DE102007008840A1 - Novel polymorphic form of 2- (4-fluorophenyl) -4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy) -5- [4-methylsulphonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (FHMP) - Google Patents

Novel polymorphic form of 2- (4-fluorophenyl) -4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy) -5- [4-methylsulphonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (FHMP) Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von FHMP, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.The present invention relates to a novel polymorphic form of FHMP, processes for their preparation, medicaments containing them and their use in the control of diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von FHMP, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.The present invention relates to a novel polymorphic form of FHMP, Process for their preparation, medicines containing them and their use in the control of diseases.

FHMP wird in WO 99/10331 und auch in WO 00/24719 beschrieben und entspricht der Verbindung der Formel (I):

Figure 00010001
FHMP will be in WO 99/10331 and also in WO 00/24719 and corresponds to the compound of the formula (I):
Figure 00010001

Gemäß WO 99/10331 und WO 00/24/719 handelt es sich bei der Verbindung um einen COX-2-Inhibitor, der sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen und Fieber eignet. Als weitere Indikationen sind dort beispielsweise genannt: Entzündliche Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitige Wehen, Verwachsungen, insbesondere des Beckens sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).According to WO 99/10331 and WO 00/24/719 If the compound is a COX-2 inhibitor, which is particularly suitable for the treatment of inflammatory diseases (inflammatory diseases), pain or pain and fever. Other indications include, for example: inflammatory joint diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Bechterew's disease, osteoporosis, dysmenorrhea, asthma, premature labor, adhesions, especially of the pelvis and cancers (eg colon cancer).

Die Verbindung der Formel (I) kann auf die in WO 99/10331 und WO 00/24/719 beschriebene Weise hergestellt werden. Dabei wird die Verbindung der Formel (I) in einer Kristallmodifikation erhalten, die im Folgenden als Modifikation II bezeichnet wird. Modifikation II hat einen mittels Differential Scanning Calorimetry bestimmten Schmelzpunkt von 136°C (Beispiel 451 in WO 99/10331 bzw. WO00/24719 : 133–134°C) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum (Tab. 1–6, 1–6). Es wurde mm gefunden, dass Modifikation II metastabil und deshalb nicht für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen geeignet ist, welche die Verbindung als Feststoff enthalten.The compound of the formula (I) can be applied to the in WO 99/10331 and WO 00/24/719 be prepared manner described. In this case, the compound of the formula (I) is obtained in a crystal modification, which is referred to below as modification II. Modification II has a melting point of 136 ° C., determined by differential scanning calorimetry (Example 451 in WO 99/10331 respectively. WO00 / 24719 : 133-134 ° C) and a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum and NIR spectrum (Tab. 1-6, 1 - 6 ). It has been found that modification II is metastable and therefore not suitable for use in pharmaceutical formulations containing the compound as a solid.

Überraschenderweise wurde eine weitere Modifikationen gefunden, die bei 141°C schmilzt und im Folgenden als Modifikation I bezeichnet wird.Surprisingly Another modification was found at 141 ° C melts and is referred to as modification I below.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.object of the present invention is the compound of formula (I) in Modification I.

Die Modifikation I ist thermodynamisch stabil und auch nach Verarbeitung über Suspensionen lagerstabil, sie eignet sich deshalb besonders für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Suspensionen oder Cremes, aber auch in anderen Zubereitungen, die über suspendierten Wirkstoff hergestellt werden, wie z. B. bei der wässrigen Granulation oder Nassmahlung.The Modification I is thermodynamically stable and also after processing Suspensions storage stable, it is therefore particularly suitable for the use in pharmaceutical formulations, such as. B. suspensions or creams, but also in other preparations that are over suspended drug can be produced, such as. B. in the aqueous Granulation or wet grinding.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Formulierungen, die FHMP der Formel (I) in der Modifikation I als aktive Substanz enthalten. Die Formulierung kann eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptierte Hilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Lösungsmittel, Füllstoffe etc. enthalten.object The present invention furthermore relates to pharmaceutical formulations, the FHMP of the formula (I) in the modification I as active substance contain. The formulation may be one or more pharmaceutical accepted excipients, such. As binders, solvents, Fillers etc. included.

