DE102007017298A1 - New nanoparticles containing nicotine and/or cotinine useful e.g. for cigarette weaning and to treat e.g. attention-deficit hyperactivity disorder, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and Binswanger's disease - Google Patents

Abstract

Nanoparticle containing nicotine and/or cotinine, are new. Independent claims are included for: (1) a dispersion comprising the nanoparticle; and (2) a medicament comprising the nanoparticle or the dispersion. ACTIVITY : Antismoking; Nootropic; Tranquilizer; Antiparkinsonian; Neuroprotective; Cerebroprotective; Vasotropic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nanopartikel, enthaltend physiologisch aktive Wirkstoffe. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Dispersionen, die diese Nanopartikel enthalten. Die neuen Nanopartikel eignen sich insbesondere zur transdermalen Applikationsweise von physiologisch aktiven Wirkstoffen zu topischen als auch zu systemisch medizinischen Zwecken. Die Wirkstoffe umfassen insbesondere männliche und weibliche Sexualhormone (z.B. Testosteron, Dehydroepiandrosteron, Östradiol, Östron, Progesteron, Tamoxifen), Steroidhormone (z.B. Aldosteron, Cortisol, Corticosteron), Prohormone und organische Nitratverbindungen (z.B. Glyceroltrinitrat).object The present invention relates to nanoparticles containing physiological active ingredients. About that In addition, the present invention relates to dispersions containing these Contain nanoparticles. The new nanoparticles are particularly suitable for transdermal administration of physiologically active agents for topical as well as for systemic medical purposes. The active ingredients include especially male and female sex hormones (e.g., testosterone, dehydroepiandrosterone, estradiol, estrone, progesterone, Tamoxifen), steroid hormones (e.g., aldosterone, cortisol, corticosterone), Prohormones and organic nitrate compounds (e.g., glycerol trinitrate).

Stand der Technik:State of the art:

Eine Vielzahl von Erkrankungen werden mit Hormonen (z.B. postmenopausale Syndrome, wie Osteoporose) und organischen Nitraten (Angina Pectoris, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt) behandelt. Hormone werden bekannterweise auch zur Kontrazeption eingesetzt.A Variety of disorders are associated with hormones (e.g., postmenopausal Syndromes, such as osteoporosis) and organic nitrates (angina pectoris, Heart failure, heart attack). Hormones become known also used for contraception.

Es können dabei verschiedene Applikationssysteme verwendet werden, um die jeweiligen Pharmaka über die Haut in den menschlichen Körper penetrieren zu lassen. Hautpflaster, Hautcremes oder Hautsalben haben sich im Laufe der Zeit immer mehr durchgesetzt, jedoch ist ihre praktische Anwendung nicht optimal.It can while different application systems are used to the respective drugs the skin in the human body to penetrate. Skin plasters, skin creams or skin ointments have become more prevalent over time, however, is their practical application is not optimal.

Es besteht daher nach wie vor ein großes Interesse an neuen Applikationssystemen, die in der Lage sind, die Wirkstoffe kontrolliert als Monosubstanz sowie ohne die Probleme und Nebenwirkungen, wie sie bei der Verabreichung von Aerosolen oder von oralen Darreichungsformen auftreten, zu verabreichen. Zu diesem Zweck sind transdermale Systeme gut geeignet.It Therefore, there is still a great deal of interest in new application systems, which are able to control the active ingredients as a single substance as well as without the problems and side effects, as with the administration aerosols or oral dosage forms. Transdermal systems are well suited for this purpose.

Transdermale Systeme in Form von Pflastern, Gelen, Salben und Filmen – nachfolgend summarisch "Grundlage" oder "Grundlagen" genannt – müssen jedoch eine Reihe von Voraussetzungen erfüllen, um zu funktionieren:

• (1) Hormone und organische Nitrate müssen entweder fein dispergiert oder gelöst sein.
• (2) Hormone und organische Nitrate müssen aus der Grundlage in die Haut freigesetzt werden.
• (3) Die Freisetzung sollte kontrolliert, d. h. gleichmäßig über einen längeren Zeitraum erfolgen, um unerwünschte Konzentrationsspitzen zu vermeiden. Trotzdem müssen die Permeation und die darauf folgende Wirkung der Droge aber kurz nach der Applikation einsetzen.
• (4) Die Inhaltsstoffe der Grundlage müssen hautverträglich sein, d. h. sie dürfen weder irritierend noch sensibilisierend sein und sie dürfen sich nicht negativ auf das Regenerationsverhalten der Haut auswirken – insbesondere, wenn sie über längere Zeit angewandt werden.
• (5) Die Inhaltsstoffe der Grundlage sollten möglichst physiologisch sein und dementsprechend für die Haut keinen Fremdköper darstellen.

However, transdermal systems in the form of patches, gels, ointments and films - collectively referred to herein as "foundation" or "bases" - must meet a number of requirements in order to function:

• (1) Hormones and organic nitrates must either be finely dispersed or dissolved.
• (2) Hormones and organic nitrates must be released from the foundation into the skin.
• (3) The release should be controlled, ie evenly over a longer period of time to avoid unwanted concentration peaks. Nevertheless, the permeation and the subsequent effect of the drug must start shortly after application.
• (4) The ingredients of the base must be hypoallergenic, ie they must not be irritating or sensitizing, and they must not adversely affect the regeneration behavior of the skin, especially if used over a long period of time.
• (5) The ingredients of the foundation should be as physiological as possible and accordingly should not be foreign to the skin.

Die bisher bekannten transdermalen Systeme erfüllen die Voraussetzungen (1) bis (5) nur zum Teil. Daher werden bei den handelsüblichen transdermalen Systemen häufig unerwünschte Nebenwirkungen an der Haut, insbesondere an der Aufklebstelle beschrieben. Diese sind Hautrötungen, Schwellungen, Juckreiz, Hautausschlag und Brennen.The previously known transdermal systems meet the requirements (1) to (5) only in part. Therefore, at the commercial transdermal systems frequently undesirable Side effects on the skin, especially described at the sticking point. These are redness, swelling, Itching, rash and burning.

