DE102006035801A1 - Liquid formulation comprising guanidinoacetic acid component and methyl donor, useful in beverages as physiological strengthener, specifically precursor of creatine - Google Patents

Abstract

Liquid formulation (A) comprises an aqueous solution of a guanidinoacetic acid component (I) and at least one methyl group donor (II), i.e. choline, methionine or betaine.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Zubereitung für die menschliche Ernährung, die als ernährungsphysiologisch wirksamen Bestandteil eine Guanidinoessigsäure-Komponente und einen Methylgruppendonor aus der Reihe Cholin, Methionin oder Betain enthält.object The present invention is a new preparation for human Nutrition, which as nutritionally effective ingredient, a guanidinoacetic acid component and a methyl group donor from the series containing choline, methionine or betaine.

Guanidinoessigsäure wurde erstmals von C. J. Weber im Jahre 1934 aus dem Urin von Hunden und Menschen isoliert. Bereits Weber vermutete, dass es sich um den metabolischen Vorläufer von Kreatin handelt (Weber, C. J., Proc. Sot. Exp. Biol. and Med., 33, 172 (1934)).Guanidinoacetic acid was first by C. J. Weber in 1934 from the urine of dogs and People isolated. Already Weber suspected that it was the metabolic precursor of creatine (Weber, C.J., Proc. Sot. Exp. Biol. and Med. 33, 172 (1934)).

Wenig später konnte gezeigt werden, dass Guanidinoessigsäure tatsächlich eine bei Tieren und auch im Menschen vorkommende körpereigene Substanz ist, welche bei der Biosynthese des Kreatins eine zentrale Rolle einnimmt. Kreatin kann sowohl durch die Nahrung aufgenommen als auch endogen gebildet werden. Die Biosynthese geht von Glycin und L-Arginin aus. Bei Säugetieren wird vor allem in den Nieren, aber auch in der Leber und der Bauchspeicheldrüse, durch das Enzym Aminotransferase die Guanidino-Gruppe des L-Arginins gespalten und eine N-C-N-Gruppe auf das Glycin übertragen. Das L-Arginin wird hierbei in L-Ornithin umgewandelt. Die so gebildete Guanidinoessigsäure wird im nächsten Schritt, bei Vertebraten geschieht dies ausschließlich in der Leber, mit Hilfe des Enzyms Transmethylase in Kreatin umgewandelt. Hierbei dient das S-Adenosylmethionin als Methylgruppen-Donor. Das Kreatin diffundiert anschließend in den Blutkreislauf und wird so zu den Zielorganen transportiert. Der Transport durch die Zellmembran in die Zellen geschieht hierbei durch einen spezifischen Kreatin-Transporter.Little later Guanidinoacetic acid could actually be shown in animals and also occurring in the body's own body Substance is which, in the biosynthesis of creatine central Role plays. Creatine can be absorbed through food as well as endogenously formed. The biosynthesis starts from glycine and L-arginine out. In mammals is mainly in the kidneys, but also in the liver and pancreas, through the enzyme aminotransferase cleaved the guanidino group of L-arginine and a N-C-N group transferred to the glycine. The L-arginine is converted into L-ornithine. The thus formed guanidinoacetic will in the next step, In vertebrates, this happens exclusively in the liver, with help the enzyme transmethylase is converted into creatine. Here serves the S-adenosylmethionine as a methyl group donor. The creatine diffuses subsequently into the bloodstream and is thus transported to the target organs. The transport through the cell membrane into the cells happens here through a specific creatine transporter.

Kreatin nimmt im Energiestoffwechsel der Zelle eine wichtige Rolle ein, wobei es als energiereiches Phosphokreatin neben dem Adenosintriphosphat (ATP) eine wesentliche Energiereserve des Muskels darstellt. Im Ruhezustand des Muskels kann ATP auf Kreatin eine Phosphat-Gruppe übertragen, wobei Phosphokreatin gebildet wird, welches dann im direkten Gleichgewicht mit ATP steht. Bei Muskelarbeit ist es von entscheidender Bedeutung, die ATP-Vorräte schnellstmöglich wieder aufzufüllen. Hierfür steht in den ersten Sekunden maximaler Muskelbelastung das Phosphokreatin zur Verfügung. Dieses kann in einer sehr schnellen Reaktion, durch das Enzym Kreatinkinase eine Phosphatgruppe auf Adenosindiphosphat übertragen und somit ATP zurückbilden. Dies wird auch als Lohmann-Reaktion bezeichnet.creatine plays an important role in the energy metabolism of the cell, as a high-energy phosphocreatine besides adenosine triphosphate (ATP) represents a significant energy reserve of the muscle. in the At rest of the muscle ATP can transfer to creatine a phosphate group, wherein Phosphocreatine is formed, which is then in direct equilibrium with ATP stands. In muscle work, it is crucial the ATP supplies as soon as possible again fill. Stands for this in the first few seconds of maximum muscle load the phosphocreatine to disposal. This can in a very fast reaction, by the enzyme creatine kinase transfer a phosphate group to adenosine diphosphate and thus rebuild ATP. This is also called Lohmann reaction.

