DE102006049618A1 - Triazines and their use as metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Abstract

Eine Verbindung mit der Struktur entsprechend der Formal (I)

Ring A ist ein 5–7 gliedriger, aliphatischer Ring, wahlweise mono- oder disubstituiert durch wahlweise C1–6 Alkyl oder C1–6 Alkoxy, jeder Substituent unabhängig gewählt von Halogen C1–6 Alkyl oder einer Oxogruppe.
Ring B ist ein monocyclischer oder bicyclischer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarakyl-ring bis zu 12 Ringatomen, der kein oder eins bis drei Heteroatome, unabhängig gewählt von N, O und S, enthält. Alternativ kann Ring A ausgelassen werden und R₂ unabhängig als Wasserstoff -NO₂, -CF₃, -OH, -NH₂, C1–6, Alkyl, -S-C1–6 Alkyl, -SO-C1–1 Alkyl, -SO₂-C1–6 Alkyl, -SO₂-NH2, C1–6 Alkoxyl, bis zu C10 Aryloxy und COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl,
L ist H, CH₃ oder CH₂,
Y ist -SO₂-, -NH-, -S-, -SO-, -Si- oder eine direkte Bindung
R₃ ist H, C1–6 Alkyl, C5–7 Heteroarylalkyl, alle wahlweise substituiert mit bis zu drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus...A connection with the structure according to the formal (I)

Ring A is a 5-7 membered aliphatic ring optionally mono- or disubstituted by optionally C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, each substituent independently selected from halo C 1-6 alkyl or an oxo group.
Ring B is a monocyclic or bicyclic alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl ring of up to 12 ring atoms containing one or one to three heteroatoms independently selected from N, O and S. Alternatively, ring A may be omitted and R _{2 is} independently hydrogen -NO ₂ , -CF ₃ , -OH, -NH ₂ , C 1-6, alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -SO-C 1-1 alkyl, SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -NH ₂ , C 1-6 alkoxyl, up to C 10 aryloxy and COOR with R as hydrogen or C 1-6 alkyl,
L is H, CH ₃ or CH ₂ ,
Y is -SO ₂ -, -NH-, -S-, -SO-, -Si- or a direct bond
R ₃ is H, C 1-6 alkyl, C 5-7 heteroarylalkyl, all optionally substituted with up to three groups independently selected from ...

Description

Technisches FeldTechnical field

Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben, Verfahren zu ihrer Darstellung, pharmazeutische Darreichungsformen und ihre therapeutische Verwendung. Insbesondere sind diese Verbindungen Inhibitoren von Metalloproteinasen, die eine Rolle bei Gewebeabbau und verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen spielen.The The present invention describes compounds or pharmaceutically usable salts thereof, process for their preparation, pharmaceutical Dosage forms and their therapeutic use. Especially these compounds are inhibitors of metalloproteinases, the a role in tissue degradation and various physiological and play pathophysiological processes.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Metalloproteinasen sind eine Superfamilie von Enzymen, deren Anzahl in den letzten Jahren erheblich angestiegen ist. Aufgrund ihrer strukturellen und funktionellen Eigenschaften wurden sie in Familien und Subfamilien unterteilt [1, 2]. Ein Beispiel für Metalloproteinasen sind die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die Zink-abhängige Endopeptidasen darstellen, die in den Abbau und Umbau des Bindegewebes involviert sind. Mitglieder dieser Familie sind in den verschiedensten Zelltypen enthalten, die im Bindegewebe vorkommen bzw. damit assoziiert sind wie Fibroblasten, Monocyten, Makrophagen, Endothelzellen und invasive oder metastatische Tumorzellen. Die MMP-Expression wird stimuliert durch Wachstumsfaktoren und Cytokine der lokalen Gewebsumgebung, wo diese Enzyme aktiv werden und spezifische Proteinkomponenten der extrazellulären Matrix abbauen, wie Collagen, Proteoglykane, Fibronektin und Laminin. Diese ubiquitären Komponenten kommen vor im Knorpel und Gelenksauskleidungen, im interstitiellen Bindegewebe und in Basalmembranen [3].metalloproteinases are a superfamily of enzymes whose number has been in the last few years Years has increased significantly. Because of their structural and they were functional in families and subfamilies divided [1, 2]. An example of metalloproteinases are the Matrix metalloproteinases (MMPs), which are zinc-dependent endopeptidases, involved in the degradation and remodeling of connective tissue. members of this family are contained in a variety of cell types, which are present in the connective tissue or are associated with it like fibroblasts, Monocytes, macrophages, endothelial cells and invasive or metastatic Tumor cells. MMP expression is stimulated by growth factors and cytokines of the local tissue environment where these enzymes become active and specific protein components of the extracellular matrix such as collagen, proteoglycans, fibronectin and laminin. These ubiquitous Components occur in cartilage and joint linings, in the interstitial Connective tissue and in basal membranes [3].

Excessiver Abbau von extrazellulärer Matrix durch MMPs erfolgt in der Pathogenese vieler Erkrankungen, wie Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporosis, Myelin Abbau bei Multipler Sklerose, Angiogenese-abhängigen Erkrankungen, chronisch destruktiven Lungen-Erkrankungen, zerebralen Blutungen, Schlaganfall, Periodontitis, Gingivitis, Geschwüren der Hornhaut, der Epidermis und des Magens, bei Tumor-Invasion und -Wachstum und bei Komplikationen des Diabetes mellitus [4. 5].of excessive Degradation of extracellular Matrix by MMPs occurs in the pathogenesis of many diseases, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, myelin Degradation in multiple sclerosis, angiogenesis-dependent diseases, chronic destructive lung diseases, cerebral hemorrhage, stroke, periodontitis, gingivitis, ulcers of the Cornea, epidermis and stomach, in tumor invasion and growth and complications of diabetes mellitus [4. 5].

Die MMPs teilen eine Anzahl gemeinsamer Eigenschaften wie Zink- und Calcium-Abhängigkeit, Sekretion als Zymogene und 40–50% Aminosäure-Sequenzhomologie. Derzeit sind achtzehn menschliche MMPs durch strukturelle und funktionelle Eigenschaften charakterisiert, dazu gehören Gelatinasen, Collagenasen, Stromelysine, Matrilysin, Metalloelastase und Membrantyp MMPs, s.u.The MMPs share a number of common features such as zinc and Calcium dependence, Secretion as zymogens and 40-50% Amino acid sequence homology. Currently, eighteen human MMPs are structural and functional Characteristics, which include gelatinases, collagenases, Stromelysine, Matrilysin, Metalloelastase and Membrane Type MMPs, s.u.

Die Gelatinasen beinhalten zwei definierte, aber eng verwandte Enzyme: ein 72 kDa Enzym (HFG, MMP-2 oder Gelatinase A), die von Fibroblasten und einer großen Vielzahl von anderen Zelltypen sezerniert wird; und ein 92 kDa Enzym (HNG, MMP-9 oder Gelatinase B), die von mononuclearen Phagocyten, Neutrophilen, epithelealen Hornhautzellen, Tumorzellen, Cytotrophoblasten und Keratinocyten gebildet wird. Diese Gelatinasen bauen Gelatine (denaturiertes Collagen), Collagen Typ IV (Basalmembran) und V, Fibronektin und unlösliches Elastin ab.The Gelatinases contain two defined but closely related enzymes: a 72 kDa enzyme (HFG, MMP-2 or gelatinase A) derived from fibroblasts and a big one Variety of other cell types is secreted; and a 92 kDa enzyme (HNG, MMP-9 or gelatinase B) derived from mononuclear phagocytes, Neutrophils, corneal epithelial cells, tumor cells, cytotrophoblasts and keratinocytes is formed. These gelatinases make gelatin (denatured collagen), collagen type IV (basement membrane) and V, Fibronectin and insoluble Elastin off.

Interstitielle Collagenasen katalysieren die initiale und Geschwindigkeits-bestimmende Spaltung von nativen Collagen Typen I, II und III. Collagen, das hauptsächliche Strukturprotein der Säugetiere ist eine essentielle Komponente vieler Gewebe wie Knochen, Sehnen, Haut u.a. Interstitielle Collagenasen sind sehr spezifische Matrix Metalloproteinasen, die diese Collagene in zwei Fragmente spalten, welche spontan bei physiologischen Temperaturen denaturieren und damit spaltbar werden für weniger spezifische Enzyme. Spaltung durch die Collagenasen bewirkt einen Verlust der strukturellen Integrität des angegriffenen Gewebes und ist damit ein irreversibler Prozess. Derzeit gibt es drei menschliche Collagenasen. Die erste ist menschliche Fibroblasten-Collagenase (HFC, MMP-1 oder Collagenase 1), sie wird von einer großen Zahl von Zellen, einschließlich Fibroblasten und Makrophagen gebildet. Die zweite ist die menschliche Leukozyten-Collagenase (HNC, MMP-8 oder Collagenase-2), die bisher nur in Neutrophilen und Keratinocyten gefunden wurde. Das erst vor kurzem entdeckte Mitglied dieser Gruppe von MMPs ist menschliche Collagenase-3 (MMP-13), die ursprünglich in Karzinomen der Brust gefunden wurde, aber auch von Chondrocyten produziert wird.interstitial Collagenases catalyze the initial and rate-determining Cleavage of native collagen types I, II and III. Collages, that primary Structural protein of mammals is an essential component of many tissues like bones, tendons, Skin and others Interstitial collagenases are very specific matrix Metalloproteinases that split these collagens into two fragments, which denature spontaneously at physiological temperatures and become fissile for less specific enzymes. Cleavage caused by the collagenases a loss of structural integrity of the affected tissue and is thus an irreversible process. There are currently three human ones Collagenases. The first is human fibroblast collagenase (HFC, MMP-1 or Collagenase 1), it is derived from a large number of cells, including fibroblasts and macrophages formed. The second is human leukocyte collagenase (HNC, MMP-8 or collagenase-2), previously only in neutrophils and keratinocytes was found. The recently discovered member of this group of MMPs is human collagenase-3 (MMP-13), originally in Carcinoma of the breast was found, but also of chondrocytes is produced.

Stromelysin 1 und 2 spalten eine breite Palette von Matrix-Substraten, die Laminin, Fibronektin, Proteoglykane und Collagen IV und IX an ihren nicht-helikalen Domänen abbauen.stromelysin 1 and 2 split a wide range of matrix substrates, the laminin, Fibronectin, proteoglycans and collagen IV and IX at their non-helical domains dismantle.

Matrilysin (MMP-7, Pump-1) degradiert eine Vielzahl von Matrix-Substraten, wozu Proteoglykane, Gelatin, Fibronektin, Elastin und Laminin gehören. Sie wird exprimiert von mononuklearen Phagocyten, Uteringewebe von Ratten und in Tumoren.matrilysin (MMP-7, Pump-1) degrades a variety of matrix substrates, including proteoglycans, gelatin, fibronectin, elastin and laminin. she is expressed by mononuclear phagocytes, rat uterine tissues and in tumors.

Andere, weniger charakterisierte MMPs sind menschliche Makrophagen-Elastase (MMP-12, HME), Membrantyp-1 MMP (MMP-14, MT-1 MMP) und Stromelysin-3 (MMP-11). Ein kürzlich erschienener Übersichtsartikel über Matrix Metalloproteinasen ist eine excellente Quelle für detaillierte Informationen und Referenzen für diese Enzyme [6].Other, Less characterized MMPs are human macrophage elastase (MMP-12, HME), membrane type-1 MMP (MMP-14, MT-1 MMP) and stromelysin-3 (MMP-11). A recent published review article on matrix Metalloproteinases is an excellent source for detailed information and references for these enzymes [6].

Weitere Beispiele für Metalloproteinasen beinhalten die Reprolysin- oder Adamalysin-(ADAM) Familie, die Sekretasen und Scheddasen wie TNF-α Konvertase (ADAM-17), die Astacin Familie, die Procollagen prozessierenden Proteinasen (PCP) und andere Metalloproteinasen wie Aggrecanase, die Endothelin Konvertasen und die Angiotensin Konvertasen. ADAM-17, auch bekannt als Tumor Nekrose Faktor-alpha Konvertase (TACE) ist die bekannteste ADAM. ADAM-17 ist verantwortlich für die Abspaltung Zell-gebundenen Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF-α). TNF-α ist in vielen Infektionen und Autoimmune Erkrankungen involviert. Weiterhin ist TNF-α der Hauptmediator der Entzündungsantwort bei Sepsis und septischem Schock [7]. Es gibt zwei Formen von TNF-α, ein Typ II Membranprotein des relativen Molekulargewichtes von 26 kDa und eine lösliche Form von 17 kDa, die von dem Zell-gebundenen Protein durch spezifische Proteolyse abgespalten wird. Die lösliche 17 kDa-Form von TNF-α wird von der Zelle freigesetzt und ist für die zerstörerischen Effekte von TNF-α verantwortlich. Diese Form von TNF-α kann auch an Stellen weit entfernt vom Ort der Synthese wirksam werden. Inhibitoren von TACE verhindern daher die Freisetzung von TNF-α und die zerstörerischen Effekte des löslichen Faktors. Andere ADAMs, die unter pathologischen Situationen exprimiert werden, sind ADAM TS-1 und ADAM-10, -12 und -15 [8, 9]. In dem Maße, indem die Kenntnisse ihrer Expression, der physiologischen Substrate und der Verantwortlichkeit für Erkrankungen klar wird, wird die volle Bedeutung der Hemmung dieser Klasse von Proenzymen klar werden.Further examples for Metalloproteinases include the Reprolysin or Adamalysin (ADAM) family, which Secretases and scheddases such as TNF-α convertase (ADAM-17), the astacin Family, the procollagen processing proteinases (PCP) and others Metalloproteinases such as aggrecanase, the endothelin convertase and the angiotensin convertases. ADAM-17, also known as tumor necrosis Factor alpha convertase (TACE) is the most popular ADAM. ADAM-17 is responsible for the cleavage cell-bound Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). TNF-α is involved in many infections and autoimmune disorders. Farther TNF-α is the Main mediator of the inflammatory response in sepsis and septic shock [7]. There are two forms of TNF-α, one type II Membrane protein of relative molecular weight of 26 kDa and a soluble form of 17 kDa derived from the cell-bound protein by specific Proteolysis is split off. The soluble 17 kDa form of TNF-α is derived from the cell is released and is for the destructive Effects of TNF-α responsible. This form of TNF-α can also be effective in places far from the place of synthesis. Inhibitors of TACE therefore prevent the release of TNF-α and the destructive Effects of the soluble Factor. Other ADAMs that express in pathological situations are ADAM TS-1 and ADAM-10, -12 and -15 [8, 9]. To the extent that the knowledge of their expression, the physiological substrates and the responsibility for Illnesses becomes clear, the full meaning of the inhibition of this class becomes clear from proenzymes.

Inhibitoren von Metalloproteinasen mögen sinnvolle Behandlungen von Erkrankungen bieten, die mit exzessiver Degradation von exrazellulärer Magtrix einhergehen wie die arthritidischen Erkrankungen und viele andere, s.o. MMP-Inhibitoren sind auch von potentiellem Wert bei der Behandlung von neuroinflammatorischen Störungen wie denen, die mit Myelin-Abbau einhergehen, z.B. MS, aber auch bei Psoriasis, proliferativen Retinopathien, Neovascularglaucom, Oculartumoren, Angiofibromen und Hämangiomen. Hierbei ist bekannt, dass verschiedene Kobinationen von MMPs und ADAMS bei verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Aufgrund dessen können bei verschiedenen Erkrankungen Inhibitoren mit spezifischen Selektivitäten gegenüber individuellen MMPs oder ADAMS bevorzugt werde. So ist rheumatoide Arthritis ein entzündlicher Prozess der Gelenke, der durch exzessive TNF-α Spiegel und den Verlust von Gelenks-Matrix gekennzeichnet ist. In diesem Fall wäre ein Mittel, dass TACE ebenso hemmt wie MMP-13 als Therapeutikum zu bevorzugen. Andererseits wäre bei weniger entzündlichen Gelenkserkrankungen wie Osteoarthritis eine Verbindung zu bevorzugen, die Matrix-abbauende MMPs wie MMP-13 aber nicht TACE zu hemmen vermag.inhibitors like metalloproteinases Provide meaningful treatments of disorders that are excessive Degradation of extracellular Magtrix go along with the arthritid diseases and many others, so. MMP inhibitors are also of potential value in the treatment of neuroinflammatory disorders such as those associated with myelin degradation, e.g. MS, as well psoriasis, proliferative retinopathy, neovascular glaucoma, Ocular tumors, angiofibromas and hemangiomas. It is known that different combinations of MMPs and ADAMS at different pathological situations are expressed. Because of that, at various diseases inhibitors with specific selectivities towards individual MMPs or ADAMS are preferred. So, rheumatoid arthritis is a inflammatory Process of the joints, characterized by excessive TNF-α levels and the loss of Joint matrix is marked. In this case, it would be a means that TACE inhibits as well as favoring MMP-13 as a therapeutic agent. On the other hand in less inflammatory Joint diseases such as osteoarthritis prefer a compound the matrix-degrading MMPs like MMP-13 but can not inhibit TACE.