Alkoholische Gele schädigen z. B. die Barrierefunktion der Haut durch eine massive Störung der so genannten Lipiddoppelschichten (Bilayer), die in der Hauptsache aus Cholesterin, Ceramiden und Palmitinsäure im Verhältnis 1:1:1 bestehen. Dabei treten nicht nur eine Austrocknung der Haut, sondern bei längerer Anwendung auch Dermatosen (z.B. allergische Kontaktdermatitis) auf. Dies gilt nicht nur für hohe Konzentrationen von Ethanol, sondern auch von Isopropylalkohol, Propylenglykol und anderen ein- oder mehrwertigen Alkoholen. Alkohol dient in diesen Systemen als Lösungsmittel und wird deshalb hochkonzentriert eingesetzt. Wünschenswert sind daher – sofern Alkohol als nicht irritierendes und nicht sensibilisierendes, keimhemmendes Medium dienen soll, Konzentrationen bis maximal oder unter 20%. Diese Konzentrationen führen aber bei den bekannten Systemen nur zu einer sehr unbefriedigenden oder ganz ausbleibenden Permeation, da gerade die Störung der Barrierefunktion durch hohe Alkoholkonzentrationen den Transport der Wirkstoffe durch die Haut bewirkt. Rein wässrige Lösungen sind daher erfahrungsgemäß völlig unwirksam, da nicht nur die Löslichkeit der Hormone und Organischen Nitrate gering ist, sondern auch die Hautlipide – insbesondere bei fettiger Haut – ein Eindringen ganz unterbinden.alcoholic Harm gels z. B. the barrier function of the skin by a massive disorder of the so mentioned lipid bilayers (bilayer), which in the main consisting of cholesterol, ceramides and palmitic acid in the ratio 1: 1: 1. Thereby step not only a dehydration of the skin, but with prolonged use also dermatoses (e.g., allergic contact dermatitis). this applies not only for high Concentrations of ethanol but also isopropyl alcohol, Propylene glycol and other monohydric or polyhydric alcohols. alcohol serves as a solvent in these systems and is therefore used highly concentrated. Therefore, it is desirable - if so Alcohol as a non-irritating and non-sensitizing, germ-inhibiting Medium, concentrations up to or below 20%. These Concentrations lead but in the known systems only to a very unsatisfactory or completely lacking permeation, since just the disturbance of the barrier function by high alcohol concentrations transport the active ingredients through the skin causes. Pure watery solutions are therefore completely ineffective according to experience, not only solubility the hormones and organic nitrates is low, but also the Skin lipids - especially at oily skin - one Stop penetration completely.

Analog zu Alkoholen stören ebenso alle anderen lösungsmittelbasierten Penetrationsbeschleuniger, wie z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO), die Hautbarriere und fallen überdies häufig durch ihren Geruch unangenehm auf. Sie sind daher für eine Daueranwendung wenig geeignet. Die Hautbarriere wird im Übrigen in gleicher Weise durch emulgatorhaltige O/W-Salben und O/W-Cremes geschädigt, erkennbar durch einen, dem Fachmann bekannten erhöhten Auswascheffekt. Dieser Effekt, der insbesondere zu Unverträglichkeiten bei atopischer Haut führt, ist zwar bei W/O-Salben und W/O-Cremes weniger ausgeprägt, jedoch führt in diesem Fall der damit verbundene Einsatz von okklusiven Ölen und Wachsen wie Paraffinöl, Vaseline (Petrolatum) und Erdwachsen bei W/O-Rezepturen wiederum zu einem verminderten Regenerationsvermögen der Haut. Darüber hinaus senken Mineralöle und verwandte Stoffe den transepidermalen Wasserverlust (TEWL) signifikant.As with alcohols, all other solvent-based penetration enhancers, such as As dimethyl sulfoxide (DMSO), the skin barrier and are also often unpleasant due to their odor. They are therefore unsuitable for a long-term use. Incidentally, the skin barrier is likewise damaged in the same way by emulsifier-containing O / W ointments and O / W creams, recognizable by an increased washing-out effect known to the person skilled in the art. Although this effect, which in particular leads to incompatibilities in atopic skin, is less pronounced in W / O ointments and W / O creams, in this case the associated use of occlusive oils and waxes, such as paraffin oil, Vaseline (petrolatum) and soil growth in W / O formulations, in turn, decreases regeneration capacity of the skin. In addition, mineral oils and related substances significantly lower transepidermal water loss (TEWL).

Die damit verbundene Quellung der Haut hat eine Schädigung der Integrität der Hautbarriereschichten zur Folge. Für Pflaster und Filme gilt das gleiche wie für Mineralöle: die Haut wird versiegelt, der TEWL und die Regenerationsfähigkeit der Haut nehmen ab. Alle diese Systeme entsprechen daher nicht den physiologischen Erfordernissen der Haut.The associated swelling of the skin has damage to the integrity of the skin barrier layers result. For Plasters and films are the same as for mineral oils: the skin is sealed, the TEWL and the ability to regenerate of the skin decrease. All these systems are therefore not the same physiological requirements of the skin.

Es besteht demnach Bedarf an einem transdermalen System, das die oben beschriebenen Voraussetzungen (1) bis (5) erfüllt und nicht die Nachteile der bisher bekannten Grundlagen aufweist. Diese Aufgabe ist insofern besonders schwierig zu lösen, da die Wirkstoffe (Hormone und organische Nitrate) einerseits die Lipiddoppelschichten der Haut passieren sollen, andererseits die Grundlage die Passage ermöglichen muss, aber die Lipiddoppelschichten (Hautbarriere) weder stören noch zerstören darf. Die Grundlage muss folglich chemisch mit den Hautbestandteilen harmonieren, darf physikalisch gesehen die Struktur der Haut nicht schädigen und muss mikrobiologisch einwandfrei sein. Dabei darf die mikrobiologische Unbedenklichkeit bei den besonders anfälligen wasserhaltigen Systemen nicht mittels üblicher Konservierungsstoffe hergestellt werden, da diese – wie z. B. die Liste der zugelassenen Konservierungsmittel des Anhangs der Europäischen Kosmetikverordnung zeigt – durchweg sensibilisierend wirken können. Bei transdermalen Systemen ist die Sensibilisierungsgefahr sehr groß, da die Konservierungsstoffe zusammen mit den Hormonen und Organischen Nitraten die Hautbarriere passieren. Dies gilt im Übrigen auch für Duftstoffe, auf die in transdermalen Rezepturen ebenfalls verzichtet werden muss. Man kann daher als Ziel definieren, dass die gewünschte transdermale Zubereitung weder Konservierungsstoffe, noch Duftstoffe, Emulgatoren, Mineralöle oder den Mineralölen ähnlich okklusiv wirkende Stoffe (z. B. indifferente, langkettigere Silikone) enthalten darf. Dies erschwert die Lösung der Aufgabe erheblich. Darüber hinaus ist zu beachten, dass die Penetration des Wirkstoffes in die Hornschicht der Haut, wie oben schon angedeutet, schnell erfolgen muss, die Permeation, d. h. der Transport aus der toten Hornschicht in die darunter liegenden lebenden Hautschichten aber langsam und gleichmäßig verlaufen muss, um gleichermaßen einen schnellen Wirkungseintritt und eine lang anhaltende gleichmäßige Wirkung zu gewährleisten.It There is therefore a need for a transdermal system that the above conditions (1) to (5) and not the disadvantages having the previously known principles. This task is so far especially difficult to solve because the active ingredients (hormones and organic nitrates) on the one hand the lipid bilayers On the other hand, the basis to allow the passage must, however, neither disturb nor interfere with the lipid bilayers (skin barrier) to destroy may. The foundation must therefore be chemically with the skin components Physically speaking, the structure of the skin should not harmonize damage and must be microbiologically sound. The microbiological Safety in the most vulnerable hydrous systems not by usual Preservatives are produced because these - such. For example, see the list of approved preservatives in the Annex to the European Cosmetic prescription shows - consistently sensitizing effect. In transdermal systems, the sensitization risk is very high large, because the preservatives along with the hormones and organic Nitrates pass the skin barrier. This also applies, by the way for fragrances, are also dispensed with in transdermal formulations got to. One can therefore define as a goal that the desired transdermal Preparation neither preservatives nor fragrances, emulsifiers, mineral oils or the mineral oils similarly occlusive active substances (eg indifferent, long-chain silicones) may. This complicates the solution the task considerably. About that In addition, it should be noted that the penetration of the active substance in The horny layer of the skin, as already indicated above, done quickly must, the permeation, d. H. the transport from the dead horny layer into the underlying living skin layers but slowly and evenly needs to be alike a rapid onset of action and a long-lasting uniform effect to ensure.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Wirkstoffe in einer Form bereit zu stellen, welche in Arzneimitteln und/oder Kosmetika verwendet werden kann, und dabei das entsprechende Mittel verbessert. Diese Verbesserung soll für verschiedene Applikationsformen, insbesondere die topische Verabreichung, gewährleistet sein. Im Bereich der topischen Anwendung soll erreicht werden, dass der oder die Wirkstoffe besser von der Haut aufgenommen werden können.task Therefore, it is the object of the invention to provide active substances in a mold which can be used in medicines and / or cosmetics, while improving the appropriate remedy. This improvement should for various forms of administration, in particular topical administration, guaranteed be. In the field of topical application should be achieved that the active ingredient or substances can be better absorbed by the skin.

Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.These Tasks are solved by the subject matters of the claims.

Es wurde überraschend gefunden, dass Nanopartikel, die mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sexualhormonen, Steroidhormonen und organischen Nitratverbindungen, mindestens ein physiologisch annehmbares Fett und/oder Öl, mindestens ein Sterin und mindestens ein Phosphatidylcholin in nativer oder/und hydrierter Form enthalten, sich hervorragend eignen, in Formulierungen zur topischen Verabreichung deren Eigenschaften erheblich zu verbessern. Bei topischer Applikation wird der Wirkstoff (oder die Wirkstoffe) weit besser von der Haut resorbiert als es bei der Anwendung herkömmlicher Formulierungen dieser Wirkstoffe der Fall ist.It was surprising found that nanoparticles containing at least one pharmacologically active Active ingredient selected from the group consisting of sex hormones, steroid hormones and organic Nitrate compounds, at least one physiologically acceptable fat and / or oil, at least one sterol and at least one phosphatidylcholine in native or / and hydrogenated form, are outstandingly suitable in Formulations for topical administration of their properties considerably to improve. For topical application, the active ingredient (or the active ingredients) are absorbed far better by the skin than in the case of Application of conventional Formulations of these agents is the case.

So lassen sich überraschend die Bedingungen des gewünschten transdermalen Systems dadurch realisieren, indem man die Wirkstoffe in die zuvor dargelegte nonpartikuläre Form überführt.So can be surprising the conditions of the desired Transdermal system realize this by adding the active ingredients into the non-particulate form set forth above.

Der Vorteil dieser Nanopartikel-Dispersion liegt daher vor allem in der sehr guten pharmakologischen Steuerbarkeit. Da das neu entwickelte transdermale System außerdem praktisch ganz ohne Filme, Pflaster (Patch) oder andersartige ober flächliche Abdeckungen auskommt, werden bei seiner Anwendung keine unerwünschten Wirkungen der Haut beobachtet.Of the The advantage of this nanoparticle dispersion is therefore primarily in very good pharmacological controllability. Because the newly developed transdermal system as well Virtually without films, patches (patch) or other types of surface coverings does not become undesirable in its application Effects of the skin observed.

Durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen wird unter anderem erreicht, dass der Wirkstoff rasch in die Hornschicht der Haut penetriert. Überraschend wird der Wirkstoff aus der Hornschicht langsam und gleichmäßig in die tieferen Hautschichten freigesetzt. Aus den tieferen Hautschichten kann der Wirkstoff in die Blutbahn gelangen und sich damit im gesamten Körper verteilen.By the measures according to the invention will Among other things, the agent quickly reaches the horny layer the skin penetrates. It is surprising the active substance from the horny layer slowly and evenly into the deeper layers of the skin released. From the deeper skin layers The active ingredient can enter the bloodstream and thus spread throughout the body.

Diese Vorteile werden erzielt, ohne dass die Applikationsform gesundheitsbedenkliche Verbindungen umfassen muss, die die Lipiddoppelschichten der Haupt (Hautbarriere) stören oder zerstören. Dieser Vorteil wird erreicht, da die vorliegenden Dispersionen nur hautphysiologisch verträgliche Komponenten enthalten, die weder irritierend noch sensibilisierend wirken und die Eigenregeneration der Haut nicht beeinträchtigen. Überraschend sind die Dispersionen der vorliegenden Erfindung mikrobiologisch stabil.These Advantages are achieved without the application form being harmful Compounds comprising the lipid bilayers of the main (Skin barrier) disturb or destroy. This Advantage is achieved because the present dispersions only skin physiological compatible Contain components that are neither irritating nor sensitizing act and do not affect the self-regeneration of the skin. Surprised For example, the dispersions of the present invention are microbiological stable.

Diese erfindungsgemäße transdermale Applikationsform stellt ein virtuelles "Intradermales-Patch-System" dar, welches in der Haut ein Reservoir an Wirkstoff platziert und aus diesem Reservoir heraus für einen bestimmten Zeitraum frei werden lässt.This transdermal application form according to the invention represents a virtual "intraderma les patch system ", which places a reservoir of active ingredient in the skin and releases it from this reservoir for a certain period of time.

Die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe sind ausgewählt aus Sexualhormonen, Steroidhormonen und organischen Nitratverbindungen, zu den bevorzugten männlichen und weiblichen Sexualhormonen gehören beispielsweise Androgene, wie Testosteron, Androsteron, Androstenidon, Dehydroepiandrosteron, Androstanolon, Fluoxymesteron, Mesterolon, Methyltestosteron; Antiandrogene, wie Bicalutamid, Cyproteron, Nilutamid, Spironolactone; Östrogene, wie Östron, Östradiol, Östriol, Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, 17α-Ethinylestradiol, Fosfestrol, Mestranol, Polyestradiol; Antiöstrogene "SERM", wie Clomifen, Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen; Aromatase Inhibitoren, wie Aminogluthetimid, Anastrozol, Exemestan, Formestan, Letrozolen, Vorozolen, Progestogene, wie Desogestrel, Drospirenon, Dydogesteron, Ethisteron, Etonogestrel, Ethynodiol, Gestoden, Gestonoron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Megestrol, Norelgestromin, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienon, Titolon, Gonadotropinen und/oder Antigonadotropine, wie Gestrinon.The pharmacologically active agents are selected from sex hormones, steroid hormones and organic nitrate compounds, among the preferred male and female sex hormones include, for example, androgens, like testosterone, androsterone, androstenidone, dehydroepiandrosterone, Androstanolone, fluoxymesterone, mesterolone, methyltestosterone; antiandrogens such as bicalutamide, cyproterone, nilutamide, spironolactone; Estrogens, such as estrone, estradiol, estriol, Chlorotrian iron, dienestrol, diethylstilbestrol, 17α-ethinyl estradiol, Fosfestrol, Mestranol, Polyestradiol; Antiestrogens "SERM", such as clomifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene; Aromatase inhibitors, such as aminogluthetimide, anastrozole, exemestane, formestan, letrozole, Vorozoles, progestogens, such as desogestrel, drospirenone, dydogesterone, Ethisterone, etonogestrel, ethynodiol, gestodene, gestonorone, levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesterone, Megestrol, Norelgestromin, Norethisterone, Norethynodrel, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienone, Titolone, Gonadotropins and / or Antigonadotropins, such as Gestrinone.