Kreatin ist seit langem als geeignetes Nahungsergänzungs- und Futtermittel bekannt. Bei starker und über längere Zeit anhaltender Muskelarbeit sind die natürlich im Körper vorhandenen Kreatinvorräte rasch erschöpft. Aus diesem Grund haben sich insbesondere bei Leistungssportlern gezielte Kreatingaben positiv auf die Ausdauer und Leistungsfähigkeit ausgewirkt, wobei unerwünschte Anreicherungsprozesse im Körper oder nachteilige Abbauprodukte unbekannt sind. Der Grund hierfür ist darin zu sehen, dass Kreatin bei einer übermäßigen Zufuhr vom Körper über die Nieren ausgeschieden wird. Weiterhin wandelt sich Kreatin mit einer konstanten Rate in das zyklische Abfallprodukt Kreatinin um, welches ebenfalls über die Nieren ausgeschieden wird und somit einen zweiten metabolischen Abbauweg darstellt.creatine has long been known as a suitable food supplement and feed. At strong and above longer Time of sustained muscle work is the body's natural supply of creatine quickly exhausted. For this reason, especially with competitive athletes Targeted creatine addicts have a positive effect on endurance and performance impacted, being undesirable Enrichment processes in the body or adverse degradation products are unknown. The reason is in it to see that creatine is overly supplied by the body Kidneys is eliminated. Furthermore, creatine is transformed with one constant rate into the cyclic waste product creatinine around which also over the kidneys is excreted and thus a second metabolic Represents mining route.

Weiterhin ist bekannt, dass eine Kreatin-Supplementierung zu einer Erhöhung der Körpermasse führt. Dies ist zu Anfang auf eine vermehrte Aufnahme von Wasser in den Muskel zurückzuführen. Langfristig gesehen führt das Kreatin aber indirekt durch vermehrte Proteinsynthese oder einen verminderten Proteinkatabolismus in den Myofibrillen zu einer Erhöhung der Muskelmasse (Int J Sports Med 21 (2000), 139–145). Als Ergebnis erhält man somit eine erhöhte fettfreie Körpermasse.Farther It is known that creatine supplementation leads to an increase of body mass leads. This is due to an increased intake of water in the beginning Attributed to muscle. long-term seen leads the creatine but indirectly by increased protein synthesis or diminished Protein catabolism in the myofibrils to increase the Muscle mass (Int J Sports Med 21 (2000), 139-145). As a result, one thus obtains an increased fat-free body mass.

Neben dem Kreatin selbst, also dem Kreatin Monohydrat, haben sich zwischenzeitlich aber auch zahlreiche Kreatinsalze, wie das Kreatin-ascorbat, -citrat, -pyruvat und andere, ebenfalls als geeignete Nahrungsergänzungsmittel erwiesen. Stellvertretend seien an dieser Stelle das europäische Patent EP 894 083 und die deutsche Offenlegungsschrift DE 197 07 694 A1 als Stand der Technik genannt.In addition to creatine itself, creatine monohydrate, numerous creatine salts, such as creatine ascorbate, citrate, pyruvate and others, have also proved to be suitable dietary supplements. Representative here are the European patent EP 894 083 and the German Offenlegungsschrift DE 197 07 694 A1 called as state of the art.

Die für den Menschen als positiv nachgewiesenen Wirkungen entfaltet Kreatin auch bei Tieren, weshalb seine Verwendung in diversen Futtermitteln ebenfalls hinlänglich vorbeschrieben ist. So ist aus der internationalen Patentanmeldung WO 00/67 590 die Verwendung von Kreatin oder von Kreatin-Salzen als Futterzusatz für Zucht- und Masttiere, als Ersatz für Fleischmehl, Fischmehl und/oder antimikrobielle Leistungsförderer, Wachstumshormone sowie Anabolika vorbeschrieben. GB 2 300 103 lehrt die Verwendung von Kreatin in Form eines Hundebiskuits, wofür das Kreatin Monohydrat gemeinsam mit Fleisch in einer extrudierten Masse angeboten wird. Da Kreatin Monohydrat aufgrund seiner schlechten Löslichkeit aber nur unzureichend bioverfügbar ist, wird seine gemeinsame Verwendung mit weiteren physiologisch aktiven Verbindungen, vorzugsweise in Salzform, empfohlen. Die deutsche Offenlegungsschrift DE 198 36 450 A1 hat die Verwendung stabiler Brenztraubensäure-Salze und insbesondere des Kreatinpyruvats in Formulierungen zum Gegenstand, die für die Tierernährung geeignet sind.Creatine is also found to have positive effects on humans in animals, which is why its use in various feedstuffs is well documented. For example, international patent application WO 00/67 590 describes the use of creatine or creatine salts as feed additive for breeding and fattening animals, as a substitute for meat-and-bone meal, fish meal and / or antimicrobial performance enhancers, growth hormones and anabolic steroids. GB 2 300 103 teaches the use of creatine in the form of a dog biscuit, for which the creatine monohydrate is offered together with meat in an extruded mass. Since creatine monohydrate is insufficiently bioavailable due to its poor solubility, its use together with other physiologically active compounds, preferably in salt form, is recommended. The German patent application DE 198 36 450 A1 is concerned with the use of stable pyruvic acid salts, and in particular creatine pyruvate, in formulations suitable for animal nutrition.

