °, c = 0.118, chloroform.

Beispiel 60AExample 60A

(+)-1-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-2-ol

(+) - 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propan-2-ol

500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden mit 2 ml DMF, 223 mg (2.97 mmol) (S)-(+)-1-Amino-2-propanol und 768 mg (5.94 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man erhitzt 2 h auf 100°C und lässt anschließend auf RT abkühlen. Man trennt das Gemisch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhält 230 mg (41.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.25 min.; m/z = 376 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.36 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
[α]_D ²⁰ = +3.0°, c = 0.298, Methanol.500 mg (1.49 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are treated with 2 ml of DMF, 223 mg (2.97 mmol) of (S) - (+) - 1 Amino-2-propanol and 768 mg (5.94 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. The mixture is heated for 2 h at 100 ° C and then allowed to cool to RT. The mixture is separated without further workup directly by preparative RP-HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient) and receives 230 mg (41.3% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.25 min .; m / z = 376 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
[α] _D ²⁰ = + 3.0 °, c = 0.298, methanol.

Beispiel 61AExample 61A

(–)-1-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-2-ol

(-) - 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propan-2-ol

1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden mit 5 ml DMSO, 446 mg (5.94 mmol) (R)-(–)-1-Amino-2-propanol und 2.07 ml (11.88 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Man erhitzt 2 h auf 100°C und lässt anschließend auf RT abkühlen. Man gießt danach auf ein Eis-Wasser-Gemisch und lässt das Eis auftauen. Man dekantiert die wässrige Phase ab, verdünnt die organische Phase mit Dichlormethan und wäscht einmal mit Wasser. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.10 g (98.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.25 min.; m/z = 376 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.36 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (t, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
[α]_D ²⁰ = –3.1°, c = 0.455, Methanol.1.00 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are treated with 5 ml of DMSO, 446 mg (5.94 mmol) of (R) - (-) - 1 -Amino-2-propanol and 2.07 ml (11.88 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. The mixture is heated for 2 h at 100 ° C and then allowed to cool to RT. Then pour on an ice-water mixture and thaw the ice. Decant the aqueous phase, dilute the organic phase with dichloromethane and wash once with water. The aqueous phase is back-extracted once with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. This gives 1.10 g (98.7% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.25 min .; m / z = 376 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (t, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
[α] _D ²⁰ = -3.1 °, c = 0.455, methanol.

Beispiel 62AExample 62A

3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropan-1-ol

3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2,2-dimethyl-propan-1-ol

1.546 g (14.85 mmol) 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 833 mg (7.42 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Danach wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Man läßt auf RT kommen und rührt 30 min bei RT nach. Danach versetzt man mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1.20 g (99.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.99 min.; m/z = 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 0.69 (s, 6H).1,546 g (14.85 mmol) of 2,2-dimethylpropane-1,3-diol are initially charged in 30 ml of THF. Add 833 mg (7.42 mmol) of potassium tert-butoxide and stir for 15 min at RT. It is then cooled to 0 ° C and a solution of 1.00 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 15 ml of THF is added dropwise over 30 min. It is allowed to come to RT and stirred for 30 min at RT. It is then mixed with dichloromethane and water, made acidic with 10% citric acid solution and the phases are separated. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. This gives 1.20 g (99.9% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 7): R _t = 3.99 min .; m / z = 405 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 0.69 (s, 6H).

Beispiel 63AExample 63A

(+)-4-(Trityloxy)butan-2-ol

(+) - 4- (trityloxy) butan-2-ol

18.560 g (205.94 mmol) (R)-(–)-1,3-Butandiol werden in 260 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 27.092 g (267.72 mmol) Triethylamin versetzt. Man kühlt auf 0°C und gibt langsam 57.987 g (208.00 mmol) Chlortriphenylmethan hinzu. Man lässt auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT nach. Man versetzt dann mit 12.9 ml Methanol und rührt für 30 min. Man wäscht zweimal mit Wasser, zweimal mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1) gereinigt. Man erhält 60.990 g (89.1% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 350 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.30 (m, 12H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.00 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +24.2°, c = 0.520, Chloroform.18,560 g (205.94 mmol) of (R) - (-) - 1,3-butanediol are initially charged in 260 ml of dichloromethane, and 27,092 g (267.72 mmol) of triethylamine are added. It is cooled to 0 ° C and slowly added 57.987 g (208.00 mmol) of chlorotriphenylmethane. It is allowed to come to RT and stirred overnight at RT. It is then mixed with 12.9 ml of methanol and stirred for 30 min. Wash twice with water, twice with sat. Ammonium chloride solution and once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 2: 1). 60.990 g (89.1% of theory) of the target compound are obtained.
MS (DCI): m / z = 350 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.30 (m, 12H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.00 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 24.2 °, c = 0.520, chloroform.

Beispiel 64AExample 64A

(–)-[{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}(diphenyl)methyl]benzol

benzene [{[3- (benzyloxy) butyl] oxy} (diphenyl) methyl] - (-)

10.997 g (274.95 mmol) Natriumhydrid werden in 150 ml DMF bei RT vorgelegt. Man gibt 60.937 g (183.29 mmol) (+)-4-(Trityloxy)butan-2-ol hinzu und rührt 15 min bei RT nach. Man kühlt auf 0°C und versetzt mit 62.704 g (366.59 mmol) Benzylbromid. Man gibt danach weitere 50 ml DMF hinzu, lässt auf RT kommen und rührt über Nacht. Man versetzt vorsichtig mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 5:1 → 1:1) gereinigt. Man erhält 71.750 g (92.6% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 440 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.23 (m, 18H), 7.16 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –10.8°, c = 0.500, Chloroform.10,997 g (274.95 mmol) of sodium hydride are initially charged in 150 ml of DMF at RT. 60.937 g (183.29 mmol) of (+) - 4- (trityloxy) butan-2-ol are added and the mixture is stirred at RT for 15 min. It is cooled to 0 ° C and treated with 62.704 g (366.59 mmol) of benzyl bromide. It then adds another 50 ml of DMF, allowed to come to RT and stirred overnight. It is carefully mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / dichloromethane 5: 1 → 1: 1). This gives 71,750 g (92.6% of theory) of the target compound.
MS (DCI): m / z = 440 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.40-7.23 (m, 18H), 7.16 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.73-3.66 ( m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.10 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -10.8 °, c = 0.500, chloroform.

Beispiel 65AExample 65A

(–)-3-(Benzyloxy)butan-1-ol

(-) - 3- (benzyloxy) butan-1-ol

71.750 g (169.79 mmol) (–)-[{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}(diphenyl)methyl]benzol werden mit einem Gemisch aus Wasser/Essigsäure/Methanol (3:4:3) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Man gibt dann Wasser hinzu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt. Man filtriert den Feststoff über eine Fritte ab, wäscht dreimal mit Cyclohexan, verwirft den Feststoff und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 4:1) gereinigt. Man erhält 21.97 g (71.8% d. Th.) der Zielverbindung.
MS (DCI): m/z = 190 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35-7.24 (m, 5H), 4.52 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –65.7°, c = 0.530, Chloroform.71.750 g (169.79 mmol) of (-) - [{[3- (benzyloxy) butyl] oxy} (diphenyl) methyl] benzene are treated with a mixture of water / acetic acid / methanol (3: 4: 3) and added overnight Stirred 50 ° C. Water is then added and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is stirred with cyclohexane. The solid is filtered through a frit, washed three times with cyclohexane, discards the solid and the filtrate concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 4: 1). This gives 21.97 g (71.8% of theory) of the target compound.
MS (DCI): m / z = 190 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.35-7.24 (m, 5H), 4.52 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.65-3.58 ( m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.13 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -65.7 °, c = 0.530, chloroform.

Beispiel 66AExample 66A

(–)-4-{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin

(-) - 4 - {[3- (benzyloxy) butyl] oxy} -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine

802 mg (4.45 mmol) (3R)-3-(Benzyloxy)butan-1-ol werden unter Argon in 10 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.30 ml (4.45 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT. Danach wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man gibt 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt über Nacht bei RT. Dann wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser versetzt und mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) und erhält 1.16 g (81.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.70 min.; m/z = 481 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.22 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.12 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –79.0°, c = 0.455, Methanol.802 mg (4.45 mmol) of (3R) -3- (benzyloxy) butan-1-ol are initially charged under argon in 10 ml of THF and cooled to 0 ° C. 2.30 ml (4.45 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert.-butyl in THF are added and the mixture is stirred at RT for 10 min. It is then cooled again to 0 ° C. Add 1.0 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and stir overnight at RT. It is then diluted with ethyl acetate, treated with water and acidified with 10% citric acid solution. The aqueous phase is extracted once with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purify by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1) to give 1.16 g (81.3% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.70 min .; m / z = 481 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.22 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.12 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -79.0 °, c = 0.455, methanol.

Beispiel 67AExample 67A

(–)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol

(-) - 4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butan-2-ol

1.0 g (2.08 mmol) (–)-4-{[3-(Benzyloxy)butyl]oxy}-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 100 mg Palladium/Kohle (10%-ig) versetzt. Man hydriert bei Normaldruck und RT ca. 5 h bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird anschließend über Celite abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 → 1:1) und erhält 675 mg (83.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.78 min.; m/z = 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.20 (br. s, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –60.0°, c = 0.5305, Methanol.1.0 g (2.08 mmol) of (-) - 4 - {[3- (benzyloxy) butyl] oxy} -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are dissolved in 20 ml of dioxane and with 100 mg of palladium / carbon (10%). It is hydrogenated at atmospheric pressure and RT for about 5 h until the hydrogen uptake is complete. The catalyst is then filtered through Celite and the filtrate is concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 → 1: 1) to give 675 mg (83.1% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 7): R _t = 3.78 min .; m / z = 391 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.73 -4.67 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.20 (br, s, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -60.0 °, c = 0.5305, methanol.

Beispiel 68AExample 68A

3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol

3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propan-1-ol

1.13 g (14.85 mmol) 1,3-Propandiol werden in 30 ml THF vorgelegt. Man gibt 833 mg (7.42 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT. Danach wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 15 ml THF während 30 min zugetropft. Dann läßt man auf RT kommen und rührt noch 2 h nach. Man verdünnt mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 → 1:1). Es werden 772 mg (69.0% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 3.47 min.; m/z = 377 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 1.90 (quin, 2H).1.13 g (14.85 mmol) of 1,3-propanediol are placed in 30 ml of THF. 833 mg (7.42 mmol) of potassium tert-butoxide are added and the mixture is stirred at RT for 15 min. It is then cooled to 0 ° C and a solution of 1.0 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 15 ml of THF is added dropwise over 30 min. Then allowed to come to RT and stirred for 2 h. Dilute with dichloromethane and water, acidify with 10% citric acid solution and separate the phases. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane. The organic phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 → 1: 1). 772 mg (69.0% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 3.47 min .; m / z = 377 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 1.90 (quin, 2H).

Beispiel 69AExample 69A

1-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol

1 - [(Z) -2-chloro-2-nitro-vinyl] -4-methoxybenzene

Analog einer Literaturvorschrift [ D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70 ] wird eine Mischung von 10.0 g (73.5 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd, 9.0 ml (13.5 g, 96.2 mmol) Bromnitromethan, 53.9 g (661.0 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.0 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol am Wasserabscheider bei 160°C für 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 1:1) chromatographiert. Es werden 9.6 g (59% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.52 min.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).Analogous to a literature specification [ D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70 ] is a mixture of 10.0 g (73.5 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde, 9.0 ml (13.5 g, 96.2 mmol) of bromonitromethane, 53.9 g (661.0 mmol) of dimethyl ammonium chloride and 0.6 g (11.0 mmol) of potassium fluoride in 150 ml of xylene on a water at 160 ° C stirred for 15 hours. After addition of 25 ml of water and 100 ml of dichloromethane, the organic phase is separated and the aqueous phase extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / dichloromethane 1: 1). 9.6 g (59% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.52 min.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.60 (s, 1H), 8:03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

Beispiel 70AExample 70A

5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 -one (3H)

Analog Literaturvorschrift [ D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080 ] wird eine Suspension von 10.1 g (47.4 mmol) 1-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-methoxybenzol und 5.8 g (52.2 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol zehn Minuten bei 85°C gerührt. Anschließend werden 15.6 ml (15.9 g, 104.3 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Es wird 15 h bei dieser Temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril verrührt und filtriert. Es werden 2.3 g (20% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.57 min.; m/z = 290 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).Analogous literature specification [ D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080 ] is a suspension of 10.1 g (47.4 mmol) of 1 - [(Z) -2-chloro-2-nitrovinyl] -4-methoxybenzene and 5.8 g (52.2 mmol) of 4,6-dihydroxypyrimidine in 200 ml of ethanol for 10 minutes at 85 ° C stirred. Subsequently, 15.6 ml (15.9 g, 104.3 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene are slowly added. The mixture is stirred for 15 h at this temperature and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 95: 5). The resulting solid is stirred in acetonitrile and filtered. There are obtained 2.3 g (20% of theory) of the target product.
LC-MS (Method 2): R _t = 1.57 min .; m / z = 290 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).

Beispiel 71AExample 71A

4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine

Eine Suspension von 10.0 g (41.3 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml Toluol wird mit 14.5 ml (13.6 g, 90.8 mmol) N,N-Diethylanilin versetzt und auf 100°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.2 ml (7.0 g, 45.4 mmol) Phosphorylchlorid zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 15 h bei 100°C gerührt. Danach werden weitere 1.2 ml (2.0 g, 13 mmol) Phosphorylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch erneut für 22 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung nacheinander schnell mit 250 ml Eiswasser, zweimal je 250 ml kalter 20%-iger Natronlauge, erneut 250 ml Eiswasser, 250 ml ges. Natriumchlorid-Lösung, 1 N Salzsäure sowie 250 ml Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 6.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.28 min.; m/z = 261 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).A suspension of 10.0 g (41.3 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 250 ml of toluene is treated with 14.5 ml (13.6 g, 90.8 mmol) of N, N -Diethylanilin and heated to 100 ° C. At this temperature, 4.2 ml (7.0 g, 45.4 mmol) of phosphoryl chloride are added dropwise, and the reaction mixture is stirred at 100 ° C for 15 h. Thereafter, a further 1.2 ml (2.0 g, 13 mmol) of phosphoryl chloride are added and the reaction mixture stirred again for 22 h at 100 ° C. After cooling to room temperature, the reaction solution is successively rapidly with 250 ml of ice water, twice 250 ml of cold 20% sodium hydroxide solution, again 250 ml of ice water, 250 ml of sat. Sodium chloride solution, 1 N hydrochloric acid and 250 ml of ice water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 6.3 g (59% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.28 min .; m / z = 261 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7:52 (d, 2H), 7:08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).

Beispiel 72AExample 72A

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

7.1 g (27.2 mol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin werden in 250 ml Acetonitril gelöst und mit 5.9 g (32.7 mmol) 6-Aminohexansäuremethylester-Hydrochlorid sowie 9.4 g (68.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Rückstand wird dreimal in je 50 ml Wasser verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 4.1 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.47 min.; m/z = 370 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H).7.1 g (27.2 mol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine are dissolved in 250 ml of acetonitrile and treated with 5.9 g (32.7 mmol) of methyl 6-aminohexanoate hydrochloride and 9.4 g (68.1 mmol) potassium carbonate. The mixture is refluxed for 18 hours and then filtered after cooling to room temperature. The residue is stirred three times in 50 ml of water, filtered and dried in vacuo. 4.1 g (41% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.47 min .; m / z = 370 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7:42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H).

Beispiel 73AExample 73A

6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

4.1 g (11.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäremethylester werden bei Raumtemperatur in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2.2 g (12.2 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Mischung wird drei Stunden unter Rückfluss gerührt, dann nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es werden 4.8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.65 min.; m/z = 448 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.29 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).4.1 g (11.1 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -hexane methyl ester are dissolved in 150 ml of carbon tetrachloride at room temperature and treated with 2.2 g (12.2 mmol). N-bromosuccinimide added. The mixture is stirred under reflux for three hours, then filtered after cooling to room temperature and the filtrate is concentrated in vacuo. 4.8 g (96% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.65 min .; m / z = 448 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8.29 (s, 1H), 7:41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3:57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).

Beispiel 74AExample 74A

2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethanon

2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) ethanone

441 ml (1.10 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan werden bei –78°C zu einer Lösung von 156 ml (1.11 mol) N,N-Diisopropylamin in 1937 ml 1,2-Dimethoxyethan in dem Maße zugetropft, dass die Temperatur –60°C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 236 g (1.00 mol) (4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril [ N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532 ] in 753 ml 1,2-Dimethoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 128 g (1.00 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 753 ml 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 3800 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 3800 ml Dioxan, 2700 ml Methanol sowie 3120 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 4000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2000 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2000 ml Wasser und 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Diisopropylether verrührt und filtriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit tels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in Diisopropylether/Petrolether (1:1) verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 94 g (80% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 11): R_t = 4.59 min.; m/z = 261 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).441 ml (1.10 mol) of a 2.5 M n-butyllithium solution in n-hexane are added at -78 ° C to a solution of 156 ml (1.11 mol) of N, N-diisopropylamine in 1937 ml of 1,2-dimethoxyethane to the extent dripped so that the temperature does not exceed -60 ° C. After stirring for 15 minutes at this temperature, a solution of 236 g (1.00 mol) of (4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile is obtained within 30 min. N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532 ] was added dropwise in 753 ml of 1,2-dimethoxyethane. Subsequently, after stirring for 30 minutes at this temperature, a solution of 128 g (1.00 mol) of 2-fluorobenzaldehyde in 753 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise within 20 min. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature over 4 h. After addition of 3800 ml sat. aqueous ammonium chloride solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. Washed ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is mixed with 3800 ml of dioxane, 2700 ml of methanol and 3120 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 8000 ml sat. aqueous sodium chloride solution is extracted with 4000 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is back-extracted with 2000 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2000 ml of water and 2000 ml of sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is stirred in 600 ml of diisopropyl ether and filtered. The mother liquor is concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and purified by means of flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). The product fraction thus obtained is stirred in diisopropyl ether / petroleum ether (1: 1), filtered and dried in vacuo. This gives 94 g (80% purity, 29% of theory) of the title compound.
LC-MS (Method 11): R _t = 4.59 min .; m / z = 261 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Beispiel 75AExample 75A

2-Amino-5-(2-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril

2-Amino-5- (2-fluorophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-furonitrile

84 g (0.32 mol) 2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethanon und 32 g (0.48 mol) Malonsäuredinitril werden in 153 ml THF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 49 ml (36 g, 0.36 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 1000 ml Essigsäureethylester wird die organische Phase fünfmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 70:1, dann Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. 37 g (0.11 mol) an dabei zurückgewonnenem 2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)ethanon werden nach obiger Vorschrift erneut mit 14 g (0.03 mol) Malonsäuredinitril und 21 ml (15 g, 0.15 mol) Triethylamin in 67 ml THF umgesetzt. Es werden insgesamt 70 g (52% Reinheit, 36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH₂), 3.74 (s, 3H).84 g (0.32 mol) of 2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) ethanone and 32 g (0.48 mol) of malononitrile are initially charged in 153 ml of THF. After stirring for five minutes 49 ml (36 g, 0.36 mol) of triethylamine are added with ice cooling. The reaction mixture is stirred for 1 h while cooling with ice. The reaction mixture is then allowed to warm to room temperature and stir for 4 h at this temperature. After addition of 1000 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed five times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 70: 1, then cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 37 g (0.11 mol) of thereby recovered 2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) ethanone are again according to the above procedure with 14 g (0.03 mol) of malononitrile and 21 ml (15 g, 0.15 mol) triethylamine in 67 ml of THF. A total of 70 g (52% purity, 36% of theory) of the target compound are obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH ₂ ), 3.74 (s, 3H).

Beispiel 76AExample 76A

6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

436 ml Essigsäureanhydrid werden bei 0°C tropfenweise mit 268 ml Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 70 g (0.12 mol) 2-Amino-5-(2-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril in 100 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 130°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Ölpumpenvakuum bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Diisopropylether unter Eiskühlung 30 min verrührt, filtriert, mit 70 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 23.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.27 min.
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.19 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).436 ml of acetic anhydride are added dropwise at 0 ° C with 268 ml of formic acid and stirred for 30 min at this temperature. Then, a solution of 70 g (0.12 mol) of 2-amino-5- (2-fluorophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-furonitrile in 100 ml of acetic anhydride is added and the mixture is stirred at 130 ° C for 24 h. After cooling to room temperature, the batch is concentrated in an oil pump vacuum at 50 ° C. The residue is stirred in 250 ml of diisopropyl ether with ice cooling for 30 min, filtered, washed with 70 ml of diisopropyl ether and dried in vacuo. There are obtained 23.7 g (60% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 4.27 min.
MS (DCI): m / z = 354 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 12.68 (br.s, NH), 8.19 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91- 6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).

Beispiel 77AExample 77A

4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine

Ein Gemisch aus 20 g (0.06 mol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 78 ml Sulfolan und 11 ml (18 g, 0.12 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Eiskühlung in ein Gemisch aus 1000 ml Wasser und 100 ml 25%-ige wässrige Ammoniak-Lösung getropft. Der bei 10°C ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird erneut in 700 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Diisopropylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 18 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 5.03 min.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.90 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).A mixture of 20 g (0.06 mol) of 6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 78 ml sulfolane and 11 ml (18 g , 0.12 mol) of phosphoryl chloride is stirred at 120 ° C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction solution is added dropwise with vigorous stirring and ice cooling in a mixture of 1000 ml of water and 100 ml of 25% aqueous ammonia solution. The precipitated at 10 ° C solid is filtered off and washed several times with water. The solid is dissolved again in 700 ml of ethyl acetate and the solution washed twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is stirred in 60 ml of diisopropyl ether, filtered and dried in vacuo. There are obtained 18 g (81% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 5.03 min.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.90 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).

Beispiel 78AExample 78A

1-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon

1- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-ethanone

217 ml (0.54 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan werden bei –78°C zu einer Lösung von 77 ml (56 g, 0.55 mol) N,N-Diisopropylamin in 960 ml 1,2-Dimethoxyethan so zugetropft, dass die Temperatur –60°C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 116 g (0.50 mol) (4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril [ D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742 ] in 373 ml 1,2-Dimethoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 64 g (0.50 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 373 ml 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 1900 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1900 ml Dioxan, 1350 ml Methanol sowie 1560 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 2000 ml Essig säureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser und 1000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in 80 ml Diisopropylether und 240 ml Petrolether verrührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 50 g (85% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.50 min.
MS (DCI): m/z = 276 (M+NH₄)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).217 ml (0.54 mol) of a 2.5 M n-butyllithium solution in hexane are added dropwise at -78 ° C. to a solution of 77 ml (56 g, 0.55 mol) of N, N-diisopropylamine in 960 ml of 1,2-dimethoxyethane in that the temperature does not exceed -60 ° C. After stirring at this temperature for 15 min, a solution of 116 g (0.50 mol) of (4-ethylphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile is dissolved within 30 min. DS Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742 ] in 373 ml of 1,2-dimethoxyethane was added dropwise. Subsequently, after stirring for 30 minutes at this temperature, a solution of 64 g (0.50 mol) of 2-fluorobenzaldehyde in 373 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise within 20 min. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature over 4 h. After addition of 1900 ml of sat. aqueous ammonium chloride solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. Washed ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is treated with 1900 ml of dioxane, 1350 ml of methanol and 1560 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 4000 ml of sat. aqueous sodium chloride solution is extracted with 2000 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 1000 ml of water and 1000 ml sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). The product fraction thus obtained is stirred in 80 ml of diisopropyl ether and 240 ml of petroleum ether, filtered, washed with petroleum ether and dried in vacuo. There are obtained 50 g (85% purity, 33% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 4.50 min.
MS (DCI): m / z = 276 (M + NH ₄₎ ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 4.64 ( d, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).