Die Steroidhormone umfassen zum Beispiel Aldosteron, Cortisol, Corticosteron.The Steroid hormones include, for example, aldosterone, cortisol, corticosterone.

Eingesetzt werden können auch so genannte Prohormone, wie besipielsweise Ergocalciferol (Vitamin D2) und sein Precusor Ergosterol, Cholecalciferol (Vitamin D3) und sein Precusor 7-Dehydrocholesterol, Vitamin D und dessen Deivate, wie Calcitriol, Calcidiol, Calcipotriol und Dihydrotachysterol.used can be Also called prohormones, such as ergocalciferol (vitamin D2) and its precursor ergosterol, cholecalciferol (vitamin D3) and its precursor 7-dehydrocholesterol, vitamin D and its derivatives, such as calcitriol, calcidiol, calcipotriol and dihydrotachysterol.

Pharmakologisch wirksame organische Nitratverbindungen sind ebenfalls weithin bekannt, wobei die am häufigsten eingesetzt Verbindung Glyceroltrinitrat ist. Verwendet werden können auch Derivate der Hormone, wie beispielsweise Ester, insbesondere Essigsäureester, Propionsäureester, Capronsäureester, Undecansäureester, und Decansäureester.pharmacological effective organic nitrate compounds are also well known being the most common used compound is glycerol trinitrate. Can also be used Derivatives of the hormones, such as esters, especially acetic acid esters, propionic, caproic acid esters, undecanoic, and decanoic acid esters.

Die genannten Wirkstoffe sind klein (Molekulargewicht < 590 Dalton), lipophil und werden nachfolgend als "Hormone" und "organische Nitrate" bezeichnet.The mentioned active ingredients are small (molecular weight <590 daltons), lipophilic and hereinafter referred to as "hormones" and "organic nitrates".

Physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle sind unter anderem bekannte, hautpflegende pflanzliche Öle. Dabei sind physiologisch kompatible Triglyceride und Ester oder Mischungen derselben dem pflanzlichen Öl gleichwertig; auch feste Ester und Triglyceride können eingesetzt werden, wobei die Mischung vorzugsweise flüssig ist.physiological acceptable fats and / or oils are, among other known, skin-care herbal oils. there are physiologically compatible triglycerides and esters or mixtures the same to the vegetable oil equivalent; also solid esters and triglycerides can be used be, wherein the mixture is preferably liquid.

Zu den bevorzugten Ölen gehören unter anderem Rizinusöl, Avocadoöl, Weizenkeimöl, Macadamianussöl, Sanddornöl, Aprikosenkernöl, Mandelöl, Hanföl, Leinsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl und Erdnussöl, Palmkernöl, Kokosöl, Maiskeimöl, Palmöl, Rüböl, Sesamöl, Safloröl, Jojobaöl, Sheabutter, und Kakaobutter. Die zuvor dargelegten Öle können einzeln oder als Mischung verwendet werden. Neben den natürlichen Ölen können auch hydrierte Öle verwendet werden, die vielfach als gehärtete Öle bezeichnet werden.To the preferred oils belong including castor oil, Avocado oil, Wheat germ oil, macadamia nut oil, Sea Buckthorn Oil, Apricot kernel oil, Almond oil, Hemp oil, Linseed oil, Sesame oil, Olive oil, Soybean oil, sunflower oil and peanut oil, palm kernel oil, coconut oil, corn oil, palm oil, rapeseed oil, sesame oil, safflower oil, jojoba oil, shea butter, and cocoa butter. The oils set out above can be used individually or as a mixture be used. Besides the natural oils can also hydrogenated oils which are often referred to as hardened oils.

Die oben genannten Öle umfassen vielfach Ester der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Ölsäure, der Rizinolsäure, der 11-Hydroxypalmitinsäure, der 12-Hydroxystearinsäure und/oder der Myristinsäure, Capronsäure, Caprylsäure (MCT-Bestandteil), Caprinsäure (MCT-Bestandteil), Laurinsäure, Isostearinsäure, Linolsäure und Adipinsäure. Darüber hinaus können auch Ester von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden.The above oils often include esters of palmitic acid, stearic acid, oleic acid ricinoleic, 11-hydroxypalmitic acid, the 12-hydroxystearic acid and / or myristic acid, caproic, caprylic (MCT ingredient), capric acid (MCT ingredient), lauric acid, isostearic, linoleic acid and adipic acid. About that can out also esters of fatty acids be used with 6 to 12 carbon atoms.

Die Alkoholkomponenten der Ester sind ebenfalls bekannt, wobei sowohl einwertige als auch mehrwertige Alkohole geeignet sind, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Cetylalkohol, Glycerin, Oleylalkohol, Octanol, Isobutanol und Butanol.The Alcohol components of the esters are also known, both monohydric and polyhydric alcohols are suitable, such as Example, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, cetyl alcohol, glycerol, Oleyl alcohol, octanol, isobutanol and butanol.

Zu den Triglyceriden und Estern zählen beispielsweise Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropylmyristat, Triolein, Ölsäureethylester, Isostearinsäureester, Palmitinsäurecetylester, mittelkettige gesättigte Triglyceride (medium chain triglycerides, MCT), Octylstearat, Octyldodecylstearoylstearat, Mono-, Di-, Tri- und Polyglyceride der Rizinol-, 12-Hydroxystearin-, 11-Hydroxypalmitin- und Ölsäure, Rizinolsäureoctyldodecylester, 12-Hydroxystearinsäureoctylester, Linolsäuremethyl- und -ethylester, Linolsäure-mono-, di- und triglyceride.To the triglycerides and esters for example isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl myristate, Triolein, ethyl oleate, isostearic acid ester, cetyl palmitate, medium-chain saturated Triglycerides (medium chain triglycerides, MCT), octyl stearate, octyl dodecyl stearoyl stearate, mono-, Di-, tri- and polyglycerides of ricinol, 12-hydroxystearin, 11-hydroxypalmitin and oleic acid, octyl dodecyl ricinoleic acid, 12 Hydroxystearinsäureoctylester, Linolsäuremethyl- and ethyl, linoleic acid mono, di- and triglycerides.