DE 100 03 835 A1 hat Formulierungen bei Dehydratationszuständen zum Gegenstand, wie sie generell bei älteren Personen und insbesondere solchen mit eingeschränkter Mobilität auftreten. In diesem Falle fungiert Kreatin als Transportmedium für Wasser, um so den durch Dehydratationserscheinungen am stärksten betroffenen Geweben Feuchtigkeit zuzuführen. DE 100 03 835 A1 is concerned with formulations of dehydration conditions which generally occur in the elderly and in particular those with reduced mobility. In this case, creatine acts as a transport medium for water, so as to add moisture to the tissues most affected by dehydration.

Neben seinen unbestrittenen positiven physiologischen Eigenschaften besitzt Kreatin aber auch den Nachteil, dass es als Kreatin Monohydrat in den entsprechenden wässrigen Lösungen keine ausgeprägte Stabilität besitzt, wobei es sich in Kreatinin umwandelt. Die Abbaugeschwindigkeit ist vom pH-Wert der Lösung und der Temperatur abhängig, wobei die Konzentration keine Rolle spielt. Besonders im sauren pH-Bereich verläuft dieser Abbau zu Kreatinin sehr schnell. Bei Raumtemperatur und pH 3,5 wird Kreatin bereits nach 3 Tagen zu über 20% in Kreatinin umgewandelt und geht somit für die physiologische Wirkung verloren. Ein pH von 3,5 stellt für ein Erfrischungsgetränk einen typischer Wert da. Aufgrund des schnellen Abbaus von Kreatin in diesem Milieu ist der Einsatz in wässrigen oder feuchten Formulierungen für die menschliche und tierische Ernährung praktisch ausgeschlossen. Bereits der pH-Wert im Magen von 1 bis 2 kann, je nach Verweilzeit, zu einem deutlichen Abbau des Kreatins zu Kreatinin führen. So konnte beim Menschen gezeigt werden, dass nach einer oralen Applikation von Kreatin nur etwa 15 bis 30% von der Muskulatur resorbiert werden können (Greenhaff, P.L.: Factors Modifying Creatine Accumulation in Human Skeletal Muscle. In: Creatine. From Basic Science to Clinical Application. Medical Science Symposia Series Volume 14, 2000, 75–82).Next possesses its undisputed positive physiological properties Creatine also has the disadvantage that it is called creatine monohydrate in the corresponding aqueous solutions no pronounced stability which converts to creatinine. The rate of degradation is of pH the solution and the temperature depends, the concentration does not matter. Especially in the acidic pH range extends this breakdown to creatinine very fast. At room temperature and pH 3.5 creatine is converted to over 20% creatinine after just 3 days and thus goes for lost the physiological effect. A pH of 3.5 sets for a soft drink typical value there. Due to the rapid breakdown of creatine in This environment is the use in aqueous or moist formulations for the human and animal nutrition practically impossible. Already the pH in the stomach from 1 to 2, depending on the residence time, to a significant degradation of creatine lead to creatinine. So it could be shown in humans that after an oral application Of creatine only about 15 to 30% of the muscles are absorbed can (Greenhaff, P.L .: Factors Modifying Creatine Accumulation in Human Skeletal muscle. In: Creatine. From Basic Science to Clinical Application. Medical Science Symposia Series Volume 14, 2000, 75-82).

Mehrere Arbeitsgruppen konnten bereits in den 50iger Jahren des letzten Jahrhunderts in klinischen Studien zeigen, dass die Verabreichung von Guanidinoessigsäure in Kombination mit Betain bei Herzkrankheiten einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat. Die Patienten berichteten von einer deutlichen Verbesserung ihres Allgemeinbefindens. Weiterhin wurde eine verbesserte Ausdauer bei körperlicher Belastung und eine erhöhte Muskelkraft schon nach kurzer Behandlungsdauer festgestellt. Auch berichteten die Patienten von einer verbesserten Libido. 200 Patienten wurde eine Dosis von 30mg/kg täglich über ein Jahr verabreicht. Nebenwirkungen konnten nicht beobachtet werden (Borsook H.; Borsook M.E.: The biochemical basis of betaine-glycocyamine therapy. In: Annals of western medicine and surgery 5(10), 825, 1951).Several Working groups were already in the 50s of the last Century in clinical trials show that the administration of guanidinoacetic acid in combination with betaine in heart disease a positive influence on the disease. The patients reported one significant improvement in their general condition. Was continued an improved endurance in physical Load and an increased Muscle strength already determined after a short treatment period. Also Patients reported improved libido. 200 patients A dose of 30mg / kg was added daily Administered year. Side effects could not be observed (Borsook H.; Borsook M.E .: The biochemical basis of betaine-glycocyamine therapy. In: Annals of Western Medicine and Surgery 5 (10), 825, 1951).

Es ist weiterhin bekannt, dass supplementierte Guanidinoessigsäure im Körper in Kreatin umgewandelt wird. So beschreibt WO 91/07954 die Verwendung von Guanidinoessigsäure bei physiologischen Zuständen, welche eine Erhöhung des Kreatinspiegels erfordern.It It is also known that supplemented guanidinoacetic acid in the body in Creatine is converted. Thus, WO 91/07954 describes the use of guanidinoacetic acid in physiological states, which is an increase of the creatine level.