Viele MMP-Inhibitoren sind Peptid-Derivate basierend auf natürlich vorkommenden Aminosäuren; und sie sind Analoge zur Spaltstelle im Collagen-Molekül [10. 11]. Andere bekannte MMP-Inhibitoren basieren weniger auf peptidischer Natur und mögen daher mehr als Pseudopeptide oder Peptidomemetika angesehen werden. Solche Verbindungen haben gewöhnlich eine funktionelle Gruppe, die an das Zink(II)-Ion im aktiven Zentrum der MMP binden kann; und bekannte Inhibitor-Klassen beinhalten solche, in den die Zink-bindende Gruppe eine Hydroxamsäure, Carbonsäure, Sulfhydrylgruppe, 5-Thioxo-1,3,4-thiadiazol, oder eine oxygenierte Phosphorgruppe darstellt. Bekannte Verbindungen zeigen potente in vitro Aktivitäten, werden aber generell schlecht nach oraler Administration resorbiert. Es ist bekannt, dass eine Reihe von Faktoren (wie Wasserlöslichkeit, pKa, log p und Molekulargewicht) die orale Resorption beeinflussen, und die Entwicklung von pseudo- oder nicht-peptidischen Enzym-Inhibitoren mit guter oraler Resorption ist daher ein komplexes Unterfangen [12, 13].Lots MMP inhibitors are peptide derivatives based on naturally occurring Amino acids; and they are analogues to the cleavage site in the collagen molecule [10. 11]. Other known MMP inhibitors are based less on peptidic Nature and like Therefore, more than pseudopeptides or Peptidomemetika be considered. Such compounds usually have a functional group attached to the zinc (II) ion in the active site the MMP can bind; and known inhibitor classes include those in which the zinc-binding group is a hydroxamic acid, carboxylic acid, sulfhydryl group, 5-thioxo-1,3,4-thiadiazole, or an oxygenated phosphorus group represents. Known compounds show potent in vitro activities but generally poorly absorbed after oral administration. It It is known that a number of factors (such as water solubility, pKa, log p and molecular weight) affect oral absorption, and the development of pseudo or non-peptide enzyme inhibitors with good oral absorption is therefore a complex undertaking [12, 13].

Entwicklung und Verwendung von Metalloproteinase-Inhibitoren ist Gegenstand von zahlreichen Patenten und Patent-Anwendungen [14]. Der Wert von Triazinen als Inhibitoren von Metalloproteinasen ist bisher allerdings noch nicht erkannt worden. Sie bieten Potential für hohe Selektivität der Hemmung gegen einzelne MMPs. Die Verbindungen, die in dieser Erfindung beschrieben werden, sind in der Tat neu und sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden.development and use of metalloproteinase inhibitors is an object of numerous patents and patent applications [14]. The value of However, triazines as inhibitors of metalloproteinases have so far not yet recognized. They offer potential for high selectivity of inhibition against individual MMPs. The compounds described in this invention are indeed new and are not yet in the literature been described.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

In einem ersten Aspekt der Erfindung stellen wir Verbindungen vor, die der Formel (I) entsprechen:In In a first aspect of the invention, we present compounds corresponding to the formula (I):

Darin sind:
Ring A ist ein 5–7 gliedriger, aliphatischer Ring, wahlweise mono- oder disubstituiert durch wahlweise C1–6 Alkyl oder C1–6 Alkoxy, jeder Substituent unabhängig gewählt von Halogen C1–6 Alkyl oder einer Oxogruppe.
Ring B ist ein monocyclischer oder bicyclischer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarakyl-ring bis zu 12 Ringatomen, der kein oder eins bis drei Heteroatome, unabhängig gewählt von N, O und S, enthält. Alternativ kann Ring A ausgelassen werden und R₂ unabhängig als Wasserstoff, Halogen, -NO₂, -CF₃, -OH, -NH₂, C1–6, Alkyl, -S-C1–6 Alkyl, -SO-C1–1 Alkyl, -SO₂-C1–6 Alkyl, -SO₂-NH2, C1–6 Alkoxyl, bis zu C10 Aryloxy und COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl,
L ist H, CH₃ oder CH₂,
Y ist -SO₂-, -NH-, -S-, -SO-, -Si- oder eine direkte Bindung
R₃ ist H, C1–6 Alkyl, C5–7 Heteroarylalkyl, alle wahlweise substituiert mit bis zu drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus -NO₂, -OH, -CF₃. -NH₂, -CO-NH₂. -COOH, Halogen, C1–4 Alkyl. C1–4 Alkoxyl, Carboxy (C1–4)alkyl oder bis zu C6 Cycloalkyl,
R₄ ist H, C1–6 Alkyl, ein carbocylischer oder heterocyclischer 5, 6 oder 7 gliedriger Ring, wobei letzterer wenigstens ein oder bis zu drei Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wahlweise substituiert durch eine oder bis zu vier Oxogruppen,
R₅ ist ein 5, 6 oder 7 gliedriger Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Ring, der eins bis drei O, S oder N enthält und, wahlweise substituiert ist durch ein bis zu vier Oxogruppen, alternativ ist ein Stickstoff möglich, wahlweise substituiert durch Wasserstoff, C1–4 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, bis zu C10 Aryl, oder C10 Heteroaryl, oder C12 Heteroaralkyl, -CO-C1–6 Aryl, -CO-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-C-6 Alkyl, -SO₂-C1–6 Aryl, -C-1-6 Heteroalkyl, -SO₂-CH₂-C1–6 Heteroaryl, Heteroatome wahlweise von N, O oder S, alle Ringe wahlweise substituiert durch bis zu drei Gruppen unabhängig gewählt von Wasserstoff -OH, -COOH, -CH₂-COOH, -CN, -CF₃, C1–6 Alkyl, oder C1–6 Alkoxyl, alternativ ist R₅ ein Wasserstoff.In it are:
Ring A is a 5-7 membered aliphatic ring optionally mono- or disubstituted by optionally C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, each substituent independently selected from halo C 1-6 alkyl or an oxo group.
Ring B is a monocyclic or bicyclic alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl ring of up to 12 ring atoms containing one or one to three heteroatoms independently selected from N, O and S. Alternatively, ring A may be omitted and R _{2 is} independently hydrogen, halogen, -NO ₂ , -CF ₃ , -OH, -NH ₂ , C 1-6, alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -SO-C 1-1 Alkyl, -SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -NH ₂ , C 1-6 alkoxyl, up to C 10 aryloxy and COOR with R as hydrogen or C 1-6 alkyl,
L is H, CH ₃ or CH ₂ ,
Y is -SO ₂ -, -NH-, -S-, -SO-, -Si- or a direct bond
R ₃ is H, C 1-6 alkyl, C 5-7 heteroarylalkyl, all optionally substituted with up to three groups independently selected from -NO ₂ , -OH, -CF ₃ . -NH ₂ , -CO-NH ₂ . -COOH, halogen, C1-4 alkyl. C1-4 alkoxyl, carboxy (C1-4) alkyl or up to C6 cycloalkyl,
R ₄ is H, C 1-6 alkyl, a carbocyclic or heterocyclic 5, 6 or 7 membered ring, the latter containing at least one or up to three heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted by one or up to four oxo groups,
R ₅ is a 5, 6 or 7 membered alkyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl ring containing one to three O, S or N and optionally substituted by one to four oxo groups, alternatively a nitrogen is possible optionally substituted by hydrogen, C1-4 alkyl, C5-7 cycloalkyl, up to C10 aryl or C10 heteroaryl, or C12 heteroaralkyl, -CO-C1-6 aryl, -CO-C 1-6 heteroaryl, -SO ₂ -C -6 alkyl, -SO ₂ -C 1-6 aryl, -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -CH ₂ -C 1-6 heteroaryl, heteroatoms optionally of N, O or S, all rings optionally substituted by up to three Groups independently selected from hydrogen -OH, -COOH, -CH ₂ -COOH, -CN, -CF ₃ , C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxyl, alternatively, R _{5 is} hydrogen.

Jegliche o.g. Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt ein. Es ist nützlich, wenn die einzelnen Substituenten und die Zahl der Substituenten an Ring A und B so gewählt werden, dass sterisch unerwünschte Kombinationen vermieden werden. Abhängig von den Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) in geometrischen, optischen und anderen isomeren Formen auftreten und diese Erfindung umfasst jegliche dieser Isomeren oder Enantiomeren.Any above-mentioned Alkyl group may be straight-chain or branched. It is useful, if the individual substituents and the number of substituents at ring A and B so chosen be that sterically unwanted combinations be avoided. Dependent of the substituents the compounds of formula (I) in geometric, optical and other isomeric forms occur and this invention includes any of these Isomers or enantiomers.

In einem zweiten Aspekt der Erfindung stellen wir Triazin-Verbindungen der Formel (II) vor

worin:
R₁ ist ein H, CN oder COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl,
Ring C ist ein monocyclischer oder bicyclischer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-Ring aus bis zu 12 Ringatomen, kein, eins oder bis zu drei Heteroatomen enthaltend, wahlweise N, O oder S. Alternativ kann Ring A entfallen und R₂ ist unabhängig gewählt von Wasserstoff, Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, -OH, -NH₂, C1–6Alkyl, -S-C1–6 Alkyl, -SO-C1–6 Alkyl, -SO₂-C1–6 Alkyl, -SO₂-NH₂, C16-Alkoxy. Bis zu C10 Aryloxy, und COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl,
X ist -SO₂-, -S-, -SO-, -Si- oder eine direkte Bindung,
L ist -NH-, oder eine direkte Bindung,
R₃ ist H, C1–6 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, bis zu C10 Aryl, bis zu C10 Heteroaryl, bis zu C12 Aralkyl, oder bis zu C12 Heteroarylalkyl, alle wahlweise substituiert mit bis zu drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus -NO₂, -OH, -CF₃, -NH₂, -CO-NH₂, -COOH, Halogen, C1–4Alkyl, C1–4Alkyloxy, Carboxy (C1–4) Alkyl, oder bis zu C6 Cycloalkyl,
R₄ ist H, C1–6 Alkyl, ein carbocyclischer oder heterocyclischere 5, 6 oder 7-Ring, wobei letzterer wenigstens ein oder bis zu drei Heteroatome enthält, ausgewählt von N, O oder S, und dieser mag wahlweise durch ein bis zu vier Oxogruppen substituiert sein.
R₅ ist ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Ring mit 1 bis 3 O, S und N, der wahlweise mit ein oder bis zu vier Oxogruppen substituiert sein kann. Alternativ ist Z ein Stickstoff wahlweise substituiert mit Wasserstoff, C1–4 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, mit bis zu C10 Aryl, bzw. bis zu C10 Heteroaryl, bzw. bis zu C12 Aralkyl, oder bis zu C12 Heteroarylalkyl, -CO-C1–6 Aryl, -CO-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-C1–6Alkyl, -SO₂-C1–6 Aryl, -SO₂-C1–6 Heteroalkyl, -SO₂-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-CH₂-C1–6 Aryl. -SO₂-C1–6 Heteroalkyl, -SO₂-CH₂-C1–6 Heteroaryl, Heteroatome wahlweise N, O oder S. Alle Ringe können wahlweise substituiert sein mit bis zu drei Gruppen unabhängig gewählt von Wasserstoff, Halogen, -OH, -CH₂-COOH, -CN, -CF₃, C1–6 Alkyl, oder C1–6 Alkoxyl und alternativ ist R₅ ein Wasserstoff.In a second aspect of the invention we provide triazine compounds of formula (II)

wherein:
R ₁ is an H, CN or COOR with R as hydrogen or C 1-6 alkyl,
Ring C is a monocyclic or bicyclic alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl ring of up to 12 ring atoms, containing no, one or up to three heteroatoms, optionally N, O or S. Alternatively ring A can be omitted and R ₂ is independently selected from hydrogen, halogen, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , -OH, -NH ₂ , C 1-6 alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -SO-C 1-6 alkyl, SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -NH ₂ , C 16 alkoxy. Up to C10 aryloxy, and COOR with R as hydrogen or C1-6 alkyl,
X is -SO ₂ -, -S-, -SO-, -Si- or a direct bond,
L is -NH-, or a direct bond,
R ₃ is H, C1-6 alkyl, C5-7 cycloalkyl, up to C10 aryl, up to C10 heteroaryl, up to C12 aralkyl or up to C12 heteroarylalkyl, all optionally substituted with up to three groups independently selected from -NO ₂ , -OH, -CF _3, -NH _2, -CO-NH _2, -COOH, halogen, C 1-4 alkyl, C1-4Alkyloxy, carboxy (C 1-4) alkyl, or up to C6 cycloalkyl,
R ₄ is H, C 1-6 alkyl, a carbocyclic or heterocyclic 5, 6 or 7 ring, the latter containing at least one or up to three heteroatoms selected from N, O or S, and this may optionally be substituted by one to four Substituted oxo groups.
R ₅ is a 5-, 6- or 7-membered alkyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl ring containing 1 to 3 O, S and N, which optionally substituted with one or up to four oxo groups. Alternatively, Z is a nitrogen optionally substituted with hydrogen, C1-4 alkyl, C5-7 cycloalkyl, up to C10 aryl, up to C10 heteroaryl, up to C12 aralkyl, or up to C12 heteroarylalkyl, -CO-C1 -6 aryl, -CO-C1-6 heteroaryl, -SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -C 1-6 aryl, -SO ₂ -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -C 1-6 heteroaryl, -SO ₂ -CH ₂ -C1-6 aryl. -SO ₂ -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -CH ₂ -C 1-6 heteroaryl, heteroatoms optionally N, O or S. All rings may be optionally substituted with up to three groups independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CH ₂ -COOH, -CN, -CF ₃ , C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxyl, and alternatively R _{5 is} hydrogen.

Jegliche oben genannte Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Es ist sinnvoll, dass die speziellen Substituenten und die Zahl der Substituenten am Ring A und B so gewählt werden, dass sterisch unerwünschte Kombinationen vermieden werden. Abhängig von den Substituenten können die Verbindungen der Formel (II) in geometrischen, optischen und anderen isomeren Formen existieren und diese Erfindung umfasst alle diese Isomeren und Enantiomeren.Any The above-mentioned alkyl group may be straight-chain or branched. It makes sense that the specific substituents and the number the substituents on the ring A and B are chosen so that sterically undesirable combinations be avoided. Dependent of the substituents the compounds of formula (II) in geometric, optical and other isomeric forms exist and this invention includes all these isomers and enantiomers.

Ein dritter Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II).One Third aspect of this invention relates to methods of preparation the compounds of the formula (I) and (II).

Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die pharmazeutische Komposition, die eine therapeutische effektive Menge der Verbindungen der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon gemischt mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial enthält.One Fourth aspect of the invention relates to the pharmaceutical Composition containing a therapeutically effective amount of compounds of the formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof mixed with at least one pharmaceutically acceptable carrier material contains.

Ein fünfter Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf Methoden zur Behandlung von Säugetieren, die eine Erkrankung aufweisen, die durch Hemmung von Matrixmetalloproteinasen oder ADAMs erleichtert werden kann indem effektive Mengen einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eine pharmazeutische Komposition hiervon den Säugern appliziert wird. Solche Erkrankungen schließen arthritidische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Knochenerweichungen (wie Osteoporose), erweiterten Collagen-Abbau verbunden mit Diabetis, erweiterten Collagen-Abbau verursacht durch UVB-Strahlung, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, gastrische Ulcerationen, cerebrale Blutungen bei Schlaganfall, periodontische Erkrankungen, Hornhautentzündungen, Geschwürbildung in Haut und Magen, sowie Tumorinvasion und Metastasierung mit ein.One fifth Aspect of this invention relates to methods of treatment of mammals, which have a disease caused by inhibition of matrix metalloproteinases or ADAMs can be relieved by having effective amounts of one A compound of the formula (I) or (II) or a pharmaceutical composition hereof the mammals is applied. Such diseases include arthritidic diseases (rheumatoid Arthritis and osteoarthritis), bone softening (such as osteoporosis), Advanced Collagen Removal Associated With Diabetis, Advanced Collagen Removal caused by UVB radiation, chronic obstructive pulmonary diseases, gastric ulcerations, cerebral hemorrhage in stroke, periodontal Diseases, corneal inflammation, ulceration in the skin and stomach, as well as tumor invasion and metastasis.