Beispiel 79AExample 79A

2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluorphenyl)-3-furonitril

2-Amino-4- (4-ethylphenyl) -5- (2-fluorophenyl) -3-furonitrile

50 g (0.19 mol) 1-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon und 17 g (0.25 mol) Malonsäuredinitril werden in 93 ml DMF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 17 ml (12 g, 0.12 mol) Diethylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird nach 30 min Rühren die wässrige Phase abdekantiert. Durch erneute Zugabe von 500 ml Wasser und erneutes Dekantieren erhält man einen öligen Rückstand, der in Essigsäureethylester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand enthält laut DC-Analyse (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) noch 1-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon. Der Rückstand wird daher nach obiger Vorschrift in 90 ml DMF erneut mit 5.5 g (0.08 mol) Malonsäuredinitril und 10 ml (7 g, 0.10 mol) Diethylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Essigsäureethylester gegeben und dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 300 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Es werden 36 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt werden.50 g (0.19 mol) of 1- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethanone and 17 g (0.25 mol) of malononitrile are added in 93 ml DMF submitted. Be stirred after five minutes under ice-cooling, 17 ml (12 g, 0.12 mol) of diethylamine was added. The reaction mixture is stirred for 1 h while cooling with ice. Then allowed to warm to room temperature and Stir for 4 h at this temperature. After addition of 500 ml Water becomes the aqueous phase after stirring for 30 minutes decanted. By adding 500 ml of water again and again Decanting gives an oily residue, the dissolved in ethyl acetate, over Dried sodium sulfate and filtered. The filtrate is in Vacuum concentrated. The residue contains, according to DC analysis (Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1) 1- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-ethanone. The residue Therefore, according to the above rule in 90 ml of DMF again with 5.5 g (0.08 mol) malononitrile and 10 ml (7 g, 0.10 mol) Implemented diethylamine. The reaction mixture is dissolved in 500 ml of ethyl acetate and three times with 300 ml of water and once with 300 ml sat. Sodium chloride solution washed. The organic phase is over sodium sulfate dried and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (Mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). There are obtained 36 g (61% of theory) of the title compound which be implemented without further characterization.

Beispiel 80AExample 80A

5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on

5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one

280 ml (2.97 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 0°C tropfenweise mit 140 ml (3.71 mol) Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 36.0 g (0.12 mol) 2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluorphenyl)-3-furonitril hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 130°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Ölpumpenvakuum bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Diisopropylether bei –10°C 30 min lang verrührt, abfiltriert, mit 50 ml eisgekühltem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 20.6 g (86% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): R_t = 4.65 min.
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.20 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).280 ml (2.97 mol) of acetic anhydride are added dropwise at 0 ° C with 140 ml (3.71 mol) of formic acid and stirred for 30 min at this temperature. Then, 36.0 g (0.12 mol) of 2-amino-4- (4-ethylphenyl) -5- (2-fluorophenyl) -3-furonitrile are added and the mixture is stirred at 130 ° C for 24 h. After cooling to room temperature, the batch is concentrated in an oil pump vacuum at 50 ° C. The residue is stirred in 150 ml of diisopropyl ether at -10 ° C. for 30 minutes, filtered off, washed with 50 ml of ice-cooled diisopropyl ether and dried in vacuo. There are obtained 20.6 g (86% purity, 45% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R _t = 4.65 min.
MS (ESIpos): m / z = 335 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.68 (br.s, NH), 8.20 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).

Beispiel 81AExample 81A

4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin

4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine

Eine Suspension von 20.0 g (0.06 mol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 330 ml Wasser und 610 ml 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung getropft, wobei ein Temperaturanstieg auf 55–65°C beobachtet wird. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach zweimaliger Extraktion mit je 500 ml Dichlormethan wird die organische Phase mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Petrolether verrührt, abfiltriert, mit eisgekühltem Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 18.7 g (90% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.14 min.; m/z = 353 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.91 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).A suspension of 20.0 g (0.06 mol) of 5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphoryl chloride is stirred at 120 ° C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction solution is added dropwise with vigorous stirring in a mixture of 330 ml of water and 610 ml of 25% aqueous ammonia solution, with a temperature increase to 55-65 ° C is observed. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature. After two extractions with 500 ml dichloromethane, the organic phase is washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is stirred in 150 ml of petroleum ether, filtered off, washed with ice-cooled petroleum ether and dried in vacuo. There are obtained 18.7 g (90% purity, 80% of theory) of the title compound.
LC-MS (Method 5): R _t = 3.14 min .; m / z = 353 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.91 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 ( t, 3H).

Beispiel 82AExample 82A

3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropan-1-ol

3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropan-1-ol

Eine Lösung von 2.68 g (29.7 mmol) 2-Methylpropan-1,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1,2-Dimethoxyethan und 15 ml Wasser wird bei 70°C mit 4.8 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 202 mg (0.59 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.0 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol verrührt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 1.26 g (54% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.73 min.; m/z = 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 4.48 (t, OH), 4.34 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 0.72 (d, 3H).A solution of 2.68 g (29.7 mmol) of 2-methylpropane-1,3-diol in 45 ml of toluene, 15 ml of 1,2-dimethoxyethane and 15 ml of water is added at 70 ° C with 4.8 ml of 12.5 N sodium hydroxide solution. After adding 202 mg (0.59 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 2.0 g (5.94 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 ° C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted three times with 50 ml dichloromethane. The combined organic extracts are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is stirred in methanol, filtered and the filtrate is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 1.26 g (54% of theory) of the desired product (racemate) are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.73 min .; m / z = 391 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 4.48 (t, OH) , 4.34 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 0.72 (d, 3H).

Beispiel 83AExample 83A

(2R,3R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol

(2R, 3R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butan-2-ol

Eine Lösung von 1.34 g (14.8 mmol) (2R,3R)-Butan-2,3-diol in 20 ml Toluol, 7 ml 1,2-Dimethoxyethan und 7 ml Wasser wird bei 70°C mit 2.4 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 101 mg (0.30 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol verrührt, filtriert und das Filtrat mittels prä parativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.60 g (50% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.95 min.; m/z = 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.29 (dt, 1H), 4.71 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).A solution of 1.34 g (14.8 mmol) (2R, 3R) -butane-2,3-diol in 20 ml of toluene, 7 ml of 1,2-dimethoxyethane and 7 ml of water at 70 ° C with 2.4 ml of a 12.5 N sodium hydroxide solution added. After addition of 101 mg (0.30 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 1.00 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 ° C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted three times with 50 ml dichloromethane. The combined organic extracts are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is stirred in methanol, filtered and the filtrate purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 0.60 g (50% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 3.95 min .; m / z = 391 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:56 (s, 1H), 7:55 (d, 2H), 7:48 to 7:35 (m, 5H) 7.00 (d, 2H), 5.29 (dt, 1H) , 4.71 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).

Beispiel 84AExample 84A

(2R)-1-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol

(2R) -1- [benzyl (methyl) amino] propan-2-ol

Ein Gemisch aus 3.5 g (21.2 mmol) (2R)-1-(Benzylamino)propan-2-ol [ F.L. Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454 ], 1.85 ml (2.0 g, 23.3 mmol) einer 35%-igen wässrigen Formaldehyd-Lösung und 3.6 ml (4.4 g, 95.3 mmol) Ameisensäure wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 45%-iger Natronlauge zunächst neutralisiert und dann ein pH-Wert von 9 eingestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 3.08 g (78% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.85 min.; m/z = 180 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.31-7.21 (m, 5H), 4.28 (d, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.48 (q, 2H), 2.24 (dq, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.04 (d, 3H).A mixture of 3.5 g (21.2 mmol) of (2R) -1- (benzylamino) propan-2-ol [ FL Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454 ], 1.85 ml (2.0 g, 23.3 mmol) of a 35% aqueous formaldehyde solution and 3.6 ml (4.4 g, 95.3 mmol) of formic acid is stirred under reflux for 16 h. After cooling to room temperature is first neutralized with 45% sodium hydroxide solution and then adjusted to a pH of 9. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed three times with 10 ml of water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and dried. 3.08 g (78% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 3): R _t = 1.85 min .; m / z = 180 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.31-7.21 (m, 5H), 4.28 (d, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.48 (q, 2H), 2.24 ( dq, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.04 (d, 3H).

Beispiel 85AExample 85A

(2R)-N-Benzyl-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin

(2R) -N-Benzyl-2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-amine

Eine Lösung von 600 mg (3.35 mmol) (2R)-1-[Benzyl(methyl)amino]propan-2-ol in 7 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 167 mg (4.18 mmol) Natriumhydrid (als 60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren werden eine Lösung von 1177 mg (3.51 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 8 ml THF sowie 62 mg (0.17 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Essigsäureethylester/Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1, 2:1, 1:1, dann Essigsäureethylester). Man erhält 1366 mg (83% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.08 min.; m/z = 478 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H).A solution of 600 mg (3.35 mmol) (2R) -1- [benzyl (methyl) amino] propan-2-ol in 7 ml of THF is added at room temperature with 167 mg (4.18 mmol) of sodium hydride (as a 60% dispersion in Mineral oil). After stirring for ten minutes, a solution of 1177 mg (3.51 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 8 ml of THF and 62 mg (0.17 mmol) of tetra-pyridine are added. Added n-butylammonium iodide. The reaction mixture is stirred under reflux for 16 h. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase with 1 N hydrochloric acid and sat. Sodium chloride solution washed. The aqueous phase is back-extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in cyclohexane / ethyl acetate / dichloromethane and chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1, 2: 1, 1: 1, then ethyl acetate). 1366 mg (83% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.08 min .; m / z = 478 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.23- 1.17 (m, 6H).

Beispiel 86AExample 86A

(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-ammoniumformiat

(2R) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-ammonium

Eine mit Argon überschichtete Lösung von 1.45 g (3.04 mmol) (2R)-N-Benzyl-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin in 20 ml 4.4%-iger methanolischer Ameisensäure wird mit 0.50 g (4.70 mmol) Palladium Black versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren über einen Millipore-Filter und mehrmaligem Waschen mit Methanol/Wasser wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/Methanol aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Man erhält 1.03 g (77% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.79 min.; m/z = 388 (M-HCO₂H+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, HCOO^–), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.48-5.40 (m, 1H), 4.22-2.93 (br. s, H₂N⁺), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H).An argon-overlaid solution of 1.45 g (3.04 mmol) of (2R) -N-benzyl-2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-amine in 20 ml of 4.4% methanolic formic acid is treated with 0.50 g (4.70 mmol) of palladium black and stirred for 14 h at room temperature. After filtration through a Millipore filter and repeated washing with methanol / water, the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / methanol and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 1.03 g (77% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.79 min .; m / z = 388 (M-HCO ₂ H + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d _6): δ = 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, HCOO ^-), 7:56 to 7:52 (m, 2H), 7:46 to 7:35 (m, 5H), 7:34 -7.28 (m, 2H), 5.48-5.40 (m, 1H), 4.22-2.93 (br s, H ₂ N ⁺ ), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H).

Beispiel 87AExample 87A

4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl]amino}buttersäure-tert.-butylester

4 - {[(2S) -2-hydroxypropyl] amino} butyric acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 936 mg (12.46 mmol) (2S)-1-Aminopropan-2-ol in 10 ml THF wird mit 2583 mg (18.69 mmol) Kaliumcarbonat, 2780 mg (12.46 mmol) 4-Brombuttersäure-tert.-butylester sowie 184 mg (0.50 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Salze wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/35%-ige wässrige Ammoniak-Lösung 9:1:0.1) chromatographiert. Es werden 810 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
GC-MS (Methode 12): R_t = 4.73 min.; m/z = 172 (M-CH₃CHOH)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.39 (br. s, OH), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.38-3.20 (br. s, NH), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.60 (quin, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).A solution of 936 mg (12.46 mmol) of (2S) -1-aminopropan-2-ol in 10 ml of THF is treated with 2583 mg (18.69 mmol) of potassium carbonate, 2780 mg (12.46 mmol) of 4-bromobutyric acid tert-butyl ester and 184 mg (0.50 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide. The reaction mixture is stirred for 48 h at room temperature. After filtering off the inorganic salts, the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol / 35% aqueous ammonia solution 9: 1: 0.1). 810 mg (30% of theory) of the desired product are obtained.
GC-MS (Method 12): R _t = 4.73 min .; m / z = 172 (M-CH ₃ CHOH) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.39 (br.s, OH), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.38-3.20 (br.s, NH), 2.51-2.47 (m , 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.60 (quin, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).

Beispiel 88AExample 88A

4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl](methyl)amino}buttersäure-tert.-butylester

4 - {[(2S) -2-hydroxypropyl] (methyl) amino} butyric acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 350 mg (1.61 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl]amino}buttersäure-tert.-butylester in 10 ml Methanol wird mit 0.62 ml (670 mg, 7.81 mmol) 35%-iger wässriger Formaldehyd-Lösung und 101 mg (1.61 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 30 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es werden 323 mg (81% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
GC-MS (Methode 12): R_t = 4.57 min.; m/z = 186 (M-CH₃CHOH)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.16 (d, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.23-2.18 (m, 3H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).A solution of 350 mg (1.61 mmol) of tert-butyl 4 - {[(2S) -2-hydroxypropyl] amino} butyrate in 10 ml of methanol is treated with 0.62 ml (670 mg, 7.81 mmol) of 35% aqueous formaldehyde Solution and 101 mg (1.61 mmol) of sodium cyanoborohydride. The reaction mixture is stirred for 16 h at room temperature. After addition of 30 ml of water and 40 ml of dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and dried. There are obtained 323 mg (81% of theory) of the desired product.
GC-MS (Method 12): R _t = 4.57 min .; m / z = 186 (M-CH ₃ CHOH) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.16 (d, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.23-2.18 (m, 3H), 2.16- 2.10 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).

Beispiel 89AExample 89A

4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}pentan-2-ol

4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} pentan-2-ol

Eine Lösung von 4.64 g (44.54 mmol) Pentan-2,4-diol in 75 ml Toluol, 27 ml 1,2-Dimethoxyethan und 25 ml Wasser wird bei 70°C mit 7.9 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 302 mg (0.89 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 3.00 g (8.91 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril verrührt, filtriert und das Filtrat an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) chromatographiert. Es werden 2.37 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.81 min.; m/z = 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = [8.57, s, 1H], 8.56 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, 1H), [5.38-5.30, m, 1H], 4.46 (d, OH), [4.39, d, OH], 3.82 (s, 3H), [3.81, s, 3H], 3.69-3.60 (m, 1H), [3.46-3.37, m, 1H], 1.77-1.70 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), [1.28, d, 3H], 1.26 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [0.93, d, 3H].A solution of 4.64 g (44.54 mmol) of pentane-2,4-diol in 75 ml of toluene, 27 ml of 1,2-dimethoxyethane and 25 ml of water is added at 70 ° C. with 7.9 ml of an 11.25 N sodium hydroxide solution. After addition of 302 mg (0.89 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 3.00 g (8.91 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 ° C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted three times with 150 ml dichloromethane. The combined organic extracts are washed with sat. Sodium chloride solution washed over sodium sulfate dried and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is stirred in acetonitrile, filtered and the filtrate is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol). 2.37 g (65% of theory) of the desired product are obtained as racemic mixture of diastereomers.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.81 min .; m / z = 405 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): [minor stereoisomer in parentheses] δ = [8.57, s, 1H], 8.56 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, 1H), [5.38-5.30, m, 1H], 4.46 (d, OH), [4.39, d, OH], 3.82 (s, 3H), [3.81, s, 3H], 3.69-3.60 (m, 1H), [3.46-3.37, m, 1H], 1.77-1.70 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H) , [1.28, d, 3H], 1.26 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [0.93, d, 3H].

Beispiel 90AExample 90A

2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutan-1-ol

2 - ({[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) -3,3-dimethyl-butan-1-ol

Eine Lösung von 1974 mg (14.93 mmol) 2-tert.-Butylpropan-1,3-diol in 25 ml Toluol, 8 ml 1,2-Dimethoxyethan und 8 ml Wasser wird bei 70°C mit 2.7 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 101 mg (0.30 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 1000 mg (2.99 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol verrührt, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 275 mg (21% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.55 min.; m/z = 431 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 0.67 (s, 9H).A solution of 1974 mg (14.93 mmol) of 2-tert-butylpropane-1,3-diol in 25 ml of toluene, 8 ml of 1,2-dimethoxyethane and 8 ml of water is added at 70 ° C with 2.7 ml of 11.25 N sodium hydroxide solution , After addition of 101 mg (0.30 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 1000 mg (2.99 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 ° C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is stirred in methanol, filtered and washed with diethyl ether. The filtrate is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 275 mg (21% of theory) of the desired product (racemate) are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 4.55 min .; m / z = 431 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.39-1.34 ( m, 1H), 1.29 (t, 3H), 0.67 (s, 9H).

Beispiel 91AExample 91A

3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol

3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butan-2-ol

Ein Gemisch aus 2.68 g (29.70 mmol) (2R,3S)-Butan-2,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1,2-Dimethoxyethan und 15 ml Wasser wird bei 70°C mit 4.8 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.20 g (0.60 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.00 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 1.26 g (54% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R,S/S,R)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.81 min.; m/z = 391 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01-7.00 (m, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.68 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).A mixture of 2.68 g (29.70 mmol) (2R, 3S) -butane-2,3-diol in 45 ml toluene, 15 ml 1,2-dimethoxyethane and 15 ml water at 70 ° C with 4.8 ml of 12.5 N sodium hydroxide solution added. After adding 0.20 g (0.60 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 2.00 g (5.94 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 ° C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is washed three times with 100 ml dichloromethane extracted. The combined organic extracts are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 1.26 g (54% of theory) of the desired product are obtained as (R, S / S, R) racemate.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.81 min .; m / z = 391 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01-7.00 (m, 2H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.68 (d, OH), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).

Beispiel 92AExample 92A

(+/–)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol

(+/-) - 2-methoxy-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propan-1-ol

1.014 g (9.65 mmol) 2-Methoxypropan-1,3-diol werden in 20 ml THF vorgelegt. Man gibt 542 mg (4.825 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 15 min bei RT. Dann wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 650 mg (1.93 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 10 ml THF innerhalb von 30 min zugetropft. Man lässt man auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird mit tert.-Butylmethylether und Wasser verdünnt. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit tert.-Butylmethylether nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) und erhält so 587 mg (74.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.53 min.; m/z = 407 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.53 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).1,014 g (9.65 mmol) of 2-methoxypropane-1,3-diol are initially charged in 20 ml of THF. 542 mg (4.825 mmol) of potassium tert-butoxide are added and the mixture is stirred at RT for 15 min. It is then cooled to 0 ° C and a solution of 650 mg (1.93 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 10 ml of THF is added dropwise over 30 min. It is allowed to come to RT and stirred overnight at RT. It is then diluted with tert-butyl methyl ether and water. Make acidic with 10% citric acid solution and separate the phases. The aqueous phase is back-extracted once with tert-butyl methyl ether. The organic phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. Then it is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 7: 3) to give 587 mg (74.8% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.53 min .; m / z = 407 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:53 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7:39 (m, 2H), 7:32 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4:53 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

Beispiel 93AExample 93A

6-{[(1R)-1-Phenylethyl]amino}heptansäuremethylester

6 - {[(1R) -1-phenylethyl] amino} -heptanoic

8.80 g (55.63 mmol) 6-Oxoheptansäure und 6.741 g (55.63 mmol) (R)-(+)-1-Phenylethylamin werden zusammen bei RT in 100 ml Toluol vorgelegt. Man gibt eine katalytische Menge (ca. 50 mg) p-Toluolsulfonsäure hinzu und erhitzt über Nacht unter Rühren am Wasserabscheider. Man engt danach teilweise ein, filtriert einige feste Bestandteile mit Hilfe eines Papierfilters ab und engt das Filtrat dann vollständig ein. Der Rückstand wird in 170 ml Methanol gelöst. Man gibt ca. 1.7 g Raney-Nickel (wasserfeucht) hinzu und hydriert 48 h bei 4 bar. Anschließend wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) und erhält so 4.15 g (48.5% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt wird.8.80 g (55.63 mmol) 6-oxoheptanoic acid and 6,741 g (55.63 mmol) (R) - (+) - 1-Phenylethylamine are added together at RT in 100 ml of toluene submitted. It gives a catalytic amount (about 50 mg) of p-toluenesulfonic acid Add and heated overnight with stirring on a water separator. It is then partially concentrated, filtered some solid ingredients using a paper filter and then narrowed the filtrate completely one. The residue is dissolved in 170 ml of methanol. Add about 1.7 g of Raney nickel (moist with water) and hydrogenated 48 h at 4 bar. Subsequently, over diatomaceous earth filtered and the filtrate was concentrated. You clean the residue by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5) to obtain 4.15 g (48.5% of theory) of the target compound, which is implemented without further characterization.

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES

Beispiel 1example 1

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

1.0 g (3.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 0.78 g (5.94 mmol) 6-Aminohexansäure und 1.5 ml DIEA in 10 ml DMF werden über Nacht bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 → 1:2). Es werden 560 mg (43.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.62 min.; m/z = 432 (M+H)⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.0 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.08 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 4H).1.0 g (3.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 0.78 g (5.94 mmol) of 6-aminohexanoic acid and 1.5 ml of DIEA in 10 ml of DMF are left overnight stirred at 120 ° C. The reaction mixture is poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 → 1: 2). 560 mg (43.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.62 min .; m / z = 432 (M + H) ⁺ ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.0 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H ), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.08 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.25- 1.10 (m, 4H).

Beispiel 2Example 2

7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäure

7 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} heptanoic acid

Die Titelverbindung wird auf analoge Weise zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von 55.1% d. Th. erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.72 min.; m/z = 446 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.04 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 2H).The title compound is prepared in a manner analogous to Example 1 in a yield of 55.1% of theory. Th. Received.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.72 min .; m / z = 446 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 5.04 ( t, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.50-1.38 (m, 4H), 1.20-1.11 (m, 2H).

Beispiel 3Example 3

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure Natriumsalz

6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid sodium salt

200 mg (0.464 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure werden bei RT in 0.75 ml Methanol, 0.5 ml THF und einigen Tropfen Wasser gelöst und mit 0.464 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 5 min gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 221 mg der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.34 min.; m/z = 432 (M-Na+2H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 5.04 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.72 (t, 2H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H).200 mg (0.464 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid are dissolved at RT in 0.75 ml of methanol, 0.5 ml of THF and a few Dissolved drop of water and treated with 0.464 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 5 minutes, then concentrated in vacuo and the residue dried under high vacuum. There are obtained 221 mg of the target compound.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.34 min .; m / z = 432 (M-Na + 2H) ⁺
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 5.04 ( t, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.72 (t, 2H), 1.40-1.32 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H).

Beispiel 4Example 4

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[5-(1H-tetrazol-5-yl)pentyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- [5- (1H-tetrazol-5-yl) pentyl] furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

1.00 g (2.4 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexannitril, 4.19 g (26.3 mmol) Trimethylsilylazid und 0.91 g (3.6 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 50 ml Toluol werden über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 10% Acetonitril, 3–50 min 10% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Die vereinigten Produktfraktionen werden aus Diethylether kristallisiert und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 50°C getrocknet. Es werden 598 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung als nahezu weiße Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.22 min.; m/z = 455 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 16 (br. s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.75 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (m, 2H).1.00 g (2.4 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanenitrile, 4.19 g (26.3 mmol) of trimethylsilyl azide and 0.91 g (3.6 mmol) of di-n-butyltin oxide in 50 ml of toluene are stirred overnight at 80.degree. After concentration, the residue is taken up in water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 10% acetonitrile, 3-50 min 10% → 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). The combined product fractions are crystallized from diethyl ether and dried in a vacuum oven overnight at 50 ° C. 598 mg (54% of theory) of the title compound are obtained as almost white crystals.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.22 min .; m / z = 455 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 16 (br.s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 5.1 ( m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, obscured by DMSO signal), 2.75 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (m, 2H).

Beispiel 5Example 5

(2E)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-hex-2-ensäuremethylester

(2E) -6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -hex-2-enoate

Zu einer Suspension von 21.6 mg Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, ca. 0.539 mmol) in 2 ml THF werden bei RT 0.095 ml (0.588 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester getropft. Die Mischung wird 1 h nachgerührt und anschließend werden 190 mg (0.49 mmol) 4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}butanal eingetragen. Man rührt über Nacht bei RT und verdünnt die Mischung dann mit Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Aus dem Rohprodukt wird die Zielverbindung mittels zweifacher präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 23.4 mg (10.8% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.65 min.; m/z = 444 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H).0.095 ml (0.588 mmol) of trimethyl phosphonoacetate are added dropwise at RT to a suspension of 21.6 mg of sodium hydride (60% dispersion in oil, about 0.539 mmol) in 2 ml of THF. The mixture is stirred for 1 h and then 190 mg (0.49 mmol) of 4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} butanal entered. The mixture is stirred overnight at RT and the mixture is then diluted with dichloromethane and water. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. From the crude product, the target compound is isolated by means of double preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 23.4 mg (10.8% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.65 min .; m / z = 444 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.85 ( dd, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.63 -1.57 (m, 2H).

