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Die
Erfindung betrifft Verwendungen eines Kollagens tierischen Ursprungs,
welches osteoinduktive Wirkstoffe aufweist.
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Sehnen
und Bänder
bilden die natürlichen Übergänge zwischen
Muskeln und Knochen bzw. zwischen Knochen und Knochen in menschlichen und
tierischen Körpern.
Sie bestehen hauptsächlich aus
Stütz-
und Bindegewebe und sind insbesondere für die Flexibilität bzw. Beweglichkeit
von Körpergelenken
bzw. des Knochenskeletts verantwortlich.
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Sowohl
Sehnen als auch Bänder
sind einer ständigen
mechanischen Beanspruchung unterworfen. Die Beanspruchung von Sehnen
und Bändern
ist unter bestimmten Umständen,
insbesondere bei sportlichen Aktivitäten, zusätzlich erhöht. Dies kann zu beschleunigten
Abnutzungserscheinungen und insbesondere zu einer erhöhten Anfälligkeit
für Verletzungen
aufgrund von Sehnen- bzw. Bänderschädigungen
führen.
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Verletzungen,
die auf Sehnen- bzw. Bänderschädigungen
beruhen, sind für
die Betroffenen regelmäßig mit
starken Schmerzen und häufig
mit einer starken Einschränkung
der persönlichen
Bewegungsfreiheit verbunden.
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Zur
Behandlung von Sehnen- und Bänderschädigungen
bzw. -defekten stehen grundsätzlich maximal-
und minimalinvasive Operationstechniken zur Verfügung. Mit Hilfe dieser Operationstechniken werden
insbesondere Defekte in Form von Sehnen- und Bänderrissen behoben, indem die
Verbindung der geschädigten
Sehne bzw. des geschädigten
Bandes mit dem entsprechenden Knochen wiederhergestellt wird.
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Maximalinvasive
bzw. offene Operationstechniken stellen für Patienten regelmäßig einen stark
traumatisierenden Eingriff dar, der insbesondere mit den üblichen
Risken eines solchen Eingriffs einhergeht. So können insbesondere unerwartete Komplikationen
während
der Operation, beispielsweise übermäßiger Blutverlust,
oder postoperative Schmerzen auftreten.
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In
jüngster
Zeit werden daher zunehmend minimalinvasive bzw. arthroskopische
Techniken eingesetzt, die eine deutlich geringere Traumatisierung der
betroffenen Körperregion
verursachen und insbesondere die Operationsrisiken überschaubar
halten.
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In
einigen Fällen
wird die Wiederherstellung der Sehnen- und Bandfunktion durch die
Zugabe von Knochenwachstumsfaktoren im Bereich der Refixationsstelle
ergänzt
([Anderson K. et al, Augmentation of tendon healing in an intraarticular
bone tunnel with use of a bone growth factor, Am. Sports, Med. 2001; 29:
689-98], [Rodeo S. A. et al, Use of recombinant human bone morphogenetic
protein-2 to enhance tendon healing in a bone tunnel, Am. Sports,
Medicine 1999; 27: 476-88], [Cheng H et al, Osteogenic activity
of the fourteen types of human morphogenetic pro teins (BMPs), J.
Bone Surg. Am. 2003; 85: 1544-52]). Allerdings müssen derartige Wachstumsfaktoren
meistens in aufwendigen Isolations- und Anreicherungsverfahren bereitgestellt
werden, die zudem in manchen Fällen
einen Aktivitätsverlust
der Faktoren verursachen können.
Ein Produkt zur Befestigung von Bindegewebe an Knochen ist beispielsweise
aus der WO 01/66130 A1 bekannt.
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Unabhängig von
der operativen Behandlung ist in den meisten Fällen zur Wiederherstellung
der ursprünglichen
Bewegungsfreiheit eine postoperative Betreuung der Betroffenen erforderlich.
Die Betreuung besteht beispielsweise in physiotherapeutischen Anwendungen,
die insbesondere durch gezielten Muskelaufbau ergänzt werden.