Darüber hinaus umfassen die erfindungsgemäßen Nanopartikel mindestens ein Sterin. Zu den bevorzugten Sterinen gehören insbesondere Cholesterin, β-Sitosterin, Stigmasterin und/oder Campesterin, Ergosterin, Lanosterin, Fucosterin, Brassicasterin, Fungisterin. Diese Verbindungen können einzeln oder als Mischung, in reiner Form, angereichert oder als natürlicher Bestandteil von Wachsen eingesetzt werden. Angereichert sind Sterine beispielsweise in dem Unverseifbaren von Avocadoöl oder anderen fetten Ölen enthalten. Des Weiteren sind Sterine Bestandteile der Sheabutter, Kakaobutter, Lanolin und/oder Lanolinalkoholen. Vielfach enthalten die eingesetzten Öle und Fette von Natur aus Sterine in einer ausreichenden Menge.Furthermore include the nanoparticles of the invention at least one sterol. In particular, preferred sterols include Cholesterol, β-sitosterol, Stigmasterol and / or campesterin, ergosterol, lanosterol, fucosterol, Brassicasterin, Fungisterin. These compounds can be single or as a mixture, in pure form, enriched or as natural Component of waxes are used. Enriched are sterols for example, in the unsaponifiable of avocado oil or other fatty oils. Furthermore, sterols are components of shea butter, cocoa butter, Lanolin and / or lanolin alcohols. In many cases, the oils and fats used contain naturally sterols in a sufficient amount.

Des Weiteren enthalten die erfindungsgemäßen Nanopartikel mindestens ein Phosphatidylcholin in nativer oder/und hydrierter Form.Of Furthermore, the nanoparticles according to the invention contain at least a phosphatidylcholine in native or / and hydrogenated form.

Der Wirkstoff wird erfindungsgemäß mit den zuvor beschriebenen Zusätzen in eine nanopartikuläre Form gebracht. Die Nanopartikel weisen vorzugsweise eine Größe im Bereich von 50 bis 500 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 60 bis 150 nm auf. Der Fachmann wird je nach anvisierter Verwendung des Arzneimittels auf an sich bekannter und in geeigneter Weise die Nanopartikel herstellen.Of the Active ingredient according to the invention with the above described additives in a nanoparticulate Brought form. The nanoparticles preferably have a size in the range from 50 to 500 nm, more preferably in the range of 60 to 150 nm up. The skilled person will depending on the intended use of the drug in a known manner and produce the nanoparticles in a suitable manner.

Beispielsweise kann ein Wirkstoff-Öl-Gemisch herstellt werden, welches bevorzugt bereits Sterine umfasst. Dem Wirkstoff-Öl-Gemisch können bei Bedarf Sterine zugesetzt werden, soweit sie nicht schon in den verwendeten Ölen und Fetten von Natur aus enthalten sind.For example can be an active substance-oil mixture be prepared, which preferably already includes sterols. the Drug and oil mixture can at Need sterols to be added, as far as they are not already used in the oils and Fats are naturally contained.

Das Wirkstoff-Öl-Gemisch kann zusammen mit Phosphatidylcholin und einer entsprechenden Menge Wasser oder verdünntem Alkohol einer Hochdruckhomogenisierung unterworfen werden. Dabei entstehen flüssige Nanopartikel, die sich durch eine besonders kleine Größe von etwa 50-500 nm auszeichnen. Die Größe der Nanopartikel kann durch die Konzentrationsverhältnisse der Einzelkomponenten verändert werden. Die Oberfläche der Nanopartikel besteht nach dieser Herstellungsprozedur aus Phosphatidylcholin und gegebenenfalls zum Teil auch aus Sterinen, während sich im Kern der Nanopartikel das Öl mit dem jeweiligen gelösten Wirkstoff befindet. Es handelt sich also um Partikel, die eine ähnliche Größe wie pflanzliche oder tierische Zellen besitzen und in ihrer Hülle Phosphatidylcholin, den wichtigsten Baustoff der Zellmembranen pflanzlicher und tierischer Zellen enthalten. Der Unterschied der Nanopartikel zu lebenden Zellen besteht darin, dass das Phosphatidylcholin unilammelar (als Monolayer) angeordnet ist, während es in den Zellmembranen Bilayer bildet und dort einen wässrigen Innenraum umschließt. Diese so hergestellten Nanopartikel integrieren sich aufgrund ihrer Zusammensetzung bei der Penetration in die Hornschicht störungsfrei in die Lipid-Doppelschichten der Hautbarriere und entlassen von dort ganz kontrolliert die genannten Wirkstoffe: Hormone und organische Nitrate in die tieferen, lebenden Hautschichten (Permeation).The Drug and oil mixture can be used together with phosphatidylcholine and an appropriate amount Water or diluted Alcohol be subjected to high-pressure homogenization. Thereby arise liquid Nanoparticles, characterized by a particularly small size of about 50-500 nm. The size of the nanoparticles can be changed by the concentration ratios of the individual components. The surface The nanoparticle consists of phosphatidylcholine according to this manufacturing procedure and possibly also from sterols, while at the core of the nanoparticles the oil with the respective solved Active ingredient is located. So these are particles that have a similar Size like herbal or animal cells and in their sheath phosphatidylcholine, the most important building material of the cell membranes plant and animal Contain cells. The difference of nanoparticles to living cells is that the phosphatidylcholine is unilammelar (as a monolayer) is arranged while it forms bilayer in the cell membranes and there an aqueous Interior encloses. These nanoparticles produced in this way integrate themselves because of their Composition in the penetration into the horny layer trouble-free into the lipid bilayers the skin barrier and dismissed from there completely controlled said Active Ingredients: Hormones and organic nitrates in the deeper, more living Skin layers (permeation).

Dementsprechend sind auch Dispersionen, die die erfindungsgemäßen Nanopartikel enthalten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Accordingly are also dispersions containing the nanoparticles of the invention, the subject of the present invention.

Diese Dispersionen enthalten neben den zuvor dargelegten Bestandteilen insbesondere Wasser und/oder Alkohole. Der Anteil des Wassers in der Dispersion liegt vorzugsweise im Bereich von 30 Gew.-% bis 95 Gew.-%. Bevorzugte Alkohole umfassen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei diese Alkohole 1, 2, 3 oder mehr Hydroxygruppen aufweisen können. Zu den bevorzugten Alkoholen gehören beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol, Hexylenglykol, Glycerin, Isopropylalkohol und Sorbitol, wobei diese Alkohole einzeln oder als Mischung eingesetzt werden können. Besonders bevorzugt umfassen die Dispersionen sowohl Wasser als auch mindestens einen Alkohol. Der Anteil des Alkohols (oder der Alkohole) beträgt vorzugsweise 5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 Gew.-% bis 20 Gew.-%.These Dispersions contain in addition to the components set out above in particular water and / or alcohols. The proportion of water in The dispersion is preferably in the range of 30% by weight to 95% Wt .-%. Preferred alcohols preferably comprise 2 to 6 carbon atoms, these alcohols having 1, 2, 3 or more hydroxy groups can. Among the preferred alcohols include for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, butylene glycol, Pentylene glycol, hexylene glycol, glycerine, isopropyl alcohol and sorbitol, these alcohols being used singly or as a mixture can. Most preferably, the dispersions comprise both water and also at least one alcohol. The proportion of alcohol (or the Alcohols) preferably 5% by weight to 25% by weight, particularly preferably 10% by weight to 20% by weight.