Illustrative Beispiele für Verbindungen der beanspruchten Erfindung sind folgende, die aber andere nicht ausschließen:
N-[4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetamide
2-(4-aminophenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid
4-(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione
N-(5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylurea
5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]methyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
N-(4-chlorophenyl)-N'-{6-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}urea
N-(4-chlorophenyl)-N'-{6-methyl-5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}urea
5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione
N-(4-methylphenyl)-N'-{6-methyl-5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}urea
N-(6-methyl-5-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]methyl}-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylurea
N-{6-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}-N'-phenylurea
N-{5-[(benzylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl}-N'-phenylurea
5-[(benzylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
N-(5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]methyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylurea
6-methyl-5-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]methyl}-1,2,4-triazin-3-amine
N-(4-methylphenyl)-N'-{6-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}urea
2-(4-phenoxyphenyl)-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione
2-[4-(hexylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
3,5-dioxo-2-[4-(pentylsulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-[4-(butylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
3,5-dioxo-2-[4-(propylsulfonyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-[4-(ethylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4- yl)benzenesulfonamide
2-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
4-methyl-N-[(1,2,4-triazin-3-ylamino)carbonyl]benzene-sulfonamide
N-{[(5,6-dimethyl-1,2,4-triazin-3-yl)amino]carbonyl}-4-methylbenzenesulfonamide
methyl 2-[({[4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]sulfonyl}acetyl)amino]propanoate
2-{4-[(carboxymethyl)sulfonyl]phenyl}-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid
{[4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]sulfonyl}acetic acidIllustrative examples of compounds of the claimed invention are as follows, but others are not exclusive:
N- [4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) phenyl] acetamide
2- (4-aminophenyl) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid
4- (1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) -1,2,4-triazine-3,5 (2H, 4H) -dione
N- (5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-Phenylurea
5 - {[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] methyl} -6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
N- (4-chlorophenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea
N- (4-chlorophenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea
5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
4 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2H, 4H) -dione
N- (4-methylphenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea
N- (6-methyl-5 - {[(4-methylphenyl) sulfonyl] methyl} -1,2,4-triazin-3-yl) -N'-Phenylurea
N- {6-methyl-5 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} -N'-Phenylurea
N- {5 - [(benzylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl} -N'-Phenylurea
5 - [(benzylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine
N- (5 - {[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] methyl} -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-Phenylurea
6-methyl-5 - {[(4-methylphenyl) sulfonyl] methyl} -1,2,4-triazin-3-amine
N- (4-methylphenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea
2- (4-phenoxyphenyl) -1,2,4-triazine-3,5 (2H, 4H) -dione
2- [4- (hexylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
3,5-dioxo-2- [4- (pentylsulfonyl) phenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2- [4- (butylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
3,5-dioxo-2- [4- (propylsulfonyl) phenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2- [4- (ethylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-2 (3H) -yl) -N- (2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide
2- [4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile
4-methyl-N - [(1,2,4-triazin-3-ylamino) carbonyl] benzene-sulfonamides
N - {[(5,6-dimethyl-1,2,4-triazin-3-yl) amino] carbonyl} -4-methylbenzenesulfonamide
methyl 2 - [({[4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) -phenyl] -sulfonyl-acetyl) -amino] -propanoate
2- {4 - [(carboxymethyl) sulfonyl] phenyl} -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid
{[4- (6-Cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-2 (3H) -yl) -phenyl] -sulfonyl} -acetic acid

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Wie zuvor bereits ausgeführt sind die Verbindungen der Erfindung Inhibitoren von Metalloproteinasen. Bemühungen einer Zahl von Laboratorien haben in letzter Zeit zu verschiedenn Klassen von MMP-Inhibitoren geführt, die bereits ausführlich besprochen worden sind [15]. In der Regel enthalten alle Klassen einen Zink-Liganden, der an eine kleine Verbindung gekoppelt ist, die fähig ist sich in die Spezifitätstasche der MMP-Enzyme einzulagern, meistens auf der „gestrichenen Seite" des Enzyms. Im Allgemeinen führt die Verwendung von Hydroxamaten als Zink-Liganden zu sehr effektiven MMP-Inhibitoren. Allerdings hat sich herausgestellt, dass Hydroxamate oft biologisch labil sind, was zu weiteren Bemühungen geführt hat, neue chelatisierende Gruppen zu entdecken, die geeignet sind für die Verwendung in MMP-Inhibitoren. Um diesen Gedanken weiter zu verfolgen, haben wir eine breit angelegte Untersuchung mit der katalytischen Domäne von MMP-8 als Test-Enzym durchgeführt. Als Ergebnis wurden verschieden Triazine identifiziert, die schwache Inhibitoren (> 40 uM) von cdMMP-8 waren. Nach Untersuchungen dieser Verbindungen wurde die Enzym-Wirksamkeit verbessert, die Struktur-Aktivitätsbeziehungen (SAR) und die MMP-Spezifitäten bestimmt und gefunden, dass Triazine der Formel (I) und (II) potentiell neue, nichtpeptidische Alternativen zu peptidmimetischen Hydroxamat-Inhibitoren darstellen. Unter der Annahme, dass entweder der exocyclische Stickstoff (Formel I) oder N-4 des Heterocyclus (Formel II) das katalytische Zink chelatisieren, mit dem Triazin-Heterocyclus und seiner Position 5 (Formel I) oder dem N-2-Rest (Formel II) generell gegen die „angestrichene" Enzymseite gerichtet, wurden verschiedene Analoga synthetisiert, um die Bindungsaffinität auf der „gestrichenen" Seite der Bindungstasche zu verbessern. Ausgewählte Verbindungen dieser Erfindung wurden weiterhin in vitro hinsichtlich der Hemmung der katalytischen Domäne von ADAM-9 getestet und zeigten bemerkenswerte Selektivität. Die Ergebnisse legen nahe, dass Triazine selektive Inhibitoren für MMPs und ADAMS mit neuartigem Bindungsmodus und verbesserter oraler Bioverfügbarkeit liefern wegen ihrer nichtpeptidischen Natur.As previously executed the compounds of the invention are inhibitors of metalloproteinases. Efforts of one Number of laboratories have lately changed to different classes led by MMP inhibitors, already in detail have been discussed [15]. In general, all classes contain a zinc ligand coupled to a small compound, the capable is in the specificity bag to store the MMP enzymes, mostly on the "painted side" of the enzyme leads the Use of hydroxamates as zinc ligands to very effective MMP inhibitors. However, it has been found that hydroxamates often biologically labile, which has led to further efforts, new chelating To discover groups that are suitable for use in MMP inhibitors. To pursue this idea further, we have a broad-based Investigation with the catalytic domain of MMP-8 as a test enzyme carried out. As a result, various triazines were identified, the weak ones Inhibitors (> 40 μM) of cdMMP-8. After investigations of these compounds was the enzyme activity improves the structure-activity relationships (SAR) and the MMP specificities determined and found that triazines of the formula (I) and (II) potentially represent new nonpeptidic alternatives to peptide mimetic hydroxamate inhibitors. Assuming either the exocyclic nitrogen (Formula I) or N-4 of the heterocycle (formula II) chelate the catalytic zinc, with the triazine heterocycle and its position 5 (formula I) or the N-2 radical (formula II) is generally directed against the "painted" enzyme side, Various analogues were synthesized to increase the binding affinity on the "painted" side of the binding pocket to improve. Selected Compounds of this invention were further evaluated in vitro tested the inhibition of the catalytic domain of ADAM-9 and showed remarkable selectivity. The results suggest that triazines have selective inhibitors for MMPs and ADAMS with novel Binding mode and improved oral bioavailability provide because of their non-peptide nature.

Darüber hinaus sind die Verbindungen dieser Erfindung auch nützliche wissenschaftliche Werkzeuge für die Forschung, um Funktion und Reaktionsmechanismen von Matrixmetalloproteinasen oder ADAMs in vitro und in vivo zu untersuchen. Beispielsweise können die erwähnten Verbindungen benutzt werden, um die Wirkung von MMPs zu modulieren, und sie erlauben damit dem Wissenschaftler die Effekte reduzierter MMP-Aktivität in experimentellen, biologischen Systemen zu studieren.Furthermore the compounds of this invention are also useful scientific tools for research, Function and Reaction Mechanisms of Matrix Metalloproteinases or to study ADAMs in vitro and in vivo. For example, the mentioned Compounds are used to modulate the effect of MMPs, and thus allow the scientist the effects of reduced MMP activity in experimental, to study biological systems.

Bevorzugt werden folgende Triazine zusätzlich zu den Verbindungen, die in den Beispielen genannt sind, und den Verbindungen, die durch Kombination aller Arten von Substituenten entstehen, die in den Ansprüchen genannt sind:Prefers The following triazines are added to the compounds mentioned in the examples, and the Compounds by combining all kinds of substituents arise in the claims called:

5-[(benzylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine K_i [nM] cdMMP-2 19600; MMP-7 800; cdMMP-8 12800; cdMMP-9 9700; cdMMP-12 > 50000; cdMMP-13 221; cdMMP-14 65

5 - [(benzylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazine-3-amine K _i [nM] cdMMP-2 19600; MMP-7 800; cdMMP-8 12800; cdMMP-9 9700; cdMMP-12>50,000; cdMMP-13 221; cdMMP-14 65

N-(4-chlorophenyl)-N'-{6-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}urea K_i [nM] cdMMP-2 4800; MMP-7 12; cdMMP-8 8200; cdMMP-9 > 50000; cdMMP-12 > 50000; cdMMP-13 50; cdMMP-14 > 50000

N- (4-chlorophenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea K _i [nM] cdMMP-2 4800; MMP-7 12; cdMMP-8 8200; cdMMP-9>50,000;cdMMP-12>50,000; cdMMP-13 50; cdMMP-14> 50000

N-(5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylurea K_i [nM] cdMMP-2 10800; MMP-7 708; cdMMP-8 1800; cdMMP-9 8900; cdMMP-12 > 24800; cdMMP-13 18; cdMMP-14 124;

N- (5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulphonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-phenylurea K _i [nM] cdMMP-2 10800; MMP-7 708; cdMMP-8 1800; cdMMP-9 8900; cdMMP-12>24,800; cdMMP-13 18; cdMMP-14 124;

N-(5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]methyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylurea K_i [nM] cdMMP-2 35000; MMP-7 265; cdMMP-8 22600; cdMMP-9 > 50000; cdMMP-12 > 50000; cdMMP-13 193; cdMMP-14 2200

N- (5 - {[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] methyl} -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-phenylurea K _i [nM] cdMMP-2 35000; MMP-7 265; cdMMP-8 22600; cdMMP-9>50,000;cdMMP-12>50,000; cdMMP-13 193; cdMMP-14 2200

methyl 2-[({[4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]sulfonyl}acetyl)amino]propanoate K_i [nM] cdMMP-2 14600; MMP-7 711; cdMMP-8 10700; cdMMP-9 2300; cdMMP-12 33600; cdMMP-13 98; cdMMP-14 1900

methyl 2 - [({[4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) -phenyl] -sulfonyl-acetyl) -amino] -propanoate K _i [nM] cdMMP-2 14600; MMP-7 711; cdMMP-8 10700; cdMMP-9 2300; cdMMP-12 33600; cdMMP-13 98; cdMMP-14 1900

2-[4-(butylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile K_i [nM] cdMMP-2 28000; MMP-7 51; cdMMP-8 4000; cdMMP-9 10800; cdMMP-12 14900; cdMMP-13 2500; cdMMP-14 222

2- [4- (butylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile K _i [nM] cdMMP-2 28000; MMP-7 51; cdMMP-8 4000; cdMMP-9 10800; cdMMP-12 14900; cdMMP-13 2500; cdMMP-14 222

2-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile K_i [nM] cdMMP-2 29800; MMP-7 225; cdMMP-8 11300; cdMMP-9 > 50000; cdMMP-12 > 50000; cdMMP-13 6; cdMMP-14 10000

2- [4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile K _i [nM] cdMMP-2 29800; MMP-7 225; cdMMP-8 11300; cdMMP-9>50,000;cdMMP-12>50,000; cdMMP-13 6; cdMMP-14 10000

4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide K_i [nM] cdMMP-2 17600; MMP-7 21; cdMMP-8 9000; cdMMP-9 9100; cdMMP-12 21000; cdMMP-13 82; cdMMP-14 4300

4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-2 (3H) -yl) -N- (2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide K _i [nM] cdMMP-2 17600; MMP-7 21; cdMMP-8 9000; cdMMP-9 9100; cdMMP-12 21000; cdMMP-13 82; cdMMP-14 4300

Pharmazeutische KompositionenPharmaceutical compositions

Pharmazeutische Kompositionen dieser Erfindung können durch Kombination dieser Verbindungen der Formel (I) und (II) mit festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder wahlweise mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Bindemitteln durch Standard- und konventionelle Techniken hergestellt werden.pharmaceutical Compositions of this invention can by combining these compounds of formula (I) and (II) with solid or liquid pharmaceutically acceptable carriers or optionally with pharmaceutically acceptable adjuvants and binders produced by standard and conventional techniques.

Die pharmazeutischen Kompositionen entsprechend dieser Erfindung sind solche, die geeignet sind für enterale, wie orale oder rektale, transdermale und parenterale Zuführung zu Säugern, einschießlich dem Mensachen, um Matrixmetalloproteinasen zu hemmen und entsprechende Ungleichgewichte zu behandeln. Diese bestehen aus effektiven Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) oder (II), alleine oder in Kombination mit einem odere mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatine-Kapseln, die die aktiven Inhaltsstoffe zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Laktose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, und Cellulose, Gleitmitteln, wie Silicon, Talcum, Stearinsäure, seine Magnesium oder Calciumsalze und/oder Polyethylenglycol, für Tabletten auch Bindemittel, wie Magnesium-Aluminium-Silikate, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriummethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und falls erforderlich Trennmittel, wie Stärke, Agar, Alginsäure oder ihr Natriumsalz, oder aufbrausende Mischungen, und/oder Absorbentien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe enthalten. Suppositorien lassen sich vorteilhaft von fettigen Emulsionen oder Suspensionen herstellen.The pharmaceutical compositions according to this invention those that are suitable for enteral, such as oral or rectal, transdermal and parenteral delivery too mammals, einschießlich the Mensachen to inhibit matrix metalloproteinases and corresponding To treat imbalances. These consist of effective quantities the pharmacologically active compounds of the formula (I) or (II), alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Preferred are tablets and gelatin capsules containing the active Ingredients together with diluents, such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, and cellulose, Lubricants, such as silicone, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycol, for Also binders such as magnesium-aluminum-silicates, starch paste, Gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium methylcellulose and / or Polyvinylpyrrolidone, and if necessary release agents, such as starch, agar, alginic acid or their sodium salt, or effervescent mixtures, and / or absorbents, Dyes, flavors and sweeteners included. suppositories can be advantageous from fatty emulsions or suspensions produce.

Pharmazeutische Kompositionen für parenterale Administration werden generell eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindungen entsprechend der Formel (I) als lösliches Salz, gelöst in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, wie z.B. wässrige Injektionslösung als geeignet isotonische, gepufferte Lösung mit einem pH um 3.5 bis 6.0. Pharmazeutisch verwendbare Salze sind gut bekannt. Sie sind im Detail bei S. M. Berger et al. beschrieben [17]. Pharmazeutisch akzeptable Salze der sauren Verbindungen der Erfindung sind Salze von Basen, insbesondere kationische Salze wie Alkali- und alkalische Erdalkali-Salze, von Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, aber auch Ammonium-Salze, wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Diethylammonium- und Tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammonium-Salze. Ähnliche Salz-Additionen wie die von Mineralsäuren, organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, sind ebenfalls möglich, vorausgesetzt, eine basische Gruppe wie die Amino-, Morpholino- oder Pyridyl-Gruppe sind Teil der Verbindungsstruktur. Besagte Kompositionen können sterilisiert werden und/oder können Adjuvantien enthalten wie konservierende, stabilisierende, benetzende oder emulgierende Agentien, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischjen Drucks und/oder Puffersubstanzen. Geeignete Puffer-Reagenzien beinhalten z.B. Trinatrium-orthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglutamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um ein paar zu nennen. Die genannten Kompositionen werden entsprechend hergestellt durch konventionelles Mixen, Granulieren oder Beschichtungsmethoden und enthalten etwa 0.1 bis 75%, vorzugsweise 1 bis 50%, der aktiven Inhaltsstoffe.Pharmaceutical compositions for parenteral administration generally become a pharmaceutical an acceptable amount of the compounds corresponding to formula (I) as a soluble salt dissolved in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as aqueous solution for injection as a suitable isotonic buffered solution having a pH around 3.5 to 6.0. Pharmaceutically acceptable salts are well known. They are in detail at SM Berger et al. described [17]. Pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of the invention are salts of bases, especially cationic salts such as alkali and alkaline earth alkali salts, of sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, but also ammonium salts such as ammonium, trimethylammonium, diethylammonium and tris (hydroxymethyl) methyl ammonium salts. Similar salt additions as those of mineral acids, organic carboxylic acids and sulfonic acids, eg, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, are also possible provided a basic group such as the amino, morpholino or pyridyl group forms part of the linkage structure. Said compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, solubilizers, salts for regulating osmotic pressure and / or buffer substances. Suitable buffering reagents include, for example, trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, sodium citrate, N-methylglutamine, L (+) - lysine, and L (+) arginine, to name a few. The said compositions are prepared according to conventional mixing, granulation or coating methods and contain about 0.1 to 75%, preferably 1 to 50%, of the active ingredients.