Beispiel 6Example 6

(2E)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-hex-2-ensäure Natriumsalz

(2E) -6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -hex-2-enoic acid, sodium salt

19 mg (0.043 mmol) (2E)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hex-2-ensäuremethylester werden in 0.5 ml THF vorgelegt und bei RT mit 0.43 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 24 h bei RT gerührt, dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas 1 N Natronlauge versetzt und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 9 mg (46.5% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.51 min.; m/z = 429 (M-Na+2H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.3 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 7H), 7.12 (d, 2H), 6.20 (dd, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.60 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.95 (q, 2H), 1.52 (m, 2H).19 mg (0.043 mmol) of (2E) -6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hex-2-enoic acid methyl ester are dissolved in 0.5 ml of THF initially charged and mixed at RT with 0.43 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 24 h at RT, then neutralized with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is mixed with a little 1N sodium hydroxide solution and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 9 mg (46.5% of theory) of the target compound are isolated.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.51 min .; m / z = 429 (M-Na + 2H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.3 (s, 1H), 7.48-7.3 (m, 7H), 7.12 (d, 2H), 6.20 (dd, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.60 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.95 (q, 2H), 1.52 (m, 2H).

Beispiel 7Example 7

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[6-(1H-tetrazol-5-yl)hexyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- [6- (1H-tetrazol-5-yl) hexyl] furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

0.098 g (0.23 mmol) 7-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptannitril, 0.41 g (3.5 mmol) Trimethylsilylazid und 86 mg (0.25 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 5 ml Toluol werden über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% → 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril). Es werden 61 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.30 min.; m/z = 469 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 16 (br. s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.15 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.85 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 4H).0.098 g (0.23 mmol) of 7 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} heptanenitrile, 0.41 g (3.5 mmol) of trimethylsilyl azide and 86 mg (0.25 mmol) of di-n-butyltin oxide in 5 ml of toluene are stirred overnight at 80.degree. After concentration, the residue is taken up in water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% → 98% acetonitrile, 34-38 min 98% acetonitrile). There are obtained 61 mg (55% of theory) of the title compound as white crystals.
LC-MS (method 2): R _t = 2.30 min .; m / z = 469 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 16 (br.s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.5-7.25 (m, 7H), 7.15 (m, 2H), 5.1 ( m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.5 (m, masked by DMSO signal), 2.85 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1-1.3 ( m, 4H).

Beispiel 8Example 8

6-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester

6 - [(5,6-Diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoic acid methyl ester

55 mg (0.131 mmol) 6-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester, 0.131 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (0.26 mmol), 4.6 mg (0.006 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 20 mg (0.164 mmol) Phenylboronsäure werden unter Argon in 0.4 ml DMSO 1 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 35 mg (64.1% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 3.01 min.; m/z = 416 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).55 mg (0.131 mmol) of 6 - [(6-bromo-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] hexanoic acid methyl ester, 0.131 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.26 mmol), 4.6 mg (0.006 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 20 mg (0.164 mmol) of phenylboronic acid are stirred under argon in 0.4 ml of DMSO at 80 ° C for 1 h. After cooling, the mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 35 mg (64.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 4): R _t = 3.01 min .; m / z = 416 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).

Beispiel 9Example 9

6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[5- (4-methylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

50 mg (0.12 mmol) 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester, 0.12 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (0.24 mmol), 4.2 mg (0.006 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 20.3 mg (0.149 mmol) p-Toluolboronsäure werden unter Argon in 0.4 ml DMSO 1 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Aetonitril) und nachfolgender Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat) aufgereinigt. Es werden 38.1 mg (74.2% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 3.15 min.; m/z = 430 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 10H), 5.01 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 2H).50 mg (0.12 mmol) of methyl 6 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoate, 0.12 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.24 mmol), 4.2 mg (0.006 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 20.3 mg (0.149 mmol) of p-toluene boronic acid are stirred under argon in 0.4 ml of DMSO at 80 ° C for 1 h. After cooling, the mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile) and subsequent chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate). 38.1 mg (74.2% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 4): R _t = 3.15 min .; m / z = 430 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 10H), 5.01 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 2H).

Beispiel 10Example 10

6-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäure

6 - hexanoic acid [(5,6-Diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino]

27.5 mg (0.066 mmol) 6-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]hexansäuremethylester werden in 0.1 ml Methanol, 0.05 ml THF und einem Tropfen Wasser gelöst und mit 0.09 ml 2.5 M Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 25 mg (96.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.51 min.; m/z = 402 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.0 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, 1H), 3.39 (q, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).27.5 mg (0.066 mmol) of methyl 6 - [(5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] hexanoate Dissolved in 0.1 ml of methanol, 0.05 ml of THF and one drop of water and treated with 0.09 ml of 2.5 M sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 h at RT and then slightly acidified with 1 N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue dried under high vacuum. 25 mg (96.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.51 min .; m / z = 402 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.0 (br.s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 4.97 (t, 1H), 3.39 (q, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).

Beispiel 11Example 11

6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[5- (4-methylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

30 mg (0.07 mmol) 6-{[5-(4-Methylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 0.1 ml Methanol, 0.05 ml THF und einem Tropfen Wasser gelöst und mit 0.1 ml 2.5 M Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 28 mg (96.5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.70 min.; m/z = 416 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.0 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 10H), 4.99 (t, 1H), 3.38 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (t, 2H), 1.46-1.37 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).30 mg (0.07 mmol) of methyl 6 - {[5- (4-methylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate are dissolved in 0.1 ml of methanol, 0.05 ml of THF and one drop of water dissolved and mixed with 0.1 ml of 2.5 M sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 h at RT and then slightly acidified with 1 N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed several times with water and dried under high vacuum. Obtained are 28 mg (96.5% of theory) of the target compound.
LC-MS (method 4): R _t = 2.70 min .; m / z = 416 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.0 (br.s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 10H), 4.99 (t, 1H), 3.38 ( q, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (t, 2H), 1.46-1.37 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 2H).

Beispiel 12Example 12

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexansäureethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} hexanoic acid ethyl ester

Zu einer Mischung von 300 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 214 mg (1.34 mmol) 6-Hydroxyhexansäureethylester in 1.0 ml THF und 0.7 ml DMF werden bei RT in Portionen 42.8 mg Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl, ca. 1.07 mmol) eingetragen. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, bevor Dichlormethan und Wasser zugesetzt werden. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC 120.9 mg (29.5% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.25 min.; m/z = 461 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.18 (m, 5H).To a mixture of 300 mg (0.89 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 214 mg (1.34 mmol) of ethyl 6-hydroxyhexanoate in 1.0 ml of THF and 0.7 ml DMF are added at RT in portions 42.8 mg of sodium hydride (60% dispersion in oil, about 1.07 mmol). The mixture is stirred for 1 h at RT before dichloromethane and water are added. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 120.9 mg (29.5% of theory) of the target compound are isolated from the residue by preparative RP-HPLC.
LC-MS (Method 5): R _t = 3.25 min .; m / z = 461 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (t, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.18 (m, 5H).

Beispiel 13Example 13

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexansäure

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} hexanoic acid

103 mg (0.224 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexansäureethylester werden in 2 ml THF gelöst und bei RT mit 2.2 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Es werden 23.2 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.73 min.; m/z = 433 (M+H)⁺.103 mg (0.224 mmol) of ethyl 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} hexanoate are dissolved in 2 ml of THF and treated at room temperature with 2.2 ml of 1 N sodium hydroxide added. The mixture is stirred overnight, then neutralized with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC. 23.2 mg (24% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (method 5): R _t = 2.73 min .; m / z = 433 (M + H) ⁺ .

Beispiel 14Example 14

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{[5-(1H-tetrazol-5-yl)pentyl]oxy}-furo[2,3-d]pyrimidin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4 - {[5- (1H-tetrazol-5-yl) pentyl] oxy} furo [2,3-d] pyrimidine

1.00 g (2.1 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}hexannitril, 0.79 g (3.2 mmol) Di-n-butylzinnoxid und 3.68 g (32 mmol) Trimethylsilylazid in 44 ml Toluol werden über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wird 1 ml Ethylenglykol zugesetzt, 1 h unter Rückfluss gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Die vereinigten Produktfraktionen werden aus Diethylether kristallisiert. Man erhält 372 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung als beige Kristalle.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.39 min.; m/z = 456 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = ca. 16-14 (breit, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (t, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 2H).1.00 g (2.1 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} hexanenitrile, 0.79 g (3.2 mmol) of di-n-butyltin oxide and 3.68 g (32 mmol) of trimethylsilyl azide in 44 ml of toluene are stirred overnight at 80.degree. Thereafter, 1 ml of ethylene glycol is added, stirred for 1 h under reflux and then concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and with sodium chloride solution, dried and concentrated. The crude product is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 40 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). The combined product fractions are crystallized from diethyl ether. 372 mg (38% of theory) of the title compound are obtained as beige crystals.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.39 min .; m / z = 456 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ca. 16-14 (broad, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.0 ( m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (t, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 2H).

Beispiel 15Example 15

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- {3- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] propyl} furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

137 mg (0.32 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin, 552 mg (4.8 mmol) Trimethylsilylazid und 119 mg (0.48 mmol) Di-n-butylzinnoxid werden in 10 ml Toluol über Nacht bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird danach abgekühlt und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% → 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril) gereinigt. Man erhält 48.6 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.44 min.; m/z = 472 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 16.0 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).137 mg (0.32 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- {3- [2-cyanoethoxy] -propyl} furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 552 mg (4.8 mmol). Trimethylsilyl azide and 119 mg (0.48 mmol) of di-n-butyltin oxide are stirred in 10 ml of toluene overnight at 80.degree. The mixture is then cooled and concentrated. The remaining residue is dissolved in methylene chloride and washed with water and sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% → 98% acetonitrile, 34-38 min 98 % Acetonitrile). This gives 48.6 mg (32% of theory) of the title compound as a colorless solid.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.44 min .; m / z = 472 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 16.0 (br.s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 ( s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 2H, partially obscured by H ₂ O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).

Beispiel 16Example 16

3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propoxy)propansäure

3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propoxy) propanoic acid

160 mg (0.37 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-{3-[2-cyanoethoxy]propyl}furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 6 ml konz. Salzsäure zum Sieden erhitzt und 7 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Mehrfache Reinigung des Rückstands durch RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril) sowie Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: Ethylacetat → Ethylacetat/Methanol 5:1) ergibt ein Öl, welches in heissem Ethylacetat gelöst wird. In der Hitze wird bis zur Trübung mit Diisopropylether versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank erhält man einen gelblichen Feststoff, der in Dichlormethan aufgenommen wird. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand mit Diethylether verrührt. Auf diese Weise werden 7.1 mg (4.3% d. Th.) der Titelverbindung als graues Pulver erhalten, welches nach einiger Zeit wieder ölig wird.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.42 min.; m/z = 448 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 4H, teilweise verdeckt durch H₂O), 2.1 (t, 2H), 1.6 (m, 2H).160 mg (0.37 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- {3- [2-cyanoethoxy] propyl} furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine are dissolved in 6 ml of conc. Hydrochloric acid heated to boiling and stirred for 7 h. After cooling to room temperature, it is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. Repeated purification of the residue by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% 98% acetonitrile, 34-38 min 98 % Acetonitrile) and flash chromatography on silica gel (mobile phase gradient: ethyl acetate → ethyl acetate / methanol 5: 1) to give an oil which is dissolved in hot ethyl acetate. In the heat is added to the turbidity with diisopropyl ether. After standing overnight in the refrigerator, a yellowish solid is obtained, which is taken up in dichloromethane. After renewed concentration, the residue is stirred with diethyl ether. In this way, 7.1 mg (4.3% of theory) of the title compound are obtained as a gray powder, which becomes oily again after some time.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.42 min .; m / z = 448 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.3 (m, 4H, partially obscured by H ₂ O), 2.1 (t, 2H), 1.6 (m, 2H).

Beispiel 17Example 17

(5-[[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)amino(oxo)methylacetat

(5 - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} pentyl [[) amino (oxo) methyl acetate

150 mg (0.37 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-(5-aminopentyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C werden 50 mg (0.41 mmol) Oxalsäuremethylesterchlorid und 72 mg (0.56 mmol) DIEA gleichzeitig langsam hinzugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% → 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Analogix-Kartusche F12M, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Man erhält 47.8 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.60 min.; m/z = 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.9 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 3.1 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H).150 mg (0.37 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N- (5-aminopentyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine are dissolved in 10 ml of methylene chloride. At 0 ° C., 50 mg (0.41 mmol) of methyl oxalate chloride and 72 mg (0.56 mmol) of DIEA are simultaneously added dropwise slowly. It is stirred for 1 h at room temperature. The batch is diluted with methylene chloride and washed with water and sodium chloride solution. The verei The organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% → 98% acetonitrile, 34-38 min 98% acetonitrile). After evaporation of the product fractions, the residue is chromatographed on silica gel (Analogix cartridge F12M, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). This gives 47.8 mg (26% of theory) of the title compound as a colorless foam.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.60 min .; m / z = 489 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.9 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, partially obscured by H ₂ O), 3.1 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H).

Beispiel 18Example 18

(5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)amino(oxo)essigsäure

(5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} pentyl) amino (oxo) acetic acid

30 mg (0.06 mmol) (5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}pentyl)amino(oxo)methylacetat werden in 3 ml Dioxan gelöst und mit 0.12 ml 1 N Natronlauge versetzt. Anschließend wird 1 h lang bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 26.5 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.10 min.; m/z = 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 3.05 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H).30 mg (0.06 mmol) of (5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} pentyl) amino (oxo) methyl acetate are dissolved in 3 ml of dioxane and mixed with 0.12 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is then stirred for 1 h at 50 ° C. The mixture is concentrated, the residue taken up in water and washed with methylene chloride. The aqueous phase is acidified with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated. This gives 26.5 mg (91% of theory) of the title compound as a white foam.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.10 min .; m / z = 475 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), ca. 3.4 (m, 2H, partially obscured by H ₂ O), 3.05 (q, 2H), 1.6-1.1 (m, 6H).

Beispiel 19Example 19

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]ethoxy)furo[2,3-d]pyrimidin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- {2- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] ethoxy) furo [2,3-d] pyrimidine

180 mg (0.43 mmol) 4-[3-(2-Cyanoethoxy)ethoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 749 mg (6.5 mmol) Trimethylsilylazid und 161 mg (0.65 mmol) Di-n-butylzinnoxid werden in 10 ml Toluol über Nacht bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Methylen chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält einen beigen Schaum, der zur Entfernung von organischen Zinnverbindungen in 10 ml Toluol gelöst und mit 1 ml Ethylenglykol versetzt wird. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% → 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril) ergibt 82.6 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung als beigen Schaum.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.38 min.; m/z = 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.55 (s, 1H), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.0 (t, 2H).180 mg (0.43 mmol) of 4- [3- (2-cyanoethoxy) ethoxy] -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 749 mg (6.5 mmol) of trimethylsilyl azide and 161 mg ( 0.65 mmol) of di-n-butyltin oxide are stirred in 10 ml of toluene overnight at 80.degree. The mixture is concentrated, the residue taken up in water and acidified with dilute hydrochloric acid. It is then extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue which remains is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). This gives a beige foam, which is dissolved to remove organic tin compounds in 10 ml of toluene and treated with 1 ml of ethylene glycol. After refluxing for 1 h, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with dilute hydrochloric acid and with sodium chloride solution, dried and concentrated. Purification of the residue by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% → 98% acetonitrile, 34-38 min 98% acetonitrile) gives 82.6 mg (42% of theory) of the title compound as a beige foam.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.38 min .; m / z = 459 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.55 (s, 1H), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.0 (t, 2H).

Beispiel 20Example 20

5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-{3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethoxy]propoxy}furo[2,3-d]pyrimidin

5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- {3- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] propoxy} furo [2,3-d] pyrimidine

200 mg (0.47 mmol) 4-[3-(2-Cyanoethoxy)propoxy]-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 804 mg (7.0 mmol) Trimethylsilylazid und 174 mg (0.70 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 10 ml Toluol werden über Nacht bei 80°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–50 min 5% → 98% Acetonitril, 50–55 min 98% Acetonitril). Man erhält einen beigen Schaum, der zur Entfernung von organischen Zinnverbindungen in 10 ml Toluol gelöst und mit 1 ml Ethylenglykol versetzt wird. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Salzsäure und mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands mittels RP-HPLC (Säule: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm; Acetonitril/Wasser-Gradient: 0–3 min 5% Acetonitril, 3–34 min 5% → 98% Acetonitril, 34–38 min 98% Acetonitril) ergibt 46 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung als beigen Schaum.
LC-MS (Methode 4): R_t = 2.62 min.; m/z = 473 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 16.0 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H₂O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).200 mg (0.47 mmol) of 4- [3- (2-cyanoethoxy) propoxy] -5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 804 mg (7.0 mmol) of trimethylsilyl azide and 174 mg ( 0.70 mmol) of di-n-butyltin oxide in 10 ml of toluene are stirred overnight at 80.degree. The mixture is concentrated, the residue taken up in water and acidified with dilute hydrochloric acid. It is then extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue which remains is purified by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-50 min 5% → 98% acetonitrile, 50-55 min 98% acetonitrile). This gives a beige foam, which is dissolved to remove organic tin compounds in 10 ml of toluene and treated with 1 ml of ethylene glycol. After refluxing for 1 h, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with dilute hydrochloric acid and with sodium chloride solution, dried and concentrated. Purification of the residue by RP-HPLC (column: Gromsil 250 mm × 30 mm, 10 μm, acetonitrile / water gradient: 0-3 min 5% acetonitrile, 3-34 min 5% → 98% acetonitrile, 34-38 min 98 % Acetonitrile) gives 46 mg (21% of theory) of the title compound as a beige foam.
LC-MS (Method 4): R _t = 2.62 min .; m / z = 473 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 16.0 (br.s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.3-7.55 (m, 7H), 6.9 (m, 2H), 4.35 ( m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), ca. 3.4 (m, 2H, partially obscured by H ₂ O), 3.05 (t, 2H), 1.65 (quin, 2H).

Allgemeine Vorschrift A: Palladium-katalysierte Arylierung von 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-DerivatenGeneral Procedure A: Palladium-catalyzed Arylation of 5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine derivatives

Zu einer Lösung von 1.0 eq. 6-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-hexansäuremethylester in DMSO (ca. 3 mol/l) werden bei RT nacheinander 1.2 bis 1.5 eq. der entsprechenden Arylboronsäure, ca. 2.0 eq. Natriumcarbonat (als 2 M wässrige Lösung) sowie ca. 5 mol-% Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3–18 h bei Temperaturen von 70–90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Zielprodukt direkt aus der Reaktionslösung durch RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Falls erforderlich, kann eine weitere Aufreinigung durch Chromatographie an Silicagel erfolgen (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol- oder Cyclohexan/Ethylacetat-Gemische).To a solution of 1.0 eq. 6 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] -hexanoic acid methyl ester in DMSO (about 3 mol / l), 1.2 to 1.5 eq. the corresponding arylboronic acid, ca. 2.0 eq. sodium (as a 2 M aqueous solution) and about 5 mol% of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride given. The mixture is for a period of 3-18 h stirred at temperatures of 70-90 ° C. After cooling, the target product is directly from the reaction solution isolated by RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). If may require further purification by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol or Cyclohexane / ethyl acetate mixtures).

Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A hergestellt:

The following examples are prepared according to General Procedure A:

Allgemeine Vorschrift B: Hydrolyse von Methylestern zu entsprechenden Carbonsäure-DerivatenGeneral Procedure B: Hydrolysis of Methyl esters to corresponding carboxylic acid derivatives

Zu einer Lösung des Methylesters in THF oder THF/Methanol (1:1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/l) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5–18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient).To a solution of the methyl ester in THF or THF / methanol (1: 1) (concentration about 0.05 to 0.5 mol / l) are at RT 1.5 to 10 eq. Sodium hydroxide as a 1 N aqueous solution given. The mixture is for a period of 0.5-18 Stirred at RT and then neutralized with 1 N hydrochloric acid or slightly acidified. If a solid precipitates, The product can be filtered, washed with water and dried be isolated in a high vacuum. Alternatively, the destination compound directly from the crude product, optionally after extractive workup with dichloromethane, isolated by preparative RP-HPLC (eluent: Water / acetonitrile gradient).

Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B hergestellt:

The following examples are prepared according to General Procedure B:

Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A (Beschreibung siehe oben) aus den entsprechenden 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- und Phenylboronsäure-Derivaten hergestellt:

The following examples are prepared according to general procedure A (description see above) from the corresponding 5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and phenylboronic acid derivatives:

Beispiel 45Example 45

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl](methyl)amino}hexansäuremethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] (methyl) amino} hexanoic acid methyl ester

200 mg (0.463 mmol) [(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(methyl)amino]hexansäuremethylester werden in 1.25 ml DMSO und 0.125 ml Methanol gelöst. Unter Argon werden bei RT nacheinander 16.2 mg (0.023 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 127 mg (0.925 mmol) Kaliumcarbonat und 105.4 mg (0.694 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure zugegeben. Die Mischung wird unter kräftigem Rühren für ca. 3 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung direkt durch präparative RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Es werden 133.9 mg (63% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.85 min.; m/z = 460 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.07 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (m, ca. 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 2H).200 mg (0.463 mmol) of [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) (methyl) amino] hexanoic acid methyl ester are dissolved in 1.25 ml of DMSO and 0.125 ml of methanol. 16.2 mg (0.023 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 127 mg (0.925 mmol) of potassium carbonate and 105.4 mg (0.694 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid are added successively at RT under argon. The mixture is heated with vigorous stirring for about 3 h at 80 ° C. After cooling, the reaction mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water). There are obtained 133.9 mg (63% of theory) of the target product.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.85 min .; m / z = 460 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 7H), 7.07 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (m, ca. 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 2H).

Beispiel 46Example 46

6-({5-[4-(Ethylamino)phenyl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäuremethylester

6 - ({5- [4- (ethylamino) phenyl] -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl} amino) hexanoic acid methyl ester

29.2 mg (0.068 mmol) 6-({5-[4-Aminophenyl]-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäuremethylester werden in 0.5 ml Acetonitril mit 14 μl (0.102 mmol) Triethylamin vorgelegt und bei 45°C in einer geschlossenen Apparatur über einen Zeitraum von 12 h portionsweise mit einem Überschuss Iodethan versetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohproduktgemisch werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 6.2 mg der Zielverbindung isoliert (19.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.96 min.; m/z = 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.39 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30-7.21 (m, ca. 5H), 6.73 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 3.88 (br. s, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H).29.2 mg (0.068 mmol) of methyl 6- ({5- [4-aminophenyl] -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl} amino) -hexanoate are dissolved in 0.5 ml of acetonitrile with 14 μl (0.102 mmol) of triethylamine submitted and mixed at 45 ° C in a closed apparatus over a period of 12 h in portions with an excess of iodoethane. After cooling, the reaction mixture is diluted with dichloromethane, successively with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 6.2 mg of the target compound are isolated from the crude product mixture by preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water) (19.9% of theory).
LC-MS (Method 5): R _t = 2.96 min .; m / z = 459 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.39 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.30-7.21 (m, ca. 5H), 6.73 (d, 2H), 4.83 (t, 1H), 3.88 (brs s, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52- 1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H).

Beispiel 47Example 47

(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

(+) - {[(2S) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid tert .-butyl ester

85 mg (0.416 mmol) (+)-{[(2R)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml abs. THF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 0.21 ml (0.416 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach 10 min bei 0°C werden 126.7 mg (0.378 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben, und die Mischung wird 10 min bei 0°C und weitere 2 h bei RT gerührt. Dann wird Wasser zugegeben, mit 1 N Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt werden durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) 125.1 mg des Zielprodukts isoliert (65.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.88 min.; m/z = 503 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.72 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +11°, c = 0.255, Chloroform.85 mg (0.416 mmol) of (+) - {[(2R) -3-hydroxy-2-methylpropyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 2 ml of abs. THF dissolved, cooled to 0 ° C and treated with 0.21 ml (0.416 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (2 M solution in THF). After 10 min at 0 ° C, 126.7 mg (0.378 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is stirred at 0 ° C for 10 min stirred for a further 2 h at RT. Then water is added, adjusted to about pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. From the crude product, 125.1 mg of the target product are isolated by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1) (65.8% of theory).
LC-MS (Method 9): R _t = 4.88 min .; m / z = 503 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.72 (d, 3H ).
[α] _D ²⁰ = + 11 °, c = 0.255, chloroform.