Modifikation I der Verbindung der Formel (I) hat im Vergleich zu der bisher bekannten Modifikation ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, NIR-Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum (2–6). Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I schmilzt bei 141°C und ist damit klar unterscheidbar von Modifikation II (Schmelzpunkt 136°C).Modification I of the compound of the formula (I) has a clearly distinguishable X-ray diffractogram, IR spectrum, NIR spectrum, FIR spectrum and Raman spectrum ( 2 - 6 ). The compound of formula (I) in the modification I melts at 141 ° C and is thus clearly distinguishable from modification II (melting point 136 ° C).

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I wird in pharmazeutischen Formulierungen in hoher Reinheit eingesetzt. Aus Stabilitätsgründen enthält eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I und keine größeren Anteile einer anderen Form wie beispielsweise einer anderen Modifikation der Verbindung der Formel (I). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung der Formel (I).The Compound of the formula (I) according to the invention in of the modification I is in pharmaceutical formulations in high Purity used. For stability reasons contains a pharmaceutical formulation mainly the compound of the formula (I) in the modification I and no larger ones Shares of another form such as another modification the compound of formula (I). Preferably, the drug contains more than 90% by weight, more preferably more than 95% by weight the compound of formula (I) in the modification I based on the total amount of the compound of the formula (I).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Behandlung von Krankheiten. Bevorzugt ist eine Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs). Besonders bevorzugt ist die Behandlung von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compound of formula (I) in of the modification I for the treatment of diseases. Preference is given to a use for the treatment and prophylaxis of inflammatory diseases, pain or pain, fever, inflammatory joint diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Bechterew's disease, osteoporosis, dysmenorrhea, asthma, preterm labor, adhesions (especially of the pelvis) and Cancers (eg colon cancer). Particularly preferred is the treatment of pain or pain as well as inflammatory diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten insbesondere der oben genannten Krankheiten, besonders bevorzugt von Schmerzen bzw. Schmerzzuständen sowie von entzündlichen Erkrankungen.Another The present invention is the use of the compound of the formula (I) in the modification I for the preparation of a medicament for the treatment of diseases, in particular of the abovementioned diseases, particularly preferred pain or pain as well as inflammatory diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.Another The subject of the present invention is a method of treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compound of the formula (I) in the modification I.

Die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I kann auf geeignete Weise appliziert werden; es kommen grundsätzlich alle möglichen Applikationsarten in Frage, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation.The Compound of formula (I) in the modification I can be converted to suitable Be applied manner; There are basically all sorts of things Application types in question, such. Oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. Especially preferred is the oral application.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For These routes of administration can be the inventive Compounds are administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Suspensionen oder Aerosole.For The oral administration are functioning according to the prior art rapidly and / or modifies the compound of formula (I) in the Modification I donating application forms such. B. tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that release control the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, Films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), Dragees, granules, pellets, powders, suspensions or aerosols.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Suspensionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.The Parenteral administration can bypass a resorption step happen (eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with involvement of absorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). Suitable for parenteral administration themselves as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of suspensions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, trandermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Pasten, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable for. B. Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, Ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, Ointments, creams, trandermal therapeutic systems (such as Patches), pastes, scattering powders, implants or stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel, Bindemittel, Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien), Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Aromen, Geschmacksstoffe und/oder Geruchsstoffe.The Compounds according to the invention can converted into the mentioned application forms become. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, Non-toxic, pharmaceutically suitable excipients happen. These adjuvants include u. a. Carriers, Solvents, emulsifiers and dispersing or wetting agents, Binders, stabilizers (eg antioxidants), preservatives, Dyes, flavors, flavors and / or perfumes.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen wie beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, etc. enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another The present invention relates to medicaments which are at least the compound of the formula (I) in the modification I, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutical suitable excipients such as binders, fillers, etc., as well as their use for the purposes mentioned above.