Geeignete Formulierungen für transdermale Applikation beinhalten eine effektive Menge er Verbindungen der Formel (I) oder (II) mit einem Träger. Vorteilhafte Trägermaterialien schließen absorbierbare pharmakologisch akzeptable Lösungsmittel ein, um die Aufnahme durch die Haut des Probanden zu erleichtern. Charakteristischerweise bestehen transdermale Vorrichtungen aus einem Rückhalteanteil, einem Reservoir, das die Verbindung vorzugsweise mit einem Träger und einer Kontrollbarriere enthält, um die Verbindung auf die Haut des Probanden in einer kontrollierten und vorbestimmten Menge über einen längeren Zeitraum abzugeben, und einer Möglichkeit diese Vorrichtung an der Haut zu befestigen.suitable Formulations for Transdermal application involves an effective amount of compounds of the formula (I) or (II) with a carrier. Advantageous carrier materials shut down absorbable pharmacologically acceptable solvents to inhibit uptake through the skin of the subject to facilitate. characteristically, transdermal devices consist of a retention portion, a reservoir, the compound preferably with a carrier and a control barrier contains to the compound on the skin of the subject in a controlled and predetermined amount over a longer one Period and one option to attach this device to the skin.

UV-Strahlung der Sonne verletzt menschliche Haut und beeinflusst Hautfarbton und Elastizität und führt zu vorzeitiger Alterung (Photoaging). Die Symptome schließen lederartige Textur, Falten, fleckige Pigmentation, Schlaffheit und Hautverbrennungen. Dieses Photoaging resultiert hauptsächlich aus der Induktion von Matrixmetalloproteinasen, die Hautkollagen abbauen. Vorbehandlung menschlicher Haut mit all-trans-Retinolsäure (tRA) hemmt die UV-Induktion von Matrixmetalloproteinase, was nahe legt, dass tRA vor dem UV-induzierten Collagenabbau schützen kann und damit die Effekte des Photoagings verringert [18]. Dementsprechend kann der UV-induzierte Collagen-Abbau effektiver durch die topische Anwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (II) in Verbindung mit all-trans-Retinolsäure auf der Haut vor der Exposition von UV-Strahlung verhindert werden. Geeignete Formulierungen für topische Anwendung, z.B. an Haut und Augen, sind bevorzugt wässrige Lösungen, Salben, Cremes oder Gele, der Art nach gut bekannt. Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine effektive Menge der Matrixmetalloproteinase hemmenden Verbindungn der Formel (I) oder (II), wie oben definiert, entweder alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Agenzien, z.B. all-trans-Retinolsäure, oder einem entzündungshemmendem Agens mit Cyclooxygenase-inhibierender Aktivität wie Diclofenac-Natrium, oder anderen antirheumatischen Agenzien wie Methotrexate oder Antitumor-Agenzien wie Bleomycin, jedes in einer effektiven therapeutischen Dosis. In dieser Art sind andere therapeutische Agenzien wohlbekannt.UV radiation The sun hurts human skin and affects skin tone and elasticity and leads to premature aging (photoaging). The symptoms include leathery Texture, wrinkles, spotty pigmentation, flabbiness and skin burns. This photoaging results mainly from the induction of Matrix metalloproteinases that break down skin collagen. preparation Human skin with all-trans retinoic acid (tRA) inhibits UV induction of matrix metalloproteinase, suggesting that tRA prior to UV-induced collagen degradation protect can and thus reduces the effects of photoaging [18]. Accordingly The UV-induced collagen degradation can be more effective through the topical Use of a compound of formula (I) or (II) in conjunction with all-trans retinoic acid on Prevent the skin from exposure to UV radiation. Suitable formulations for topical application, e.g. on the skin and eyes, are preferably aqueous solutions, Ointments, creams or gels, well known in the art. The pharmaceutical Formulations contain an effective amount of matrix metalloproteinase inhibiting compounds of the formula (I) or (II) as defined above, either alone or in combination with other therapeutic Agents, e.g. all-trans retinoic acid, or an anti-inflammatory Agent having cyclooxygenase-inhibiting activity, such as diclofenac sodium, or others antirheumatic agents such as methotrexate or antitumor agents such as bleomycin, each in an effective therapeutic dose. In this way are other therapeutic agents well known.

In Verbindung mit anderen, aktiven Inhaltsstoffen können Verbindungen der Formel (I) oder (II) entweder gleichzeitig, vor oder nach dem anderen, aktiven Inhaltstoff angewendet werden, und sowohl unabhängig durch die gleiche oder eine verschiedene oder zusammen durch die gleiche pharmazeutische Formulierung. Die Dosierung der zu gebenden, aktiven Verbindung hängt ab von der Spezies des wärmblütigen Säugers, dem Körpergewicht, dem Alter und der individuellen Kondition, und von der Form der Administration. Eine Einheit der Dosierung für die orale Administration an einen Säuger von ca. 50 bis 70 kg kann zwischen 10 und 1000 mg liegen, vorteilhaft etwa zwischen 50 und 250 mg der aktiven Verbindung.In Compound with other active ingredients may be compounds of the formula (I) or (II) either simultaneously, before or after the other, active ingredient, and both independently the same or a different or together by the same pharmaceutical formulation. The dosage of the to be given, active Connection hangs from the species of warm-blooded mammal, the Body weight, the age and the individual condition, and of the form of the Administration. One unit of dosage for oral administration to a mammal from about 50 to 70 kg can be between 10 and 1000 mg, advantageous approximately between 50 and 250 mg of the active compound.

IN VITRO METALLOPROTEINASE HEMMUNGIN VITRO METALLOPROTEINASE INHIBITION

AbkürzungenAbbreviations

Verwendete Abkürzungen in der folgenden Beschreibung sind folgende: APMA für p-Aminophenylquecksilber acetat, MCA für (7-methoxycoumarin-4-yl-acetyl-, MRB für mikro fluorometischen Reaktionspuffer, HEPES für N-(2hydroxyethyl)-piperazine-N'-ethansulfonsäure, PEG 8000 für Polyethylenglykol av. Mol. Wt.:8000, PMNL für polymorkernige neutrophile Leukozyten, DMSO für Dimethlsulfoxid, MMP für Matrixmetalloproteinase, M für molar, cd für katalytische Domäne und [S] für Substratkonzentration.used Abbreviations in the following description are the following: APMA for p-aminophenylmercury acetate, MCA for (7-methoxycoumarin-4-yl-acetyl, MRB for micro fluorometallic reaction buffer, HEPES for N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-ethanesulfonic acid, PEG 8000 for Polyethylene glycol av. Mol. Wt.:8000, PMNL for polymorphonuclear neutrophils Leucocytes, DMSO for Dimethl sulfoxide, MMP for Matrix metalloproteinase, M for molar, cd for catalytic domain and [S] for Substrate concentration.

MMPsMMPs

Die getesteten MMP-Enzyme wurden in den Laboratorien der Antragsteller mit Ausnahme von MMP-7 hergestellt. Das rekombinante MMP-7, exprimiert in E.coli, wurde von Calbiochem-Novabiochem Corporation, San Diego, gekauft. Die Darstellung der rekombinanten katalytischen Domäne von menschlicher Gelatinase A (cdMMP-2) wurde im E.coli Expressionssystem entsprechend der Methode von Kröger et al. hergestellt [19]. Die Proenzyme wurden aktiviert mit 0.5 mM APMA bei 37°C vor der Verwendung im Test. Darstellung der rekombinanten katalytischen Domäne von menschlicher neutrophiler Collagenase (cdMMP 8^Met80): Das Enzym wurde in E.coli exprimiert als eine aktive Variante entsprechend der Methode von Kleine et al. [20]. Darstellung von PMNL-Gelatinase (MMP-9): Latente PMNL-Progelatinase wurde aus menschlichem Blutplasma-Bully-Coat wie beschrieben bei Tschesche et al. hergestellt [21]. PMNL-Progelatinase wurde vor Gebrauch aktiviert durch Inkubation mit Trypsin bei 37°C für 10 Min. Das Trypsin wurde mit Aprotinin inaktiviert. Darstellung der rekombinanten katalytischen Domäne von menschlicher Makrophagen-Elastase (cdMMP-12): Die katalytische Domäne von MMP-12 wurde in E.coli exprimiert. Das überexprimierte Protein wurde aus „inclusion bodies" isoliert und das renaturierte Protein durch Affmitätschromatographie an einem Hydroxamat-Inhibitor, gekoppelt an eine Säule, gereinigt wie beschrieben [22]. Darstellung der rekombinanten katalytischen Domäne menschlicher Collagenase-3 (cdMMP-13): Die menschliche pro-cdMMP-13 wurde im E.coli Expressionssystem entsprechend der beschriebenen Methode [23] hergestellt. Die isolierte pro-cdMMP-13 wurde vor Verwendung durch Inkubation mit 5 mM HgCl₂ für 2 h bei 37°C aktiviert. Darstellung der rekombinanten katalytische Domäne der Membran-Typ-1 MMP (cdMMP-14): Die katalytische Domäne von MMP-14 wurde ebenfalls in E.coli exprimiert und bei der Afarbeitung durch Autolyse aktiviert [24].The MMP enzymes tested were prepared in the applicant's laboratories except for MMP-7. The recombinant MMP-7 expressed in E. coli was purchased from Calbiochem-Novabiochem Corporation, San Diego. The representation of the recombinant catalytic domain of human gelatinase A (cdMMP-2) was performed in the E. coli expression system according to the method of Kröger et al. manufactured [19]. The proenzymes were activated with 0.5 mM APMA at 37 ° C before use in the assay. Preparation of the recombinant catalytic domain of human neutrophilic collagenase (cdMMP 8 ^Met80 ): The enzyme was expressed in E. coli as an active variant according to the method of Kleine et al. [20]. Preparation of PMNL gelatinase (MMP-9): Latent PMNL proglatinase was obtained from human blood plasma bully coat as described Tschesche et al. produced [21]. PMNL-proglatinase was activated before use by incubation with trypsin at 37 ° C for 10 min. The trypsin was inactivated with aprotinin. Preparation of recombinant catalytic domain of human macrophage elastase (cdMMP-12): The catalytic domain of MMP-12 was expressed in E. coli. The overexpressed protein was isolated from inclusion bodies and the renatured protein was purified by affinity chromatography on a hydroxamate inhibitor coupled to a column as described. [22] Illustration of the recombinant catalytic domain of human collagenase-3 (cdMMP-13): The human pro-cdMMP-13 was produced in the E. coli expression system according to the method described [23] and the isolated pro-cdMMP-13 was activated for 2 h at 37 ° C. before use by incubation with 5 mM HgCl ₂ Catalytic Domain of Membrane Type 1 MMP (cdMMP-14): The catalytic domain of MMP-14 was also expressed in E. coli and activated upon autolysis during processing [24].

Bestimmung der MMP-HemmungDetermination of MMP inhibition

Die enzymatische Aktivität wurde unter Anwendung einer modifizierten Version einer Fluoreszenz-Bestimmungsmethode mittels Resonanzenergie-Transfers bestimmt wie beschrieben [26]. Verlaufskurven wurden aufgenommen indem die Zunahme der Fluoreszenz bei 393 nm (l_ex = 328 nm) nach Spaltung des fluorogenen Substrates (7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrophenyl]-L-2,3-diamino-propionyl)-Ala-Arg-NH₂ (MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂) durch die MMP gemessen wurde. Die fluoreszierende MCA-Gruppe wird durch Energietransfer zur 2,4-Dinitrophenylgruppierung gequenched. MMPs spalten dieses Substrat an der Gly-Leu-Bindung. Die Spaltung resultiert im Verlust des Energietransfers und einem starken Anstieg in der Fluoreszenz der MCA-Gruppe. Das Substrat ist kommerziell erhältlich bei Bachem, Schweiz. Die Enzymbestimmungen wurden ausgeführt in MRB, das aus 50 mM HEPES/NaOH, pH 7.0, 10 mM CaCl₂ und 0,02% (W/V) PEG 8000 bei 25°C besteht. Ein standardisiertes Testverfahren wurde zu Bestimmung der inhibitorischen Aktivität benutzt. Die Messungen wurden mit einem Fluoreszenzspektrometer LS 50B (Perkin Elmer, Deutschland) in 10 mm Kuvetten durchgeführt, die 2 ml Puffer mit 0.5–1% DMSO als Lösungsmittel, eine endgültige Substratkonzentration von 4–10 μM MCA-Peptid, ca. 0.3–5 nM MMP und variable Konzentrationen an Inhibitor enthielten. Aus 30 mM Vorratslösung (100% DMSO) des Inhibitors wurden Serienverdünnungen mit MRB zu 75, 30, 15, 10, 5, 3, 1, 0.6, 0.3, 0.1, 0.05, 0.015 und 0.005 endgültiger Testkonzentration gebildet. Nach 30 min Vorinkubation bei 25°C wurde die Reaktion durch Zufügen des Substrates gestartet. Jede Messung wurde dreifach durchgeführt, um statistisch signifikante Werte sicherzustellen. Die Bestimmungen wurden ferner kontrolliert durch Messung der Hintergrundfluoreszenz des Substrates, der Fluoreszenz des vollständig gespaltenen Substrates und einer Fluoreszenzunterdrückung durch die Lösungen der Testverbindungen.The enzymatic activity was determined using a modified version of a fluorescence detection method using resonance energy transfer as described [26]. Traces were recorded by increasing the fluorescence at 393 nm (l _ex = 328 nm) after cleavage of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2,4-] dinitrophenyl] -L-2,3-diamino-propionyl) -Ala-Arg-NH ₂ (MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH ₂ ) was measured by the MMP. The fluorescent MCA group is quenched by energy transfer to the 2,4-dinitrophenyl moiety. MMPs cleave this substrate at the Gly-Leu bond. The cleavage results in the loss of energy transfer and a sharp increase in the fluorescence of the MCA group. The substrate is commercially available from Bachem, Switzerland. The enzyme assays were performed in MRB consisting of 50 mM HEPES / NaOH, pH 7.0, 10 mM CaCl _2, and 0.02% (w / v) PEG 8000 at 25 ° C. A standardized test procedure was used to determine inhibitory activity. The measurements were carried out with a fluorescence spectrometer LS 50B (Perkin Elmer, Germany) in 10 mm cuvettes, the 2 ml buffer with 0.5-1% DMSO as solvent, a final substrate concentration of 4-10 μM MCA-peptide, ca. 0.3-5 nM MMP and variable concentrations of inhibitor. From 30 mM stock solution (100% DMSO) of the inhibitor serial dilutions were made with MRB at 75, 30, 15, 10, 5, 3, 1, 0.6, 0.3, 0.1, 0.05, 0.015 and 0.005 final test concentration. After 30 minutes preincubation at 25 ° C, the reaction was started by adding the substrate. Each measurement was performed in triplicate to ensure statistically significant values. The determinations were further controlled by measuring the background fluorescence of the substrate, the fluorescence of the fully cleaved substrate and a fluorescence suppression by the solutions of the test compounds.

IC₅₀ und Ki Bestimmungen im mikrofluometrischem TestIC ₅₀ and Ki determinations in the microfluometric test

Das Ausmaß der Hemmung wird für jede Inhibitorkonzentration bestimmt durch Vergleich der Hydrolyserate (Fluoreszenz-Einheiten generiert innerhalb von 30 Minuten Hydrolysezeit) in Kuvetten mit der Verbindung und in Kuvetten nur mit dem Enzym. Mit Hilfe des Programms GraFit (Erithacus Sofware Limited), einem 4 Parameter-logistischem Anpassungsprogramm an die Dosis-Wirkungsdatern, werden die IC₅₀-Werte für jede Verbindung berechnet.The extent of inhibition is determined for each inhibitor concentration by comparing the rate of hydrolysis (fluorescence units generated within 30 minutes of hydrolysis time) in cuvettes with the compound and in cuvettes using only the enzyme. Using the program GraFit (Erithacus Software Limited), a 4 parameter logistic fitting program to the dose-response data, the IC ₅₀ values are calculated for each compound.

Für jede MMP werden die anfänglichen Umsetzungsraten in Abwesenheit des Inhibitors für acht verschiedene Substratkonzentrationen gemessen. Aus diesen Daten werden die K_m-Werte mittels eines nicht linearen Fittingprogrammes, GraFit, bestimmt. Die K_m-Werte für cdMMP-2, MMP-7, cdMMP-8, MMP-9, cdMMP-12, cdMMP-13 und cdMMP-14 wurden danach ermittelt zu: 9.1, 1,9, 5,9, 1,8, 27.3, 7.5, und 6.8.For each MMP, the initial conversion rates are measured in the absence of the inhibitor for eight different substrate concentrations. From these data, the K _m values are determined by means of a non-linear fitting program, GraFit. The K _m values for cdMMP-2, MMP-7, cdMMP-8, MMP-9, cdMMP-12, cdMMP-13 and cdMMP-14 were then determined to be: 9.1, 1.9, 5.9, 1, 8, 27.3, 7.5, and 6.8.

Unter der Annahme kompetitiver Hemmung werden die K_i-Werte für jedes getestete Enzym automatisch berechnet nach der Gleichung von Cheng und Prusoff [27]: Ki = (Km × IC50)/Km + [S]) Assuming competitive inhibition, the K _i values for each enzyme tested are calculated automatically according to the equation of Cheng and Prusoff [27]: K i = (K m × IC 50 ) / K m + [S])

Die Ergebnisse der durchgeführten Teste sind mit den bevorzugten Beispielen oben wiedergegeben.The Results of the performed Tests are given above with the preferred examples.