Im Zusammenhang mit der Überdosierung von Methionin ist ebenfalls bekannt, dass damit verbundene negative Effekte durch die Gabe von Guanidinoessigsäure abgemildert werden können (Interrelations of choline and methionine in growth and the action of betaine in replacing them. McKittrick, D. S. Univ. of California, Berkeley, Archives of Biochemistry (1947); 15 133–55).in the Related to the overdose of Methionine is also known to be associated with negative Effects can be mitigated by the administration of guanidinoacetic acid (Interrelations of choline and methionine in growth and the action of betaine in replacing them. McKittrick, D.S. Univ. of California, Berkeley, Archives of Biochemistry (1947); 15 133-55).

Die internationale Patentanmeldung WO 2004/000297 beschreibt eine Mischung für die Ernährung oder für pharmazeutische Zwecke, welche für Säugetieren eingesetzt wird. Diese besteht aus einer Proteinfraktion welche L-Serin enthält und als weitere Komponente Guanidinoessigsäure. Die Mischung soll hierbei frei von Glycin sein oder nach der Hydrolyse der Mischung ein Verhältnis von L-Serin zu Glycin von größer als 2,7 zu 1 enthalten. Als mögliche Produktform werden Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Gele, Riegel, Süßigkeiten und vorzugsweise Pulver vorbeschrieben.The International patent application WO 2004/000297 describes a mixture for the nutrition or for pharmaceutical purposes for mammals is used. This consists of a protein fraction which Contains L-serine and as more Component guanidinoacetic acid. The mixture should be free of glycine or after hydrolysis the mixture a relationship from L-serine to glycine of greater than 2.7 to 1 included. As possible Product form become solutions, Emulsions, suspensions, gels, bars, sweets and preferably Powder described above.

Von Guanidinoessigsäure ist weiterhin bekannt, dass sie eine antibakterielle Wirkung besitzt und in Tierversuchen erfolgreich gegen bakterielle Infektionen (Staphyllococcus aureus) eingesetzt werden konnte (Preparation for protecting mammals against infection (Stanley Drug Products Inc., USA). Neth. Appl. (1976), 7 pp. NL 7411216).From guanidinoacetic is also known that it has an antibacterial effect and successful in animal experiments against bacterial infections (Staphyllococcus aureus) could be used (Preparation for protecting mammals against infection (Stanley Drug Products Inc., USA). Neth. Appl. (1976) 7 p. NL 7411216).

In jüngster Zeit wurde Guanidinoessigsäure auch als Nahrungsergänzungsmittel und Futtermittel eingesetzt. So konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass Guanidinoessigsäure im Vergleich zu Kreatin eine wesentlich bessere Bioverfügbarkeit besitzt. In einem Fütterungsexperiment mit Hühnern wurde bereits bei Zugabe von weniger als 0,1 % Guanidinoessigsäure im Futter ein Gewichtszuwachs von 7 % und ein geringerer Futterverbrauch von 6 % gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Im Gegensatz hierzu führte die Zugabe von 0,2 % Kreatin zum Futter nur zu einem Gewichtszuwachs von 4 % und einem geringeren Futterverbrauch von 2 bis 3 %. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Guanidinoessigsäure seine maximale Wirkung bereits bei einer Dosierung entfaltet, bei der Kreatin zu keinem beobachtbaren Effekt führt. Der verbesserte Gewichtszuwachs und die bessere Futterverwertung bei sehr niedriger Dosierung ist mit einer hohen Umwandlungsrate der aufgenommenen Guanidinoessigsäure in Kreatin zu erklären. So führte bereits eine Zugabe von 0,032 % Guanidinoessigsäure zum Hühnerfutter zu einem Gewichtszuwachs von 3% und einer verbesserten Futterverwertung von 3% (WO 2005/120246 A1). Dies deckt sich auch mit der Beobachtung, dass das Enzym Transmethylase in sehr hohen Konzentrationen in der Leber gefunden wird.In recently, Guanidinoacetic acid was also used as a dietary supplement and feed used. So it could be shown recently that guanidinoacetic Compared to creatine, a much better bioavailability has. In a feeding experiment with chickens was already in the feed when adding less than 0.1% guanidinoacetic acid a weight gain of 7% and a lower feed consumption of 6% over the Control group observed. In contrast, the addition of 0.2% creatine to feed only to a weight gain of 4% and a lower Feed consumption of 2 to 3%. Furthermore it could be shown that guanidinoacetic acid its maximum effect already unfolds at a dosage at which Creatine leads to no observable effect. The improved weight gain and the better feed conversion is at very low dosage with a high conversion rate of guanidinoacetic acid in creatine to explain. So led an addition of 0.032% guanidinoacetic acid to the chicken feed to a weight gain of 3% and an improved feed conversion of 3% (WO 2005/120246 A1). This is also consistent with the observation that the enzyme transmethylase is found in very high concentrations in the liver.