Neben der Anwendung beim Menschen kann die Verbindung der Formel (I) auch bei Tieren eingesetzt werden. Genannt seien Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytiere. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.Next In humans, the compound of formula (I) can also be used in humans used in animals. Called utility, breeding, zoo, Laboratory, experimental and hobby animals. To the farmed and breeding animals belong Mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, Goats, camels, water buffalo, donkey, rabbit, fallow deer, Reindeer, fur animals such. Mink, chinchilla, raccoon, Birds such. Chickens, geese, turkeys, Ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. Further belong to commercial and ornamental fish.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.To Laboratory and experimental animals belong z. Mice, Rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.

Zu den Hobbytieren gehören z. B. Hunde und Katzen.To the hobby animals belong z. Dogs and cats.

Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Hobbytieren, insbesondere beim Hund.Especially preferred is the application in pets, especially the dog.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen pro Tag Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis 50 mg/kg, besonders bevorzugt 1 bis 40 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.in the Generally, it has proven to be beneficial per day amounts from about 0.1 to 100 mg / kg, preferably from about 0.2 to 50 mg / kg, particularly preferably 1 to 40 mg / kg of body weight to achieve to deliver effective results.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned to deviate, depending on body weight, Application route, individual behavior towards the Active substance, method of preparation and time or interval, too which the application takes place. So it can in some cases be sufficient, with less than the aforementioned minimum quantity while in other cases the said upper limit must be exceeded. In case of application larger quantities may be recommended, this one in several single doses to distribute over the day.

Grundsätzlich kann die neue Modifikation I des FHMP in gleicher Weise eingesetzt und verwendet werden, wie dies im Stand der Technik bereits für FHMP beschrieben ist.in principle The new modification I of the FHMP can be used in the same way and used, as already known in the art FHMP is described.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation 11 in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und bis zum Erreichen des gewünschten Umwandlungsgrads in die Modifikation I gerührt oder geschüttelt wird. Das erhaltende Kristallisat wird isoliert und getrocknet. Man erhält so die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I. Es wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 35°C, besonders bevorzugt bei 20 bis 30°C durchgeführt.Another The present invention is a process for the preparation the compound of formula (I) in the modification I, by the compound of the formula (I) in the modification 11 in an inert solvent suspended and until the desired degree of conversion in the modification I is stirred or shaken. The resulting crystals are isolated and dried. You get so the compound of formula (I) in the modification I. It becomes preferably at a temperature of 15 to 35 ° C, especially preferably carried out at 20 to 30 ° C.

Als inerte Lösungsmittel für das vorstehend beschriebene Verfahren eignen sich insbesondere:
niedere Alkohole, insbesondere C1-C6-Alkanole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, iso-Butanol, 1-Pentanol;
Ketone, insbesondere Di-C1-C4-Alkylketone wie Aceton,
geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkane, vorzugsweise mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentan,, n-Hexan, Cyclopentan, Cyclohexan,
cyclische fünf- oder sechsgliedrige Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, aromatische Lösungsmittel, wie Toluol,
oder Ethylacetat.,
oder Gemische der genannten Lösungsmittel, wobei die Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemsiche zusätzlich Wasser enthalten können.Suitable inert solvents for the process described above are in particular:
lower alcohols, in particular C 1 -C 6 -alkanols, such as, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, 1-pentanol;
Ketones, in particular di-C 1 -C 4 -alkyl ketones, such as acetone,
straight-chain, branched or cyclic alkanes, preferably having 1 to 8 carbon atoms, such as n-pentane, n-hexane, cyclopentane, cyclohexane,
cyclic five- or six-membered ethers, such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, aromatic solvents, such as toluene,
or ethyl acetate.,
or mixtures of said solvents, wherein the solvents or solvent mixtures may additionally contain water.

Von diesen Lösungsmitteln bevorzugt sind Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Ethanol oder deren Gemische.From these solvents are preferably ethyl acetate, tetrahydrofuran, Ethanol or mixtures thereof.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.The Percentages in the following tests and examples are provided not stated otherwise, weight percentages; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions each refer to the volume.