HEMMUNG DER ADAMALYSIN-FAMILIE EINSCHLIESSLICH VON ADAM-9 ALS REPRESENTATIVES BEISPIELINHIBITION OF THE ADAMALYSIN FAMILY INCLUDING OF ADAM-9 AS A REPRESENTATIVE EXAMPLE

ADAMsADAM

Die rekombinante katalytische Domäne für Testzwecke von ADAM-9 wurde in den Laboratorien des Antragstellers nach dem Verfahren von Schwettmann et al. [28] hergestellt. Das Enzym wurde in Pichia pastoris exprimiert und durch die Hefeproteasen bei der Aufarbeitung aktiviert.The recombinant catalytic domain for testing purposes of ADAM-9 was prepared in the applicant's laboratories according to the method of Schwettmann et al. [28]. The enzyme was expressed in Pichia pastoris and activated by the yeast proteases in the workup.

Testverfahren für die Messung der cdADAM-9 Hemmung.test method for the Measurement of cadAM-9 inhibition.

Quartzküvetten mit einer Lösung von 7 μL cdADAM-9 (Endkonzentration 0,2 nM), 2 mL Trispuffer, pH 7,5 (20 mMTris/HCl, 500 mM NaCl, 5 mM CaCl₂ und 0,5 mMZnCl₂), die 14 μL der Verbindung 31 gelöst in H₂O (Endkonzentration 20 uM) enthielten werden für 30 min bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wird gestartet durch Zugabe eine fluorogenen Peptidsubstrates für das „TNF-α converting enzyme" (Mca-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Dap(Dnp)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH₂, Endkonzentration 2 uM) zu jeder Kuvette. Das Substrat ist kommerziell erhältlich bei Bachem, Schweiz.Quartz cuvettes with a solution of 7 μL cdADAM-9 (final concentration 0.2 nM), 2 mL Tris buffer, pH 7.5 (20 mM Tris / HCl, 500 mM NaCl, 5 mM CaCl ₂ and 0.5 mM ZnCl ₂ ), the 14 μL of compound 31 dissolved in H ₂ O (final concentration 20 μM) are incubated for 30 min at 37 ° C. The reaction is started by adding a fluorogenic peptide substrate for the "TNF-α converting enzyme" (Mca-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Dap (Dnp) -Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH ₂ , Final concentration 2 μM) to each cuvette The substrate is commercially available from Bachem, Switzerland.

Anfängliche Umsatzraten der Spaltung werden durch die Messung der Fluoreszenzzunahme bei 393 nm (l_ex = 328 nm) über die Dauer von 60 min mit einem LS50B Fluorimeter (Perkin Elmer, Deutschland) gemessen. Die Zunahme der Fluoreszenz mit der Zeit wird als gerade Linie aufgetragen. Die Steigung der Linie wird entsprechend berechnet und repräsentiert die Umsatzrate. Die Umsatzrate in Gegenwart der Testverbindung wird verglichen mit derjenigen in Abwesenheit der Testverbindung.Initial rates of cleavage are measured by measuring the increase in fluorescence at 393 nm (l _ex = 328 nm) over the 60 min period with a LS50B fluorimeter (Perkin Elmer, Germany). The increase in fluorescence over time is plotted as a straight line. The slope of the line is calculated accordingly and represents the turnover rate. The conversion rate in the presence of the test compound is compared with that in the absence of the test compound.

DARSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)PRESENTATION OF THE CONNECTIONS OF THE FORMULA (I)

AbkürzungenAbbreviations

Abkürzungen, die in der Beschreibung der folgenden Schemata und den Beispielen benutzt werden, sind: EtOH für Äthanol, MeOH für Methanol, TLC für Dünnschicht-Chromatographie, mp für Schmelzpunkt, TMS für Tetramethylsilan, ESI für Elektron Spray Ionisation, DHB für 2,5-Dihydroxybenzoesäure, dec für Dekomposition und DEI für Direkt Elektron Impact.abbreviations those in the description of the following schemes and examples are: EtOH for ethanol, MeOH for Methanol, TLC for Thin-layer chromatography, mp for Melting point, TMS for Tetramethylsilane, ESI for Electron spray ionization, DHB for 2,5-dihydroxybenzoic acid, dec for Decomposition and DEI for Direct Electron Impact.

Chemiechemistry

Die Verbindungen der Erfindung lassen sich darstellen unter Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren. Trotzdem werden die folgenden generellen präparativen Methoden vorgestellt, um dem Leser eine Anleitung zur Synthese der Inhibitoren mit detaillierten, speziellen Beispielen zu geben, die in dem nachfolgenden experimentellen Abschnitt als Arbeitsbeispiele beschrieben sind.The Compounds of the invention can be prepared using known chemical reactions and processes. Nevertheless, the following general preparative Methods presented to the reader a guide to the synthesis of To give inhibitors with detailed, specific examples, the in the following experimental section as working examples are described.

Ein bevorzugtes Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Sulfonylierung des elektronenreichen 5-Methyl-Carbanions, das durch die Abstraktion des acidischen Protons durch eine Base entsteht, und anschließende konventionelle Addition eines Isocyanates an die Aminogruppe entsprechend folgendem Reaktionsschema:One preferred method for the synthesis of compounds of formula (I) involves the sulfonylation of the electron-rich 5-methyl-carbanion created by abstraction of the acidic proton is formed by a base, and subsequent conventional Addition of an isocyanate to the amino group according to the following Scheme:

Die Produkte lassen sich generell aufarbeiten, indem man die Reaktionsmischung abkühlen lässt oder im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert, z.B. in einer Mischung eines niederen Alkohols mit z.B. Aceton, Acetonitril oder Äthylacetatat, i.e. Methanol/Acetonitril, oder Methanol/Äthylacetat, etc., was das gewünschte Produkt liefert.The Products can generally be worked up by adding the reaction mixture cooling down lets or in Concentrated vacuum. The residue obtained is in a suitable solvent recrystallized, e.g. in a mixture of a lower alcohol with e.g. Acetone, acetonitrile or ethyl acetateate, i.e. Methanol / acetonitrile, or methanol / ethyl acetate, etc., what the desired Product supplies.

Die substituierten Sulfonylchloride, 1,2,4 Triazine und Isocyanate, die als Startmaterialien für die Darstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, sind entweder kommerziell erhältlich oder, falls nicht verrfügbar, lassen sie sich sehr rasch mittels chemischer Standardreaktionen darstellen, die jedem Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel lassen sich substituierte Sulfonylchloride von substituierten Sulfonsäuren nach beschriebenem Verfahren darstellen [30].The substituted sulfonyl chlorides, 1,2,4-triazines and isocyanates, as starting materials for the preparation of compounds of the formula (I) can be used, are either commercially available or, if not available, They can be quickly resolved by standard chemical reactions represent, which are familiar to any expert. For example, let Substituted sulfonyl chlorides of substituted sulfonic acids after [30].

Das folgende Reaktionsschema zeigt die chemischen Reaktionen zur Darstellung der Verbindungen der Formel (II). Nach Bildung des Sulfonamids und der folgenden Reduktion durch SnCl₂ wird das resultierende Amin für die Diazotierung verwendet. Das Diazoniumsalz wird mit N-Cyanoacetylurethan gekoppelt, um das korrespondierende Carbamat zu bilden, das für die thermische Zyklisierung eingesetzt wird;The following reaction scheme shows the chemical reactions for the preparation of the compounds of the formula (II). After formation of the sulfonamide and subsequent reduction by SnCl ₂ , the resulting amine is used for diazotization. The diazonium salt is coupled with N-cyanoacetyl urethane to form the corresponding carbamate used for thermal cycling;

Die Produkte werden generell aufgearbeitet, indem die Reaktionsmischung abgekühlt oder im Vakuum konzentriert wird. Der erhaltene Rückstand wird in geeignetem Lösungsmittel rekristallisiert, z.B. in einer Mischung eines niederen Alkohols mit z.B. Aceton, Acetonitril oder Äthylacetat, i.e. Methano/Acetonitril, oder Methano/Äthylacetat etc., was das gewünschte Produkt liefert.The Products are generally worked up by adding the reaction mixture chilled or concentrated in vacuo. The residue obtained is in a suitable solvent recrystallized, e.g. in a mixture of a lower alcohol with e.g. Acetone, acetonitrile or ethyl acetate, i.e. Methanol / acetonitrile, or methano / ethyl acetate etc., what the desired Product supplies.

Die Sulfonylchloride und Amine, die als Startmaterialien für die Darstellung von Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, sind kommerziell erhältlich.The Sulfonyl chlorides and amines used as starting materials for the presentation of compounds of formula (II) are commercial available.

BEISPIELEEXAMPLES

Es wird vorausgesetzt, dass jeder Fachmann die vorangehende Beschreibung ohne weitere Ausarbeitung zur weitestgehenden Darstellung benutzen kann. Die folgenden spezifischen Darstellungen sind deshalb nur als illustrative Beispiele wiedergegeben und nicht in irgendeiner Weise begrenzend auf das Wiedergegebene.It It is assumed that every person skilled in the art will understand the preceding description without further elaboration use for the broadest representation can. The following specific representations are therefore only as illustrative examples and not in any Limiting way to the given.

Generelle VerfahrenGeneral procedure

Alle Reaktionen werden in ofengetrockneten Glaswaren unter positivem Argondruck durchgeführt und magnetisch gerührt. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen werden mittels einer Spritze oder Kanüle durch ein Gummiseptum in das Reaktionsgefäß gegeben. Materialien werden als p.A.-Reagenzien und Lösungsmittel ohne weitere Reinigung eingesetzt. Viele der speziellen, organischen Ausgangsmaterialien und Reagenzien werden von Sigma-Aldrich, Deisenhofen und Lancaster-Synthesis, Mühlheim, erhalten. Lösungsmittel wurden generell von Merck, Darmstadt und Baker, Groß-Gerau erhalten.All Reactions are in oven-dried glassware under positive Argon pressure carried out and magnetically stirred. Sensitive fluids and solutions Be inserted through a rubber septum by means of a syringe or cannula put the reaction vessel. Materials are used as p.A. reagents and solvents without further purification used. Many of the special, organic starting materials and reagents are from Sigma-Aldrich, Deisenhofen and Lancaster Synthesis, Mühlheim receive. solvent were generally from Merck, Darmstadt and Baker, Gross-Gerau receive.

Generelles Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I)General procedure for the representation of Compounds of the formula (I)

Sulfonylierung: Methode ASulfonylation: Method A.

Zu einer Lösung von Triazin (10 mMol) in Chloroform (150 ml), die Triäthylamin (10 mMol) enthielt, wird Sulfonylchlorid 10 (mMol) in Chloroform (20 ml) tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird dann unter Rühren für 20 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Fällung wird auf einem Filter gesammelt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der erhaltene Rückstand wird mit Hexan und dann mit Wasser gewaschen und aus Äthanol wiederholt umkristallisiert.To a solution of triazine (10 mmol) in chloroform (150 ml), the triethylamine (10 mmol), sulfonyl chloride becomes 10 (mmol) in chloroform (20 ml) added dropwise. The mixture is then stirred for 20 h. heated to reflux. The resulting precipitate is collected on a filter. The filtrate is added in vacuo to Dried brought the resulting residue with hexane and then washed with water and repeatedly recrystallized from ethanol.

Sulfonylierung: Methode BSulfonylation: Method B

Eine Lösung von Sulfonylchlorid (10 mMol) in Aceton (20 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von Triazin (10 mMol) und Natriumbicarbonat (10 mMol) in Aceton (50 ml) gegeben. Die Mischung wird für 20 Std. am Rückfluß gekocht, im Eisbad abgekühlt und das resultierende Präzipitat gesammelt, wiederholt mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.A solution of sulfonyl chloride (10 mmol) in acetone (20 ml) is added dropwise to a suspension of triazine (10 mmol) and sodium bicarbonate (10 mmol) in acetone (50 ml). The mixture is left for 20 hrs. cooked at reflux, cooled in an ice bath and the resulting precipitate collected, washed repeatedly with water and recrystallized from ethanol.

Reaktion mit IsocyanatenReaction with isocyanates

Das Substrat (10 mMol) wird in Chloroform (150 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst. Zu der resultierenden Lösung wird tropfenweise eine Lösung von Isocyanat (10 mMol) in Chloroform hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluß und Rühren für 6 Std. erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit kaltem Hexan gewaschen und wiederholt aus Äthanol umkristallisiert.The Substrate (10 mmol) is dissolved in chloroform (150 ml) with gentle heating. To the resulting solution becomes a solution drop by drop of isocyanate (10 mmol) in chloroform. The mixture is under Reflux and stirring for 6 hrs. heated and then brought to dryness in vacuo. The residue is washed with cold hexane washed and repeated from ethanol recrystallized.

Example 1Example 1

5-[(benzylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine5 - [(benzylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-amine

• yield: 1,1 g (40%), green needles, mp: 229°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.33 (s, 3H, CH₃), 2.40 (s, 2H, CH₂), 4.64 (s, 2H, CH₂), 6.98 (s, 2H, NH₂), 7.54 (dd, 5H, ³J = 8.1 Hz, arom. H). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 17.8 (CH₃), 21.2 (CH₂), 60.4 (CH₂), 97.6, 128.1, 129.9 (Carom), 136.0, 145.0, 147.9, 149.9 (C_q). ESI MS: 278.9 [M + H]⁺. Anal. calcd. for C₁₂H₁₄N₄O₂S: C, 51.78% H, 5.07% N, 20.13%. Found: C, 52.02% H, 4.94% N, 19.66%.yield: 1.1 g (40%), green needles, mp: 229 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.33 (s, 3H, CH ₃ ), 2.40 (s, 2H , CH ₂ ), 4.64 (s, 2H, CH ₂ ), 6.98 (s, 2H, NH ₂ ), 7.54 (dd, 5H, ³ J = 8.1 Hz, arom. H). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 17.8 (CH ₃ ), 21.2 (CH ₂ ), 60.4 (CH ₂ ), 97.6, 128.1, 129.9 (Carom), 136.0, 145.0, 147.9, 149.9 ( C _q ). ESI MS: 278.9 [M + H] ⁺ . Anal. calcd. for C ₁₂ H ₁₄ N ₄ O ₂ S: C, 51.78% H, 5.07% N, 20.13%. Found: C, 52.02% H, 4.94% N, 19.66%.

Example 2Example 2

N-(4-chlorophenyl)-N'-{6-methyl-5-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-triazin-3-yl}ureaN- (4-chlorophenyl) -N '- {6-methyl-5 - [(phenylsulfonyl) methyl] -1,2,4-triazin-3-yl} urea

• yield: 1,5 g (38%), white powder, mp: 230°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.48 (s, 3H, CH₃), 5.13 (s, 2H, CH₂), 7.36–7.92 (m, 9H, arom. H), 10.40 (s, 1H, NH), 10, 71 (s, 1H, NH). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 18.1 (CH₃), 59.3 (CH₂), 100.9, 121.5, 121.9, 126.1, 126.9, 128.6, 128.9, 129.6, 134.5 (C_arom), 128.1, 136.9, 137.2, 138.2, 150.8, 152.9, 156.8 (C_q, with one C=O). ESI MS: 418.0 [M + H]⁺. Anal. calcd. for C₁₃H₁₆ClN₆O₃S: C, 51.74% H, 3.86% N, 16.76%. Found: C, 51.38% H, 3.91% N, 16.31%.Yield: 1.5 g (38%), white powder, mp: 230 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.48 (s, 3H, CH ₃ ), 5.13 (s, 2H , CH ₂ ), 7.36-7.92 (m, 9H, arom. H), 10.40 (s, 1H, NH), 10, 71 (s, 1H, NH). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 18.1 (CH ₃ ), 59.3 (CH ₂ ), 100.9, 121.5, 121.9, 126.1, 126.9, 128.6, 128.9, 129.6, 134.5 (C _arom ), 128.1 , 136.9, 137.2, 138.2, 150.8, 152.9, 156.8 (C _q , with one C = O). ESI MS: 418.0 [M + H] ⁺ . Anal. calcd. for C ₁₃ H ₁₆ ClN ₆ O ₃ S: C, 51.74% H, 3.86% N, 16.76%. Found: C, 51.38% H, 3.91% N, 16.31%.

Example 3Example 3

N-(5-[(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl)methyl]-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylureaN- (5 - [(1,1'-biphenyl-4-ylsulfonyl) methyl] -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-Phenylurea

• yield: 1,9 g (42%), white needles, mp: 237°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.59 (s, 3H, CH₃), 5.18 (s, 2H, CH₂), 7.05–8.01 (m, 14H, arom. H), 10.24 (s, 1H, NH), 10.71 (s, 1H, NH). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 18.6 (CH₃), 59.4 (CH₂), 119.7–156.8 (C, with 14 C_arom and 8 C_q). ESI MS: 460.1 [M + H]⁺. Anal. calcd. for C₂₄H₂₁N₅O₃S: C, 62.73% H, 4.61% N, 15.24%. Found: C, 62.40% H, 4.70% N, 14.75%.yield: 1.9 g (42%), white needles, mp: 237 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.59 (s, 3H, CH ₃ ), 5.18 (s, 2H , CH ₂ ), 7.05-8.01 (m, 14H, arom. H), 10.24 (s, 1H, NH), 10.71 (s, 1H, NH). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d _6): δ 18.6 _(CH3), 59.4 _(CH2), 119.7-156.8 (C, with 14 C and 8 _arom C _q). ESI MS: 460.1 [M + H] ⁺ . Anal. calcd. for C ₂₄ H ₂₁ N ₅ O ₃ S: C, 62.73% H, 4.61% N, 15:24%. Found: C, 62.40% H, 4.70% N, 14.75%.