Beispiel 48Example 48

(–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester

(-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester

Eine Lösung von 670.3 mg (2.0 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 441 mg (2.5 mmol) (–)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester in 5.5 ml abs. THF wird auf 0°C gekühlt und mit 2.4 ml (2.4 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Va kuum. Aus dem Rohprodukt werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) 107.6 mg des Zielprodukts erhalten (65.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.36 min.; m/z = 475 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.31 (d, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –17.1°, c = 0.52, Chloroform.A solution of 670.3 mg (2.0 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 441 mg (2.5 mmol) of (-) - {[(2S) -3 -Hydroxy-2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester in 5.5 ml abs. THF is cooled to 0 ° C and treated with 2.4 ml (2.4 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). After the end of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for 2 h at RT, before adding water to the reaction mixture and with 1 N hydrochloric acid is neutralized. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. From the crude product, preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile) gives 107.6 mg of the target product (65.8% of theory).
LC-MS (Method 8): R _t = 3.36 min .; m / z = 475 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.31 (d, 2H), 4.35-4.27 ( m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -17.1 °, c = 0.52, chloroform.

Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift B (Hydrolyse von Methyl- oder analog Ethylestern) aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt:

The following examples are prepared according to the general procedure B (hydrolysis of methyl or analogous ethyl esters) from the corresponding carboxylic acid esters:

Beispiel 61Example 61

(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure

(+) - {[(2S) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid

120 mg (0.239 mmol) {[(2S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 2.0 ml Dichlormethan bei RT mit zunächst 0.46 ml TFA behandelt. Die Mischung wird bei RT ca. 4 h lang gerührt und dabei portionsweise mit mehr TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wird danach im Vakuum eingeengt und das Zielprodukt nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) isoliert. Es werden 106.8 mg (96.1% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.98 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.30 (m, ca. 2H), 3.89 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +12.8°, c = 0.41, Chloroform.120 mg (0.239 mmol) of {[(2S) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are treated in 2.0 ml of dichloromethane at RT with initially 0.46 ml of TFA. The mixture is stirred at RT for about 4 hours while added portionwise with more TFA. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the target product is isolated by preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water). 106.8 mg (96.1% of theory) are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.98 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.30 (m, ca. 2H), 3.89 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.71 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 12.8 °, c = 0.41, chloroform.

Beispiel 62Example 62

(–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure

(-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid

85.3 mg (0.18 mmol) (–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 1 ml THF gelöst und mit 0.9 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 3.5 h bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 18.3 mg des Zielprodukts isoliert (22.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.02 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –18.5°, c = 0.585, Chloroform.85.3 mg (0.18 mmol) of (-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl ] oxy} acetic acid ethyl ester are dissolved in 1 ml of THF and treated with 0.9 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 3.5 h at RT, before being neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is concentrated under reduced pressure and from the residue, after preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water), 18.3 mg of the target product are isolated (22.8% of theory).
LC-MS (Method 9): R _t = 4.02 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.70 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -18.5 °, c = 0.585, chloroform.

Beispiel 63Example 63

(+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester

(+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -heptanoic

1.902 g (11.9 mmol) (+/–)-6-Hydroxyheptansäuremethylester werden unter Argon in 20 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 6 ml (11.9 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.00 g (5.94 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zu und rührt anschließend 1 h bei RT nach. Man verdünnt mit Wasser, stellt mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.38 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.12 min.; m/z = 461 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.15 (m, 2H).1.902 g (11.9 mmol) of (+/-) - 6-Hydroxyheptansäuremethylester be submitted under argon in 20 ml of THF and cooled to 0 ° C. 6 ml (11.9 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert-butyl in THF are added and the mixture is stirred at RT for 10 min. Then it is cooled again to 0 ° C. 2.00 g (5.94 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is subsequently stirred at RT for 1 h. It is diluted with water, made acidic with 10% aqueous citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). This gives 1.38 g (78.0% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 2): R _t = 3.12 min .; m / z = 461 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H) , 5.35-5.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.15 (m, 2H).

Beispiel 64Example 64

(+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

(+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester

9.010 g (44.54 mmol) (+/–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester werden unter Argon in 100 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 15.117 g (44.54 mmol) Phosphazenbase P2-Ethyl hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man fügt 10.00 g (29.69 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt anschließend über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Bthylacetat 9:1). Man erhält 11.4 g (76.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.53 min.; m/z = 503 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.49 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.36-5.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.12 (m, 2H).9.010 g (44.54 mmol) (+/-) - 6-hydroxyheptanoic acid tert-butyl ester are initially charged under argon in 100 ml of THF and cooled to 0 ° C. Add 15,117 g (44.54 mmol) of phosphazene base P2-ethyl and stirred for 10 min at RT. Then it is cooled again to 0 ° C. 10.00 g (29.69 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is subsequently stirred at RT overnight. It is then diluted with water, made acidic with 10% citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 11.4 g (76.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.53 min .; m / z = 503 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.49 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.94 (d, 2H) , 5.36-5.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.28-1.12 (m, 2H).

Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:

Das oben erhaltene Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm × 20 mm; Fluss: 25 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 1500 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 98% iso-Hexan/2% 2-Propanol]. Aus 11.4 g des Racemats erhält man so 3.9 g (7.76 mmol) (+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester (Beispiel 65) und 4.8 g (9.45 mmol) (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester (Beispiel 66).The The racemate obtained above becomes chiral by preparative HPLC Phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm × 20 mm; Flow: 25 ml / min; Detection: 260 nm; Injection volume: 1500 μl; Temperature: 24 ° C; Eluent: 98% iso-hexane / 2% 2-propanol]. From 11.4 g of the racemate receives 3.9 g (7.76 mmol) of (+) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester (Example 65) and 4.8 g (9.45 mmol) of (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert. butyl ester (Example 66).

Beispiel 65Example 65

(+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester (Enantiomer 1)

(+) - 6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -heptanoic acid tert -butyl ester (enantiomer 1)

HPLC: R_t = 11.76 min; ee > 99.5% [Säule: Daicel AD-H, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 3:97; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 250 nm].HPLC: R _t = 11.76 min; ee> 99.5% [column: Daicel AD-H, 250 mm × 4 mm; Eluent: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 1 ml / min; UV detection: 250 nm].

Beispiel 66Example 66

(–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester (Enantiomer 2)

(-) - 6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -heptanoic acid tert -butyl ester (enantiomer 2)

HPLC: R_t = 14.00 min; ee > 98.9% [Säule: Daicel AD-H, 250 mm × 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 3:97; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 250 nm].HPLC: R _t = 14.00 min; ee> 98.9% [column: Daicel AD-H, 250 mm × 4 mm; Eluent: isopropanol / isohexane 3:97; Flow: 1 ml / min; UV detection: 250 nm].

Alternativ kann (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester durch Reaktion von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin mit (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester hergestellt werden:
Eine Lösung von 5.50 g (27.19 mmol) (–)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 10 ml DMF wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und unter Eiskühlung mit 1.054 g (26.36 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird ca. 20 min zwischen 0°C und RT gerührt. Danach werden nach erneutem Abkühlen auf 0°C 5.549 g (16.47 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung langsam auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt, bevor Wasser zugegeben und mit 1 N Salzsäure neutral gestellt wird. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 4.68 g der Zielverbindung (56.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.33 min.; m/z = 503 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.56 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –61.4°, c = 0.55, Chloroform.Alternatively, (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert -butyl ester may be prepared by reaction of 4-chloro-5 - (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine be prepared with (-) - 6-Hydroxyheptansäure tert-butyl ester:
A solution of 5.50 g (27.19 mmol) of (-) - tert-butyl 6-hydroxyheptanoate in 10 ml of DMF is cooled to 0 ° C. under argon and, while cooling with ice, 1054 g (26.36 mmol, 60% strength) of sodium hydride are added , The mixture is stirred for about 20 minutes between 0 ° C and RT. Thereafter, after renewed cooling to 0 ° C., 5,549 g (16.47 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added. After the end of the addition, the mixture is slowly warmed to RT and stirred overnight at RT, before water is added and made neutral with 1 N hydrochloric acid. The mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 4.68 g of the target compound are obtained (56.5% of theory).
LC-MS (Method 2): R _t = 3.33 min .; m / z = 503 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.56 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.21-1.09 (m, 2H).
[α] _D ²⁰ = -61.4 °, c = 0.55, chloroform.

Beispiel 67Example 67

(+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

(+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

Methode 1:Method 1:

Darstellung ausgehend von (+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }heptansäuremethylester:
1.38 g (3.0 mmol) (+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester werden in 40 ml THF vorgelegt. Man gibt 30 ml 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man fügt dann ca. 40 ml 1 M Salzsäure bis zu einem pH von ca. 2 zu, verdünnt mit etwas Wasser und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 1.34 g (78.0% d. Th.) der Zielverbindung.Preparation starting from (+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid methyl ester:
1.38 g (3.0 mmol) of (+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid methyl ester are initially charged in 40 ml of THF. Add 30 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stir overnight at RT. It then adds about 40 ml of 1 M hydrochloric acid to a pH of about 2, diluted with a little water and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate and concentrated. This gives 1.34 g (78.0% of theory) of the target compound.

Methode 2:Method 2:

Darstellung ausgehend von (+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester:
800 mg (1.59 mmol) (+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 2.5 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 2 h bei RT. Man engt danach ein, versetzt den Rückstand mit Petrolether und läßt das Produkt kristallisieren. Man gibt dann noch etwas tert.-Butylmethylether hinzu, verrührt einige Minuten und saugt dann über eine Fritte ab. Man erhält 640 mg (89.9% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.71 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.22-1.05 (m, 2H).Preparation starting from (+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester:
800 mg (1.59 mmol) of (+/-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester are dissolved in Dissolve 10 ml of dichloromethane. 2.5 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at RT for 2 h. It is then concentrated, the residue is mixed with petroleum ether and the product is allowed to crystallize. One then adds some tert-butyl methyl ether, stirred for a few minutes and then filtered off with suction through a frit. 640 mg (89.9% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (method 2): R _t = 2.71 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.31-5.25 ( m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.22-1.05 (m, 2H).

Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:

1.330 g (+/–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure werden in 240 ml Ethanol warm gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 1000 μl; Temperatur: 30°C; Eluent: 50% iso-Hexan/50% Ethanol + 0.2% Eisessig + 1% Wasser] (siehe Beispiel 68 und 69).1330 g (+/-) - 6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid are dissolved in 240 ml of warm ethanol. The racemate will separated by preparative HPLC on chiral phase into the enantiomers [Column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume: 1000 μl; Temperature: 30 ° C; Eluent: 50% iso-hexane / 50% ethanol + 0.2% Glacial acetic acid + 1% water] (see Examples 68 and 69).

Beispiel 68Example 68

(+)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 1)

(+) - 6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid (Enantiomer 1)

[α]_D ²⁰ = +86.2°, c = 0.630, Methanol.[α] _D ²⁰ = + 86.2 °, c = 0.630, methanol.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.68 min.; m/z = 447 (M+H)⁺.LC-MS (Method 2): R _t = 2.68 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺ .

Beispiel 69Example 69

(–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 2)

(-) - 6 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid (enantiomer 2)

[α]_D ²⁰ = –79.5°, c = 0.520, Methanol.[α] _D ²⁰ = -79.5 °, c = 0.520, methanol.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)⁺.LC-MS (Method 8): R _t = 2.93 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺ .

Alternativ lässt sich (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure durch Esterspaltung von (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester herstellen:
9.24 g (18.38 mmol) (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden bei RT in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 25 ml TFA versetzt. Nach 2 h bei RT wird die Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mehrmals mit Wasser und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 2:1, dann Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 + 0.5% Essigsäure). Produkthaltige Fraktionen werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird erneut in Dichlormethan aufgenommen und mehrmals mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 6.89 g der Zielverbindung (83.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.10 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.21-1.08 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –70.8°, c = 0.685, Chloroform.Alternatively, (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid can be obtained by ester cleavage of (-) - 6 - {[5 - (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptansäu Prepare tert-butyl ester:
9.24 g (18.38 mmol) of (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester are dissolved at RT in Dissolved 100 ml of dichloromethane and treated with 25 ml of TFA. After 2 h at RT, the mixture is diluted with dichloromethane, repeatedly with water and once with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 2: 1, then cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 + 0.5% acetic acid). Product-containing fractions are concentrated in vacuo, the residue is taken up again in dichloromethane and washed several times with water and sat. Sodium chloride solution washed. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and dried under high vacuum. 6.89 g of the target compound are obtained (83.9% of theory).
LC-MS (method 7): R _t = 4.10 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.98 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.02 ( d, 2H), 5.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.22 (d, 3H), 1.21-1.08 (m, 2H) ,
[α] _D ²⁰ = -70.8 °, c = 0.685, chloroform.

Beispiel 70Example 70

(–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-Natriumsalz

(-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid sodium salt

893 mg (2.0 mmol) (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure werden mit 5.0 ml demineralisiertem Wasser (Millipore-Ionenaustauscher) versetzt. Man gibt 2.0 ml (2.0 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird für einige Minuten im Ultraschallbad behandelt. Man setzt 50 ml demineralisiertes Wasser hinzu, filtriert einmal durch einen Papierfilter und wäscht den Filter mit 10 ml demineralisiertem Wasser nach. Man setzt dem Filtrat weitere 200 ml demineralisiertes Wasser zu und lyophilisiert über Nacht. Man erhält 935 mg (99.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.21-1.06 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –32.0°, c = 0.145, Dimethylsulfoxid.893 mg (2.0 mmol) of (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid are mixed with 5.0 ml of demineralized water (Millipore). Ion exchanger). 2.0 ml (2.0 mmol) of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at RT for 30 min. Then it is treated for a few minutes in an ultrasonic bath. Add 50 ml of demineralized water, filter once through a paper filter and wash the filter with 10 ml of demineralized water. 200 ml of demineralized water are added to the filtrate and lyophilized overnight. 935 mg (99.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.93 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.55 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 ( m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.21-1.06 (m, 2H).
[α] _D ²⁰ = -32.0 °, c = 0.145, dimethyl sulfoxide.

Beispiel 71Example 71

(–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-Bisethanolaminsalz

(-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid Bisethanolaminsalz

26.8 mg (0.060 mmol) (–)-6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure werden mit 250 μl demineralisiertem Wasser (Millipore-Ionenaustauscher) versetzt. Man gibt 6.3 mg (0.060 mmol) 2,2'-Iminodiethanol hinzu und rührt 30 min bei RT. Anschließend wird für einige Minuten im Ultraschallbad behandelt. Man gibt einige Tropfen Dioxan hinzu, lyophilisiert dann über Nacht und erhält 33.0 mg (99.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.93 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.55 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, 4H), 2.61 (t, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.22-1.06 (m, 2H).
[α]_D ²⁰ = –36.0°, c = 0.325, Dimethylsulfoxid.26.8 mg (0.060 mmol) of (-) - 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid are mixed with 250 .mu.l demineralized water (Millipore ion exchanger). 6.3 mg (0.060 mmol) of 2,2'-iminodiethanol are added and the mixture is stirred at RT for 30 min. Then it is treated for a few minutes in an ultrasonic bath. Add a few drops of dioxane, then lyophilize overnight to give 33.0 mg (99.7% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.93 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.55 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.24 ( m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, 4H), 2.61 (t, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H) , 1.22 (d, 3H), 1.22-1.06 (m, 2H).
[α] _D ²⁰ = -36.0 °, c = 0.325, dimethyl sulfoxide.

Beispiel 72Example 72

(+/–)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester

(+/-) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -heptanoic

717 mg (4.48 mmol) (+/–)-6-Hydroxyheptansäuremethylester wird unter Argon in 10 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.25 ml (4.48 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man fügt 1.0 g (2.99 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin hinzu und rührt anschließend über Nacht bei RT nach. Man verdünnt mit Wasser, stellt mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Man erhält 640 mg (46.7% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.44 min.; m/z = 459 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.50 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.76-2.67 (q, 2H), 2.21 (dd, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H).717 mg (4.48 mmol) of (+/-) - 6-hydroxyheptanoic acid methyl ester is initially charged under argon in 10 ml of THF and cooled to 0 ° C. 2.25 ml (4.48 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert.-butyl in THF are added and the mixture is stirred at RT for 10 min. Then it is cooled again to 0 ° C. 1.0 g (2.99 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine is added, and the mixture is subsequently stirred at RT overnight. It is diluted with water, made acidic with 10% aqueous citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 640 mg (46.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.44 min .; m / z = 459 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:50 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7:38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 5:35 -5.26 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.76-2.67 (q, 2H), 2.21 (dd, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 6H), 1.22 -1.10 (m, 2H).

Beispiel 73Example 73

(+/–)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

(+/-) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

1.38 g (3.0 mmol) (+/–)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäuremethylester werden in 25 ml THF vorgelegt. Man gibt 13.8 ml 1 N Natronlauge zu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat und gibt dann 1 M Salzsäure bis zu einem pH-Wert von ca. 2 hinzu. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 600 mg (98.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.32 min.; m/z = 445 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 1H), 2.76-2.58 (q, 2H), 2.24 (dd, 2H), 1.59-1.49 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 2H).1.38 g (3.0 mmol) of (+/-) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid methyl ester are initially charged in 25 ml of THF. 13.8 ml of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at RT overnight. Dilute with water and ethyl acetate and then add 1 M hydrochloric acid to a pH of about 2. The phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate and concentrated. 600 mg (98.2% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.32 min .; m / z = 445 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.34 -5.25 (m, 1H), 2.76-2.58 (q, 2H), 2.24 (dd, 2H), 1.59-1.49 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 6H), 1.23-1.12 (m, 2H) ,

Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:

600 mg (+/–)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure werden in 20 ml 2-Propanol/20 ml iso-Hexan gelöst und das Racemat durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 400 μl; Temperatur: 40°C; Eluent: 80% iso-Hexan/20% 2-Propanol + 0.2% TFA + 1% Wasser] (siehe Beispiel 74 und 75).600 mg (+/-) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid are dissolved in 20 ml of 2-propanol / 20 ml of iso-hexane and the Racemat by preparative HPLC on chiral phase in the Enantiomers separated [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume: 400 μl; Temperature: 40 ° C; Eluent: 80% iso-hexane / 20% 2-propanol + 0.2% TFA + 1% water] (see Examples 74 and 75).

Beispiel 74Example 74

(+)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 1)(+) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid (Enantiomer 1)

[α]_D ²⁰ = +83.4°, c = 0.580, Methanol.[α] _D ²⁰ = + 83.4 °, c = 0.580, methanol.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.28 min.; m/z = 445 (M+H)⁺.LC-MS (Method 8): R _t = 3.28 min .; m / z = 445 (M + H) ⁺ .

Beispiel 75Example 75

(–)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure (Enantiomer 2)(-) - 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid (Enantiomer 2)

[α]_D ²⁰ = –81.3°, c = 0.520, Methanol.[α] _D ²⁰ = -81.3 °, c = 0.520, methanol.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.17 min.; m/z = 445 (M+H)⁺.LC-MS (Method 8): R _t = 3.17 min .; m / z = 445 (M + H) ⁺ .

Beispiel 76Example 76

{[(3R)-3-([5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

{[(3R) -3 - ([5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester

455 mg (2.23 mmol) {[(3R)-3-Hydroxybutyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester (welcher zu ca. 10% {[(1R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester enthält) werden unter Argon in 5 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 1.15 ml (2.23 mmol) einer 2 M Lösung der Phosphazenbase P2-tert.-Butyl in THF hinzu und rührt 10 min bei RT nach. Dann wird wieder auf 0°C abgekühlt. Man fügt 500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit Wasser, stellt mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung sauer und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt. Man erhält 450 mg (60.1% d. Th.) der Zielverbindung. Als Nebenprodukt werden 75 mg (9.0% d. Th.) (–)-{[(1R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester isoliert (siehe Beispiel 77).
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.15 min.; m/z = 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 3H).455 mg (2.23 mmol) of {[(3R) -3-hydroxybutyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester (which contains about 10% of {[(1R) -3-hydroxy-1-methylpropyl] oxy} -acetic acid tert contains.-Butyl ester) are placed under argon in 5 ml of THF and cooled to 0 ° C. 1.15 ml (2.23 mmol) of a 2 M solution of the phosphazene base P2-tert.-butyl in THF are added and the mixture is stirred at RT for 10 min. Then it is cooled again to 0 ° C. 500 mg (1.49 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is stirred at RT overnight. It is then diluted with water, made acidic with 10% aqueous citric acid solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 450 mg (60.1% of theory) of the target compound are obtained. By-product is 75 mg (9.0% of theory) of (-) - {[(1R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl ] oxy} -1-methylpropyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester isolated (see Example 77).
LC-MS (Method 2): R _t = 3.15 min .; m / z = 405 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.51 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H) , 5.53-5.45 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, 3H).

Beispiel 77Example 77

(–)-{[(1R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

(-) - {[(1 R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl] oxy} acetic acid tert .-butyl ester

Die Titelverbindung wird als Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 76 erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.26 min.; m/z = 405 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.099 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –96.8°, c = 0.380, Methanol.The title compound is obtained as a by-product in the preparation of Example 76.
LC-MS (Method 5): R _t = 3.26 min .; m / z = 405 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.52 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, 2H) , 4.54 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.099 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -96.8 °, c = 0.380, methanol.

Beispiel 78Example 78

(–)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure

(-) - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid

350 mg (0.69 mmol) {[(3R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 1.75 ml TFA hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Man erhält 110 mg (35.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.67 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.50 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.52 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –79.6°, c = 0.42, Acetonitril.350 mg (0.69 mmol) of {[(3R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid tert. Butyl esters are presented in 7 ml of dichloromethane. Add 1.75 ml of TFA and stir at RT overnight. The mixture is then concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). 110 mg (35.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.67 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.50 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.52 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -79.6 °, c = 0.42, acetonitrile.

Beispiel 79Example 79

(–)-([3-([5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}essigsäure

(-) - ([3 - ([5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl] oxy} acetic acid

45 mg (0.089 mmol) (–)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 250 μl TFA hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Silicagel-Dickschichtplatte (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Man erhält 8 mg (21.5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.65 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.49 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5.58-4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.11 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –77.1°, c = 0.370, Methanol.45 mg (0.089 mmol) of (-) - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are initially charged in 1 ml of dichloromethane. 250 μl of TFA are added and the mixture is stirred at RT overnight. The mixture is then concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica gel thick-layer plate (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 95: 5. 8 mg (21.5% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.65 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:49 (s, 1H), 7:58 (m, 2H), 7:34 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 5:58 -4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.11 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -77.1 °, c = 0.370, methanol.

Auf analoge Weise werden die folgenden beiden Verbindungen erhalten:On analogously, the following two compounds are obtained:

Beispiel 80Example 80

(–)-{[3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure

(-) - {[3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid

500 mg (0.99 mmol) {[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden analog zur oben beschriebenen Synthesevorschrift mit TFA umgesetzt. Man erhält 447 mg (92.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.00 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.49 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.52-5.43 (m, 1H), 3.97-3.87 (dd, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.28 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –94°, c = 0.530, Methanol.500 mg (0.99 mmol) of {[(3R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid tert. Butyl esters are reacted analogously to the above-described synthesis instructions with TFA. 447 mg (92.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.00 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:49 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7:33 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5:52 -5.43 (m, 1H), 3.97-3.87 (dd, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.32 (t, 3H) , 1.28 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -94 °, c = 0.530, methanol.

Beispiel 81Example 81

(–)-{[3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester

(-) - {[3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester

800 mg (2.39 mmol) {[(3R)-3-Hydroxybutyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester (welches zu ca. 10% {[(1R)-3-Hydroxy-1-methylpropyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester enthält) werden analog zur oben beschriebenen Synthesevorschrift mit 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin umgesetzt. Man erhält 690 mg (57.4% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.35 min.; m/z = 503 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.50-5.41 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.30 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –90.7°, c = 0.370, Acetonitril.800 mg (2.39 mmol) of {[(3R) -3-hydroxybutyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester (which comprises about 10% of {[(1R) -3-hydroxy-1-methylpropyl] oxy} -acetic acid tert contains.-Butyl ester) are reacted analogously to the above-described method of synthesis with 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine. 690 mg (57.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 3.35 min .; m / z = 503 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, 2H) , 5.50-5.41 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.75-2.68 (q, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 1.30 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -90.7 °, c = 0.370, acetonitrile.