BeispieleExamples

Die Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 und Thermogravimetric Analyser TGA 7 der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissionsdiffraktometer registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66v (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) und RFS 100 (Raman) der Fa. Bruker aufgenommen.The Thermograms were determined using differential scanning Calorimeters DSC 7 resp. Pyris-1 and Thermogravimetric Analyzer TGA 7 of Fa. Perkin Elmer received. The X-ray diffractograms were registered in a Stoe transmission diffractometer. The IR, FIR, NIR and Raman spectra were performed with Fourier IR spectrometers IFS 66v (IR, FIR), IFS 28 / N (NIR) and RFS 100 (Raman) from Bruker added.

Die Herstellung der Mod. II von FHMP ist in WO 99/10331 beschrieben.The production of Mod II of FHMP is in WO 99/10331 described.

Herstellung von FHMP in der Modifikation IProduction of FHMP in the modification I

Beispiel 1example 1

Ca. 70 mg FHMP in der Mod. II werden in 0,5 ml Ethanol suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.Approximately 70 mg of FHMP in Mod. II are suspended in 0.5 ml of ethanol and shaken at 25 ° C. After a week, the Suspension filtered and the residue at room temperature dried at ambient humidity. It is examined thermoanalytically and corresponds to the title compound in Mod. I.

Beispiel 2Example 2

Ca. 120 mg FHMP in der Mod. II werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die klare Lösung bei 25°C geschüttelt. Der nach ca. 1 Tag ausgefallene Wirkstoff wird noch 5 Tage bei 25°C geschüttelt, dann abfiltriert und bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.Approximately 120 mg of FHMP in Mod II are dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran and the clear solution shaken at 25 ° C. The precipitated after about 1 day drug is still 5 days at 25 ° C. shaken, then filtered off and at room temperature Ambient humidity dried. He becomes X-ray diffractometric examined and corresponds to the title compound in the Mod I.

Beispiel 3Example 3

Ca. 150 mg FHMP in der Mod. II werden in 5 ml Toluol:n-Heptan (1:4) suspendiert und bei 70°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.Approximately 150 mg of FHMP in Mod. II are dissolved in 5 ml of toluene: n-heptane (1: 4) suspended and stirred at 70 ° C at reflux. After one week, the suspension is filtered and the residue dried at room temperature at ambient humidity. He becomes X-ray diffractometric examined and corresponds to the title compound in the Mod I.

Beispiel 4Example 4

Ca. 150 mg FHMP in der Mod. II werden in 5 ml Ethanol: Wasser (1:4) suspendiert und bei 50°C am Rückfluss gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I.Approximately 150 mg of FHMP in Mod. II are dissolved in 5 ml of ethanol: water (1: 4) suspended and stirred at 50 ° C at reflux. After one week, the suspension is filtered and the residue dried at room temperature at ambient humidity. He becomes X-ray diffractometric examined and corresponds to the title compound in the Mod I.