Example 4Example 4

N-(5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]methyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl)-N'-phenylureaN- (5 - {[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] methyl} -6-methyl-1,2,4-triazin-3-yl) -N'-Phenylurea

• yield: 1,4 g (34%), white powder, mp: 207°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.52 (s, 3H, CH₃), 3.67 (s, 3H, CH₃), 5.04 (s, 2H, CH₂), 7.01–7.86 (m, 9H, arom. H), 10.29 (s, 1H, NH), 10.62 (s, 1H, NH). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 18.2 (CH₃), 55.6 (CH₃), 59.8 (CH₂), 102.2, 119.0, 119.9, 120.4, 123.2, 128.4, 128.7, 130.5 (C_arom), 129.6, 138.2, 149.8, 150.7, 152.8, 156.9, 163.7 (C_q with one C=O). ESI MS: 414.0 [M + H]⁺. Anal. calcd. for C₁₉H₁₉N₅O₄S: C, 55.19% H, 4.63% N, 16.94%. Found: C, 55.03% H, 4.80% N, 16.70%.yield: 1.4 g (34%), white powder, mp: 207 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.52 (s, 3H, CH ₃ ), 3.67 (s, 3H , CH ₃ ), 5.04 (s, 2H, CH ₂ ), 7.01-7.86 (m, 9H, arom. H), 10.29 (s, 1H, NH), 10.62 (s, 1H, NH). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 18.2 (CH ₃ ), 55.6 (CH ₃ ), 59.8 (CH ₂ ), 102.2, 119.0, 119.9, 120.4, 123.2, 128.4, 128.7, 130.5 (C _arom ), 129.6, 138.2, 149.8, 150.7, 152.8, 156.9, 163.7 (C _q with one C = O). ESI MS: 414.0 [M + H] ⁺ . Anal. calcd. for C ₁₉ H ₁₉ N ₅ O ₄ S: C, 55.19% H, 4.63% N, 16.94%. Found: C, 55.03% H, 4.80% N, 16.70%.

Generelles Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II)General procedure for the representation of Compounds of the formula (II)

Darstellung von SulfonamidPreparation of sulfonamide

Zu einer gerührten Aufschlemmung von Sulfonylchlorid (18 mMol) in Äther (150 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Morpholin (17 mMol) in Äther (50 ml) zugefügt. Nachdem die Mischung unter Rückfluß 3 Std. gerührt worden ist, wird der Feststoff durch Filtration entfernt und mit 6 N HCl gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.To a stirred Slurry of sulfonyl chloride (18 mmol) in ether (150 ml) becomes dropwise solution of morpholine (17 mmol) in ether (50 ml) added. After the mixture was stirred under reflux for 3 hrs is, the solid is removed by filtration and with 6N HCl washed and made of ethanol recrystallized.

Reduktionreduction

Eine Lösung von SnCl₂xH₂O (290 mMol) in 13 ml conc. HCl wird zu einer Aufschlemmung von Sulfonamid (73 mMol) in Aceton unter Rühren zugefügt. Nach 2 Std. Erwärmen unter Rückfluß wird die Mischung in 100 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 3 Std. wird der Feststoff durch Filtration abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen. Eine wässrige Suspension wird mit 30% NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO₄ erhält man nach Entfernen des Lösungsmittels einen weißen Feststoff.A solution of SnCl ₂ .xH ₂ O (290 mmol) in 13 ml conc. HCl is added to a slurry of sulfonamide (73 mmoles) in acetone with stirring. After 2 hours of heating under reflux, the mixture is stirred into 100 ml of water. After a further 3 hours, the solid is separated by filtration and washed repeatedly with water. An aqueous suspension is made alkaline with 30% NaOH and extracted with chloroform. After drying over Na ₂ SO ₄ , a white solid is obtained after removal of the solvent.

Diazotierungdiazotization

Eine Mischung von N-Cyanoacetylurethan (26.9 mMol) und 30 g Natriumacetat in 900 ml Wasser wird langsam bei 0°C gerührt während eine Lösung von Diazoniumsalz tropfenweise während 20 Min. zugefügt wird. Das Diazoniumsalz wird dargestellt, indem eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in Wasser zu einer gekühlten (0°C) Lösung (20 mMol) von Amin und 10 ml conc. HCl in 200 ml Wasser zugefügt wird. Nach Rühren der Mischung für 15 Min. werden 15 g Natriumacetat in 40 ml Wasser zugefügt. Die ganze Mischung wird über Nacht stehengelassen, dann das resultierende Hydrazon gesammelt, wiederholt mit Wasser gewaschen und wiederholt aus Äthanol umkristallisiert.A Mixture of N-cyanoacetylurethane (26.9 mmol) and 30 g of sodium acetate in 900 ml of water is slowly stirred at 0 ° C while a solution of Diazonium salt dropwise during 20 min. Is added. The diazonium salt is prepared by adding a solution of 1.4 g of sodium nitrite in water to a chilled (0 ° C) solution (20 mmol) of amine and 10 ml conc. HCl is added in 200 ml of water. After stirring the mix for 15 min. 15 g of sodium acetate in 40 ml of water are added. The whole mixture is over night let stand, then collect the resulting hydrazone, repeated washed with water and repeatedly recrystallized from ethanol.

Zyklisierungcyclization

Eine Mischung von Hydrazon (3,0 mMol) und Na₂CO₃ (330 mg) in 25 ml Wasser wird für 10 Min. am Rückfluß erwärmt. Der Feststoff wird entfernt und die Lösung mit conc. Essigsäure angesäuert. Nach Abkühlen und Filtration wird der Feststoff wiederholt mit Wasser gewaschen und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.A mixture of hydrazone (3.0 mmol) and Na ₂ CO ₃ (330 mg) in 25 ml of water is refluxed for 10 min. The solid is removed and the solution with conc. Acetic acid acidified. After cooling and filtration, the solid is washed repeatedly with water and recrystallized from ethanol / water.

Example 5Example 5

methyl 2-[({[4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]sulfonyl}acetyl)amino]propanoatemethyl 2 - [({[4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) -phenyl] -sulfonyl-acetyl) -amino] -propanoate

• yield: 923 mg (73%), white powder, mp: 238°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.20 (d, 3H, ³J = 7.2 Hz, CH₃), 3.60 (s, 3H, CH₃), 4.20 (s, 2H, CH₂), 4.40 (q, 1H, ³J = 2.8 Hz, CH), 7.88 (dd, 4H, ³J = 8.6 Hz, arom. H), 8.69 (s, 1H, NH), 13.06 (s, 1H, NH). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 16.9 (CH₃), 47.8 (CH), 52.0 (CH₃), 60.7 (CH₂), 125.9, 129.2 (C_arom), 112.3, 123.3, 139.0, 143.2, 146.9, 154.6, 160.7, 172.3 (C_q with four C=O). ESI MS: 278.9 [M + Na]⁺. Anal. calcd. for C₁₆H₁₅N₅O₇S: C, 45.60% H, 3.59% N, 16.62%. Found: C, 45.35% H, 3.63% N, 16.87%.yield: 923 mg (73%), white powder, mp: 238 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.20 (d, 3H, ³ J = 7.2 Hz, CH ₃ ), 3.60 (s, 3H, CH ₃ ), 4.20 (s, 2H, CH ₂ ), 4.40 (q, 1H, ³ J = 2.8 Hz, CH), 7.88 (dd, 4H, ³ J = 8.6 Hz, arom. H) , 8.69 (s, 1H, NH), 13.06 (s, 1H, NH). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 16.9 (CH ₃ ), 47.8 (CH), 52.0 (CH ₃ ), 60.7 (CH ₂ ), 125.9, 129.2 (C _arom ), 112.3, 123.3, 139.0, 143.2, 146.9, 154.6, 160.7, 172.3 (C _q with four C = O). ESI MS: 278.9 [M + Na] ⁺ . Anal. calcd. for C ₁₆ H ₁₅ N ₅ O ₇ S: C, 45.60% H, 3:59% N, 16.62%. Found: C, 45.35% H, 3.63% N, 16.87%.

Example 6Example 6

2-[4-(butylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile2- [4- (butylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile

• yield: 823 mg (82%), orange needles, mp: 230°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 0.82 (t, 3H, ³J = 7.4 Hz, CH₃), 1.31–1.35 (m, 2H, CH₂), 1.50–1.53 (m, 2H, CH₂), 3.34–3.37 (m, 2H, CH₂), 7.91 (dd, 4H, ³J = 8.7 Hz, arom. H). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 13.4 (CH₃), 20.8 (CH₂), 24.3 (CH₂), 54.3 (CH₂), 112.3 (C_q), 123.2 (C_q), 126.3 (C_arom), 128.7 (C_arom), 140.0 (C_q), 143.1 (C=O), 147.0 (C_q), 154.6 (C=O). ESI MS: 333.1 [M – H]^–. Anal. calcd. for C₁₄H₁₄N₄O₄S: C, 50.29% H, 4.22% N, 16.76%. Found: C, 50.40% H, 4.22% N, 16.67%.yield: 823 mg (82%), orange needles, mp: 230 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 0.82 (t, 3H, ³ J = 7.4 Hz, CH ₃ ), 1.31 -1.35 (m, 2H, CH ₂ ), 1.50-1.53 (m, 2H, CH ₂ ), 3.34-3.37 (m, 2H, CH ₂ ), 7.91 (dd, 4H, ³ J = 8.7 Hz, arom. H ). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.4 (CH ₃ ), 20.8 (CH ₂ ), 24.3 (CH ₂ ), 54.3 (CH ₂ ), 112.3 (C _q ), 123.2 (C _q ) , 126.3 (C _arom ), 128.7 (C _arom ), 140.0 (C _q ), 143.1 (C = O), 147.0 (C _q ), 154.6 (C = O). ESI MS: 333.1 [M - H] ^- . Anal. calcd. for C ₁₄ H ₁₄ N ₄ O ₄ S: C, 50.29% H, 4.22% N, 16.76%. Found: C, 50.40% H, 4.22% N, 16.67%.

Example 7Example 7

2-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile2- [4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile

• yield: 338 mg (31%), yellow powder, mp: > 300°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.49 (t, 4H, CH₂), 3.63 (t, 4H, CH₂), 7.84 (dd, 4H, ³J = 8.7 Hz, arom. H). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 45.9 (CH₂), 65.3 (CH₂), 112.6 (C_q), 123.2 (C_q), 126.3 (C_arom), 128.6 (C_arom), 134.2 (C_q), 143.1 (C=O), 147.6 (C_q), 155.4 (C=O). ESI MS: 362.2 [M – H]^–. Anal. calcd. for C₁₄H₁₃N₃O₄S: C, 46.28% H, 3.39% N, 19.27%. Found: C, 44.87% H, 3.66% N, 19.14%.yield: 338 mg (31%), yellow powder, mp:> 300 ° C., ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.49 (t, 4H, CH ₂ ), 3.63 (t, 4H, CH ₂ ), 7.84 (dd, 4H, ³ J = 8.7 Hz, arom. H). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 45.9 (CH ₂ ), 65.3 (CH ₂ ), 112.6 (C _q ), 123.2 (C _q ), 126.3 (C _arom ), 128.6 (C _arom ) , 134.2 (C _q), 143.1 (C = O), 147.6 (C _q), 155.4 (C = O). ESI MS: 362.2 [M - H] ^- . Anal. calcd. for C ₁₄ H ₁₃ N ₃ O ₄ S: C, 46.28% H,% N 3:39, 19:27%. Found: C, 44.87% H, 3.66% N, 19.14%.

Example 8Example 8

4-(6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide4- (6-cyano-3,5-dioxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-2 (3H) -yl) -N- (2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide

• yield: 725 mg (56%), yellow powder, mp: 233°C, ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 3.73 (s, 3H, CH₃), 3.79 (s, 3H, CH₃), 5.96 (s, 1H, CH), 7.91 (dd, 4H, ³J = 8.7 Hz, arom. H). ¹³C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d₆): δ 53.9 (CH₃), 54.6 (CH₃), 84.8 (CH), 112.4 (C_q), 123.2 (C_q), 126.1 (C_arom), 128.1 (C_arom), 140.0 (C_q), 142.6 (C=O), 147.1 (C_q), 154.8 (C=O), 159.7 (CH), 159.9 (C=O), 171.7 (C_q). ESI MS: 432.2 [M + H]⁺. Anal. calcd. for C₁₆H₁₃N₇O₆S: C, 44.55% H, 3.04% N, 22.73%. Found: C, 44.53% H, 2,94% N, 22.98%.Yield: 725 mg (56%), yellow powder, mp: 233 ° C, ¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.73 (s, 3H, CH ₃ ), 3.79 (s, 3H, CH _3), 5.96 (s, 1H, CH), 7.91 (dd, 4H, ³ J = 8.7 Hz, arom. H). ¹³ C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 53.9 (CH ₃ ), 54.6 (CH ₃ ), 84.8 (CH), 112.4 (C _q ), 123.2 (C _q ), 126.1 (C _arom ), 128.1 (C _arom ), 140.0 (C _q ), 142.6 (C = O), 147.1 (C _q ), 154.8 (C = O), 159.7 (CH), 159.9 (C = O), 171.7 (C _q ). ESI MS: 432.2 [M + H] ⁺ . Anal. calcd. for C ₁₆ H ₁₃ N ₇ O ₆ S: C, 44.55% H, 3:04% N, 22.73%. Found: C, 44.53% H, 2.94% N, 22.98%.

BEISPIELE PHARMAZEUTISCHER KOMPOSITIONENEXAMPLES PHARMACEUTICAL KOMPOSITIONEN

Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich, um Präperationen zur Behandlung von Leiden und Erkrankungen herzustellen. Die folgenden Kompositionen stellen Beispiele dar, die Anwendungen nicht limitieren sondern nur eine Hilfe für den Fachmann darstellen sollen, um die Verbindungen der Erfindung selbst oder in Kompositionen zu verwenden.The Compounds of the invention are useful for preparations for the treatment of ailments and diseases. The following Compositions are examples that do not limit applications but only a help for to represent the skilled person to the compounds of the invention yourself or in compositions.

BEISPIEL AEXAMPLE A

Eine Tabletten Komposition für orale Administration, entsprechend der vorliegenden Erfindung, besteht aus: Komonente Menege (% w/w) Verbindung 2 9 Lactose 56 Mais Stärke 33 Talkum 1 Magnesiumstearat 1 A tablet composition for oral administration, according to the present invention, consists of: Komonente Amount (% w / w) Connection 2 9 lactose 56 Corn starch 33 talc 1 magnesium stearate 1

Die genannten Inhaltsstoffe mit Ausnahme von Magnesiumstearat werden gemischt und mit Hilfe von Wasser als Granulierungsmittel granuliert. Die Formilierung wird dann getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und in Tablettenform gebracht mit einer entsprechenden Maschine.The ingredients with the exception of magnesium stearate mixed and granulated with the aid of water as a granulating agent. The formulation is then dried, mixed with magnesium stearate and in tablet form with an appropriate machine.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Ein Suppositorium für rektale Anwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung besteht aus: Komonente Menege (% w/w) Verbindung 7 11 Polyäthylenglykol 69,5 Polyäthylenglykol 19,5 4000 A suppository for rectal use according to the present invention consists of: Komonente Amount (% w / w) Connection 7 11 polyethylene glycol 69.5 polyethylene glycol 19.5 4000

Die Inhaltsstoffe werden zusammengeschmolzen, auf dem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, so dass sie 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.The Ingredients are melted together, mixed on the steam bath and poured into molds so that they contain 2.5 g total weight.

BEISPIEL CEXAMPLE C

Eine Komposition für parenterale Administration enthält: Komponente Menge (% w/w) Verbindung 4 0,02 g Propylenglykol 20,0 g Polyäthylenglykol 20,0 g Polysorbat 80 1,0 g 0,9% Kochsalzlsg. q.s. 100 ml A composition for parenteral administration contains: component Quantity (% w / w) Connection 4 0.02 g propylene glycol 20.0 g polyethylene glycol 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g 0.9% saline. qs 100 ml

Die Verbindung wird in Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Polysorbat 80 gelöst, eine ausreichende 0.9% Kochsalzlösung wird unter Rühren zugefüg, um eine i.V. Lösung von 100 ml zu liefern, die durch ein 0,2 N Membranfilter gefiltert und unter sterilen Bedingungen verpackt wird.The Compound is in propylene glycol, polyethylene glycol 400 and polysorbate 80 solved, a sufficient 0.9% saline solution is stirring zugefüg, around an i.V. solution of 100 ml filtered through a 0.2 N membrane filter and packaged under sterile conditions.