Bevorzugte Dispersionen enthalten

• – 0,01 bis 10 Gew.-%, 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Wirkstoff,
• – 2 bis 40 Gew.-%, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle,
• – 0,01 bis 5 Gew.-% Sterin, sowie
• – 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 2 Gew.-% bis 5 Gew.-%, Phosphatidylcholin in nativer und/oder hydrierter Form,

jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion.Preferred dispersions contain

• 0.01 to 10% by weight, 0.5% to 2% by weight of active compound,
• From 2% to 40% by weight, from 5% to 30% by weight of physiologically acceptable fats and / or oils,
• - 0.01 to 5 wt .-% sterol, as well
• From 0.5% to 10% by weight, preferably from 2% by weight to 5% by weight, of phosphatidylcholine in native and / or hydrogenated form,

in each case based on the total weight of the dispersion.

Messungen zeigen, dass der individuelle TEWL der Haut konstant bleibt oder nur geringfügig gesenkt wird. Die Senkung des TEWL, sofern diese überhaupt auftritt, ist ein vorübergehender Effekt, der durch den teilweisen enzymatischen Abbau der eingeschleusten Triglyceride zu Di- und Monoglyceriden sowie Glycerin nach wenigen Stunden wieder aufgehoben wird. Gleiches gilt für die Verwendung physiologisch kompatibler Ester. Diese Regulierung entspricht der Funktionsweise der natürlichen Homöostase der Haut.measurements show that the individual TEWL of the skin remains constant or only slightly lowered becomes. The lowering of the TEWL, if it occurs at all, is a temporary Effect introduced by the partial enzymatic degradation of the infiltrated Triglycerides to di- and monoglycerides and glycerol after a few Hours is lifted again. The same applies to the use of physiological compatible ester. This regulation corresponds to the functioning the natural one homeostasis of the skin.

Es hat sich überraschenderweise auch gezeigt, dass das neue transdermale System keine weiteren zusätzlichen (Hilfs-)Stoffe benötigt, um die eingangs erwähnten Bedingungen (1) bis (5) zu gewährleisten. Die Bedingungen der chemischen und physikalischen Kompatibilität sind ebenfalls gegeben. Mikrobiologisch ist die Nanopartikel-Dispersion überraschend stabil, wenn ein End-Alkoholgehalt zwischen 10% und 20% Gew.-% eingehalten wird. Damit ist eine bevorzugte Dispersion auch frei von jeglichen sensibilisierenden oder irritierenden Stoffen oder Stoffkonzentrationen. Die neuen Nanopartikel lassen sich in einfachster Weise dosieren, indem sie mit einer Pipette oder mittels einer Ampulle auf die Haut aufgetragen werden. Die erfindungsgemäße Dispersion wird unmittelbar nach dem Verteilen rückstandslos von der Hornschicht aufgenommen. Filme, Pflaster oder andersartige oberflächliche Abdeckungen sind daher überflüssig. Die nachfolgende Permeation erfolgt aus der Hornschicht heraus durch die darunter liegenden Hautschichten gleichmäßig über einen längeren Zeitraum, der durch die Art des verwendeten Öls und der darin enthaltenen Sterine beliebig verkürzt oder verlängert werden kann.It has surprisingly also demonstrated that the new transdermal system no additional (Auxiliary) substances needed, at the beginning mentioned Conditions (1) to (5) to ensure. The conditions of chemical and physical compatibility are also given. Microbiologically, the nanoparticle dispersion is surprising stable, when a final alcohol content between 10% and 20% wt .-% complied becomes. Thus, a preferred dispersion is also free of any sensitizing or irritating substances or substance concentrations. The new Nanoparticles can be dosed in the simplest way by applied to the skin with a pipette or with an ampoule become. The dispersion according to the invention becomes residue from the horny layer immediately after spreading added. Films, patches or other superficial ones Covers are therefore superfluous. The subsequent permeation takes place out of the horny layer the underlying skin layers evenly over a longer period of time through the type of oil used and the sterols contained therein are arbitrarily shortened or extended can.

Neben den Hauptbestandteilen können in Einzelfällen zusätzliche hautpflegende Stoffe hinzugefügt werden. Darunter sind hautverträgliche Stoffe wie Jojobaöl, Vitamine, D-Panthenol, Harnstoff etc. zu verstehen, deren Konzentrationen jedoch für die eigentliche transdermale Wirkung der Wirkstoffe ohne Bedeutung sind. Wenn z. B. Öle verwendet werden, die oxidationsanfällig sind, kann der Zusatz von Antioxidantien wie Vitamin E und Vitamin C sowie deren Derivaten wie z. B. Acetaten, Palmitaten und Phosphaten sinnvoll sein, wenn diese oder ähnliche Stoffe nicht schon in den fetten Ölen enthalten sind. Avocadoöl enthält z. B. beachtliche Mengen an Vitamin E.In addition to the main ingredients can in In individual cases additional skin-care substances are added. These include skin-friendly substances such as jojoba oil, vitamins, D-panthenol, urea, etc., but their concentrations are of no significance for the actual transdermal action of the active ingredients. If z. As oils are used which are susceptible to oxidation, the addition of antioxidants such as vitamin E and vitamin C and their derivatives such. As acetates, palmitates and phosphates be useful if these or similar substances are not already contained in the fatty oils. Avocado oil contains z. B. Considerable amounts of vitamin E.

Die Wirkstoff-Nanopartikel können sowohl auf gesunder als auch auf barrieregestörter Haut aufgetragen werden, da Phosphatidylcholin bekanntlich die Bildung des Ceramid I, des wichtigsten Barrierestoffs der Haut, durch seinen Linolsäureanteil langfristig fördert. D. h. die Nanopartikel-Dispersion ist auch sehr gut für atopische Haut geeignet.The Active substance nanoparticles can be applied to both healthy and barrier-damaged skin, As phosphatidylcholine is known, the formation of ceramide I, the skin's most important barrier, through its linoleic acid content promotes long-term. Ie. The nanoparticle dispersion is also very good for atopic Skin suitable.

Die erfindungsgemäßen Hormon-Nanopartikel-Dispersionen und Organische Nitrate-Nanopartikel-Dispersionen können als solche pur oder in Mischung mit geeigneten Barrierecremes mit Derma Membran-Struktur, die wie die Barriereschichten der Hornschicht Bilayer enthalten, verwendet werden.The Hormone-nanoparticle dispersions according to the invention and Organic Nitrate Nanoparticle Dispersions Can Be As those pure or in admixture with suitable barrier creams having Derma membrane structure, which contain bilayer like the layers of the stratum corneum, be used.

Die Wirkstoff-Nanopartikel-Dispersionen können an Armen wie Armbeugen, Achseln, im Schambereich, auf dem Bauch oder Rücken, den Füßen oder beliebigen anderen Stellen des ganzen Körpers (Haut und Schleimhäute) angewandt werden. Die Haut kann dabei hinsichtlich ihres Fettgehaltes fettarm bis fettreich und hinsichtlich ihres Feuchtigkeitsgehaltes trocken bis feucht sein.The Active substance nanoparticle dispersions can be applied to arms such as armpits, Armpits, in the pubic area, on the stomach or back, feet or any other Bodies of the whole body (Skin and mucous membranes) be applied. The skin can be low in fat with regard to its fat content to high fat and dry in terms of their moisture content to be moist.