Beispiel 5Example 5

Ca. 0,1 g FHMP in der Mod. II werden in 1 ml Ethanol:Wasser (1:1) suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Am nächsten Tag wird die Suspension mit einer Spatelspitze FHMP in der Mod. I angeimpft und weiter gerührt. Nach einer Woche wird die Suspension filtriert und der Rückstand bei Raumtemperatur bei Umgebungsfeuchte getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Mod. I. Tab. 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie Modifikation I Modifikaton II Schmelzpunkt [°C] 141 136 Masseverlust [%] ≤ 0,2 ≤ 0,2 Tab. 2: Röntgendiffraktometrie Modifikation I [2 Theta] Modifikation II [2 Theta] 8,1 7,8 9,9 13,8 13,6 15,6 15,0 18,1 16,3 18,4 17,8 21,7 18,7 23,4 19,8 23,7 21,4 24,7 21,8 24,9 24,2 25,7 26,3 26,1 27,9 26,8 28,8 26,9 29,0 27,2 29,8 27,8 31,7 28,2 35,9 28,9 29,7 Tab. 3: IR-Spektroskopie Peakmaxima Modifikation I [em–1] Modifikation II [cm–1] 521 520 534 538 544 548 651 648 682 687 719 725 735 735 769 776 776 828 842 840 848 908 908 926 931 938 954 964 969 990 993 1017 1094 1096 1148 1102 1156 1145 1173 1179 1182 1231 1210 1258 1222 1291 1262 1301 1290 1313 1322 1342 1346 1376 1378 1507 1406 1604 1472 1615 1505 1649 1528 2926 1594 2979 1612 3521 1659 2925 2962 2976 3470 3604 Tab. 4: Raman-Spektroskopie Peakmaxima Modifikation I [cm–1] Modifikation II [cm–1] 96 85 122 113 167 178 211 213 403 247 422 320 547 394 584 407 630 417 684 627 721 633 737 688 770 726 814 737 886 771 1091 817 1151 1144 1262 1260 1291 1282 1314 1292 1347 1318 1389 1342 1406 1385 1474 1404 1503 1507 1528 1529 1596 1596 1612 1604 1649 1616 2914 1652 2929 2926 2984 2979 2993 3009 3010 3063 3067 3070 3088 3094 Tab. 5: FIR-Spektroskopie Peakmaxima Modifikation I [cm–1] Modifikation II [cm–1] 103 114 134 142 157 187 189 216 210 248 233 321 247 362 255 376 273 393 307 417 325 429 351 444 372 474 413 481 420 436 448 486 495 Tab. 6: NIR-Spektroskopie Peakmaxima Modifikation I [cm–1] Modifikation II [cm–1] 4075 4048 4164 4079 4203 4160 4264 4326 4319 4408 4408 4482 4488 4579 4586 4671 4667 4695 4703 4874 4876 5164 4943 5795 5536 5848 5707 5961 5802 6020 5842 6878 5964 6015 6076 6739 7037 7246 8819 Approximately 0.1 g of FHMP in Mod. II are suspended in 1 ml of ethanol: water (1: 1) and shaken at 25 ° C. The next day the suspension is inoculated with a spatula tip FHMP in Mod. I and stirred further. After one week, the suspension is filtered and the residue is dried at room temperature at ambient humidity. It is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound in Mod. I. Table 1: Differential scanning calorimetry and thermogravimetry Modification I Modification II Melting point [° C] 141 136 Mass loss [%] ≤ 0.2 ≤ 0.2 Tab. 2: X-ray diffractometry Modification I [2 theta] Modification II [2 theta] 8.1 7.8 9.9 13.8 13.6 15.6 15.0 18.1 16.3 18.4 17.8 21.7 18.7 23.4 19.8 23.7 21.4 24.7 21.8 24.9 24.2 25.7 26.3 26.1 27.9 26.8 28.8 26.9 29.0 27.2 29.8 27.8 31.7 28.2 35.9 28.9 29.7 Tab. 3: IR spectroscopy peak maxima Modification I [em -1 ] Modification II [cm -1 ] 521 520 534 538 544 548 651 648 682 687 719 725 735 735 769 776 776 828 842 840 848 908 908 926 931 938 954 964 969 990 993 1017 1094 1096 1148 1102 1156 1145 1173 1179 1182 1231 1210 1258 1222 1291 1262 1301 1290 1313 1322 1342 1346 1376 1378 1507 1406 1604 1472 1615 1505 1649 1528 2926 1594 2979 1612 3521 1659 2925 2962 2976 3470 3604 Tab. 4: Raman spectroscopy peak maxima Modification I [cm -1 ] Modification II [cm -1 ] 96 85 122 113 167 178 211 213 403 247 422 320 547 394 584 407 630 417 684 627 721 633 737 688 770 726 814 737 886 771 1091 817 1151 1144 1262 1260 1291 1282 1314 1292 1347 1318 1389 1342 1406 1385 1474 1404 1503 1507 1528 1529 1596 1596 1612 1604 1649 1616 2914 1652 2929 2926 2984 2979 2993 3009 3010 3063 3067 3070 3088 3094 Tab. 5: FIR spectroscopy peak maxima Modification I [cm -1 ] Modification II [cm -1 ] 103 114 134 142 157 187 189 216 210 248 233 321 247 362 255 376 273 393 307 417 325 429 351 444 372 474 413 481 420 436 448 486 495 Tab. 6: NIR spectroscopy peak maxima Modification I [cm -1 ] Modification II [cm -1 ] 4075 4048 4164 4079 4203 4160 4264 4326 4319 4408 4408 4482 4488 4579 4586 4671 4667 4695 4703 4874 4876 5164 4943 5795 5536 5848 5707 5961 5802 6020 5842 6878 5964 6015 6076 6739 7037 7246 8819