BEISPIEL DEXAMPLE D

Eine ärosolische Inhalationslösung entsprechend der vorliegenden Erfindung besteht aus: Komponente Menge (% w/w) Verbindung 1 5,0 Äthanol 33.0 Ascorbinsäure 0,1 Menthol 0,1 Natriumsaccharin 0,2 Treibmittel q.s. 100% (F12. F114) An aerosol inhalation solution according to the present invention consists of: component Quantity (% w / w) Connection 1 5.0 ethanol 33.0 ascorbic acid 0.1 menthol 0.1 sodium 0.2 propellant qs 100% (F12, F114)

Die Verbindung wird in Äthanol und dem Treibmittel dispergiert und mit den anderen Inhaltsstoffen gemischt. Die entstandene Mischung wird dann in einen Aerosolbehälter mit einem Dosierventil geschüttet.The Compound is in ethanol and the propellant and with the other ingredients mixed. The resulting mixture is then in an aerosol container with poured a metering valve.

BEISPIEL EEXAMPLE E

Eine topische Sonnenschutzpräperation enthält folgendes: Komponente Menge (% w/w) Verbindung 8 3,0 All-trans Retinolsäure 2,0 Äthanol 84,2 Zitronensäure 2,0 Myristilacetat 5,8 Siliconöl 2,0 Hydroxypropylcelluloseacetat 1,0 A topical sunscreen preparation contains the following: component Quantity (% w / w) Connection 8 3.0 All-trans retinoic acid 2.0 ethanol 84.2 citric acid 2.0 Myristilacetat 5.8 silicone oil 2.0 Hydroxypropylcelluloseacetat 1.0

Die Verbindung wird in Äthanol dispergiert und mit den anderen Inhaltstoffen gemischt, um ein Sonnenschutzgel zu liefern.The Compound is in ethanol dispersed and mixed with the other ingredients to form a sunscreen gel to deliver.

LITERATURLITERATURE

• [1] Hooper, N. M.: Families of zino metalloproteases. FEBS Lett. 354 (1994) 1–6 .[1] Hooper, NM: Families of zino metalloproteases. FEBS Lett. 354 (1994) 1-6 ,
• [2] Bode, W., Fernandez-Catalan, C., Tschesche, H., Grams, F., Nagase, H., and Maskos, K.: Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell. Mol. Life Sei-55 (1999) 639–652 .[2] Bode, W., Fernandez-Catalan, C., Cheesche, H., Grams, F., Nagase, H., and Maskos, K .: Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell. Mol. Life Sei-55 (1999) 639-652 ,
• [3] Birkedal-Hansen, H., Moore, W. G. I., Bodden, M. K., Windsor, L. J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., and Engler, J. A.: Matrix Metalloproteinases – A Review. Critical Reviews In Oral Biology & Medicine 4 (1993) 197–250 .[3] Birkedal-Hansen, H., Moore, WGI, Bodden, MK, Windsor, LJ, Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., and Engler, JA: Matrix Metalloproteinases - A Review. Critical Reviews In Oral Biology & Medicine 4 (1993) 197-250 ,
• [4] Curran, S. and Murray, G. I.: Matrix metalloproteinases in tumour invasion and metastasis. J. Pathol: 189 (1999) 300–308 .[4] Curran, S. and Murray, GI: Matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis. J. Pathol: 189 (1999) 300-308 ,
• [5] Nelson, A. R., Fingleton, B., Rothenberg, M. L., and Matrisian, L. M.: Matrix Metalloproteinases: Biologic Activity and Clinical Implications. J. Clin. Oncol. 18 (2000) 1135–1149 .[5] Nelson, AR, Fingleton, B., Rothenberg, ML, and Matrisian, LM: Matrix Metalloproteinases: Biologic Activity and Clinical Implications. J. Clin. Oncol. 18 (2000) 1135-1149 ,
• [6] Vu, TH. and Werb, Z.: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by Parks, W. C. and Mecham, R. P., Academic Press (1998) .[6] Vu, TH. and Werb, Z .: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by Parks, WC and Mecham, RP, Academic Press (1998) ,
• [7] Friers, W.: Tumor necrosis factor: Characterization at the molecular, cellular and in vivo level. FERS Lett. 285 (1991) 199–212 .[7] Friers, W .: Tumor necrosis factor: Characterization at the molecular, cellular and in vivo level. FERS Lett. 285 (1991) 199-212 ,
• [8] Kuno, K., Kanada, N., Nakashima, E., Fujiki, F., Ichimura, F. and Matsushima, K.: Molecular Cloning of a Gene Encoding a New Type of Metalloproteinasedisintegrin Family Protein with Thrombospondin Motifs as an Inflammation Associated Gene. J. Biol. Chem. 272 (1997) 556–562 .[8th] Kuno, K., Canada, N., Nakashima, E., Fujiki, F., Ichimura, F. and Matsushima, K .: Molecular Cloning of a Gene Encoding a New Type of Metalloproteinase Isintegrin Family Protein with Thrombospondin Motifs as an Inflammation Associated Gene. J. Biol. Chem. 272 (1997) 556-562 ,
• [9] Wu, E., Croucher, P. I. and McKie, N.: Expression of members of the novel membrane linked metalloproteinase family ADAM in cells derived from a range of haematological malignancies. Biochem Biophys. Res. Comm. 235 (1997) 437–442 .[9] Wu, E., Croucher, PI and McKie, N .: ADAM in cells derived from a range of haematological malignancies. Biochem Biophys. Res. Comm. 235 (1997) 437-442 ,
• [10] Beeley, N. R. A., Ansell, P. R. J., and Docherty, A. J. P.: Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs). Curr. Opin. Ther. Patents 4 (1994) 7–16 .[10] Beeley, NRA, Ansell, PRJ, and Docherty, AJP: Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs). Curr. Opin. Ther. Patents 4 (1994) 7-16 ,
• [11] Becket, R. P. Davidson, A. H., Drummond, A. H., Huxley, P., and Whittaker, M.: Recent advantages in matrix metalloproteinase inhibitor research. Drug Discov. Today 1 (1996) 16–27 .[11] Becket, RP Davidson, AH, Drummond, AH, Huxley, P., and Whittaker, M .: Recent advantages in matrix metalloproteinase inhibitor research. Drug Discov. Today 1 (1996) 16-27 ,
• [12] Baici, A.: Inhibition of extracellular matrix-degrading endopeptidases: Problems, comments, and hypothesis. Biol. Chem. 379 (1998) 1007–1018 .[12] Baici, A .: Inhibition of extracellular matrix-degrading endopeptidases: problems, comments, and hypothesis. Biol. Chem. 379 (1998) 1007-1018 ,
• [13] Denis, L. J. and Verweij, J.: Matrix metalloproteinase inhibitors: Present achievements and future prospects. Invest. New Drugs 15 (1997) 175–185 .[13] Denis, LJ and Verweij, J .: Matrix metalloproteinase inhibitors: Present achievements and future prospects. Invest. New Drugs 15 (1997) 175-185 ,
• [14] Becket, R. P. and Whittaker, M.: Matrix metalloproteinase inhibitors 1998. Exp. Opin. Ther. Patents 8 (1998) 259–282 .[14] Becket, RP and Whittaker, M .: Matrix metalloproteinase inhibitors 1998. Exp. Opin. Ther. Patents 8 (1998) 259-282 ,
• [15] Brown, P. D.: Matrix metalloproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent. Curr. Opin. Invest. Drugs 2 (1993) 617–626 .[15] Brown, PD: Matrix metalloproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent. Curr. Opin. Invest. Drugs 2 (1993) 617-626 ,
• [16] Publication J Med. Chem., submitted .[16] Publication J Med. Chem., Submitted ,
• [17] Berge, S. M., Bighley, L. D., and Monkhouse, D. C.: Pharmaceutical salts. J. Pharmaceutical Sciences 66 (1977) 1–19 .[17] Berge, SM, Bighley, LD, and Monkhouse, DC: Pharmaceutical salts. J. Pharmaceutical Sciences 66 (1977) 1-19 ,
• [18] Fisher, G. J., Talwar, H. S., Lin, J., and Voorhees, J. J.: Molecular mechanisms of photoaging in human skin in vivo and their prevention by all-trans retinoic acid. Photochemistry and Photobiology 69 (1999) 154–157 .[18] Fisher, GJ, Talwar, HS, Lin, J., and Voorhees, JJ: Molecular mechanisms of photoaging in human skin in vivo and their prevention by all-trans retinoic acid. Photochemistry and Photobiology 69 (1999) 154-157 ,
• [19] Kröger, M. and Tschesche, H.: Cloning, expression and activation of a truncated 92-kDa gelatinase minienzyme. Gene 196 (1997) 175–180 .[19] Kröger, M. and Tschesche, H .: Cloning, expression and activation of a truncated 92 kDa gelatinase minienzyme. Gene 196 (1997) 175-180 ,
• [20] Kleine, T., Bartsch, S., Bläser, J., Schnierer, S., Triebel, S., Valentin, M., Gote, T., and Tschesche, H.: Preparation of active recombinant TIMP-1 from Escherichia-Coli inclusion-bodies and complex-formation with the recombinant catalytic domain of PMNL-collagenase. Biochemistry 32 (1993) 14125–14131 .[20] Kleine, T., Bartsch, S., Bläser, J., Schnierer, S., Triebel, S., Valentin, M., Gote, T., and Tschesche, H .: Preparation of active recombinant TIMP-1 from Escherichia -Coli inclusion bodies and complex formation with the recombinant catalytic domain of PMNL collagenase. Biochemistry 32 (1993) 14125-14131 ,
• [21] Tschesche, H., Knäuper, V., Krämer, S., Michaelis, J., Oberhoff, R., and Reinke, H.: Latent collagenase and gelatinase from human neutrophils and their activation. Matrix 1 (1992) 245–255 .[21] Tschesche, H., Knäuper, V., Krämer, S., Michaelis, J., Oberhoff, R., and Reinke, H .: Latent collagenase and gelatinase from human neutrophils and their activation. Matrix 1 (1992) 245-255 ,
• [22] Pieper, M., Betz, M., Budisa, N., Gomis-Rüth, F. X., Bode, W., and Tschesche, H.: Expression, purification, characterization, and x-ray analysis of selenomethionine 215 variant of leukocyte collagenase. J. Protein Chem. 16 (1997) 637–650 .[22] Pieper, M., Betz, M., Budisa, N., Gomis-Rüth, FX, Bode, W., and Tschesche, H .: Expression, purification, characterization, and x-ray analysis of selenomethionine 215 variant of leukocyte collagenase , J. Protein Chem. 16 (1997) 637-650 ,
• [23] Hiller, O., Lichte, A., Oberpichler, A., Kocourek, A., and Tschesche, H.: Matrix metalloproteinases, Collagenase-2, Macrophage Elastase, Collagenase-3, and Membrane Type-1 matrix metalloproteinase impair clotting by degradation of fibrinogen and factor XII. J. Biol. Chem. 275, (2000) 33008–13 .[23] Hiller, O., Lichte, A., Oberpichler, A., Kocourek, A., and Tschesche, H .: Matrix metalloproteinases, Collagenase-2, Macrophage elastase, Collagenase-3, and Membrane Type-1 matrix metalloproteinase impair clotting by Degradation of fibrinogen and factor XII. J. Biol. Chem. 275, (2000) 33008-13 ,
• [24] Lichte, A., Kolkenbrock, H., and Tschesche, H.: The recombinant catalytic. domain oT membrane-type matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) induces activation of progelatinase A and progelatinase A complexed with TIMP-2. FEBS Lett. 397 (1996) 277–282 .[24] Lichte, A., Kolkenbrock, H., and Tschesche, H .: The recombinant catalytic. domain oT membrane-type matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) induces activation of proglatinase A and progeratinase A complexed with TIMP-2. FEBS Lett. 397 (1996) 277-282 ,
• [25] Roderfeld, M., Buttner, F. H., Bartnik, E., and Tschesche, H.: Expression of human membrane type 1 matrix metalloproteinase in Pichia pastoris. Protein Expr. Purif. 19 (2000) 369–374 .[25] Roderfeld, M., Buttner, FH, Bartnik, E., and Tschesche, H .: Expression of human membrane type 1 matrix metalloproteinase in Pichia pastoris. Protein Expr. Purif. 19 (2000) 369-374 ,
• [26] Knight, C. G., Willenbrock, F., and Murphy, G.: A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases. FEBS Lett. 296 (1992) 263–266 .[26] Knight, CG, Willenbrock, F., and Murphy, G .: A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases. FEBS Lett. 296 (1992) 263-266 ,
• [27] Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H.: Relationship between the inhibition constant (K,) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (1 50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharm. 22 (1973) 3099–3108 .[27] Cheng, YC and Prusoff, WH: Relationship between the inhibition constant (K,) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (1 50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharm. 22 (1973) 3099-3108 ,
• [28] Schwettmann, L. and Tschesche, H.: Cloning and Expression of Catalytically Active Metalloproteinase Domain of ADAM9 in Pichia pastoris. Protein Expr. Purif. 0114 (2000) .[28] Schwettmann, L. and Tschesche, H .: Cloning and Expression of Catalytically Active Metalloproteinase Domain of ADAM9 in Pichia pastoris. Protein Expr. Purif. 0114 (2000) ,
• [29] Houben-Weyf, Vol. E4 (1960) 171–189 .[29] Houben-Weyf, Vol. E4 (1960) 171-189 ,
• [30] Corey, E. J. and Posner, G. H.: Formation of olefins via pyrolysis of sulfonate esters. J. Org. Chem. 54 (1989) 20 389–393 .[30] Corey, EJ and Posner, GH: Formation of olefins via pyrolysis of sulfonate esters. J. Org. Chem. 54 (1989) 20 389-393 ,
• [31] Jensen, K. A., Anthoni, U., Kägi, B., Larsen, C., and Pedersen, C. T.: Studies of thioacids and theirderivatives. Acta Chem. Scan. 22 (1968) 1–50 .[31] Jensen, KA, Anthoni, U., Kägi, B., Larsen, C., and Pedersen, CT: Studies of thioacids and theirderivatives. Acta Chem. Scan. 22 (1968) 1-50 ,

Claims (14)

Eine Verbindung mit der Struktur entsprechend der Formal (I)

Ring A ist ein 5–7 gliedriger, aliphatischer Ring, wahlweise mono- oder disubstituiert durch wahlweise C1–6 Alkyl oder C1–6 Alkoxy, jeder Substituent unabhängig gewählt von Halogen C1–6 Alkyl oder einer Oxogruppe. Ring B ist ein monocyclischer oder bicyclischer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroarakyl-ring bis zu 12 Ringatomen, der kein oder eins bis drei Heteroatome, unabhängig gewählt von N, O und S, enthält. Alternativ kann Ring A ausgelassen werden und R₂ unabhängig als Wasserstoff -NO₂, -CF₃, -OH, -NH₂, C1–6, Alkyl, -S-C1–6 Alkyl, -SO-C1–1 Alkyl, -SO₂-C1–6 Alkyl, -SO₂-NH2, C1–6 Alkoxyl, bis zu C10 Aryloxy und COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl, L ist H, CH₃ oder CH₂, Y ist -SO₂-, -NH-, -S-, -SO-, -Si- oder eine direkte Bindung R₃ ist H, C1–6 Alkyl, C5–7 Heteroarylalkyl, alle wahlweise substituiert mit bis zu drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus -NO₂, -OH, -CF₃. -NH₂, -CO-NH₂. -COOH, Halogen, C1–4 Alkyl. C1–4 Alkoxyl, Carboxy (C1–4)alkyl oder bis zu C6 Cycloalkyl, R₄ ist H, C1–6 Alkyl, ein carbocylischer oder heterocyclischer 5, 6 oder 7 gliedriger Ring, wobei letzterer wenigstens ein oder bis zu drei Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wahlweise substituiert durch eine oder bis zu vier Oxogruppen, R₅ ist ein 5, 6 oder 7 gliedriger Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Ring, der eins bis drei O, S oder N enthält und, wahlweise substituiert ist durch ein bis zu vier Oxogruppen, alternativ ist ein Stickstoff möglich, wahlweise substituiert durch Wasserstoff, C1–4 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, bis zu C10 Aryl, oder C10 Heteroaryl, oder C12 Heteroaralkyl, -CO-C1–6 Aryl, -CO-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-C-6 Alkyl, -SO₂-C1–6 Aryl, -C-1–6 Heteroalkyl, -SO₂-CH₂-C1–6 Heteroaryl, Heteroatome wahlweise von N, O oder S, alle Ringe wahlweise substituiert durch bis zu drei Gruppen unabhängig gewählt von Wasserstoff, Halogen, -OH, -COOH, -CH₂-COOH, -CN, -CF₃, C1–6 Alkyl, oder C1–6 Alkoxyl, alternativ ist R₅ ein Wasserstoff. Jegliche o.g. Allylgruppe kann geradkettig oder verzweigt ein. Es ist nützlich, wenn die einzelnen Substituenten und die Zahl der Substituenten an Ring A und B so gewählt werden, dass sterisch unerwünschte Kombinationen vermieden werden. Abhängig von den Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) in geometrischen, optischen und anderen isomeren Formen auftreten und diese Erfindung umfasst jegliche dieser Isomeren oder Enantiomeren.A connection with the structure according to the formal (I)