Wegen der verhältnismäßig schlechten Löslichkeit von Guanidinoessigsäure in Wasser wurde bereits versucht die Löslichkeit zu verbessern und die Bioverfügbarkeit weiter zu erhöhen, wobei die bekannt guten physiologischen Eigenschaften der Guanidinoessigsäure erhalten bleiben sollten. Zu diesem Zweck wurden neue, stabile Salze und/oder Anlagerungs- und/oder Komplexverbindungen der Guanidinoessigsäure mit Äpfelsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Brenztraubensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, α-Ketoglutarsäure, Oxalsäure, Pyroglutaminsäure, 3-Nicotinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, 2-Hydroxybenzoesäure, L-Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Taurin, Betain, Cholin, Methionin und Liponsäure sowie als Natrium-, Kalium- oder Calciumguanidinoacetat bereitgestellt ( DE 10 2005 009 990.4 ; noch unveröffentlicht).Because of the relatively poor solubility of guanidinoacetic acid in water has already been tried to improve the solubility and to increase the bioavailability, while maintaining the known good physiological properties of guanidinoacetic acid. For this purpose, new, stable salts and / or addition and / or complex compounds of guanidinoacetic acid with malic acid, aspartic acid, ascorbic acid, succinic acid, pyruvic acid, fumaric acid, gluconic acid, α-ketoglutaric acid, oxalic acid, pyroglutamic acid, 3-nicotinic acid, lactic acid, citric acid, Maleic acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, 2-hydroxybenzoic acid, L-carnitine, acetyl-L-carnitine, taurine, betaine, choline, methionine and lipoic acid and as sodium, potassium or calcium guanidinoacetate ( DE 10 2005 009 990.4 ; still unpublished).

Mit diesen neuen Verbindungen konnte gegenüber der freien Guanidinoessigsäure eine höhere Wasserlöslichkeit erreicht werden und auch hinsichtlich ihrer Stabilität und Bioverfügbarkeit sind diese Verbindungen der freien Guanidinoessigsäure mindestens ebenbürtig.With These new compounds could be compared to the free guanidinoacetic a higher water solubility and also in terms of their stability and bioavailability These compounds are at least free of guanidinoacetic acid par.

Aus den bzgl. Kreatin geschilderten Nachteilen des Standes der Technik hat sich für die vorliegende Erfindung die Aufgabe gestellt, wässrige Formulierungen für die menschliche Ernährung zu finden, welche nach Möglichkeit eine geringe Instabilität bei industriellen Verarbeitungsprozessen besitzen. Weiterhin sollten sie hohe Verarbeitungstemperaturen, wie sie bei der Sterilisierung auftreten, unbeschadet überstehen und auch in industriell hergestellten Fertiggetränken über Monate lagerstabil sein. Weiterhin sollte die Verbindung im Gegensatz zu Kreatin das saure Milieu des Magens unbeschadet überstehen und erst nach der Aufnahme in den Körper in Kreatin umgewandelt werden. Die eingesetzte Formulierung sollte selbst keine physiologisch nachteiligen Wirkungen entfalten und leicht nachweisbar sein. Unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten stand für die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen mit im Vordergrund, diese auf wirtschaftlich günstige Weise herzustellen.Out with respect to creatine described disadvantages of the prior art has for the object of the present invention is to provide aqueous formulations for the human nutrition to find which, if possible a small instability at own industrial processing processes. Furthermore, should They have high processing temperatures, as with sterilization occur unscathed and be stable in storage for several months in industrially prepared ready-to-drink beverages. Farther In contrast to creatine, the compound should be the acidic milieu of Survive stomach undamaged and converted to creatine only after ingestion into the body become. The formulation itself should not be physiological unfold adverse effects and be easily detectable. Under economic considerations stood for the invention to be used Substances in the foreground, these in an economical way manufacture.

Gelöst wurde diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer Flüssigformulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung mindestens einer Guanidinoessigsäure-Komponente und einem Methylgruppen-Donor aus der Reihe Cholin, Methionin und Betain.Was solved this object by providing a liquid formulation consisting from an aqueous solution at least one guanidinoacetic acid component and a methyl group donor from the series choline, methionine and Betaine.

Überraschend hat sich herausgestellt, dass mit dieser Formulierung nicht nur die Aufgabenstellung voll erfüllt werden konnte, indem die darin enthaltenen Guanidinoessigsäure-Komponenten auch über längere Zeit in diesen wasserhaltigen Zubereitungen stabil sind und im Körper sehr schnell in Kreatin umgewandelt werden. Im Herstellungsprozess müssen wässrige Zubereitungen, wie sie auch solche gemäß Erfindung darstellen, in der Regel pasteurisiert oder sterilisiert werden. Hierbei wurde überraschend gefunden, dass Guanidinoessigsäure im Gegensatz zu Kreatin, auch unter diesen zum Teil extremen Bedingungen, eine herausragende Stabilität besitzt. Diese Vorteile waren in ihrer Gesamtheit so nicht zu erwarten.Surprised It has been proven that with this formulation not only the task is completely fulfilled could be made by the guanidinoacetic acid components contained therein also over longer Time in these hydrous preparations are stable and in the body very much be quickly transformed into creatine. In the manufacturing process, aqueous preparations, as well as those according to invention usually pasteurized or sterilized. This was surprising found that guanidinoacetic acid unlike creatine, even under these sometimes extreme conditions, an outstanding stability has. These benefits were not to be expected in their entirety.

Als bevorzugte Guanidinoessigsäure-Komponente sieht die vorliegende Erfindung Guanidinoessigsäure und/oder mindestens ein Salz, eine Anlagerungs- oder Komplexverbindung davon vor.When preferred guanidinoacetic acid component the present invention provides guanidinoacetic acid and / or at least one Salt, an attachment or complex compound thereof.