Beispiel 82Example 82

(+)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester

(+) - 3- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester

Eine Suspension von 2.548 g (7.57 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 1.70 g (8.32 mmol) (+)-3-[(1S)-2-Hydroxy-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester in 8 ml DMF wird auf 0°C abgekühlt und portionsweise über 30 min mit 272 mg (6.81 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt. Danach werden 0.5 ml abs. THF zugefügt, und die Mischung wird 10 min bei 0°C gerührt, bevor etwas Essigsäure zugesetzt und die Mischung auf Wasser gegeben wird. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt kann entweder durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1-8:1) oder durch präparative RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt werden. Es werden 2.27 g (59.5% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.27 min.; m/z = 505 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.00 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +22.4°, c = 0.515, Chloroform.A suspension of 2,548 g (7.57 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 1.70 g (8.32 mmol) of (+) - 3 - [(1S) - 2-Hydroxy-1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester in 8 ml of DMF is cooled to 0 ° C and treated portionwise over 30 min with 272 mg (6.81 mmol, 60% strength) of sodium hydride. Then 0.5 ml of abs. THF is added and the mixture is stirred for 10 min at 0 ° C before adding some acetic acid and adding the mixture to water. The aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. Combine the organic phases, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. The crude product can be purified either by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1-8: 1) or by preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water). 2.27 g (59.5% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.27 min .; m / z = 505 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.38-4.32 ( m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.00 (d, 3H) ,
[α] _D ²⁰ = + 22.4 °, c = 0.515, chloroform.

Beispiel 83Example 83

(+)-3-{[(2S)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]oxy}propansäure

(+) - 3 - {[(2S) -2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] oxy} propanoic acid

3.17 g (6.28 mmol) (+)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester werden in 21 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 12.1 ml TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2.5 h bei RT gerührt und dann vorsichtig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton 10:1 → 3:1) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der anfallende Rückstand wird in Petrolether verrührt. Nach Filtration und Trocknen im Hochvakuum werden 1.77 g (62.8% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.63 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.1 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.00 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +30.6°, c = 0.495, Chloroform.3.17 g (6.28 mmol) of (+) - 3- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester are dissolved in 21 ml of dichloromethane and treated at RT with 12.1 ml of TFA. The reaction mixture is stirred for 2.5 h at RT and then carefully concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / acetone 10: 1 → 3: 1). The product-containing fractions are combined and concentrated in vacuo. The resulting residue is stirred in petroleum ether. After filtration and drying in a high vacuum, 1.77 g (62.8% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.63 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.1 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.00 (d, 3H) ,
[α] _D ²⁰ = + 30.6 °, c = 0.495, chloroform.

Beispiel 84Example 84

(+)-3-[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure

(+) - 3- [2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid

1.14 g (3.05 mmol) eines Gemisches aus (2S)-1-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)propan-2-ol und (2S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol werden zusammen mit 1.951 g (15.22 mmol) Acrylsäure-tert.-butylester und 207 mg (0.609 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.5 ml einer 50%-igen Natronlauge hinzu und rührt 1 h kräftig bei 0°C. Man verdünnt danach mit Dichlormethan und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung schwach sauer. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 7.5 ml TFA hinzu und rührt 1 h bei RT. Das Gemisch wird dann eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man reinigt zunächst durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) und erhält so 1.15 g eines Regioisomeren-Gemisches.1.14 g (3.05 mmol) of a mixture of (2S) -1 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) propan-2-ol and (2S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -propan-1-ol are together with 1.951 g (15.22 mmol) of tert-butyl acrylate and 207 mg (0.609 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 10 submitted to dichloromethane and cooled to 0 ° C. 2.5 ml of a 50% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred Vigorous at 0 ° C for 1 h. It is diluted afterwards with dichloromethane and prepare with 10% citric acid solution weakly sour. Separate the phases, extract the aqueous Phase once with dichloromethane, combines the organic phases, Dries on magnesium sulfate and concentrated. The obtained The residue is dissolved in 30 ml of dichloromethane. Add 7.5 ml of TFA and stir at RT for 1 h. The mixture is then concentrated and the residue dried under high vacuum. First, it is purified by chromatography on silica gel (Eluent: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1) and obtains so 1.15 g of a regioisomer mixture.

Das erhaltene Regioisomeren-Gemisch (1.15 g) wird in einem Gemisch aus 5 ml Isohexan und 5 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-tert.- butylamid), 500 mm × 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 300 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: Isohexan/Ethylacetat 1:1]. Man erhält auf diese Weise 287 mg (25.6% d. Th.) der Titelverbindung sowie 255 mg (22.8% d. Th.) des Regioisomers (+)-3-{[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (siehe Beispiel 85).
[α]_D ²⁰ = +50.1°, c = 0.500, Methanol.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.82 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.12 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.93 (d, 3H).The obtained regioisomer mixture (1.15 g) is dissolved in a mixture of 5 ml of isohexane and 5 ml of ethyl acetate and separated into the isomers by chromatography on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L Leucine tert-butylamide), 500 mm x 30 mm; Flow: 50 ml / min; Detection: 260 nm; Injection volume: 300 μl; Temperature: 24 ° C; Eluent: isohexane / ethylace did 1: 1]. This gives 287 mg (25.6% of theory) of the title compound and 255 mg (22.8% of theory) of the regioisomer (+) - 3 - {[2 - {[5- (4-ethylphenyl) - 6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] oxy} propanoic acid (see Example 85).
[α] _D ²⁰ = + 50.1 °, c = 0.500, methanol.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.82 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.12 (br.s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H) , 0.93 (d, 3H).

Beispiel 85Example 85

(+)-3-{[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure

(+) - 3 - {[2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] oxy} propanoic acid

Zur Herstellung siehe oben unter Beispiel 84.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.85 min.; m/z = 447 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.12 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.36 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +46.0°, c = 0.590, Methanol.For the preparation, see above under Example 84.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.85 min .; m / z = 447 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.12 (br.s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.36 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 4H), 2.72-2.65 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 3H) ,
[α] _D ²⁰ = + 46.0 °, c = 0.590, methanol.

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden analog zur oben beschriebenen Synthese hergestellt. Die Trennung der Regioisomeren wird im Einzelnen wie folgt durchgeführt: The in the following table compounds prepared analogously to the synthesis described above. The separation The regioisomers are carried out in detail as follows:

Beispiel 86 und Beispiel 87:Example 86 and Example 87:

1.00 g (1.99 mmol) eines Gemisches aus (–)-3-[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure (Beispiel 86) und (–)-3-{[2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 87) werden in einem Gemisch aus 5 ml Isohexan und 5 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 680 mm × 40 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 1700 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 50% Isohexan/50% Ethylacetat.1:00 g (1.99 mmol) of a mixture of (-) - 3- [2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid (Example 86) and (-) - 3 - {[2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] oxy} propanoic acid (Example 87) are dissolved in a mixture of 5 ml of isohexane and 5 ml Dissolved ethyl acetate and by chromatography on chiraler Phase separated into the isomers; Column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 680 mm × 40 mm; Flow: 50 ml / min; Detection: 260 nm; Injection volume: 1700 μl; Temperature: 24 ° C; Eluent: 50% isohexane / 50% Ethyl acetate.

Beispiel 83 und Beispiel 88:Example 83 and Example 88:

7.80 g (15.45 mmol) eines Gemisches aus (+)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure (Beispiel 83) und (+)-3-{[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 88) werden in einem Gemisch aus 50 ml Isohexan und 50 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-1-menthylamid), 250 mm × 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 400 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: 50% Isohexan/50% Ethylacetat.7.80 g (15.45 mmol) of a mixture of (+) - 3- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid (Example 83) and (+) - 3 - {[2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] oxy} propanoic acid (Example 88) are dissolved in a mixture of 50 ml of isohexane and 50 Dissolved ethyl acetate and by chromatography on chiraler Phase separated into the isomers; Column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-1-menthylamide), 250 mm × 30 mm; Flow: 50 ml / min; Detection: 260 nm; Injection volume: 400 μl; Temperature: 24 ° C; Eluent: 50% isohexane / 50% Ethyl acetate.

Beispiel 83 kann auch auf alternative Weise hergestellt werden (Beschreibung siehe oben).example 83 can also be produced in an alternative way (description see above).

Beispiel 89 und Beispiel 90:Example 89 and Example 90:

250 mg (0.56 mmol) eines Gemisches aus (–)-3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure (Beispiel 89) und (–)-3-{[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]oxy}propansäure (Beispiel 90) werden in einem Gemisch aus 2 ml Isohexan und 2 ml Ethylacetat gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere getrennt; Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 680 mm × 40 mm; Fluss: 50 ml/min; Detektion: 260 nm; Injektionsvolumen: 4000 μl; Temperatur: 24°C; Eluent: t = 0 min 60% Isohexan/40% Ethylacetat → t = 13 min 45% Isohexan/55% Ethylacetat.250 mg (0.56 mmol) of a mixture of (-) - 3- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy ] propanoic acid (Example 89) and (-) - 3 - {[2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] oxy} propanoic acid (Example 90) are dissolved in a mixture of 2 ml of isohexane and 2 ml of ethyl acetate are dissolved and separated into the isomers by chromatography on a chiral phase; Column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 680 mm x 40 mm; Flow: 50 ml / min; Detection: 260 nm; Injection volume: 4000 μl; Temperature: 24 ° C; Eluent: t = 0 min 60% isohexane / 40% ethyl acetate → t = 13 min 45% isohexane / 55% ethyl acetate.

Beispiel 91Example 91

(+/–)-4-[(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl)(methyl)amino]butansäuremethylester

(+/-) - 4 - [(2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl) (methyl) amino] butansäuremethylester

25 mg (0.064 mmol) (+/–)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-amin werden mit 13 mg (0.128 mmol) Triethylamin in 250 μl Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 23.2 mg (0.128 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester hinzu und rührt über Nacht bei RT. Es werden erneut die gleichen Mengen an Triethylamin und 4-Brombuttersäuremethylester zugegeben und für weitere 24 h bei RT gerührt. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Dickschicht-Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die produkthaltige Zone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man erhält 22.4 mg der Zielverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.84 min.; m/z = 490 (M+H)⁺.25 mg (0.064 mmol) of (+/-) - 2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropan-1-amine are charged with 13 mg (0.128 mmol) of triethylamine in 250 ul of dichloromethane. You give 23.2 mg (0.128 mmol) of methyl 4-bromobutyrate and stirred overnight at RT. The same amounts of triethylamine and 4-bromobutyric acid methyl ester are again added and stirred for a further 24 h at RT. It is then concentrated and the residue is purified by thick-layer chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 95: 5). The product-containing zone is extracted with dichloromethane / methanol 9: 1. 22.4 mg of the target compound are obtained as crude product.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.84 min .; m / z = 490 (M + H) ⁺ .

Beispiel 92Example 92

(+/–)-4-[(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)propyl)(methyl)amino]butansäure

(+/-) - 4 - [(2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) propyl) (methyl) amino] butanoic acid

20 mg (0.027 mmol) (+/–)-4-[(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl)(methyl)amino]butansäuremethylester werden in 0.8 ml THF vorgelegt. Man gibt 0.27 ml (0.27 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch Dickschicht-Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Me thanol 9:1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 7:3 extrahiert. Man erhält 8.5 mg (66.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): R_t = 1.70 min.; m/z = 476 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.57-5.48 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.6-3.4 (br. s, 2H), 2.36-2.25 (br. s, 2H), 2.14-2.06 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).20 mg (0.027 mmol) of (+/-) - 4 - [(2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl) (methyl ) amino] butanoate be presented in 0.8 ml of THF. Add 0.27 ml (0.27 mmol) of 1 N sodium hydroxide solution and stir overnight at RT. It is then concentrated and the residue is purified by thick-layer chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 9: 1). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 7: 3. 8.5 mg (66.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 1.70 min .; m / z = 476 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.57-5.48 ( m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.6-3.4 (br, s, 2H), 2.36-2.25 (br, s, 2H), 2.14-2.06 (m, 5H), 1.57-1.45 (m, 2H ), 1.22 (d, 3H).

Beispiel 93Example 93

3-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-1-methylethoxy]propansäure

3- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -1-methylethoxy] propanoic acid

100 mg (0.27 mmol) (+)-1-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-2-ol werden mit 170 mg (1.33 mmol) Acrylsäure-tert.-butylester und 18.1 mg (0.053 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 250 μl 50%-ige Natronlauge zugegeben und die Mischung bei 0°C 1 h lang kräftig gerührt. Man läßt auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT nach. Dann wird mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man löst den so erhaltenen Rückstand in 2.5 ml Dichlormethan, gibt 600 μl Trifluoressigsäure hinzu und rührt 2 h bei RT nach. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand durch zweimalige Chromatographie über eine Silicagel-Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Nach Einengen und Trocknen erhält man 38 mg (42.8% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.41 min.; m/z = 448 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.32 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.18 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.01 (d, 3H).100 mg (0.27 mmol) of (+) - 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propan-2-ol are mixed with 170 mg ( 1.33 mmol) of tert-butyl acrylate and 18.1 mg (0.053 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 2 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. Then 250 .mu.l of 50% sodium hydroxide solution are added and the mixture stirred vigorously at 0 ° C. for 1 h. It is allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Then it is diluted with dichloromethane and water. Make acidic with 10% citric acid solution and separate the phases. The aqueous phase is back-extracted once with dichloromethane. The organic phases are combined, once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Dissolve the residue thus obtained in 2.5 ml of dichloromethane, add 600 .mu.l of trifluoroacetic acid and stirred for 2 h at RT. It is then concentrated and the residue is purified by double chromatography over a silica gel thick-layer plate (eluent: dichloromethane / methanol 9: 1). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 9: 1. After concentration and drying, 38 mg (42.8% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.41 min .; m / z = 448 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.18 (t, 1H) , 3.84 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.01 (d, 3H).

Beispiel 94Example 94

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2,2-dimethylpropoxy) acetic acid tert-butyl ester

300 mg (0.742 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropan-1-ol werden mit 723 mg (3.71 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 50 mg (0.148 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 6 ml Dichlormethan vorgelegt. Man kühlt auf 0°C. Dann gibt man 750 μl 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt einige Minuten heftig bei 0°C. Man läßt unter kräftigem Rühren auf RT kommen und rührt kräftig weiter über Nacht. Man verdünnt dann mit Dichlormethan und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung schwach sauer. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Es werden 295 mg (76.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.33 min.; m/z = 419 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.51 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 6H).300 mg (0.742 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2,2-dimethylpropan-1-ol are admixed with 723 mg (3.71 mmol) tert-butyl bromoacetate and 50 mg (0.148 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 6 ml of dichloromethane. It is cooled to 0 ° C. Then add 750 .mu.l of 50% sodium hydroxide solution and stirred vigorously at 0 ° C for several minutes. It is allowed to come to RT with vigorous stirring and vigorously stirred overnight. It is then diluted with dichloromethane and made weak with 10% citric acid solution. The phases are separated and the aqueous phase extracted once with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Purify the residue by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 295 mg (76.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.33 min .; m / z = 419 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:51 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7:49 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 6H).

Beispiel 95Example 95

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)-2,2-dimethylpropoxy)essigsäure

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) -2,2-dimethyl-propoxy) acetic acid

280 mg (0.54 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2,2-dimethylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester werden in 8 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 2 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 h bei RT. Man engt dann ein und verrührt den Rückstand mit Petrolether. Der Feststoff wird über eine Fritte abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 220 mg (88.1% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.03 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 0.72 (s, 6H).280 mg (0.54 mmol) of tert-butyl (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2,2-dimethylpropoxy) acetate are presented in 8 ml of dichloromethane. 2 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at RT for 1 h. It is then concentrated and the residue is stirred with petroleum ether. The solid is filtered off with suction through a frit and dried under high vacuum. 220 mg (88.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.03 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.56 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.12 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 0.72 (s, 6H).

Beispiel 96Example 96

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propoxy) acetic acid

200 mg (0.53 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol werden mit 518 mg (2.66 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 36 mg (0.106 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 5 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 1.0 ml 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt kräftig bei 0°C. Man lässt dann auf RT kommen und rührt über Nacht kräftig nach. Man verdünnt danach mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 1.25 ml TFA hinzu und rührt 2 h bei RT. Man engt dann ein und trocknet im Hochvakuum. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Silicagel-Dickschichtplatte gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man erhält 50 mg (23.0% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.68 min.; m/z = 435 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.58 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 2H).200 mg (0.53 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -propan-1-ol are mixed with 518 mg (2.66 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester and 36 mg (0.106 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 5 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. 1.0 ml of 50% sodium hydroxide solution is added and the mixture is stirred vigorously at 0 ° C. It is then allowed to come to RT and stirred vigorously overnight. It is then diluted with dichloromethane and water, made acidic with 10% citric acid solution and the phases are separated. The aqueous phase is back-extracted once with dichloromethane. The organic phases are combined, once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane. 1.25 ml of TFA are added and the mixture is stirred at RT for 2 h. It is then concentrated and dried in a high vacuum. The residue is purified by chromatography on a silica gel thick-layer plate (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 9: 1. 50 mg (23.0% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 3.68 min .; m / z = 435 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 12.58 (br.s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 2H).

Beispiel 97Example 97

(–)-4-[2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}-1-methylethoxy]buttersäure

(-) - 4- [2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -1-methylethoxy] butyric acid

110 mg (0.29 mmol) (+)-1-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}propan-2-ol werden mit 327 mg (1.47 mmol) 4-Brombuttersäure-tert.-butylester und 20 mg (0.059 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 2 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 500 μl 50%-ige Natronlauge zugegeben und zwei Tage bei RT gerührt. Es werden nochmals die gleichen Mengen an 4-Brombuttersäure-tert.-butylester, Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 50%-iger Natronlauge zugesetzt und weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wird 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen und verdünnt mit Dichlormethan und Wasser. Man stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch präparative HPLC. Das so erhaltene Produkt (30 mg) wird in 1 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 250 μl Trifluoressigsäure hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man engt dann ein und reinigt den Rückstand chromatographisch über eine Silicagel-Dick schichtplatte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Produktzone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man erhält 25 mg (21.2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.64 min.; m/z = 462 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 5.12 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –20.0°, c = 0.077, Acetonitril.110 mg (0.29 mmol) of (+) - 1 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} propan-2-ol are mixed with 327 mg ( 1.47 mmol) of 4-bromobutyric acid tert-butyl ester and 20 mg (0.059 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 2 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. Then 500 .mu.l of 50% sodium hydroxide solution are added and stirred at RT for two days. The same amounts of 4-bromobutyric acid tert.-butyl ester, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 50% sodium hydroxide solution are added again and the mixture is stirred at RT for a further 24 h. Thereafter, it is refluxed for 24 hours. It is allowed to cool and diluted with dichloromethane and water. Make acidic with 10% citric acid solution and separate the phases. The aqueous phase is back-extracted once with dichloromethane. The organic phases are combined, once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. The product thus obtained (30 mg) is dissolved in 1 ml of dichloromethane. 250 μl of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at RT overnight. It is then concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica gel thick plate (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 9: 1. 25 mg (21.2% of theory) of Target compound.
LC-MS (method 7): R _t = 3.64 min .; m / z = 462 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 5.12 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.09 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -20.0 °, c = 0.077, acetonitrile.

Beispiel 98Example 98

3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}propionsäure-tert.-butylester

3 - {[(1R, 2R) -2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl] oxy} -propionic acid tert .-butyl ester

Eine Lösung von 535 mg (1.37 mmol) (2R,3R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol in 5 ml THF wird mit 157 mg (1.37 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT werden 1.0 ml (878 mg, 6.65 mmol) Acrylsäure-tert.-butylester zugegeben. Nach drei Stunden werden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 346 mg (47% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.83 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.29 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).A solution of 535 mg (1.37 mmol) of (2R, 3R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butan-2-ol in 5 ml of THF is added 157 mg (1.37 mmol) of potassium tert-butoxide. After stirring at RT for 15 min, 1.0 ml (878 mg, 6.65 mmol) of tert-butyl acrylate are added. After three hours, 10 ml of water are added and the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 346 mg (47% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.83 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.29 (dt, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).

Beispiel 99Example 99

4-{[(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäuremethylester

4 - {[(2R) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] (methyl) amino} methyl butyrate

Eine Lösung von 1000 mg (2.31 mmol) (2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-N-methylpropan-1-ammoniumformiat in 20 ml THF wird mit 797 mg (5.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 0.35 ml (501 mg, 2.77 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 34 mg (0.09 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid wird das Reaktionsgemisch 16 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die anorganischen Salze abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril/Ammoniak) gereinigt. Man erhält 308 mg (73% Reinheit, 20% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.91 min.; m/z = 488 (M+H)⁺.A solution of 1000 mg (2.31 mmol) of (2R) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -N-methylpropane-1 ammonium formate in 20 ml of THF is treated with 797 mg (5.77 mmol) of potassium carbonate. After addition of 0.35 ml (501 mg, 2.77 mmol) of methyl 4-bromobutyrate and 34 mg (0.09 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide, the reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 16 h. After cooling to room temperature, the inorganic salts are filtered off and washed with THF. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile / ammonia). 308 mg (73% purity, 20% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.91 min .; m / z = 488 (M + H) ⁺ .

Beispiel 100Example 100

(6R)-6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

(6R) -6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 350 mg (1.73 mmol) (6R)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 5 ml THF wird unter Eiskühlung mit 87 mg (2.16 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 644 mg (1.82 mmol) 4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 32 mg (0.09 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 425 mg (47% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.37 min.; m/z = 521 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H).A solution of 350 mg (1.73 mmol) of (6R) -6-hydroxyheptanoic acid tert-butyl ester in 5 ml of THF is added with ice cooling with 87 mg (2.16 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil). After ten minutes of stirring with ice-cooling, a solution of 644 mg (1.82 mmol) of 4-chloro-6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine in 5 ml of THF and 32 mg (0.09 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide was added. The reaction mixture is stirred at RT for 48 h. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 425 mg (47% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.37 min .; m / z = 521 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 ( d, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H).

Beispiel 101Example 101

4-{[(2S)-2-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure-tert.-butylester

4 - {[(2S) -2 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] (methyl) amino} butyric acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 100 mg (0.43 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl](methyl)amino}buttersäure-tert.-butylester in 1 ml THF wird unter Eiskühlung mit 22 mg (0.54 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 161 mg (0.45 mmol) 4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 2 ml THF sowie 8 mg (0.02 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 114 mg (93% Reinheit, 45% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.90 min.; m/z = 550 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.59-5.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (d, 3H).A solution of 100 mg (0.43 mmol) of tert-butyl 4 - {[(2S) -2-hydroxypropyl] (methyl) amino} ester in 1 ml of THF is added under ice-cooling with 22 mg (0.54 mmol) of sodium hydride (60%). dispersion in mineral oil). After ten minutes of stirring under ice-cooling, a solution of 161 mg (0.45 mmol) of 4-chloro-6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine in 2 ml of THF and 8 mg (0.02 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 114 mg (93% purity, 45% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.90 min .; m / z = 550 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.59-5.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (d, 3H).

Beispiel 102Example 102

6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 200 mg (0.99 mmol) 6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 5 ml THF wird mit 49 mg (1.24 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren werden eine Lösung von 407 mg (90% Reinheit, 1.04 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 18 mg (0.05 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei 75°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 104 mg (19% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.59 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).A solution of 200 mg (0.99 mmol) of tert-butyl 6-hydroxyheptanoate in 5 ml of THF is admixed with 49 mg (1.24 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil). After stirring for ten minutes, a solution of 407 mg (90% pure, 1.04 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine in 5 ml of THF and 18 mg (0.05 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide were added. The reaction mixture is stirred for 40 hours at 75.degree. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 104 mg (19% of theory) of the desired product (racemate) are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.59 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 ( d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).

Beispiel 103Example 103

(6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester

(6R) -6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 350 mg (1.73 mmol) (6R)-6-Hydroxyheptansäure-tert.-butylester in 5 ml THF wird unter Eiskühlung mit 87 mg (2.16 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 712 mg (90% Reinheit, 1.82 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 32 mg (0.09 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 459 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.51 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).A solution of 350 mg (1.73 mmol) of (6R) -6-hydroxyheptanoic acid tert-butyl ester in 5 ml of THF is added with ice cooling with 87 mg (2.16 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil). After ten minutes of stirring with ice-cooling, a solution of 712 mg (90% pure, 1.82 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine in 5 ml of THF and 32 mg (0.09 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide added. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 459 mg (51% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.51 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 ( d, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H).