Figuren:Characters:

1: DSC- und TGA-Thermogramme von FHMP 1 : DSC and TGA Thermograms of FHMP

2: Röntgendiffraktogramme von FHMP (Mod. I oben, Mod. II unten) 2 X-ray diffractograms of FHMP (mod. I above, mod. II below)

3: IR-Spektren von FHMP (Mod. I oben, Mod. II unten) 3 : IR Spectra of FHMP (Mod I above, Mod II below)

4: Raman-Spektren von FHMP (Mod. I oben, Mod. II unten) 4 : Raman Spectra of FHMP (Mod I above, Mod II below)

5: FIR-Spektren von FHMP (Mod. I oben, Mod. II unten) 5 : FIR Spectra of FHMP (Mod I above, Mod II below)

6: NIR-Spektren von FHMP (Mod. I oben, Mod. II unten) 6 : NIR Spectra of FHMP (Mod I above, Mod II below)

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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  • - WO 00/24719 [0002, 0004] WO 00/24719 [0002, 0004]
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Claims (11)

Verbindung der Formel (I)
Figure 00130001
in der Modifikation I.Compound of the formula (I)
Figure 00130001
in modification I. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta-Winkel von 19,8 aufweist.Compound of the formula (I) in the modification I, in X-ray diffraction a reflex at a 2-theta angle of 19.8. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, die im NIR-Spektrum eine Bande bei 7037 cm–1 aufweist.Compound of the formula (I) in the modification I, which has a band at 7037 cm-1 in the NIR spectrum. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, bei dem man die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation II in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und die Suspension bis zur quantitativen Umwandlung in die Modifikation I rührt oder schüttelt.Process for the preparation of the compound of the formula (I) in the modification I, wherein the compound of formula (I) in the modification II in an inert solvent suspended and the suspension until quantitative conversion into the modification I stirring or shaking. Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I, zur Behandlung von Krankheiten,Compound of the formula (I) in the modification I, for the treatment of diseases, Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.Use of the compound of formula (I) in the modification I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases. Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitige Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).Use of the compound of formula (I) in the modification I for the manufacture of a medicament according to claim 6 for the treatment of inflammatory diseases (inflammatory diseases), pain or pain, fever, inflammatory Joint diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Bechterew's disease, Osteoporosis, dysmenorrhoea, asthma, preterm labor, adhesions (especially the pelvis) and cancers (eg colon cancer). Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I.Medicaments containing the compound of the formula (I) in the modification I. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, enthaltend einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.Medicament according to claim 8, containing one or more pharmaceutically suitable excipients. Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei dem man dem Patienten eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) in der Modifikation I verabreicht.Method for the treatment of diseases, in which To give the patient an effective amount of the compound of the formula (I) in the modification I administered. Verfahren gemäß Anspruch 10 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen (inflammatory diseases), Schmerzen bzw. Schmerzzuständen, Fieber, entzündlichen Gelenkerkrankungen, Gelenkrheumatismus, Osteoarthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoporose, Dysmenorrhoe, Asthma, vorzeitigen Wehen, Verwachsungen (insbesondere des Beckens) sowie Krebserkrankungen (z. B. Darmkrebs).A method according to claim 10 to Treatment of inflammatory diseases (inflammatory diseases), pain or pain, fever, inflammatory Joint diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Bechterew's disease, Osteoporosis, dysmenorrhoea, asthma, preterm labor, adhesions (especially the pelvis) and cancers (eg colon cancer).
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