Die Wirkstoff-Nanopartikel-Dispersion kann gegebenenfalls weiterverarbeitet werden und dementsprechend auch als Ausgangsmaterial für emulgatorfreie Cremes und Salben dienen.The Active substance-nanoparticle dispersion can optionally be further processed and accordingly also as a starting material for emulsifier-free Creams and ointments are used.

Die Zusammensetzungen der neuen Hormon-, und organische Nitrate-Nanopartikel-Dispersionen werden in den folgenden Beispielen verdeutlicht.The Compositions of New Hormone, and Organic Nitrate Nanoparticle Dispersions are clarified in the following examples.

BeispieleExamples

Die Größe der Nanopartikel wurde gemessen mit Laser-Lichtstreuung (Photon Correlation Spectroscopy).The Size of the nanoparticles was measured by laser light scattering (Photon Correlation Spectroscopy).

Beispiel 1:Example 1:

0,5 g mikronisiertes Progesteron, 12,5 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine) und eine Lösung von 7 g Phosphatidylcholin werden in 15 g Alkohol gemischt. Die Mischung wird zusammen mit 65 g Wasser einer mehrfachen Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 120 nm erreicht haben.0.5 g micronized progesterone, 12.5 g avocado oil (contains natural sterols) and a solution of 7 g of phosphatidylcholine are mixed in 15 g of alcohol. The mixture is combined with 65 g of water for multiple high-pressure homogenization subjected until the resulting nanoparticles a size of average 120 nm have reached.

Beispiel 2:Example 2:

Eine Mischung aus 20 g mittelkettigen Triglyceriden, 8,5 g Phosphatidylcholin, 15,5 g Alkohol, 1 g Stigmasterin und 0,25 g Progesteron wird auf 50°C erwärmt und nach Hinzufügen von 54,75 g Wasser einer wiederholten Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis Nanopartikel mit einer durchschnittlichen Größe von 130 nm entstanden sind.A Mixture of 20 g medium-chain triglycerides, 8.5 g phosphatidylcholine, 15.5 g alcohol, 1 g stigmasterol and 0.25 g progesterone is added Heated to 50 ° C and after adding of 54.75 g of water subjected to repeated high-pressure homogenization, until nanoparticles with an average size of 130 nm are formed.

Beispiel 3:Example 3:

0,25 g Östradiol, 12,5 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine) und eine Lösung von 7 g Phosphatidylcholin werden in 16 g Alkohol gemischt. Die Mischung wird zusammen mit 64,25 g Wasser einer mehrfachen Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 125 nm erreicht haben.0.25 g estradiol, 12.5 g avocado oil (contains natural sterols) and a solution of 7 g of phosphatidylcholine are mixed in 16 g of alcohol. The mixture is combined with 64.25 g of water for multiple high pressure homogenization subjected until the resulting nanoparticles a size of average 125 nm have reached.

Beispiel 4:Example 4:

Eine Mischung aus 11 g mittelkettigen Triglyceriden, 4,5 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine), 4,5 g Sheabutter (enthält natürliche Sterine), 8 g Phosphatidylcholin, 6 g Pentylenglykol, 4 g Propylenglykol, 6,5 g Glycerin und 1 g Cortisol werden auf 60°C erwärmt und nach Hinzufügen von 54,5 g Wasser einer wiederholten Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis Nanopartikel mit einer durchschnittlichen Größe von 115 nm entstanden sind.A Mixture of 11 g medium-chain triglycerides, 4.5 g avocado oil (contains natural sterols), 4,5 g shea butter (contains natural Sterols), 8 g phosphatidylcholine, 6 g pentylene glycol, 4 g propylene glycol, 6.5 g of glycerol and 1 g of cortisol are heated to 60 ° C and after addition of 54.5 g of water subjected to repeated high-pressure homogenization, until nanoparticles with an average size of 115 nm are formed.

Beispiel 5:Example 5:

2 g Glyceroltrinitrat gelöst in 18 g Alkohol werden mit 12 g Avocadoöl (enthält natürliche Sterine) und 7 g Phosphatidylcholin gemischt. Die Mischung wird zusammen mit 61 g Wasser einer mehrfachen Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 110 nm erreicht haben.2 g glycerol trinitrate dissolved in 18 g of alcohol are mixed with 12 g of avocado oil (contains natural sterols) and 7 g of phosphatidylcholine mixed. The mixture becomes a multiple along with 61 g of water Subjected to high pressure homogenization until the resulting nanoparticles a size of average 110 nm have reached.

Beispiel 6:Example 6:

0,5 g Testosteron werden mit 0,2 g Avocadin (sterinhaltiger Avocadoöl-Extrakt), 15,8 g Alkohol, 0,02 g Harnstoff, 12 g Olivenöl, 0,2 g Tocopherolacetat, 6 g Phosphatidylcholin und 0,2% hydriertem Phosphatidylcholin und 65,08 g Wasser vermengt, auf 60°C erwärmt und einer Hochdruckhomogenisierung unterworfen, bis die entstandenen Nanopartikel eine Größe von durchschnittlich 140 nm erreicht haben.0.5 g of testosterone are mixed with 0.2 g avocadin (sterol-containing avocado oil extract), 15.8 g of alcohol, 0.02 g of urea, 12 g of olive oil, 0.2 g of tocopherol acetate, 6 g phosphatidylcholine and 0.2% hydrogenated phosphatidylcholine and 65.08 g of water mixed, to 60 ° C heated and subjected to high pressure homogenization until the resulting Nanoparticles a size of average 140 nm have reached.

Beispiel 7:Example 7:

Creme mit Wirkstoff-NanopartikelnCream with Drug nanoparticles

5 ml 0,5%-ige Progesteron-Nanopartikel aus Beispiel 1 werden mit 45 ml DMS-Basiscreme Classic (Fa. KOKO GmbH & Co.KG, Leichlingen) etwa 5 min bei Raumtemperatur mit einem üblichen Laborrührer intensiv gemischt. Die emulgatorfreie Creme wird in 5 ml Tuben abgefüllt.5 ml of 0.5% progesterone nanoparticles from Example 1 become 45th ml DMS base cream Classic (KOKO GmbH & Co. KG, Leichlingen) for about 5 min at room temperature with a conventional labostirrer mixed intensively. The emulsifier-free cream is filled into 5 ml tubes.