Beispiel 104Example 104

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure-tert.-butylester

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 2.19 g (5.41 mmol) 4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}pentan-2-ol in 20 ml Toluol wird mit 4.8 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 184 mg (0.54 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.11 g (10.83 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 15 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/Methanol 1:0, 5:1) gereinigt. Es werden 0.08 g (92% Reinheit, 3% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.33 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.57 (s, 1H), [8.56, s, 1H], 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, 1H), [5.39-5.30, m, 1H], 3.83-3.81 (m, 5H), 3.42-3.36 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), [1.34, d, 3H], 1.27 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [0.89, d, 3H].A solution of 2.19 g (5.41 mmol) of 4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} pentan-2-ol in 20 ml of toluene is added Added 4.8 ml of a 11.25 N sodium hydroxide solution. After adding 184 mg (0.54 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 2.11 g (10.83 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester, the reaction mixture is stirred at 70 ° C. for 15 h. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted three times with 50 ml dichloromethane. The combined organic extracts are washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 1: 0, 5: 1). 0.08 g (92% purity, 3% of theory) of the desired product are obtained as racemic mixture of diastereomers.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.33 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): [minor stereoisomer in parentheses] δ = 8.57 (s, 1H), [8.56, s, 1H], 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.54-5.46 (m, 1H), [5.39-5.30, m, 1H], 3.83-3.81 (m, 5H), 3.42-3.36 (m, 1H ), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), [1.34, d, 3H], 1.27 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), [ 0.89, d, 3H].

Beispiel 105Example 105

[2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutoxy]essigsäure-tert.-butylester

[2 - ({[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) -3,3-dimethylbutoxy] acetic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 265 mg (0.62 mmol) 2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutan-1-ol in 10 ml Toluol wird mit 0.5 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 21 mg (0.06 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 240 mg (1.23 mmol) 2-Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 16 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 170 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 5.34 min.; m/z = 545 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.73 (s, 9H).A solution of 265 mg (0.62 mmol) of 2- ({[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) -3,3-dimethylbutane-1 -ol in 10 ml of toluene is mixed with 0.5 ml of 11.25 N sodium hydroxide solution. After addition of 21 mg (0.06 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 240 mg (1.23 mmol) of 2-bromoacetic acid tert-butyl ester, the reaction mixture is stirred at 70 ° C. for 16 h. After cooling to room temperature, neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 170 mg (51% of theory) of the desired product (racemate) are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 5.34 min .; m / z = 545 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.60 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.73 (s, 9H).

Beispiel 106Example 106

3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure-tert.-butylester

3- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) -propionic acid tert-butyl ester

Eine Mischung aus 900 mg (2.31 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}butan-2-ol, 1477 mg (11.53 mmol) Acrylsäure-tert.-butylester und 157 mg (0.46 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 2.2 ml 45%-iger Natronlauge versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach weiteren 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 690 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R,S/S,R)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.82 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).A mixture of 900 mg (2.31 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} butan-2-ol, 1477 mg (11.53 mmol ) Tert-Butyl acrylate and 157 mg (0.46 mmol) of tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 10 ml of dichloromethane is added at 0 ° C with 2.2 ml of 45% sodium hydroxide solution and stirred for one hour at this temperature. After a further 16 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 690 mg (57% of theory) of the desired product are obtained as (R, S / S, R) racemate.
LC-MS (method 7): R _t = 4.82 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).

Beispiel 107Example 107

6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäuremethylester

6 - ({5- (4-methoxyphenyl) -6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl} amino) hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 119 mg (0.63 mmol) (2-Trifluormethyl)phenylboronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 118 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.74 min.; m/z = 514 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.36 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 2H).A mixture of 224 mg (0.50 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 29 mg (0.03 mmol) of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) in 2.5 ml of 1,2-dimethoxyethane is treated with 0.5 ml of a 2 M aqueous potassium carbonate solution. Then 119 mg (0.63 mmol) of (2-trifluoromethyl) phenylboronic acid are added and the mixture is stirred under reflux for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 118 mg (46% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.74 min .; m / z = 514 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.44 (m , 4H), 1.28-1.19 (m, 2H).

Beispiel 108Example 108

6-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (2-chlorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 220 mg (0.49 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 17 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 2.2 ml Toluol wird mit 229 mg (1.08 mmol) Kaliumphosphat versetzt. Anschließend werden 176 mg (0.74 mmol) (2-Chlorphenyl)boronsäurepinacolester zugegeben und der Ansatz 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 101 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.81 min.; m/z = 481 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 6 = 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.54 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).A mixture of 220 mg (0.49 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 17 mg (0.03 mmol) of bis ( Triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 2.2 ml of toluene is added with 229 mg (1.08 mmol) of potassium phosphate. Subsequently, 176 mg (0.74 mmol) of (2-chlorophenyl) boronic acid pinacol ester are added and the batch is stirred at 80 ° C. for 15 h. The reaction mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 101 mg (42% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.81 min .; m / z = 481 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 6 = 8.36 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.54 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.45 (m , 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).

Beispiel 109Example 109

6-{[6-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (2,6-difluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

150 mg (0.34 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 106 mg (0.70 mmol) (2,6-Difluorphenyl)boronsäure werden in 3.5 ml Toluol sowie 1.0 ml Ethanol gelöst und mit 0.34 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung sowie 25 mg (0.03 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphano)ferrocenpalladium(II)chlorid versetzt. Anschließend wird 15 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 13 mg (8% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.72 min.; m/z = 482 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.37 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.65 (t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H).150 mg (0.34 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 106 mg (0.70 mmol) (2,6- Difluorophenyl) boronic acid are dissolved in 3.5 ml of toluene and 1.0 ml of ethanol and treated with 0.34 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution and 25 mg (0.03 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphano) ferrocenpalladium (II) chloride. The mixture is then stirred at 70 ° C for 15 h. The reaction mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 13 mg (8% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.72 min .; m / z = 482 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.37 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.65 ( t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H) ,

Beispiel 110Example 110

6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 200 mg (0.45 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 16 mg (0.02 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0.45 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 85 mg (0.56 mmol) (2-Methoxyphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 63 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.72 min.; m/z = 476 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 5.37 (t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).A mixture of 200 mg (0.45 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 16 mg (0.02 mmol) of bis ( Triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 10 ml of dimethyl sulfoxide is treated with 0.45 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution. Subsequently, 85 mg (0.56 mmol) of (2-methoxyphenyl) boronic acid are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 63 mg (42% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.72 min .; m / z = 476 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, 1H) , 7.00-6.94 (m, 3H), 5.37 (t, NH), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.28 (t, 2H ), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).

Beispiel 111Example 111

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-vinylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 92 mg (0.63 mmol) (2-Vinylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 82 mg (35% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.77 min.; m/z = 472 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.48 (t, NH), 5.17 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.27-1.22 (m, 2H).A mixture of 224 mg (0.50 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 29 mg (0.03 mmol) of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) in 2.5 ml of 1,2-dimethoxyethane is treated with 0.5 ml of a 2 M aqueous potassium carbonate solution. Subsequently, 92 mg (0.63 mmol) of (2-vinylphenyl) boronic acid are added and the mixture is stirred under reflux for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 82 mg (35% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (method 2): R _t = 2.77 min .; m / z = 472 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.48 (t, NH), 5.17 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H ), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.27-1.22 (m, 2H).

Beispiel 112Example 112

6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (2-ethylphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{ [6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 18 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 11.2 ml DMSO wird mit 0.50 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 187 mg (1.25 mmol) (2-Ethylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 69 mg (29% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.83 min.; m/z = 474 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.42 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).A mixture of 224 mg (0.50 mmol) of 6- {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 18 mg (0.03 mmol) of bis ( triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 11.2 ml of DMSO is mixed with 0.50 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution. Subsequently, 187 mg (1.25 mmol) of (2-ethylphenyl) boronic acid are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 69 mg (29% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.83 min .; m / z = 474 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.42 ( t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27 -1.19 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).

Beispiel 113Example 113

6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 8 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 5.0 ml DMSO wird mit 0.22 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 39 mg (0.28 mmol) (2-Fluorphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 69 mg (29% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.82 min.; m/z = 464 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22-1.18 (m, 2H).A mixture of 100 mg (0.22 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 8 mg (0.01 mmol) of bis ( triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 5.0 ml of DMSO is treated with 0.22 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution. Subsequently, 39 mg (0.28 mmol) of (2-fluorophenyl) boronic acid are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 69 mg (29% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.82 min .; m / z = 464 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.35 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 ( d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.22 -1.18 (m, 2H).

Beispiel 114Example 114

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-methylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 224 mg (0.50 mmol) 6-{ [6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino }hexansäuremethylester und 29 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird mit 0.5 ml einer 2 M wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 85 mg (0.63 mmol) (2-Methylphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 68 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.97 min.; m/z = 460 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.44 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).A mixture of 224 mg (0.50 mmol) of 6- {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester and 29 mg (0.03 mmol) of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) in 2.5 ml of 1,2-dimethoxyethane is treated with 0.5 ml of a 2 M aqueous potassium carbonate solution. Subsequently, 85 mg (0.63 mmol) of (2-methylphenyl) boronic acid are added and the mixture is stirred under reflux for 15 h. The reaction mixture is filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 68 mg (30% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.97 min .; m / z = 460 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.44 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H).

Beispiel 115Example 115

6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino)hexansäuremethylester

6 - {[6- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino) hexanoic acid methyl ester

150 mg (0.34 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester und 142 mg (0.84 mmol) (2-Fluor-6-methoxyphenyl)boronsäure werden in 2.0 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und mit 0.34 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung sowie 24 mg (0.03 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphano)ferrocenpalladium(II)chlorid versetzt. Anschließend wird 15 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 56 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.57 min.; m/z = 494 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 2H).150 mg (0.34 mmol) of methyl 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate and 142 mg (0.84 mmol) of (2-fluoro) 6-methoxyphenyl) boronic acid are dissolved in 2.0 ml of 1,2-dimethoxyethane and mixed with 0.34 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution and 24 mg (0.03 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphano) ferrocenpalladium (II) chloride. The mixture is then stirred at 80 ° C for 15 h. The reaction mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 56 mg (34% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.57 min .; m / z = 494 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.55-1.45 (m , 4H), 1.28-1.21 (m, 2H).

Beispiel 116Example 116

6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäure

6 - ({5- (4-methoxyphenyl) -6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl} amino) hexanoic acid

85 mg (0.17 mmol) 6-({5-(4-Methoxyphenyl)-6-[2-(trifluormethyl)phenyl]furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amino)hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 68 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.38 min.; m/z = 514 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).85 mg (0.17 mmol) of methyl 6- ({5- (4-methoxyphenyl) -6- [2- (trifluoromethyl) phenyl] furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl} amino) hexanoate are dissolved in 2.5 ml of dioxane dissolved and treated with 0.5 ml of 1 N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 h at RT, then 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid added and treated with 6 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 68 mg (82% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.38 min .; m / z = 514 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.50 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.44 (m , 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).

Beispiel 117Example 117

6-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (2-chlorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

65 mg (0.14 mmol) 6-{[6-(2-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 44 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.34 min.; m/z = 467 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.55 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).65 mg (0.14 mmol) of 6 - {[6- (2-chlorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester are dissolved in 2.5 ml of dioxane and washed with 0.5 ml of 1N sodium hydroxide added. It is stirred for 16 h at RT, then 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid added and treated with 6 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 44 mg (70% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.34 min .; m / z = 467 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 ( m, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.55 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).

Beispiel 118Example 118

6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

55 mg (0.12 mmol) 6-{[6-(2-Methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 42 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.25 min.; m/z = 462 (M+H)⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.37 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).55 mg (0.12 mmol) of 6 - {[6- (2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester are dissolved in 2.5 ml of dioxane and washed with 0.5 ml of 1N sodium hydroxide added. It is stirred for 16 h at RT, then 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid added and treated with 6 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 42 mg (77% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.25 min .; m / z = 462 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.37 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.20 (t , 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 2H).

Beispiel 119Example 119

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-vinylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

Die Titelverbindung entsteht als Nebenprodukt bei der Synthese von 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-vinylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester (Beispiel 111) und wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) isoliert. Es werden 36 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.58 min.; m/z = 458 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.41 (t, NH), 5.15 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 2H).The title compound is formed as a by-product in the synthesis of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-vinylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester (Example 111) and is isolated by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 36 mg (16% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.58 min .; m / z = 458 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 ( d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.41 (t, NH), 5.15 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q , 2H), 1.90 (t, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 2H).

Beispiel 120Example 120

6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (2-ethylphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

45 mg (0.10 mmol) 6-{[6-(2-Ethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 2.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 5 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 38 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 10): R_t = 2.58 min.; m/z = 460 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.28-1.16 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).45 mg (0.10 mmol) of 6 - {[6- (2-ethylphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester are dissolved in 2.0 ml of dioxane and washed with 0.5 ml of 1N sodium hydroxide added. It is stirred for 16 h at RT, then 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid added and treated with 5 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 38 mg (87% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 10): R _t = 2.58 min .; m / z = 460 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.00 (br.s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 5.43 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.45 (m, 4H) , 1.28-1.16 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).

Beispiel 121Example 121

6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

25 mg (0.05 mmol) 6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 1.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.16 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.17 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 2 ml Wasser sowie 5 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 23 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.52 min.; m/z = 450 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.01 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.41 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 2H).25 mg (0.05 mmol) of 6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester are dissolved in 1.0 ml of dioxane and washed with 0.16 ml of 1N sodium hydroxide added. It is stirred for 16 h at RT, then added 0.17 ml of 1 N hydrochloric acid and treated with 2 ml of water and 5 ml of dichloromethane. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There are obtained 23 mg (92% of theory) of the target compound.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.52 min .; m / z = 450 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.01 (br.s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26- 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.41 (t, NH), 3.80 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H) , 1.27-1.18 (m, 2H).

Beispiel 122Example 122

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-methylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

65 mg (0.14 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-methylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 2.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.50 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.50 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 6 ml Essigsäuremethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 53 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.35 min.; m/z = 446 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (br. s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.45 (t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H).65 mg (0.14 mmol) of methyl 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-methylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate are dissolved in 2.5 ml of dioxane and washed with 0.50 ml of 1N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 h at RT, then added 0.50 ml of 1 N hydrochloric acid and treated with 6 ml of methyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 53 mg (82% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.35 min .; m / z = 446 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.00 (br.s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 5.45 ( t, NH), 3.77 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H) ,

Beispiel 123Example 123

6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

42 mg (0.09 mmol) 6-{[6-(2-Fluor-6-methoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester werden in 1.0 ml Dioxan gelöst und mit 0.26 ml 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt, dann 0.26 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 2 ml Wasser sowie 5 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 39 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.22 min.; m/z = 480 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H).42 mg (0.09 mmol) of methyl 6 - {[6- (2-fluoro-6-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate are dissolved in 1.0 ml Dissolved dioxane and mixed with 0.26 ml of 1 N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 h at RT, then added 0.26 ml of 1 N hydrochloric acid and treated with 2 ml of water and 5 ml of dichloromethane. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 39 mg (96% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.22 min .; m / z = 480 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 5.55 (t, NH), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.53-1.45 (m , 4H), 1.29-1.21 (m, 2H).

Beispiel 124Example 124

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) acetic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 500 mg (1.28 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropan-1-ol in 10 ml Toluol wird bei 70°C mit 1.14 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 44 mg (0.13 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 500 mg (2.56 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 20 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 298 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.41 min.; m/z = 505 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).A solution of 500 mg (1.28 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropan-1-ol in 10 ml Toluene is added at 70 ° C with 1.14 ml of 12.5 N sodium hydroxide solution. After addition of 44 mg (0.13 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 500 mg (2.56 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester, the reaction mixture is stirred at 70 ° C. for 20 h. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined organic extracts are washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 298 mg (46% of theory) of the desired product are obtained as racemate.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.41 min .; m / z = 505 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.35-4.26 ( m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).

Beispiel 125Example 125

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 1)

(3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) -acetic acid tert -butyl ester (enantiomer 1)

298 mg (0.59 mmol) rac.-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IA, 250 mm × 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C; Eluent: 50% iso-Hexan/50% tert.-Butylmethylether]. Auf diese Weise werden 51 mg (17% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten.
HPLC: R_t = 7.46 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% tert.-Butylmethylether; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 2): R_t = 3.14 min.; m/z = 505 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H).298 mg (0.59 mmol) of rac .- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) -acetic acid tert. butyl ester are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak IA, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Temperature: 30 ° C; Eluent: 50% iso-hexane / 50% tert-butyl methyl ether]. In this way 51 mg (17% of theory) of enantiomer 1 are obtained.
HPLC: R _t = 7.46 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 1 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% tert-butyl methyl ether; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 2): R _t = 3.14 min .; m / z = 505 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H).

Beispiel 126Example 126

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 2)

(3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) -acetic acid tert -butyl ester (enantiomer 2)

298 mg (0.59 mmol) rac.-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak IA, 250 mm × 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C; Eluent: 50% iso-Hexan/50% tert.-Butylmethylether]. Auf diese Weise werden 56 mg (19% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten.
HPLC: R_t = 7.94 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% tert.-Butylmethylether; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.36 min.; m/z = 505 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H).298 mg (0.59 mmol) of rac .- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) -acetic acid tert. butyl ester are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak IA, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Temperature: 30 ° C; Eluent: 50% iso-hexane / 50% tert-butyl methyl ether]. In this way 56 mg (19% of theory) of enantiomer 2 are obtained.
HPLC: R _t = 7.94 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 1 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% tert-butyl methyl ether; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 8): R _t = 3.36 min .; m / z = 505 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.58 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.04-7.03 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.77 (d, 3H).

Beispiel 127Example 127

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) acetic acid

70 mg (0.14 mmol) rac.-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester werden in 2.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Es wird direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 48 mg (76% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 3.86 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.64 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 0.76 (d, 3H).70 mg (0.14 mmol) of rac .- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) acetic acid tert. butyl ester are dissolved in 2.0 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 16 h. It is purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 48 mg (76% of theory) of the desired product are obtained as racemate.
LC-MS (Method 7): R _t = 3.86 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.64 (br.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03 ( d, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 0.76 (d, 3H) ,

Beispiel 128Example 128

(+)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure (Enantiomer 1)

(+) - (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) acetic acid (Enantiomer 1)

41 mg (0.08 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 1) werden in 0.5 ml Dioxan gelöst, mit 0.2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach mit weiteren 0.4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 27 mg (74% d. Th.) des gewünschten Produkts als Enantiomer 1 erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.67 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.71 (d, 3H)
[α]_D ²⁰ = +21°, c = 0.400, Chloroform.41 mg (0.08 mmol) of tert-butyl (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxyacetate) (enantiomer 1) are dissolved in 0.5 ml of dioxane, mixed with 0.2 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 48 h. The reaction solution is then treated with a further 0.4 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred again for 16 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 27 mg (74% of theory) of the desired product are obtained as enantiomer 1.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.67 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.71 (d, 3H)
[α] _D ²⁰ = + 21 °, c = 0.400, chloroform.

Beispiel 129Example 129

(–)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropoxy)essigsäure (Enantiomer 2)

(-) - (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropoxy) acetic acid (Enantiomer 2)

45 mg (0.09 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)-2-methylpropoxy)essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 2) werden in 0.5 ml Dioxan gelöst, mit 0.2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach mit weiteren 0.4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 21 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts als Enantiomer 2 erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.45 min.; m/z = 449 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.71 (d, 3H).45 mg (0.09 mmol) of tert-butyl (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) -2-methylpropoxy) acetate (enantiomer 2) are dissolved in 0.5 ml of dioxane, mixed with 0.2 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 48 h. The reaction solution is then treated with a further 0.4 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred again for 16 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 21 mg (53% of theory) of the desired product are obtained as enantiomer 2.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.45 min .; m / z = 449 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.71 (d, 3H).

Beispiel 130Example 130

3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}propionsäure

3 - {[(1R, 2R) -2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl] oxy} propionic acid

60 mg (0.12 mmol) 3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropyl]oxy}propionsäure-tert.-butylester werden mit 1.2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Mit 1 N Natronlauge wird dann pH 7 eingestellt, die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 52 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.83 min.; m/z = 519 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.35 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).60 mg (0.12 mmol) of 3 - {[(1R, 2R) -2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropyl ] oxy} propionic acid tert-butyl ester are mixed with 1.2 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 16 h at RT. With 1 N sodium hydroxide solution is then adjusted to pH 7, the aqueous phase extracted three times with 10 ml of dichloromethane and the combined organic extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. There are obtained 52 mg (93% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.83 min .; m / z = 519 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.57 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.35 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.16 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).

Beispiel 131Example 131

6-{[6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (3-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester, 47 mg (0.34 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure und 145 mg (0.45 mmol) Cäsiumcarbonat in 5 ml Dioxan wird mit 3 mg (0.01 mmol) trans-Bis(dicyclohexylamin)palladium(II)acetat [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat, weiteren 47 mg (0.34 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure und einer Spatelspitze trans-Bis(dicyclohexylamin)palladium(II)acetat wird das Reaktionsgemisch für weitere 4 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und direkt mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 57 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.81 min.; m/z = 464 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.34 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.14 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H).A mixture of 100 mg (0.22 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester, 47 mg (0.34 mmol) 3- Fluorophenylboronic acid and 145 mg (0.45 mmol) of cesium carbonate in 5 ml of dioxane are mixed with 3 mg (0.01 mmol) of trans-bis (dicyclohexylamine) palladium (II) acetate [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] and stirred at 80 ° C for 16 h. After addition of 95 mg (0.45 mmol) of potassium phosphate, another 47 mg (0.34 mmol) of 3-fluorophenylboronic acid and a spatula tip of trans-bis (dicyclohexylamine) palladium (II) acetate, the reaction mixture is stirred for a further 4 h at 80 ° C. The reaction mixture is then filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 57 mg (53% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.81 min .; m / z = 464 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.34 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.14 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 ( m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H).

Beispiel 132Example 132

6-{[6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (3-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

Eine Lösung von 45 mg (0.01 mmol) 6-{[6-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 2.5 ml Dioxan wird mit 0.5 ml 1 N Natronlauge ver setzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.75 ml 1 N Salzsäure wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 42 mg (93% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.59 min.; m/z = 450 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.15 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).A solution of 45 mg (0.01 mmol) of methyl 6 - {[6- (3-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate in 2.5 ml of dioxane with 0.5 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 16 h at RT. After addition of 0.75 ml of 1 N hydrochloric acid, the reaction solution is concentrated in vacuo. The residue is stirred in diethyl ether, filtered and dried in vacuo. There are obtained 42 mg (93% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 5): R _t = 2.59 min .; m / z = 450 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.00 (br.s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 4H), 5.15 (t, NH), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48- 1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).

Beispiel 133Example 133

4-{[(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure

4 - {[(2R) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] (methyl) amino} butyric acid

Eine Lösung von 100 mg (73% Reinheit, 0.15 mmol) 4-{[(2R)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäuremethylester in 3 ml Dioxan wird mit 0.6 ml 1 N Natronlauge versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.7 ml 1 N Salzsäure wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 57 mg (80% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.88 min.; m/z = 474 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.17 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 6H).A solution of 100 mg (73% pure, 0.15 mmol) 4 - {[(2R) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } propyl] (methyl) amino} butyric acid methyl ester in 3 ml of dioxane is treated with 0.6 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 16 h at RT. After addition of 0.7 ml of 1 N hydrochloric acid is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is back-extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The oily residue is taken up in acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 57 mg (80% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.88 min .; m / z = 474 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.17 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 2H), 5.50-5.42 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01 ( s, 3H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 6H).

Beispiel 134Example 134

6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester

6 - {[6- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester

Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{[6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester, 47 mg (0.34 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure und 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml Dioxan wird mit 3 mg (0.01 mmol) trans-Bis(dicyclohexylamin)palladium(II)acetat [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] versetzt und 21 h bei 80°C gerührt. Nach Filtration des Feststoffs wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 59 mg (57% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.06 min.; m/z = 464 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H).A mixture of 100 mg (0.22 mmol) of 6 - {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid methyl ester, 47 mg (0.34 mmol) 4 Fluorophenylboronic acid and 95 mg (0.45 mmol) of potassium phosphate in 5 ml of dioxane are mixed with 3 mg (0.01 mmol) of trans-bis (dicyclohexylamine) palladium (II) acetate [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] and stirred at 80 ° C for 21 h. After filtration of the solid, the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 59 mg (57% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.06 min .; m / z = 464 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 ( m, 2H).