Besonders bevorzugt sollte es sich erfindungsgemäß bei der Guanidinoessigsäure-Komponente um Verbindungen zwischen Guanidinoessigsäure und Äpfelsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Brenztraubensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, α-Ketoglutarsäure, Oxalsäure, Pyroglutaminsäure, 3-Nicotinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, 2-Hydroxybenzoesäure, L-Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Taurin, Betain, Cholin, Methionin und Liponsäure sowie Natrium, Kalium oder Calcium handeln.Especially According to the invention, preference should be given to the guanidinoacetic acid component compounds between guanidinoacetic acid and malic acid, aspartic acid, ascorbic acid, succinic acid, pyruvic acid, fumaric acid, gluconic acid, α-ketoglutaric acid, oxalic acid, pyroglutamic acid, 3-nicotinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, 2-hydroxybenzoic acid, L-carnitine , Acetyl-L-carnitine, Taurine, betaine, choline, methionine and lipoic acid as well as sodium, potassium or Calcium act.

Das Mengenverhältnis von Guanidinoessigsäure-Komponente zum Methylgruppen-Donor kann in weiten Grenzen variiert werden. Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, die Guanidinoessigsäure-Komponente und der Methylgruppen-Donor in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 einzusetzen.The ratio of guanidinoacetic acid component to the methyl group donor can be varied within wide limits. However, it has proved to be particularly advantageous, the guanidinoacetic acid component and the Methyl group donor in a weight ratio of 1:10 to 10: 1 use.

Besonders bevorzugt weist die erfindungsgemäße Flüssig-Formulierung einen Wassergehalt ≥ 10 Gew.-%, insbesondere ≥ 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, auf.Especially the liquid formulation according to the invention preferably has a water content ≥10% by weight, in particular ≥ 20 Wt .-%, based on the total weight, on.

Selbstverständlich ist die vorgeschlagene Formulierung nicht auf die Guanidinoessigsäure-Komponente als alleinigen Wirkstoff beschränkt. Aus diesem Grund sieht die vorliegende Erfindung auch eine Variante vor, bei der die Formulierung weitere physiologisch aktive Verbindungen enthalten kann, die aus der Reihe Kohlenhydrate, Fette, Aminosäuren, Proteine, Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente sowie deren Derivaten und Mischungen ausgewählt werden.Of course it is the proposed formulation does not apply to the guanidinoacetic acid component limited as the sole active ingredient. Out For this reason, the present invention also provides a variant before, in which the formulation further physiologically active compounds may contain carbohydrates, fats, amino acids, proteins, Vitamins, minerals, trace elements and their derivatives and Mixtures selected become.

Im Vergleich zu Kreatin besitzt Guanidinoessigsäure eine geringere Löslichkeit in Wasser (3,8 g pro Liter bei Raumtemperatur). Dies ist jedoch für die beanspruchte Zubereitung nicht von Nachteil, da Guanidinoessigsäure bereits in einem deutlich niedrigeren Dosierbereich als Kreatin Monohydrat seine Wirkung entfaltet. Während für Kreatin Monohydrat Tagesdosen von 5 bis 20 g üblich sind, konnten bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g Guanidinoessigsäure bereits ausgeprägt positive Effekte beobachtet werden (Borsook H.; Borsook M.E.: The biochemical basis of betaine-glycocyamine therapy. In: Annals of western medicine and surgery 5(10), 825, 1951). Somit kann bereits in einem halben Liter eines wässrigen Getränks problemlos eine physiologisch sinnvolle Tagesdosis der Guanidinoessigsäure-Komponente eingearbeitet werden. Aufgrund des in letzter Zeit zunehmenden Angebots an geeigneten Guanidinoessigsäuresalzen, sind aber auch Lösungen mit deutlich höheren Konzentrationen der Guanidinoessigsäure-Komponente möglich.Compared to creatine, guanidinoacetic acid has a lower solubility in water (3.8 g per liter at room temperature). However, this is not disadvantageous for the claimed preparation, since guanidinoacetic acid is already in a significantly lower dosage range than creatine monohydrate kung unfolded. While daily doses of 5 to 20 g are common for creatine monohydrate, pronounced positive effects were observed when administering a daily dose of 2 g guanidinoacetic acid (Borsook H. Borsook ME: The biochemical basis of betaine-glycocyamine therapy.) In: Annals of western medicine and surgery 5 (10), 825, 1951). Thus, a physiologically useful daily dose of the guanidinoacetic acid component can be incorporated without problems even in half a liter of an aqueous beverage. Due to the recent increase in the supply of suitable guanidinoacetic acid salts, however, solutions with significantly higher concentrations of the guanidinoacetic acid component are also possible.

Aufgrund der unerwarteten Eigenschaften berücksichtigt die vorliegende Erfindung als weitere Variante die Möglichkeit, dass die Zubereitung als Mineralwasser, Limonade, Sport-, Mineral-, Frucht-, Fruchtsaft-, Milch-, Molke- oder alkoholhaltiges Getränk oder als Trinkwasserzubereitung vorliegt.by virtue of the unexpected properties considered the present Invention as a further variant, the possibility that the preparation as mineral water, lemonade, sports, mineral, fruit, fruit juice, Milk, whey or alcoholic drink or is present as a drinking water preparation.