Ring A is a 5-7 membered aliphatic ring optionally mono- or disubstituted by optionally C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, each substituent independently selected from halo C 1-6 alkyl or an oxo group. Ring B is a monocyclic or bicyclic alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl ring of up to 12 ring atoms containing one or one to three heteroatoms independently selected from N, O and S. Alternatively, ring A may be omitted and R _{2 is} independently hydrogen -NO ₂ , -CF ₃ , -OH, -NH ₂ , C 1-6, alkyl, -S-C 1-6 alkyl, -SO-C 1-1 alkyl, SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -NH ₂ , C 1-6 alkoxyl, up to C 10 aryloxy and COOR with R as hydrogen or C 1-6 alkyl, L is H, CH ₃ or CH ₂ , Y is -SO ₂ -, -NH-, -S-, -SO-, -Si- or a direct bond R ₃ is H, C 1-6 alkyl, C 5-7 heteroarylalkyl, all optionally substituted with up to three groups independently selected from -NO ₂ , -OH, -CF ₃ . -NH ₂ , -CO-NH ₂ . -COOH, halogen, C1-4 alkyl. C1-4 alkoxyl, carboxy (C1-4) alkyl or up to C6 cycloalkyl, R ₄ is H, C 1-6 alkyl, carbocyclic or heterocyclic 5, 6 or 7 membered ring, the latter at least one or up to three heteroatoms selected of N, O and S, optionally substituted by one or up to four oxo groups, R ₅ is a 5, 6 or 7 membered alkyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl ring containing one to three O, S or N and optionally substituted by one to four oxo groups, alternatively a nitrogen is possible optionally substituted by hydrogen, C 1-4 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, up to C 10 aryl, or C 10 heteroaryl, or C 12 heteroaralkyl, -CO- C1-6 aryl, -CO-C 1-6 heteroaryl, -SO ₂ -C-6 alkyl, _-SO2 -C1-6 aryl, -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -CH ₂ heteroaryl -C1-6 , Heteroatoms optionally of N, O or S, all rings optionally substituted by up to three groups independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -COOH, -CH ₂ -COOH, -CN, -CF ₃ , C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxyl, alternatively, R ₅ is a hydrogen. Any above-mentioned allyl group may be straight-chain or branched. It is useful if the individual substituents and the number of substituents on ring A and B are chosen so as to avoid sterically undesirable combinations. Depending on the substituents, the compounds of formula (I) may occur in geometric, optical and other isomeric forms and this invention includes any of these isomers or enantiomers. Eine Verbindung mit der Struktur entsprechend der Formel (II)

worin: R₁ ist ein H, CN oder COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl, Ring C ist ein monocyclischer oder bicyclischer Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-Ring aus bis zu 12 Ringatomen, kein, eins oder bis zu drei Heteroatomen enthaltend, wahlweise N, O oder S. Alternativ kann Ring C entfallen und R₂ ist unabhängig gewählt von Wasserstoff, Halogen, -NO₂, -CN, -CF₃, -OH, -NH₂, C1–6Alkyl, -S-C1–6 Alkyl, -SO-C1–6 Alkyl, -SO₂-C1–6 Alkyl, -SO₂-NH₂, C16-Alkoxy. Bis zu C10 Aryloxy, und COOR mit R als Wasserstoff oder C1–6 Alkyl, X ist -SO₂-, -S-, -SO-, -Si- oder eine direkte Bindung, L ist -NH-, oder eine direkte Bindung, R₃ ist H, C1–6 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, bis zu C10 Aryl, bis zu C10 Heteroaryl, bis zu C12 Aralkyl, oder bis zu C12 Heteroarylalkyl, alle wahlweise substituiert mit bis zu drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus -NO₂, -OH, -CF₃, -NH₂, -CO-NH₂, -COOH, Halogen, C1–4Alkyl, C1–4Alkyloxy, Carboxy (C1–4) Alkyl, oder bis zu C6 Cycloalkyl, R₄ ist H, C1–6 Alkyl, ein carbocyclischer oder heterocyclischere 5, 6 oder 7-Ring, wobei letzterer wenigstens ein oder bis zu drei Heteroatome enthält, ausgewählt von N, O oder S, und dieser mag wahlweise durch ein bis zu vier Oxogruppen substituiert sein. R₅ ist ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Ring mit 1 bis 3 O, S und N, der wahlweise mit ein oder bis zu vier Oxogruppen substituiert sein kann. Alternativ ist Z ein Stickstoff wahlweise substituiert mit Wasserstoff, C1–4 Alkyl, C5–7 Cycloalkyl, mit bis zu C10 Aryl, bzw. bis zu C10 Heteroaryl, bzw. bis zu C12 Aralkyl, oder bis zu C12 Heteroarylalkyl, -CO-C1–6 Aryl, -CO-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-C1–6Alkyl, -SO₂-C1–6 Aryl, -SO₂-C1–6 Heteroalkyl, -SO₂-C1–6 Heteroaryl, -SO₂-CH₂-C1–6 Aryl. -SO₂-C1–6 Heteroalkyl, -SO₂-CH₂-C1–6 Heteroaryl, Heteroatome wahlweise N, O oder S. Alle Ringe können wahlweise substituiert sein mit bis zu drei Gruppen unabhängig gewählt von Wassertoff, Halogen, -OH, -CH₂-COOH, -CN, -CF₃, C1–6 Alkyl, oder C1–6 Alkoxyl und alternativ ist R₅ ein Wasserstoff. Jegliche oben genannte Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Es ist sinnvoll, dass die speziellen Substituenten und die Zahl der Substituenten am Ring A und B so gewählt werden, dass sterisch unerwünschte Kombinationen vermieden werden. Abhängig von den Substituenten können die Verbindungen der Formel (II) in geometrischen, optischen und anderen isomeren Formen existieren und diese Erfindung umfasst alle diese Isomeren und Enantiomeren.A compound having the structure according to the formula (II)

wherein: R ₁ is H, CN or COOR with R as hydrogen or C 1-6 alkyl, ring C is a monocyclic or bicyclic alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl ring of up to 12 ring atoms, none containing one or up to three heteroatoms, optionally N, O or S. Alternatively ring C can be omitted and R ₂ is independently selected from hydrogen, halogen, -NO ₂ , -CN, -CF ₃ , -OH, -NH ₂ , C 1-6 alkyl, -S-C1-6 alkyl, -SO-C1-6 alkyl, _-SO2 -C1-6 alkyl, -SO ₂ -NH _2, C16-alkoxy. Up to C10 aryloxy, COOR and where R is hydrogen or C1-6 alkyl, X is -SO ₂ -, -S-, -SO-, -Si- or a direct bond, L is -NH-, or a direct bond , R ₃ is H, C1-6 alkyl, C5-7 cycloalkyl, up to C10 aryl, up to C10 heteroaryl, up to C12 aralkyl or up to C12 heteroarylalkyl, all optionally substituted with up to three groups independently selected from -NO _2, -OH, -CF _3, -NH _2, -CO-NH _2, -COOH, halogen, C 1-4 alkyl, C1-4Alkyloxy, carboxy (C 1-4) alkyl, or up to C6 cycloalkyl, R ₄ is H C 1-6 alkyl, a carbocyclic or heterocyclic 5, 6 or 7-ring, the latter containing at least one or up to three heteroatoms selected from N, O or S, and this may optionally be substituted by one to four oxo groups. R ₅ is a 5-, 6- or 7-membered alkyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl ring containing 1 to 3 O, S and N, which may be optionally substituted with one or up to four oxo groups. Alternatively, Z is a nitrogen optionally substituted with hydrogen, C1-4 alkyl, C5-7 cycloalkyl, with up to C10 aryl, or up to C10 heteroaryl, or up to C12 aralkyl, or up to C12 heteroarylalkyl, -CO-C1-6 aryl, -CO -C 1-6 heteroaryl, -SO ₂ -C 1-6 alkyl, -SO ₂ -C 1-6 aryl, -SO ₂ -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -C 1-6 heteroaryl, -SO ₂ -CH ₂ -C1- 6 aryl. -SO ₂ -C 1-6 heteroalkyl, -SO ₂ -CH ₂ -C 1-6 heteroaryl, heteroatoms optionally N, O or S. All rings may be optionally substituted with up to three groups independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CH ₂ -COOH, -CN, -CF ₃ , C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxyl, and alternatively R _{5 is} hydrogen. Any of the above alkyl groups may be straight chain or branched. It is useful that the specific substituents and the number of substituents on ring A and B be chosen so that sterically undesirable combinations are avoided. Depending on the substituents, the compounds of formula (II) may exist in geometric, optical and other isomeric forms, and this invention includes all such isomers and enantiomers. Ein Verfahren um Verbindungen der Formel (I) und (II) herzustellen.A method to compounds of formula (I) and (II) produce. Die Verwendung von Verbindungen der vorauf genannten Ansprüche als Inhibitoren von Matrixmetallopproteinasen.The use of compounds of the aforementioned claims as inhibitors of matrix metalloproteinases. Die Verwendung von Verbindungen der vorauf genannten Ansprüche als Inhibitor von Reprolysin.The use of compounds of the aforementioned claims as an inhibitor of reprolysin. Die Verwendung von Verbindungen der vorauf genannten Ansprüche als eine therapeutisch aktive Substanz.The use of compounds of the aforementioned claims as a therapeutically active substance. Eine pharmazeutische Komposition für die Behandlung von Zuständen aus Erkrankungen wie Arthritis, entzündlichen Erkrankungen, Wundheilung, Rückenmarktherapien, Bandscheibenvorfall, Ulkus, Crohn's Erkrankung, Krebs, Gewebswucherungen, Restenose, Zahnfleischerkrankungen, Epidermis bullosa, Osteoporose, Lockering künstlicher Gelenksimplantate, Atherosclerose, Aorten-Aneurisma, Herzfehler, Herzinfarkt, Schlaganfall, Ischämie, Kopftraumata, Rückenmarksverletzungen, Neurodegenerative Veränderungen, Autoimmunerkrankungen, Huntington, Parkinson, Migraine, Depressionen, Emphysem, chronische Atemwegserkrankungen, Alzheimer, Organtransplantationsschäden, Kachexie, Allergische Reaktionen, allergische Kontakt-Hypersensitivität, periphere Neuropathien, Schmerz, cerebrale Amyloid Angiopathie, nootrope Erkrankungen, amyotrope Lateralsclerose, Multiple Sklerose, oculare Angiogenese, Hornhautverletzungen, Maculadegeneration, abnorme Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasierung, Cornea Irritationen, Psoriasis, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischer Schock in Mammalia, betreffend eine Menge der Verbindung für vorauf genannte Ansprüche, die effektiv für solche Behandlung ist und einen pharmazeutisch akzeptablen Carrier enthält.A pharmaceutical composition for the treatment of states from diseases such as arthritis, inflammatory diseases, wound healing, Spinal cord therapies Herniated disc, ulcer, Crohn's disease, cancer, tissue proliferation, Restenosis, gum disease, epidermis bullosa, osteoporosis, Lockering artificial Joint implants, atherosclerosis, aortic aneurysm, heart disease, Myocardial infarction, stroke, ischemia, Head trauma, spinal cord injury, Neurodegenerative changes, Autoimmune diseases, Huntington's, Parkinson's, migraines, depression, Emphysema, chronic respiratory diseases, Alzheimer's disease, organ transplant damage, cachexia, Allergic reactions, allergic contact hypersensitivity, peripheral Neuropathies, pain, cerebral amyloid angiopathy, nootropic diseases, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angiogenesis, Corneal injury, macular degeneration, abnormal wound healing, burns, Diabetes, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, cornea Irritations, psoriasis, scleritis, AIDS, sepsis and septic Shock in Mammalia, concerning a lot of the connection for the previous said claims, the effective for such treatment is and a pharmaceutically acceptable carrier contains. Eine Methode zur Behandlung von Zuständen aus einer von folgenden Erkrankungen: Arthritis, entzündlichen Erkrankungen, Wundheilung, Rückenmarkstherapien, Bandscheibenvorfall, Ulkus, Crohn's Erkrankung, Krebs, Gewebswucherungen, Restenose, Zahnfleischerkrankungen, Epidermis bullosa, Osteoporose, Lockering künstlicher Gelenksimplantate, Atherosclerose, Aorten-Aneurisma, Herzfehler, Herzinfarkt, Schlaganfall, Ischämie, Kopftraumata, Rückenmarksverletzungen, Neurodegenerative Veränderungen, Autoimmunerkrankungen, Huntington, Parkinson, Migraine, Depressionen, Emphysem, chronische Atemwegserkrankungen, Alzheimer, Organtransplantationsschäden, Kachexie, Allergische Reaktionen, allergische Kontakt-Hypersensitivität, periphere Neuropathien, Schmerz, cerebrale Amyloid Angiopathie, nootrope Erkrankungen, amyotrope Lateralsclerose, Multiple Sklerose, oculare Angiogenese, Hornhautverletzungen, Maculadegeneration, abnorme Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasierung, Cornea Irritationen, Psoriasis, Skleritis, AIDS, Sepsis und septischer Schock in Mammalia, betreffend eine Menge einer Verbindung aus den genannten Ansprüchen, die effektiv in der Behandlung solcher Zustände ist.A method of treating conditions one of the following diseases: Arthritis, inflammatory Diseases, wound healing, spinal cord therapies, Herniated disc, ulcer, Crohn's disease, cancer, tissue proliferation, Restenosis, gum disease, epidermis bullosa, osteoporosis, Lockering artificial Joint implants, atherosclerosis, aortic aneurysm, heart disease, Myocardial infarction, stroke, ischemia, Head trauma, spinal cord injury, Neurodegenerative changes, Autoimmune diseases, Huntington's, Parkinson's, migraines, depression, Emphysema, chronic respiratory diseases, Alzheimer's disease, organ transplant damage, cachexia, Allergic reactions, allergic contact hypersensitivity, peripheral Neuropathies, pain, cerebral amyloid angiopathy, nootropic diseases, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angiogenesis, Corneal injury, macular degeneration, abnormal wound healing, burns, Diabetes, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, cornea Irritations, psoriasis, scleritis, AIDS, sepsis and septic Shock in Mammalia, concerning a lot of a link from the said claims, which is effective in the treatment of such conditions. Eine pharmazeutische Komposition Wir die Behandlung eines Zustandes, welcher durch Hemmung von Matrixmetalloproteinasen in Mammalia behandelt werden kann, durch die Menge einer Verbindung aus vorgenannten Ansprüchen, die für eine solche Behandlung effektiv ist und aus einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier besteht.A pharmaceutical composition We the treatment a condition caused by inhibition of matrix metalloproteinases In Mammalia can be treated by the amount of a compound from the aforementioned claims, the for Such treatment is effective and from a pharmaceutical acceptable carrier exists. Eine pharmazeutische Komposition für die Behandlung eines Zustandes, der durch Hemmung von Reprolysin in Mammalia behandelt werden kann, und die aus einer Menge einer Verbindung aus vorgnannten Ansprüchen besteht, die effektiv für die Behandlung ist und aus einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier besteht.A pharmaceutical composition for the treatment a condition treated by inhibition of Reprolysin in Mammalia can be, and which are out of a lot of a compound out claims which is effective for the treatment is and from a pharmaceutically acceptable carrier consists. Eine Methode zur Hemmung von Matrixmetalloproteinasen in Mammalia, die durch Zuführen einer effektiven Menge einer Verbindung aus vorgenannten Ansprüchen besteht.A method for inhibiting matrix metalloproteinases in Mammalia, by feeding an effective amount of a compound of the preceding claims. Eine Methode zur Hemmung von Reprolysin in Mammalia, die durch Zuführen einer effektiven Menge einer Verbindung aus vorgenannten Ansprüchen besteht.A method for the inhibition of reprolysin in mammalia, by feeding an effective amount of a compound of the preceding claims. Die Verwendung einer Verbindung aus vorgenannten Ansprüchen zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Behandlung mit einem Matrixmetalloproteinase-Inhibitor erleichtert werden kann, speziell wenn der Erkrankungszustand von Ultraviolett-B (UVB) Strahlung herrührt und mit Hautrötung, Sonnenbrand, Hautkrebs, Lederhaut, Faltenbildung oder gesprenkelter Pigmentierung einhergeht.The use of a compound of the aforementioned claims to treat a condition caused by treatment with a Matrix metalloproteinase inhibitor can be relieved, specifically when the disease state is due to ultraviolet B (UVB) radiation, and with reddening of the skin, Sunburn, skin cancer, dermis, wrinkling or mottled Pigmentation is associated. Die Verwendung einer Verbindung aus einem der vorgenannten Ansprüche zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme in Verbindung mit all-trans Retinolsäure.The use of a compound of any of the foregoing claims for the preparation of a sunscreen cream in conjunction with all-trans Retinoic acid.