Beispiel 135Example 135

6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäureethylester

6 - {[6- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid ethyl ester

Ein Gemisch aus 100 mg (0.22 mmol) 6-{ [6-Brom-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester, 37 mg (0.27 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure und 95 mg (0.45 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml Ethanol wird mit 3 mg (0.01 mmol) trans-Bis(dicyclohexylamin)palladium(II)acetat [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] versetzt und zunächst 16 h bei RT und dann 3 h bei 80°C gerührt. Nach Filtration des Feststoffs wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 28 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 5): R_t = 3.07 min.; m/z = 478 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.32 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 4.04 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 5H).A mixture of 100 mg (0.22 mmol) of 6- {[6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid, 37 mg (0.27 mmol) 4 Fluorophenylboronic acid and 95 mg (0.45 mmol) potassium phosphate in 5 ml of ethanol are treated with 3 mg (0.01 mmol) of trans-bis (dicyclohexylamine) palladium (II) acetate [ T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335 ] and initially stirred for 16 h at RT and then at 80 ° C for 3 h. After filtration of the solid, the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 28 mg (26% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 5): R _t = 3.07 min .; m / z = 478 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.32 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.09 (t, NH), 4.04 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.18-1.11 ( m, 5H).

Beispiel 136Example 136

6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäure

6 - {[6- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoic acid

Eine Lösung von 169 mg (0.37 mmol) 6-{[6-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}hexansäuremethylester in 5 ml Dioxan wird mit 1 ml 1 N Natronlauge versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 3 ml 1 N Salzsäure wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether verrührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 165 mg (99% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 2.39 min.; m/z = 450 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 14.25-10.15 (br. s, CO₂H), 8.33 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.13 (br. t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).A solution of 169 mg (0.37 mmol) of methyl 6 - {[6- (4-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} hexanoate in 5 ml of dioxane 1 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred for 16 h at RT. After addition of 3 ml of 1 N hydrochloric acid, the reaction solution is concentrated in vacuo. The residue is stirred in diethyl ether, filtered off and dried in vacuo. 165 mg (99% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 2): R _t = 2.39 min .; m / z = 450 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 14.25-10.15 (br.s, CO ₂ H), 8.33 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.25-7.21 (m , 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.13 (br t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.48-1.37 (m , 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).

Beispiel 137Example 137

(6R)-6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

(6R) -6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

373 mg (0.72 mmol) (6R)-6-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 4 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 171 mg (51% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t= 2.78 min.; m/z = 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.40-5.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.28 (d, 3H).373 mg (0.72 mmol) of (6R) -6 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert. butyl ester are dissolved in 4 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 16 h. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 171 mg (51% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.78 min .; m / z = 465 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.98 (br.s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.40-5.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.28 (d, 3H).

Beispiel 138Example 138

(+)-4-{[(2S)-2-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure

(+) - 4 - {[(2S) -2 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] ( methyl) amino} butyric acid

102 mg (93% Reinheit, 0.19 mmol) 4-{[(2S)-2-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure-tert.-butylester werden in 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 48 mg (52% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.68 min.; m/z = 494 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.11 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 5H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +123°, c = 0.260, Chloroform.102 mg (93% pure, 0.19 mmol) of 4 - {[(2S) -2 - {[6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl ] oxy} propyl] (methyl) amino} butyric acid tert-butyl ester are dissolved in 2 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 16 h. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 48 mg (52% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.68 min .; m / z = 494 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.11 (br.s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 5H ), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 123 °, c = 0.260, chloroform.

Beispiel 139Example 139

4-tert.-Butoxy-N-[(2S)-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]-N-methyl-4-oxobutan-1-ammoniumchlorid

4-tert-butoxy-N - [(2S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] -N-methyl -4-oxobutan-1-ammonium chloride

Eine Lösung von 200 mg (0.87 mmol) 4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl](methyl)amino}buttersäure-tert.-butylester in 2 ml THF wird unter Eiskühlung mit 43 mg (1.08 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren unter Eiskühlung werden eine Lösung von 338 mg (0.91 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 3 ml THF sowie 16 mg (0.04 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 94 mg (19% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.06 min.; m/z = 530 (M-HCl+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.77-9.55 (m, NH), 8.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 5.80-5.64 (m, 1H), 3.16-2.76 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 12H), 1.09 (t, 3H).A solution of 200 mg (0.87 mmol) of tert-butyl 4 - {[(2S) -2-hydroxypropyl] (methyl) amino} ester in 2 ml of THF is added under ice-cooling with 43 mg (1.08 mmol) of sodium hydride (60%). dispersion in mineral oil). After ten minutes of stirring under ice cooling, a solution of 338 mg (0.91 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 3 ml of THF and 16 mg (0.04 mmol). Tetra-n-butylammonium iodide added. The reaction mixture is stirred at RT for 16 h. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 94 mg (19% of theory) of the desired product.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.06 min .; m / z = 530 (M-HCl + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 9.77-9.55 (m, NH), 8.65 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 5.80-5.64 (m, 1H), 3.16-2.76 (m, 4H), 2.71 (q, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H ), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 12H), 1.09 (t, 3H).

Beispiel 140Example 140

(+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl](methyl)amino}buttersäure

(+) - 4 - {[(2S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] (methyl) amino} butyric acid

93 mg (0.16 mmol) 4-tert.-Butoxy-N-[(2S)-2-{[5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propyl]-N-methyl-4-oxobutan-1-ammoniumchlorid werden in 3 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 50 mg (64% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 1.87 min.; m/z = 474 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.13 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 6H).
[α]_D ²⁰ = +171°, c = 0.200, Chloroform.93 mg (0.16 mmol) of 4-tert-butoxy-N - [(2S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propyl] -N-methyl-4-oxobutane-1-ammonium chloride are dissolved in 3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 16 h. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 50 mg (64% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 1.87 min .; m / z = 474 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.13 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 5H ), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 6H).
[α] _D ²⁰ = + 171 °, c = 0.200, chloroform.

Beispiel 141Example 141

6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

80 mg (0.15 mmol) 6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 12 mg (16% d. Th.) des gewünschten Produkts als Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.06 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.02 (t, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 8H).80 mg (0.15 mmol) of tert-butyl 6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoate are dissolved in 2 ml of 4N hydrogen chloride dissolved in dioxane and stirred for 16 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 12 mg (16% of theory) of the desired product are obtained as racemate.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.06 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.98 (br.s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.02 (t, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 8H).

Beispiel 142Example 142

(–)-(6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

(-) - (6R) -6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

420 mg (0.81 mmol) (6R)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure-tert.-butylester werden in 5.3 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 200 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.03 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
[α]_D ²⁰ = –62°, c = 0.390, Chloroform.420 mg (0.81 mmol) of (6R) -6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid tert. butyl ester are dissolved in 5.3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 16 h. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 200 mg (53% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.03 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.97 (br.s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
[α] _D ²⁰ = -62 °, c = 0.390, chloroform.

Beispiel 143Example 143

(+)-(6S)-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure

(+) - (6S) -6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid

50 mg (0.11 mmol) rac.-6-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}heptansäure werden mittels chromatographischer Enantiomerentrennung getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 245 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 93% iso-Hexan/7% Ethanol]. Es werden 8 mg (16% d. Th.) des gewünschten enantiomerenreinen Produkts erhalten.
HPLC: R_t = 5.65 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 245 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 85% iso-Hexan/15% Ethanol]
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
[α]_D ²⁰ = +50°, c = 0.235, Chloroform.50 mg (0.11 mmol) of rac-6 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} heptanoic acid are separated by means of chromatographic enantiomer separation [Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 20 ml / min; Detection: 245 nm; Temperature: 25 ° C; Eluent: 93% iso-hexane / 7% ethanol]. 8 mg (16% of theory) of the desired enantiomerically pure product are obtained.
HPLC: R _t = 5.65 min. [Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4 mm; Flow: 1 ml / min; Detection: 245 nm; Temperature: 25 ° C; Eluent: 85% iso-hexane / 15% ethanol]
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.97 (br.s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H).
[α] _D ²⁰ = + 50 °, c = 0.235, chloroform.

Beispiel 144Example 144

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure

(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid

Eine Lösung von 2.19 g (5.41 mmol) 4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}pentan-2-ol in 20 ml Toluol wird mit 4.8 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 184 mg (0.54 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.11 g (10.83 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird das Reaktionsgemisch 15 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: zunächst Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester/Methanol 5:1) aufgereinigt. Die hierbei erhaltene Produktfraktion wird nochmals mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.29 g (11% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.76 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 12.49 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), [8.55, s, 1H], 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, 1H), [5.41-5.34, m, 1H], 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).A solution of 2.19 g (5.41 mmol) of 4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} pentan-2-ol in 20 ml of toluene is added Added 4.8 ml of a 11.25 N sodium hydroxide solution. After adding 184 mg (0.54 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 2.11 g (10.83 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester, the reaction mixture is stirred at 70 ° C. for 15 h. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined organic extracts are washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: first ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol 5: 1). The product fraction is purified again by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 0.29 g (11% of theory) of the desired product are obtained as racemic mixture of diastereomers.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.76 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): [minor stereoisomer in parentheses] δ = 12.49 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), [8.55, s, 1H], 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.53-5.46 (m, 1H), [5.41-5.34, m, 1H], 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).

Beispiel 145Example 145

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure (Enantiomer 1)

(3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid (Enantiomer 1)

280 mg (0.61 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure werden mittels chromatographischer Stereoisomeren-Trennung aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm × 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan/40% Essigsäureethylester]. Es werden 108 mg (39% d. Th.) des diastereomerenreinen Enantiomers 1 erhalten.
HPLC: R_t = 3.40 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 9): R_t = 3.79 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.50 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).280 mg (0.61 mmol) of (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid are separated by means of chromatographic stereoisomer separation [Column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 670 mm x 40 mm; Flow: 80 ml / min; Detection: 260 nm; Temperature: 24 ° C; Eluent: 60% iso-hexane / 40% ethyl acetate]. 108 mg (39% of theory) of the diastereomerically pure enantiomer 1 are obtained.
HPLC: R _t = 3.40 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 2 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% ethyl acetate; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 9): R _t = 3.79 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.50 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).

Beispiel 146Example 146

(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure (Enantiomer 2)

(3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid (enantiomer 2)

280 mg (0.61 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylbutoxy)essigsäure werden mittels chromatographischer Stereoisomeren-Trennung aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm × 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan/40% Essigsäureethylester]. Es werden 116 mg (41% d. Th.) des diastereomerenreinen Enantiomers 2 erhalten.
HPLC: R_t = 3.80 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 9): R_t = 3.78 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.50 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).280 mg (0.61 mmol) of (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylbutoxy) acetic acid are separated by means of chromatographic stereoisomer separation [Column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 670 mm x 40 mm; Flow: 80 ml / min; Detection: 260 nm; Temperature: 24 ° C; Eluent: 60% iso-hexane / 40% ethyl acetate]. 116 mg (41% of theory) of the diastereomerically pure enantiomer 2 are obtained.
HPLC: R _t = 3.80 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 2 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% ethyl acetate; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 9): R _t = 3.78 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.50 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.28 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).

Beispiel 147Example 147

[2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutoxy]essigsäure

[2 - ({[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) -3,3-dimethylbutoxy] acetic acid

155 mg (0.29 mmol) [2-({[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)-3,3-dimethylbutoxy]essigsäure-tert.-butylester werden mit 1.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 122 mg (88% d. Th.) des gewünschten Produkts (Racemat) erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.47 min.; m/z = 489 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.57 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.71 (s, 9H).155 mg (0.29 mmol) of [2 - ({[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) -3,3-dimethylbutoxy] acetic acid tert .-Butyl ester are mixed with 1.0 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 48 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 122 mg (88% of theory) of the desired product (racemate) are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 4.47 min .; m / z = 489 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.57 (br.s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.54-1.49 ( m, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.71 (s, 9H).

Beispiel 148Example 148

3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure

3- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionic acid

500 mg (0.96 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure-tert.-butylester werden mit 4.0 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 249 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts als (R,S/S,R)-Racemat erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.72 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.09 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).500 mg (0.96 mmol) of tert-butyl 3- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionate are mixed with 4.0 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 16 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 249 mg (56% of theory) of the desired product are obtained as (R, S / S, R) racemate.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.72 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.09 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 ( d, 3H).

Beispiel 149Example 149

3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure (Enantiomer 1)

3- (2 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionic acid (enantiomer 1)

240 mg (0.46 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure ((R,S/S,R)-Racemat) werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm × 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan/40% Essigsäureethylester]. Es werden 119 mg (50% d. Th.) von Enantiomer 1 erhalten.
HPLC: R_t = 3.60 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 8): R₁ = 2.81 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.06 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).240 mg (0.46 mmol) of 3- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionic acid ((R, p / S, R) racemate) are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 670 mm x 40 mm; Flow: 80 ml / min; Detection: 260 nm; Temperature: 24 ° C; Eluent: 60% iso-hexane / 40% ethyl acetate]. 119 mg (50% of theory) of enantiomer 1 are obtained.
HPLC: R _t = 3.60 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 2 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% ethyl acetate; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 8): R ₁ = 2.81 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.06 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 ( d, 3H).

Beispiel 150Example 150

3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure (Enantiomer 2)

3- (2 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionic acid (Enantiomer 2)

240 mg (0.46 mmol) 3-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylpropoxy)propionsäure ((R,S/S,R)-Racemat) werden mittels Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-dicyclopropylmethylamid), 670 mm × 40 mm; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C; Eluent: 60% iso-Hexan/40% Essigsäureethylester]. Es werden 110 mg (46% d. Th.) von Enantiomer 2 erhalten.
HPLC: R_t = 4.31 min. [Säulenmaterial wie oben, 250 mm × 4.6 mm; Fluss: 2 ml/min; Eluent: 50% iso-Hexan/50% Essigsäureethylester; Temperatur: 25°C]
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.80 min.; m/z = 463 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.06 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).240 mg (0.46 mmol) of 3- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpropoxy) propionic acid ((R, p / S, R) racemate) are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide), 670 mm x 40 mm; Flow: 80 ml / min; Detection: 260 nm; Temperature: 24 ° C; Eluent: 60% iso-hexane / 40% ethyl acetate]. 110 mg (46% of theory) of enantiomer 2 are obtained.
HPLC: R _t = 4.31 min. [Column material as above, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 2 ml / min; Eluent: 50% iso-hexane / 50% ethyl acetate; Temperature: 25 ° C]
LC-MS (Method 8): R _t = 2.80 min .; m / z = 463 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.06 (br.s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.88 ( d, 3H).

Beispiel 151Example 151

(–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester

(-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetate

Eine Lösung von 397 mg (90% Reinheit, 1.01 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 250 mg (2.5 mmol) (–)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester in 2.8 ml abs. THF wird auf 0°C gekühlt und mit 1.27 ml (1.27 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2.5 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Die erhaltenen Produktfraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch abermalige Chromatographie an Silicagel (Gradient: Cyclohexan/Ethylacetat 30:1 → 5:1) weiter gereinigt. Erhalten werden 121.1 mg (24.3% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 8): R_t = 3.32 min.; m/z = 493 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.63 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.71 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –9.1°, c = 0.455, Chloroform.A solution of 397 mg (90% pure, 1.01 mmol) 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine and 250 mg (2.5 mmol) (- ) - {[(2S) -3-hydroxy-2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester in 2.8 ml abs. THF is cooled to 0 ° C and treated with 1.27 ml (1.27 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). After the end of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for 2.5 h at RT, before water is added to the reaction mixture and neutralized with 1 N hydrochloric acid. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). The resulting product fractions are combined, concentrated in vacuo and the residue is purified by repeated chromatography on silica gel (gradient: cyclohexane / ethyl acetate 30: 1 → 5: 1). 121.1 mg (24.3% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 3.32 min .; m / z = 493 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.63 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.40 ( dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 6H), 0.71 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -9.1 °, c = 0.455, chloroform.

Beispiel 152Example 152

(–)-{[(2R)-3-([5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester

(-) - {[(2R) -3 - ([5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetate

Eine Lösung von 359.5 mg (1.01 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 250 mg (2.5 mmol) (–)-{[(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester in 2.8 ml abs. THF wird auf 0°C gekühlt und mit 1.27 ml (1.27 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und 2.5 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Erhalten werden 77.6 mg (15.5% d. Th.) des Zielprodukts.
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.11 min.; m/z = 495 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –4.4°, c = 0.58, Chloroform.A solution of 359.5 mg (1.01 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine and 250 mg (2.5 mmol) of (-) - {[ (2S) -3-Hydroxy-2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester in 2.8 ml abs. THF is cooled to 0 ° C and treated with 1.27 ml (1.27 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). After the end of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for 2.5 h at RT, before water is added to the reaction mixture and neutralized with 1 N hydrochloric acid. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 77.6 mg (15.5% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 4.11 min .; m / z = 495 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 6.94 (d, 2H), 4.44 ( dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -4.4 °, c = 0.58, chloroform.

Beispiel 153Example 153

(+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester

(+) - 3 - [(1S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) -1-methylethoxy ] propanoic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 487.1 mg (90% Reinheit, 1.24 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin und 300 mg (ca. 1.47 mmol) (+)-3-[(1S)-2-Hydroxy-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester in 3.5 ml abs. THF wird auf –20°C gekühlt und mit 1.13 ml (1.13 mmol) Phosphaten-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird langsam auf RT erwärmt und 2 h bei RT gerührt, bevor Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert wird. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 101.2 mg (15.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 4.67 min.; m/z = 521 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.43 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (t, 3H), 1.03 (d, 2H).
[α]_D ²⁰ = +19.5°, c = 0.47, Chloroform.A solution of 487.1 mg (90% pure, 1.24 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine and 300 mg (about 1.47 mmol) (+) - 3 - [(1S) -2-Hydroxy-1-methylethoxy] -propanoic acid tert-butyl ester in 3.5 ml abs. THF is cooled to -20 ° C and treated with 1.13 ml (1.13 mmol) of phosphate base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). After the end of the addition, the mixture is warmed slowly to RT and stirred for 2 h at RT, before water is added to the reaction mixture and neutralized with 1 N hydrochloric acid. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 101.2 mg (15.6% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 4.67 min .; m / z = 521 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.64 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 4.43 ( d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.32 (s, 9H) , 1.20 (t, 3H), 1.03 (d, 2H).
[α] _D ²⁰ = + 19.5 °, c = 0.47, chloroform.

Beispiel 154Example 154

(–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure

(-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid

95.0 mg (0.19 mmol) (–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 1 ml THF und 0.3 ml Methanol gelöst und mit 0.96 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 30 min bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 57.1 mg des Zielprodukts isoliert (63.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.98 min.; m/z = 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.78 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –32.5°, c = 0.505, Chloroform.95.0 mg (0.19 mmol) of (-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } -2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester are dissolved in 1 ml of THF and 0.3 ml of methanol and treated with 0.96 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 30 min at RT before being neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is concentrated in vacuo, and 57.1 mg of the target product are isolated from the residue after preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water) (63.7% of theory).
LC-MS (Method 8): R _t = 2.98 min .; m / z = 465 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45 ( d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.78 (i.e. , 3H).
[α] _D ²⁰ = -32.5 °, c = 0.505, chloroform.

Beispiel 155Example 155

(–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäure

(-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -2-methylpropyl] oxy} acetic acid

80.5 mg (0.16 mmol) (–)-{[(2R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-2-methylpropyl]oxy}essigsäureethylester werden in 0.9 ml THF und 0.25 ml Methanol gelöst und mit 0.81 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 30 min bei RT gerührt, bevor mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand werden nach präparativer RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) 17.2 mg des Zielprodukts isoliert (22.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.73 min.; m/z = 467 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.79 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = –16.8°, c = 0.45, Chloroform.80.5 mg (0.16 mmol) of (-) - {[(2R) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } -2-methylpropyl] oxy} acetic acid ethyl ester are dissolved in 0.9 ml of THF and 0.25 ml of methanol and mixed with 0.81 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 30 min at RT before being neutralized with 1 N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is concentrated in vacuo, and from the residue, after preparative RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water), 17.2 mg of the target product are isolated (22.7% of theory).
LC-MS (Method 8): R _t = 2.73 min .; m / z = 467 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 8.62 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.47 ( d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.79 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = -16.8 °, c = 0.45, chloroform.

Beispiel 156Example 156

3-[(1S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propionsäure

3 - [(1S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propionic acid

78.5 mg (0.151 mmol) (+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-1-methylethoxy]propansäure-tert.-butylester werden in 0.5 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 0.17 ml TFA versetzt. Nach 1.5 h bei RT werden weitere 0.17 ml TFA zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird eine weitere halbe Stunde bei RT gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch RP-HPLC (Gradient: Acetonitril/Wasser) gereinigt. Es werden 61.8 mg (88.2% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.87 min.; m/z = 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.12 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.04 (d, 3H).
[α]_D ²⁰ = +30.5°, c = 0.48, Chloroform.78.5 mg (0.151 mmol) of (+) - 3 - [(1S) -2 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylethoxy] propanoic acid tert-butyl ester are dissolved in 0.5 ml of dichloromethane and treated at RT with 0.17 ml of TFA. After 1.5 h at RT, an additional 0.17 ml of TFA is added and the reaction mixture is stirred at RT for a further half an hour before being concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by RP-HPLC (gradient: acetonitrile / water). 61.8 mg (88.2% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (method 8): R _t = 2.87 min .; m / z = 465 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.12 (br.s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.19 ( t, 3H), 1.04 (d, 3H).
[α] _D ²⁰ = + 30.5 °, c = 0.48, chloroform.

Beispiel 157Example 157

(+/–)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy)propoxy)essigsäure-tert.-butylester

(+/-) - 2-methoxy-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy) propoxy) acetic acid tert-butyl ester

550 mg (1.35 mmol) (+/–)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propan-1-ol werden mit 1.0 ml (6.77 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 92 mg (0.27 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2.75 ml 50%-ige Natronlauge hinzu und rührt einige Minuten bei 0°C. Man lässt dann auf RT kommen und rührt über Nacht bei RT. Anschließend verdünnt man mit Dichlormethan und Wasser, stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung sauer und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die Dichlormethan-Phasen werden vereinigt und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es werden 550 mg (78.1% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.50 min.; m/z = 521 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).550 mg (1.35 mmol) (+/-) - 2-methoxy-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propane-1 are presented with 1.0 ml (6.77 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester and 92 mg (0.27 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 15 ml of dichloromethane and cooled to 0 ° C. 2.75 ml of 50% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for a few minutes. It is then allowed to come to RT and stirred overnight at RT. It is then diluted with dichloromethane and water, made acidic with 10% citric acid solution and the phases are separated. The aqueous phase is back-extracted once with dichloromethane. The dichloromethane phases are combined and washed once with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 85:15). 550 mg (78.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.50 min .; m / z = 521 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:52 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7:41 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.67 -4.62 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s , 3H), 1.47 (s, 9H).

Beispiel 158Example 158

(+/–)-(2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure

acetic acid (+/-) - - ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propoxy 2-methoxy-3)

500 mg (0.96 mmol) (+/–)-2-Methoxy-3-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}propoxy)essigsäure-tert.-butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 2.5 ml (32.4 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 h bei RT. Man engt danach ein und trocknet im Hochvakuum. Es werden 390 mg (87.4% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): R_t = 3.46 min.; m/z = 465 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.10-3.96 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H).500 mg (0.96 mmol) (+/-) - 2-methoxy-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} propoxy) acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 10 ml of dichloromethane. 2.5 ml (32.4 mmol) of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred at RT for 1 h. It is then concentrated and dried in a high vacuum. 390 mg (87.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 9): R _t = 3.46 min .; m / z = 465 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:52 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7:45 (d, 2H), 7:40 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 4.70 -4.65 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.10-3.96 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.36 -3.30 (m, 1H).

Beispiel 159Example 159

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäuremethylester

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -heptanoic

1.00 g (3.80 mmol) 6-{[(1R)-1-Phenylethyl]amino}heptansäuremethylester werden in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) in 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure bei Normaldruck über Nacht hydriert. Man saugt danach über Kieselgur ab, wascht mit Methanol nach und engt ein. Da laut HPLC die Umsetzung noch nicht vollständig ist, hydriert man erneut in 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) bei 4 bar über einen Zeitraum von 6 h. Man saugt wiederum über Kieselgur ab, wascht mit Methanol nach und engt ein (HPLC: kein Edukt mehr vorhanden). Der so erhaltene 6-Aminoheptansäuremethylester wird als Rohprodukt direkt weiter umgesetzt.1:00 g (3.80 mmol) of 6 - {[(1R) -1-phenylethyl] amino} heptanoic acid methyl ester be in the presence of 100 mg of palladium on carbon (10%) in 10 ml of methanol and 1 ml of acetic acid at atmospheric pressure Hydrogenated overnight. Then it sucks over kieselguhr, washing with methanol and concentrated. Since, according to HPLC, the reaction is still is not complete, hydrogenated again in 10 ml of methanol and 1 ml of acetic acid in the presence of 100 mg of palladium Coal (10%) at 4 bar over a period of 6 h. you again sucks on diatomaceous earth, washed with methanol and concentrated (HPLC: no more starting material present). The thus obtained 6-Aminoheptansäuremethylester is directly converted as a crude product.