Die Formulierung ist bzgl. der Guanidinoessigsäure-Komponente nicht limitiert, wobei insbesondere die Mengen der Guanidinoessigsäure-Komponente, in denen sie in der Zubereitung vorliegen kann, keine Einschränkung darstellt. Aus wirtschaftlichen und ernährungsphysiologischen Gründen werden allerdings Mengen empfohlen, die zwischen 0,01 und 4 Gew.-% liegen. Besonders bevorzugt sind Mengen zwischen 2,5 und 4,0 Gew.-% und insbesondere 3,8 Gew.-%.The Formulation is not limited with respect to the guanidinoacetic acid component, in particular, the amounts of the guanidinoacetic acid component, in which it can be present in the preparation is not limiting. From economic and nutritional establish However, quantities between 0.01 and 4% by weight are recommended. lie. Particular preference is given to amounts between 2.5 and 4.0% by weight. and in particular 3.8% by weight.

Die vorliegende Erfindung berücksichtigt auch die Verwendung der beanspruchten Zubereitung als physiologisches Stärkungsmittel und in diesem Zusammenhang insbesondere in Form eines Funktionsnahrungsmittels (Functional Food) für Menschen, wobei der Schul-, Sport-, Rekonvaleszenz- und/oder Geriatrie-Bereich im Vordergrund stehen.The the present invention also takes into account the use of the claimed preparation as physiological tonic and in this context, in particular in the form of a functional foodstuff (Functional Food) for People, being the school, sports, convalescence and / or geriatrics area stand in the foreground.

Selbstverständlich ist es auch möglich, die vorgeschlagene Zubereitung gemeinsam mit Nahrungsergänzungsmitteln zu verwenden, was die vorliegende Erfindung ebenfalls vorsieht. Hier ist insbesondere der medizinische Bereich von Interesse.Of course it is it also possible the proposed preparation together with dietary supplements to use what the present invention also provides. Here in particular the medical area is of interest.

Insgesamt stellt die vorgeschlagene Formulierung, deren wässrige Lösung einen bevorzugten pH-Bereich zwischen 2,5 und 11 besitzt, und ihre Verwendung eine weitere Fortentwicklung des Standes der Technik hinsichtlich der freien Guanidinoessigsäure und ihrer Salze und Anlagerungsverbindungen in Kombination mit einen Methylgruppendonor aus der Reihe Cholin, Methionin und Betain dar. Es ist nun nämlich möglich, diese Verbindungen nicht nur in trockenen Zubereitungen einzusetzen, sondern auch als lagerstabile Lösungen, wobei sich die vorgeschlagenen Formulierungen auch ausgezeichnet für die industrielle Herstellung von Getränken eignen. Guanidinoessigsäure und deren Salze, sowie Anlagerungs- oder Komplexverbindung sind auch über mehrere Monate in den neuen Formulierungen stabil und sie können darüber hinaus dem Körper in ausgezeichneter Bioverfügbarkeit zugeführt werden, wobei die jeweils verabreichte Guanidinoessigsäure-Komponente im Körper sehr schnell in Kreatin umgewandelt wird.All in all represents the proposed formulation whose aqueous solution is a preferred pH range between 2.5 and 11, and their use further development of the prior art regarding the free guanidinoacetic acid and their salts and addition compounds in combination with a Methyl group donor from the series choline, methionine and betaine. It is now possible, to use these compounds not only in dry preparations, but also as storage-stable solutions, the proposed formulations are also excellent for the industrial Production of drinks suitable. guanidinoacetic and their salts, as well as addition or complex compound are also more than one Months in the new formulations are stable and they can go beyond that the body in excellent bioavailability supplied be, with the respectively administered guanidinoacetic acid component in the body is very quickly converted into creatine.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Vorteile der vorliegenden Erfindung.The The following examples illustrate the advantages of the present invention Invention.

1. Nahrungsergänzungsmittel1. Dietary supplement

Nachfolgend sind typische Zusammensetzungen von wohlschmeckenden Formulierungen aufgeführt, deren Bestandteile bei Raumtemperatur in 500 ml Fruchtsaft und/oder Wasser und/oder Joghurt und/oder Molke eingebracht werden. 1.1 1.500 mg Glucosamin 1.800 mg Guanidinoessigsäure 3.600 mg Betain 720 mg Magnesium-L-hydrogenaspartat 2.000 mg Glucose 500 mg Ascorbinsäure 1.2 400 mg Chondroitinsulfat 4.000 mg Guanidinoessigsäure-citrat 8.000 mg Betain 2.000 mg Dicalciumphosphat 400 mg (MgCO₃)₄·Mg(OH)₂·5H₂O = ca. 100 Mg 500 mg Vitamin C 1.3 1.000 mg Glucosamin 300 mg Chondroitinsulfat 2.800 mg Guanidinoessigsäure-pyruvat 6.000 mg Betain 500 mg Methionin 3.100 mg Creatinol-phosphat Listed below are typical compositions of savory formulations, the ingredients of which are incorporated at room temperature in 500 ml of fruit juice and / or water and / or yoghurt and / or whey. 1.1 1,500 mg glucosamine 1,800 mg guanidinoacetic 3,600 mg betaine 720 mg Magnesium L-hydrogen aspartate 2,000 mg glucose 500 mg ascorbic acid 1.2 400 mg chondroitin sulfate 4,000 mg Guanidinoacetic citrate 8,000 mg betaine 2,000 mg dicalcium 400 mg (MgCO ₃ ) _4. Mg (OH) ₂ .5H ₂ O = about 100 mg 500 mg vitamin C 1.3 1,000 mg glucosamine 300 mg chondroitin sulfate 2,800 mg Guanidinoacetic-pyruvate 6,000 mg betaine 500 mg methionine 3,100 mg Creatinol-phosphate