Claims (21)

Nanopartikel, die mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff ausgewählt aus Sexualhormonen, Steroidhormonen und organischen Nitratverbindungen, mindestens ein physiologisch annehmbares Fett und/oder Öl, mindestens ein Sterin und mindestens ein Phosphatidylcholin in nativer oder/und hydrierter Form enthalten.Nanoparticles containing at least one pharmacological active ingredient selected from sex hormones, steroid hormones and organic nitrate compounds, at least one physiologically acceptable fat and / or oil, at least a sterol and at least one phosphatidylcholine in native or / and hydrogenated form. Die Nanopartikel nach Anspruch 1, wobei die Nanopartikel eine Größe im Bereich von 50 bis 500 nm aufweisen.The nanoparticles of claim 1, wherein the nanoparticles a size in the range from 50 to 500 nm. Die Nanopartikel nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei das Sexualhormon ausgewählt ist aus Androgenen, wie Testosteron, Androsteron, Androstenidon, Dehydroepiandrosteron, Androstanolon, Fluoxymesteron, Mesterolon, Methyltestosteron; Antiandrogenen, wie Bicalutamid, Cyproteron, Nilutamid, Spironolactonen; Östrogenen, wie Östron, Östradiol, Östriol, Chlorotrianisen, Dienestrol, Diethylstilbestrol, 17α-Ethinylestradiol, Fosfestrol, Mestranol, Polyestradiol; Antiöstrogenen "SERM", wie Clomifen, Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen; Aromatase Inhibitoren, wie Aminogluthetimid, Anastrozol, Exemestan, Formestan, Letrozolen, Vorozolen, Progestogenen, wie Desogestrel, Drospirenon, Dydogesteron, Ethisteron, Etonogestrel, Ethynodiol, Gestoden, Gestonoron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Megestrol, Norelgestromin, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienon, Titolon, Gonadotropinen und/oder Antigonadotropinen, wie Gestrinon.The nanoparticles of claim 1 and / or 2, wherein the sex hormone selected is from androgens, like testosterone, androsterone, androstenidone, Dehydroepiandrosterone, androstanolone, fluoxymesterone, mesterolone, Methyltestosterone; Antiandrogens such as bicalutamide, cyproterone, Nilutamide, spironolactones; estrogens, such as estrone, estradiol, estriol, Chlorotrian iron, dienestrol, diethylstilbestrol, 17α-ethinyl estradiol, Fosfestrol, Mestranol, Polyestradiol; Antiestrogens "SERM", such as clomifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene; Aromatase inhibitors, such as aminogluthetimide, anastrozole, exemestane, formestan, letrozole, Vorozoles, progestogens, such as desogestrel, drospirenone, dydogesterone, Ethisterone, etonogestrel, ethynodiol, gestodene, gestonorone, levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesterone, Megestrol, Norelgestromin, Norethisterone, Norethynodrel, Norgestimate, Norgestrel, Norgestrienone, Titolone, Gonadotropins and / or antigonadotropins, such as gestrinone. Die Nanopartikel nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei das Steroidhormon ausgewählt ist aus Aldosteron, Cortisol, Hydrocortisol und/oder Corticosteron.The nanoparticles of claim 1 and / or 2, wherein the steroid hormone selected is from aldosterone, cortisol, hydrocortisol and / or corticosterone. Die Nanopartikel nach 1 und/oder 2, wobei die organische Nitratverbindung Glyceroltrinitrat ist.The nanoparticles according to 1 and / or 2, wherein the organic Nitrate compound is glycerol trinitrate. Die Nanopartikel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüchen, wobei diese physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle Ester von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten.The nanoparticles after one or more of the preceding claims, these are physiologically acceptable fats and / or oils esters of fatty acids containing 6 to 12 carbon atoms. Die Nanopartikel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüchen, wobei die physiologisch annehmbaren Fette und/oder Öle Ester der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Ölsäure, der Rizinolsäure, der 11-Hydroxypalmitinsäure, der 12-Hydroxystearinsäure und/oder der Myristinsäure enthalten.The nanoparticles after one or more of the preceding claims, wherein the physiologically acceptable fats and / or oils are esters the palmitic acid, stearic acid, of oleic acid, the ricinoleic, 11-hydroxypalmitic acid, the 12-hydroxystearic acid and / or myristic acid contain. Eine Dispersion, enthaltend Nanopartikel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüchen 1 bis 7.A dispersion containing nanoparticles after one or more of the preceding claims 1 to 7. Die Dispersion nach Anspruch 8, wobei die Dispersion Wasser und mindestens einen Alkohol enthält.The dispersion of claim 8, wherein the dispersion Contains water and at least one alcohol. Die Dispersion nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Dispersion – 0,01 bis 10 Gew.-% Wirkstoff, – 2 bis 40 Gew.-% physiologisch annehmbare Fette und/oder Öle, – 0,01 bis 5 Gew.-% Sterine, sowie – 0,5 bis 10 Gew.-% Phosphatidylcholin in nativer oder/und hydrierter Form, – 5 bis 25 Gew.-% Alkohol und – 30 bis 95 Gew.-% Wasser, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion, enthält.The dispersion of claim 8 or 9, wherein the dispersion - 0,01 up to 10% by weight of active ingredient, - 2 up to 40% by weight of physiologically acceptable fats and / or oils, - 0.01 to 5% by weight sterols, as well - 0.5 to 10 wt .-% phosphatidylcholine in native or / and hydrogenated Shape, - 5 to 25% by weight of alcohol and - 30 up to 95% by weight of water, in each case based on the total weight the dispersion contains. Die Dispersion nach Anspruch 9 und/oder 10, wobei der Alkohol 2 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst.The dispersion of claim 9 and / or 10, wherein the alcohol comprises 2 to 6 carbon atoms. Die Dispersion nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüchen 8 bis 11, wobei die Dispersion frei von sensibilisierenden oder irritierenden Stoffen ist.The dispersion according to one or more of the preceding claims 8 to 11, wherein the dispersion is free of sensitizing or irritating substances. Ein Arzneimittel, enthaltend Nanopartikel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eine Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12.A medicine containing nanoparticles after at least one of the claims 1 to 7 or at least one dispersion according to one or more the claims 8 to 12. Das Arzneimittel nach Anspruch 13, geeignet zur topischen Verabreichung.The pharmaceutical composition according to claim 13, suitable for topical administration. Das Arzneimittel nach Anspruch 14 in der Form einer Salbe, Creme, Lotion, Gels oder eines Suppositoriums.The pharmaceutical composition of claim 14 in the form of a Ointment, cream, lotion, gels or a suppository. Ein Kosmetikum, enthaltend Nanopartikel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens eine Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12.A cosmetic containing nanoparticles after at least one of the claims 1 to 7 or at least one dispersion according to one or more the claims 8 to 12. Das Kosmetikum nach Anspruch 16, geeignet zur topischen Verabreichung.The cosmetic according to claim 16, suitable for topical Administration. Das Kosmetikum nach Anspruch 17 in der Form einer Salbe, Creme, Lotion oder eines Gels.The cosmetic of claim 17 in the form of a Ointment, cream, lotion or a gel. Verwendung von Nanopartikeln nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens einer Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zur Behandlung von postmenopausalen Syndromen.Use of nanoparticles according to at least one of claims 1 to 7 or min at least one dispersion according to one or more of claims 8 to 12 for the treatment of postmenopausal syndromes. Verwendung von Nanopartikeln nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens einer Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zur Kontrazeption.Use of nanoparticles after at least one the claims 1 to 7 or at least one dispersion according to one or more the claims 8 to 12 for contraception. Verwendung von Nanopartikeln nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder mindestens einer Dispersion nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 12 zur Behandlung von Angina Pectoris, Herzinsuffizienz und/oder Herzinfarkt.Use of nanoparticles after at least one the claims 1 to 7 or at least one dispersion according to one or more the claims 8 to 12 for the treatment of angina pectoris, heart failure and / or Heart attack.