200 mg (0.59 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 1 ml DMSO werden mit 260 mg (ca. 1.19 mmol) des oben erhaltenen 6-Aminoheptansäuremethylesters und mit 307 mg (2.38 mmol) N,N-Diisopropylamin versetzt und über Nacht bei 100°C gerührt. Man lässt danach abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 80 mg (29.3% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R_t = 4.32 min.; m/z = 460 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.39 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.44-1.13 (m, 4H), 1.06 (d, 3H).
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD 250 mm × 2 mm; Eluent: 99% n-Heptan, 1% Ethanol mit 0.2% Trifluoressigsäure; Fluss: 0.2 ml/min; Detektion: 322 nm; Temperatur 25°C]:
Enantiomer 1: R_t = 29.8 min, 18.6%
Enantiomer 2: R_t = 32.7 min, 81.4%
ee = 62.8%.200 mg (0.59 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 1 ml of DMSO are mixed with 260 mg (about 1.19 mmol) of the obtained 6-Aminoheptansäuremethylesters and with 307 mg (2.38 mmol) of N, N-diisopropylamine and stirred overnight at 100 ° C. It is then allowed to cool and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. 80 mg (29.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 7): R _t = 4.32 min .; m / z = 460 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:39 (s, 1H), 7:55 (m, 2H), 7:39 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7:08 (d, 2H), 4:52 (d, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.44-1.13 (m , 4H), 1.06 (d, 3H).
HPLC [column: Daicel Chiralpak AD 250 mm × 2 mm; Eluent: 99% n-heptane, 1% ethanol with 0.2% trifluoroacetic acid; Flow: 0.2 ml / min; Detection: 322 nm; Temperature 25 ° C]:
Enantiomer 1: R _t = 29.8 min, 18.6%
Enantiomer 2: R _t = 32.7 min, 81.4%
ee = 62.8%.

Beispiel 168Example 168

6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäure

6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} heptanoic acid

65 mg (0.141 mmol) 6-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}heptansäuremethylester werden in 2.5 ml THF vorgelegt. Man gibt 1.42 ml (1.42 mmol) 1 N Natronlauge hinzu und rührt über Nacht bei RT. Man verdünnt danach mit tert.-Butylmethylether und stellt mit 10%-iger Zitronensäure-Lösung auf ca. pH 5–6 ein. Man extrahiert die wässrige Phase einmal mit tert.-Butylmethylether, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt ein. Es werden 59.5 mg (94.4% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R_t = 2.75 min.; m/z = 446 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.39 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.06 (d, 3H).65 mg (0.141 mmol) of 6 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} heptanoic acid methyl ester are initially charged in 2.5 ml of THF. 1.42 ml (1.42 mmol) of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at RT overnight. It is then diluted with tert-butyl methyl ether and adjusted with 10% citric acid solution to about pH 5-6. The aqueous phase is extracted once with tert-butyl methyl ether, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. 59.5 mg (94.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Method 8): R _t = 2.75 min .; m / z = 446 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 8:39 (s, 1H), 7:53 (m, 2H), 7:39 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7:05 (d, 2H), 4:51 (d, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.06 (i.e. , 3H).

B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The Pharmacological action of the invention Compounds can be shown in the following assays:

B-1. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen ThrombozytenmembranenB-1. Binding studies with prostacyclin receptors (IP receptors) of human platelet membranes

Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP-Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 × g zentrifugiert. Der Überstand (plättchenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 × g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei –20°C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 × g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 × g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Membransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei –70°C gelagert.to Recovery of platelet membranes will be 50 ml of human blood (Buffy coats with CDP stabilizer, Maco Pharma, Langen) for Centrifuged at 160 × g for 20 min. The supernatant (platelet-rich plasma, PRP) is removed and then again at 2000 x g for 10 min at room temperature centrifuged. The sediment is dissolved in 50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane, which is adjusted with 1 N hydrochloric acid to a pH of 7.4 is, re-suspended and at -20 ° C over Kept overnight. The following day, the suspension is at 80000 × g and centrifuged at 4 ° C for 30 minutes. The supernatant is discarded. The sediment is dissolved in 50 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane / hydrochloric acid, 0.25 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), pH 7.4 re-suspended and then again at 80000 x g and 4 ° C for Centrifuged for 30 minutes. The membrane sediment is placed in binding buffer (50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / hydrochloric acid, 5 mM Magnesium chloride, pH 7.4) and until the binding attempt stored at -70 ° C.

Für den Bindungsversuch werden 3 nM ³H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300–1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC₅₀-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.For the binding experiment, 3 mM ³ H-iloprost (592 GBq / mmol, Amersham Bioscience) are incubated for 60 min with 300-1000 μg / ml human platelet membranes per batch (maximum 0.2 ml) in the presence of the test substances at room temperature. After stopping, the membranes are mixed with cold binding buffer and washed with 0.1% bovine serum albumin. After addition of Ultima Gold scintillator, the radioactivity bound to the membranes is quantified by means of a scintillation counter. Non-specific binding is defined as radioactivity in the presence of 1 μM iloprost (Cayman Chemical, Ann Arbor) and is typically <25% of the total bound radioactivity. The binding data (IC ₅₀ values) are determined by means of the program GraphPad Prism Version 3.02.

Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1 Beispiel Nr. IC₅₀ [nM] 1 206 4 34 14 49 15 82 33 64 36 217 45 895 49 159 63 37 69 9 80 22 83 20 85 470 92 219 95 10 113 51 117 84 122 48 128 33 138 53 140 52 142 2.5 146 7 152 3.7 154 3.8 Beispiel Nr. IC₅₀ [nM] 156 13 Representative results for the compounds according to the invention are listed in Table 1: Table 1 Example no. IC ₅₀ [nM] 1 206 4 34 14 49 15 82 33 64 36 217 45 895 49 159 63 37 69 9 80 22 83 20 85 470 92 219 95 10 113 51 117 84 122 48 128 33 138 53 140 52 142 2.5 146 7 152 3.7 154 3.8 Example no. IC ₅₀ [nM] 156 13

B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf GanzzellenB-2. IP receptor stimulation on whole cells

Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie-Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174 ]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 × 10⁷ Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure)/PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC₅₀-Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.The IP agonist activity of test substances is determined using the human erythroleukemia cell line (HEL), which endogenously expresses the IP receptor [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174 ]. For this purpose, the suspension cells (4 x 10 ⁷ cells / ml) in buffer [10 mM HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethansulfonsäure) / PBS (phosphate-buffered saline, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthine), pH 7.4, with the respective test substance for 5 minutes at 30 ° C. Subsequently, the reaction is stopped by the addition of 4 ° C cold ethanol and the mixtures stored for a further 30 minutes at 4 ° C. Thereafter, the samples are centrifuged at 10,000 x g and 4 ° C. The resulting supernatant is discarded and the sediment used to determine the concentration of cyclic adenosine monophosphate (CAMP) in a commercially available cAMP radioimmunoassay (IBL, Hamburg). IP agonists lead to an increase in the cAMP concentration in this test, IP antagonists are ineffective. The effective concentration (EC ₅₀ values) is determined using the program GraphPad Prism Version 3.02.

B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitroB-3. Platelet aggregation inhibition in vitro

Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH-Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/l Calciumchlorid re-suspendiert.To determine the antiplatelet blood of healthy volunteers both lei sex used. One part of 3.8% sodium citrate solution as coagulant is mixed with 9 parts of blood. The blood is centrifuged at 900 rpm for 20 min. The pH of the recovered platelet-rich plasma is adjusted to pH 6.5 with ACD solution (sodium citrate / citric acid / glucose). The platelets are then centrifuged off, taken up in buffer and centrifuged again. The platelet precipitate is taken up in buffer and additionally re-suspended with 2 mmol / l calcium chloride.

Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [ Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963) ].For the aggregation measurements, aliquots of the platelet suspension are incubated with the test substance at 37 ° C. for 10 min. Subsequently, the aggregation is induced by addition of ADP and determined by the turbidometric method according to Born in the aggregometer at 37 ° C [ Born GVR, J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963) ].

B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten RattenB-4. Blood pressure measurement on anesthetized rats

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht.male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). After tracheostomy, the femoral artery is used to measure blood pressure catheterized. The substances to be tested are called Solution orally by gavage or via the Femoral vein administered intravenously in a suitable vehicle.

B-5. PAH-Modell im narkotisierten HundB-fifth PAH model in anesthetized dog

Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i. v.-Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal^®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (Alloferin^®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl^®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol^®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin^®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO₂-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz^®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.In this animal model of pulmonary arterial hypertension (PAH), Mongrel dogs with a body weight of about 25 kg are used. The anesthesia is induced by slow intravenous administration of 25 mg / kg of sodium thiopental (Trapanal ^®) and 0:15 mg / kg alcuronium chloride (Alloferin ^®) and during the experiment maintained ^® by means of a continuous infusion of 0.04 mg / kg / hr fentanyl, 0.25 mg / kg / h droperidol (dehydrobenzperidol ^® ) and 15 μg / kg / h alcuronium chloride (Alloferin ^® ). Reflective effects on the heart rate by lowering blood pressure are minimized by autonomic blockade [continuous infusion of atropine (approximately 10 μg / kg / h) and propranolol (approximately 20 μg / kg / h)]. After intubation, the animals are ventilated via a respirator with a constant breathing volume, so that an end-tidal CO ₂ concentration of about 5% is achieved. Ventilation takes place with room air, enriched with approx. 30% oxygen (normoxie). To measure the hemodynamic parameters, a catheter filled with fluid is implanted in the femoral artery to measure blood pressure. A dual lumen Swan-Ganz catheter ^® is jugularis on the V. in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure). Left ventricular pressure is measured by inserting a micro-tip catheter ( ^Millar® Instruments) into the left ventricle via the carotid artery and deriving the dP / dt value as a measure of contractility. Substances are administered iv via the femoral vein. The hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ^® as data acquisition software.

Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A₂ oder einem Thromboxan A₂-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf Werte von > 25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A₂-Analogon als Stimulus werden 0.21–0.32 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.To induce acute pulmonary hypertension, either hypoxia or a continuous infusion of thromboxane A ₂ or a thromboxane A ₂ analogue is used as the stimulus. Acute hypoxia is induced by gradual lowering of the oxygen in the ventilation air to about 14%, so that the mPAP increases to values of> 25 mm Hg. For a thromboxane A ₂ analogue stimulus, 0.21-0.32 μg / kg / min of U-46619 [9,11-dideoxy-9α, 11α-epoxymethano-prostaglandin F _2α (Sigma)] is infused to give the mPAP> 25 mm Hg increase.

B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger MinigigB-sixth PAH model in the anesthetized Göttinger Minigig

Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet^®) i. m., gefolgt von einer i. v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Traganal^®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2–2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30–35% Sauerstoff/N₂O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Millar^® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i. v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH^® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.In this animal model of pulmonary arterial hypertension (PAH), Göttingen mini-pigs with a body weight of approx. 25 kg are used. The anesthesia is induced by 30 mg / kg Ketamine (Ketavet ^®) in, followed by an intravenous administration of 10 mg / kg of sodium thiopental (Traganal ^®); it is maintained during the experiment by inhalation anesthesia from enflurane (2-2.5%) in a mixture of room air enriched with approximately 30-35% oxygen / N ₂ O (1: 1.5). To measure the hemodynamic parameters, a catheter filled with fluid is implanted in the carotid artery to measure blood pressure. A two-lumen Swan-Ganz catheter is flooded into the pulmonary artery via the jugular vein (distal pulmonary arterial pressure lumen, proximal lumen to measure central venous pressure). Left ventricular pressure is measured by inserting a micro-tip catheter ( ^Millar® Instruments) into the left ventricle via the carotid artery and deriving the dP / dt value as a measure of contractility. Substances are administered iv via the femoral vein. The hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ^® as data acquisition software.

Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A₂-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12–0.14 μg/kg/min U-46619 [9,11-Dideoxy-9α,11α-epoxymethano-prostaglandin F_2α (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf > 25 mm Hg zu erhöhen.To induce acute pulmonary hypertension, a continuous infusion of a thromboxane A ₂ analogue is used as the stimulus. Here, 0.12-0.14 μg / kg / min of U-46619 [9,11-dideoxy-9α, 11α-epoxymethano-prostaglandin F _2α (Sigma)] is infused to increase the mPAP to> 25 mm Hg.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments for pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The Compounds according to the invention can converted into pharmaceutical preparations as follows become:

Tablette:Tablet:

Zusammensetzung:Composition:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellung:production:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The Mixture of compound of the invention, lactose and starch is mixed with a 5% solution (m / m) of the PVP in water granulated. The granules will dry after drying mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture will compressed with a standard tablet press (format of Tablet see above). As a guide for the compression a pressing force of 15 kN is used.

Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:

Zusammensetzung:Composition:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ^® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.one Single dose of 100 mg of the compound of the invention correspond to 10 ml of oral suspension.

Herstellung:production:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.The Rhodigel is suspended in ethanol, the inventive Compound is added to the suspension. While stirring the addition of the water takes place. Until the completion of the swelling Rhodigels is stirred for about 6 h.

Oral applizierbare Lösung:Orally administrable solution:

Zusammensetzung:Composition:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the Compound of the invention correspond to 20 g oral solution.

Herstellung:production:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The Compound of the invention is in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate suspended with stirring. The stirring process is until complete dissolution continued the compound of the invention.

i. v.-Lösung:i. v. solution:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.The Compound of the invention is in a concentration below the saturation solubility in a physiological compatible solvents (eg isotonic Saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution will be filtered sterile and into sterile and pyrogen-free injection containers bottled.

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Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

in welcher A für O, S oder N-R⁵ steht, worin R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet, L für (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe, L¹ (C₁-C₅)-Alkandiyl, welches mit (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, L² eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und Q O oder N-R⁶, worin R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt, bedeuten, Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino stehen, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden, n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht und R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.Use of a compound of the formula (I)

in which A is O, S or NR ⁵ , wherein R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl or (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, L is for (C ₁ -C ₇ ) alkanediyl or (C ₂ -C ₇ ) -alkendiyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, or represents a group of the formula * -L ¹ -QL ² , where * is the point of attachment with the CHR ³ group, L ¹ (C ₁ -C ₅ ) -alkanediyl which may be substituted by (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, L ^{2 is} a bond or ( C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, and QO or NR ⁶ , wherein R ^{6 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl represents, Z, for a group of the formula

in which # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C ₁ - C ₆ ) -alkyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkenyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkynyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, (C ₁ - C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) -acyl, amino, mono- (C ₁ -C ₆ ) -alkylamino, di- (C ₁ - C ₆ ) alkylamino and (C ₁ -C ₆ ) acylamino, where (C ₁ -C ₆ ) -alkyl and (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy in turn each with cyano, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) -Alkoxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkylthio, amino, mono- or di (C ₁ -C ₄ ) -alkylamino, or two radicals attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring R ¹ and / or R ² together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O-, -O-CF ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O- or -O-CF ₂ - CF ₂ -O- form, n and o independently of one another for the number 0, 1, 2 or 3 where, in the event that R ¹ or R ² occur repeatedly, their meanings can be identical or different, R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, which may be substituted by hydroxyl or amino and R ^{4 is} hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or cyclopropyl, or one of its salts, solvates or solvates of the salts for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.

Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für O, S oder N-R⁵ steht, worin R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₄-C₇)-Cycloalkenyl bedeutet, L für (C₁-C₇)-Alkandiyl oder (C₂-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe, L¹ (C₁-C₅)-Alkandiyl, L² eine Bindung oder (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und Q O oder N-R⁶, worin R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl darstellt, bedeuten, Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet, R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₂-C₄)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkenyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino und (C₁-C₆)-Acylamino stehen, wobei (C₁-C₆)-Alkyl und (C₁-C₆)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- oder -O-CF₂-CF₂-O- bilden, n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht und R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.Use according to claim 1 of a compound of the formula (I) according to claim 1, in which A is O, S or NR ⁵ , in which R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) - Cycloalkyl or (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, L is (C ₁ -C ₇ ) -alkanediyl or (C ₂ -C ₇ ) -alkendiyl, which may be mono- or di-substituted by fluorine, or a group of the formula * -L ¹ -QL ² , where * is the point of attachment with the CHR ³ group, L ¹ (C ₁ -C ₅ ) -alkanediyl, L ^{2 is} a bond or (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, which may be substituted once or twice with fluorine, and Q is O or NR ⁶ , wherein R ^{6 is} hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl or (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, Z is a group of the formula

in which # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C ₁ - C ₆ ) -alkyl, (C ₂ -C ₆ ) -alkenyl, (C ₂ -C ₄ ) -alkynyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₇ ) -cycloalkenyl, (C ₁ - C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) -acyl, amino, mono- (C ₁ -C ₆ ) -alkylamino, di- (C ₁ - C ₆ ) -alkylamino and (C ₁ -C ₆ ) -acylamino, where (C ₁ -C ₆ ) -alkyl and (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy in turn each with hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) - Alkoxy, amino, mono- or di- (C ₁ -C ₄ ) -alkylamino may be substituted, or two adjacent to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring radicals R ¹ and / or R ² together form a group of the formula -O-CH ₂ - O, -O-CHF-O-, -O-CF ₂ -O-, -O-CH ₂ -CH ₂ -O- or -O-CF ₂ -CF ₂ -O- form, n and o independently stand for the number 0, 1, 2 or 3, in which case R ¹ or R ² may occur several times, their meanings may be identical or different, R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl or amino, and R ^{4 is} hydrogen, C ₁ -C ₄ ) -alkyl or cyclopropyl, or one of their salts, solvates or solvates of the salts.

Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für O oder N-R⁵ steht, worin R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl bedeutet, L für (C₃-C₇)-Alkandiyl oder (C₃-C₇)-Alkendiyl, welche ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe, L¹ (C₁-C₃)-Alkandiyl, L² (C₁-C₃)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, und Q O oder N-R⁶, worin R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, bedeuten, z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden, n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl, welches mit Hydroxy oder Amino substituiert sein kann, steht und R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.Use according to Claim 1 of a compound of the formula (I) according to Claim 1 or 2, in which A is O or NR ⁵ , in which R ^{5 is} hydrogen, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or (C ₃ -C ₆ ) - Cycloalkyl is L for (C ₃ -C ₇ ) -alkanediyl or (C ₃ -C ₇ ) -alkendiyl, which may be mono- or di-substituted by fluorine, or is a group of formula * -L ¹ -QL ² in which * the point of attachment with the CHR ³ group, L ¹ (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, L ² (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, which may be mono- or disubstituted by fluorine, and QO or NR ⁶ , wherein R ^{6 is} hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl or cyclopropyl, z is a group of the formula

where # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl, R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) Alkylthio, (C ₁ -C ₅ ) acyl, amino, mono (C ₁ -C ₄ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₄ ) alkylamino and (C ₁ -C ₄ ) acylamino or two radicals R ¹ and / or R ² attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O- or -O-CF ₂ -O-, n and o independently of one another are the number 0, 1, 2 or 3, where, in the event that R ¹ or R ² occur repeatedly, their meanings may be identical or different, R ^{3 is} hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) -Alkyl, which may be substituted by hydroxy or amino, and R ^{4 is} hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, or one of its salts, solvates or solvates of the salts.

Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher A für O oder NH steht, L für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-O-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe und L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeuten, Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden, n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R⁴ für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to claim 1, 2 or 3 in which A is O or NH, L is (C ₃ -C ₇ ) alkanediyl, (C ₃ -C ₇ ) alkylenediyl or represents a group of the formula * -L ¹ -OL ² , in which * the linking site with the CHR ³ group and L ¹ and L ² independently of one another are (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, Z is a group of the formula

where # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl, R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) Alkylthio, (C ₁ -C ₅ ) acyl, amino, mono (C ₁ -C ₄ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₄ ) alkylamino and (C ₁ -C ₄ ) acylamino or two radicals R ¹ and / or R ² attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O- or -O-CF ₂ -O-, n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2, where, in the event that R ¹ or R ^{2 occurs} twice, their meanings may be identical or different, R ^{3 is} hydrogen, methyl or ethyl and R ^{4 is} Is hydrogen, or one of its salts, solvates or solvates of the salts.

Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher A für O oder NH steht, L für eine Gruppe der Formel *-L¹-N(CH₃)-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe und L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl bedeuten, Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R¹ und R² unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, (C₄-C₆)-Cycloalkenyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Acyl, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino und (C₁-C₄)-Acylamino stehen oder zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R¹ und/oder R² zusammen eine Gruppe der Formel -O-CH₂-O-, -O-CHF-O- oder -O-CF₂-O- bilden, n und 0 unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R⁴ für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to claim 1, 2 or 3 in which A is O or NH, L is a group of formula * -L ¹ -N (CH ₃ ) -L ² wherein * the junction with the CHR ³ group and L ¹ and L ^{2 are} independently (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl, Z is a group of the formula

where # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl, R ¹ and R ² independently of one another are selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl, (C ₂ -C ₅ ) -alkenyl, (C ₃ -C ₆ ) -cycloalkyl, (C ₄ -C ₆ ) -cycloalkenyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) Alkylthio, (C ₁ -C ₅ ) acyl, amino, mono (C ₁ -C ₄ ) alkylamino, di (C ₁ -C ₄ ) alkylamino and (C ₁ -C ₄ ) acylamino or two radicals R ¹ and / or R ² attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH ₂ -O-, -O-CHF-O- or -O-CF ₂ -O-, n and 0 independently represent the number 0, 1 or 2, wherein in the event that R ¹ or R ² occur twice, their meanings may be identical or different, R ^{3 is} hydrogen, methyl or ethyl and R ^{4 is} Is hydrogen, or one of its salts, solvates or solvates of the salts.

Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher A für O oder NH steht, L für (C₃-C₇)-Alkandiyl, (C₃-C₇)-Alkediyl oder für eine Gruppe der Formel *-L¹-Q-L² steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der CHR³-Gruppe, L¹ und L² unabhängig voneinander (C₁-C₃)-Alkandiyl und Q O oder N(CH₃) bedeuten, Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L und R⁷ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R¹ für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Trifluormethyl und Methoxy steht, R² für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht, n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R¹ oder R² zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können, R³ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R⁴ für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, in which A is O or NH, L is (C ₃ -C ₇ ) alkanediyl, (C ₃ -C ₇ ) alklydiyl or represents a group of the formula * -L ¹ -QL ² , in which * the linking site with the CHR ³ group, L ¹ and L ^2, independently of one another, is (C ₁ -C ₃ ) -alkanediyl and Q is O or N (CH ₃ ) , Z is a group of the formula

where # is the point of attachment with the group L and R ^{7 is} hydrogen, methyl or ethyl, R ^{1 is} a substituent selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy, R ^{2 is} selected from a substituent from the series fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino, n and o independently of one another denote the number 0, 1 or 2, wherein in the event that R ¹ or R ² occur twice, their meanings may be the same or different, R ^{3 is} hydrogen, methyl or ethyl and R ^{4 is} hydrogen, or one of its salts, solvates or solvates salts.

Kombination enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Elastase-Inhibitoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten und Phosphodiesterase-Inhibitoren.A combination containing at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6 and one or more further active ingredients selected from the group consisting of kinase inhibitors, stimulators and activators of soluble guanylate cyclase, elastase inhibitors, endothelin receptor tor antagonists and phosphodiesterase inhibitors.

Verwendung der Kombination nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.Use of the combination according to claim 7 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of the pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.

Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.Use of a compound of formula (I) as in one of claims 1 to 6, or a combination, as defined in claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial conditional or associated with drugs, toxins or other disorders pulmonary arterial hypertension, for treatment and / or prophylaxis pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular Diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive Lung disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, Sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, Altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases or in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis, and for the treatment and / or prophylaxis of a by vascular compression external pulmonary hypertension.

Arzneimittel enthaltend eine Kombination wie in Anspruch 7 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.Medicaments containing a combination as in Claim 7, optionally in combination with one or several inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients.

Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.Medicament according to claim 10 for the treatment and / or Prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms pulmonary hypertension.

Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert.Process for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary Hypertension in humans and animals by administration of an effective Quantity of at least one compound of the formula (I), as in one of Claims 1 to 6 defined, a combination as in Claim 7, or a medicament containing at least a compound of formula (I) as in any one of the claims 1 to 6 defined.