2. Lagerstabilität:2. Storage stability:

Gemäß 1 wurde die Lagerstabilität von Kreatin im Vergleich zu einer Mischung aus 4 Gew.-Teilen Guanidinoessigsäure und 6 Gew.-Teilen Betain in wässriger Lösung bei pH 3,5 und Raumtemperatur bestimmt: Während sich Kreatin nach 3 Tagen bereits zu über 20 % in Kreatinin umsetzt, waren bei der Mischung aus Guanidinoessigsäure und Betain unter identischen Bedingungen nach 90 Tagen noch 95 % der eingesetzten Menge an Guanidinoessigsäure nachweisbar. Betain ist unter den angegebenen Bedingungen vollkommen stabil.According to 1 The storage stability of creatine was determined in comparison with a mixture of 4 parts by weight of guanidinoacetic acid and 6 parts by weight of betaine in aqueous solution at pH 3.5 and room temperature: while creatine already converts to more than 20% in creatinine after 3 days , were on the mixture of guanidinoacetic acid and betaine under identical conditions after 90 days still 95% of the amount of guanidinoacetic acid used detectable. Betaine is completely stable under the specified conditions.

Claims (10)

Flüssig-Formulierung bestehend aus einer wässrigen Lösung einer Guanidinoessigsäure-Komponente und mindestens einem Methylgruppen-Donor der Reihe Cholin, Methionin und Betain.Liquid formulation consisting of an aqueous solution a guanidinoacetic acid component and at least one methyl group donor of the series choline, methionine and betaine. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Guanidinoessigsäure-Komponente um Guanidinoessigsäure und/oder mindestens ein Salz, eine Anlagerungs- oder Komplexverbindung davon handelt.Formulation according to claim 1, characterized in that that the guanidinoacetic acid component is guanidinoacetic acid and / or at least one salt, an attachment or complex compound thereof is. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Guanidinoessigsäure-Komponente in Mengen von 0,1 bis 4,0 g/l und vorzugsweise zwischen 2,5 und 3,5 g/l enthält.Formulation according to one of Claims 1 and 2, characterized that they are the guanidinoacetic acid component in amounts of 0.1 to 4.0 g / l and preferably between 2.5 and Contains 3.5 g / l. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Guanidinoessigsäure-Komponente um Verbindungen zwischen Guanidinoessigsäure und Äpfelsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Brenztraubensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, α-Ketoglutarsäure, Oxalsäure, Pyroglutaminsäure, 3-Nicotinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, 2-Hydroxybenzoesäure, L-Carnitin, Acetyl-L-Carnitin, Taurin, Betain, Cholin, Methionin und Liponsäure sowie Natrium, Kalium oder Calcium handelt.Formulation according to one of Claims 1 to 3, characterized that the guanidinoacetic acid component is a compound between guanidinoacetic and malic, aspartic, ascorbic, succinic, pyruvic, fumaric, gluconic, α-ketoglutaric, oxalic, pyroglutamic, 3-nicotinic, lactic, citric, maleic, sulfuric, acetic, formic, 2-hydroxybenzoic, L-carnitine, Acetyl-L-carnitine, taurine, betaine, choline, methionine and lipoic acid as well Sodium, potassium or calcium is. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Guanidinoessigsäure-Komponente und der Methylgruppen-Donor in einem Gew.-Verhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1 eingesetzt werden.Formulation according to one of Claims 1 to 4, characterized that the guanidinoacetic acid component and the methyl group donor in a weight ratio of 1:10 to 10: 1 be used. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie weitere physiologisch aktive Verbindungen der Reihe Kohlenhydrate, Fette, Aminosäuren, Proteine, Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente sowie deren Derivate und Mischungen daraus enthält.Formulation according to one of Claims 1 to 5, characterized that they are other physiologically active compounds of the carbohydrates, Fats, amino acids, Proteins, vitamins, minerals, trace elements and their derivatives and mixtures thereof. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie als industriell hergestelltes Fertiggetränk in Form von Mineralwasser, Limonade, Sport-, Mineral-, Frucht-, Fruchtsaft-, Milch-, Molke- oder alkoholhaltiges Getränk oder als Trinkwasserzubereitung vorliegt.Formulation according to one of Claims 1 to 6, characterized that they are in the form of industrially produced ready-made drink of mineral water, lemonade, sports, mineral, fruit, fruit juice, milk, Whey or alcoholic beverage or is present as a drinking water preparation. Verwendung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als physiologisches Stärkungsmittel und insbesondere als Funktionsnahrungsmittel (Functional Food) für Menschen, vorzugsweise im Schul-, Sport-, Rekonvaleszenz- und/oder Geriatrie-Bereich.Use of the formulation according to one of claims 1 to 7 as a physiological tonic and especially as functional foods for humans, preferably in the school, sports, convalescence and / or geriatrics area. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung gemeinsam mit Nahrungsergänzungsmitteln, insbesondere im medizinischen Bereich eingesetzt wird.Use according to claim 8, characterized that the formulation is in common with dietary supplements, in particular used in the medical field. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung einen pH zwischen 2,5 und 11 besitzt.A formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the aqueous solution has a pH between 2.5 and 11 owns.