Eine derartige Rehabilitationsphase erstreckt sich gewöhnlich über mehrere
Wochen, teilweise sogar über
mehrere Monate. Je nach Schwere der Verletzung können in Einzelfällen sogar
Versteifungen in der betroffenen Körperregion zurückbleiben,
die die Bewegungsfreiheit der Betroffenen dauerhaft einschränken. Es
besteht daher ein ständiger
Bedarf an verbesserten Behandlungsmethoden, die gleichzeitig den
hohen medizinischen Anforderungen gerecht werden müssen.
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Die
Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, eine gegenüber den
aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden verbesserte
Möglichkeit
zur Behandlung von Sehnen- und/oder Bänderdefekten bereitzustellen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
durch Verwendungen, wie sie in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben sind.
Bevorzugte Ausführungsformen
hierzu sind Gegenstand der abhängigen
Ansprüche
3 bis 19. Anspruch 20 bezieht sich auf einen geeigneten Kit zur Behandlung
von Sehnen- und/oder Bänderdefekten. Bevorzugte
Ausführungsformen
des Kits sind Gegenstand der Ansprüche 21 bis 23. Der Wortlaut sämtlicher
Ansprüche
wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
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Erfindungsgemäß wird ein
Kollagen tierischen Ursprungs, welches osteoinduktive (osteogene)
Wirkstoffe aufweist, zur Behandlung von Sehnen- und/oder Bänderdefekten
(Sehnen- und/oder Bänderschädigungen)
verwendet.
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Bei
den von der Anmelderin kommerziell vertriebenen Produkten COLLOSS® und
COLLOSS® E handelt
es sich jeweils um Kollagen tierischen Ursprungs, welches jeweils
osteoinduktive Wirkstoffe aufweist, wobei das Kollagen zusammen
mit den osteoinduktiven Wirkstoffe einen lyophilisierten Extrakt bildet.
Bezüglich
der Eigenschaften des Kollagens und der osteoinduktiven Wirkstoffe
wird vollumfänglich
auf die noch folgende Beschreibung verwiesen.
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Unter
osteoinduktiven Wirkstoffen im Sinne der vorliegenden Erfindung
sollen Wirkstoffe verstanden werden, welche das Knochenwachstum
(Osteogenese) sowohl innerhalb als auch außerhalb des menschlichen und/oder
tierischen Körpers
induzieren und/oder verstärken.
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Unter
chondroinduktiven Wirkstoffen im Sinne der vorliegenden Erfindung
sollen Wirkstoffe verstanden werden, welche das Knorpelwachstum (Chondrogenese)
sowohl innerhalb als auch außerhalb
des menschlichen und/oder tierischen Körpers induzieren und/oder verstärken.
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Unter
einer Refixation im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Wiederherstellung
der Befestigung von Sehnen bzw. Bändern an den jeweils korrespondierenden
Knochen verstanden werden.
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Unter
einem Implantat im Sinne der vorliegenden Erfindung soll allgemein
ein Material verstanden werden, welches dauerhaft oder temporär in einen
menschlichen und/oder tierischen Körper eingebracht wird. Unter
einem medizintechnischen Implantat soll ein Implantat verstanden werden,
welches nach Einbringung in den menschlichen und/oder tierischen
Körper
Körperfunktionen übernimmt.
Bei den Körperfunktionen
kann es sich insbesondere um Funktionen des Knochengewebes, beispielsweise als
Befestigungsmaterial für
Sehnen und/oder Bänder,
handeln.
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Unter
einer Defektregion im Sinne der vorliegenden Erfindung soll der
zu behandelnde Bereich zwischen der defekten Sehne bzw. des defekten Bandes
und dem hierzu korrespondierenden Knochen innerhalb eines menschlichen
und/oder tierischen Körpers
verstanden werden. Die Defektregion erstreckt sich sowohl auf das
Knochengewebe, das für
die Behebung des Defektes, insbesondere in Form einer Refixation,
vorgesehen ist, als auch insbesondere auf den defekten Sehnen- und/oder Bandabschnitt
selbst.
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Durch
die Erfindung ist es möglich,
Verletzungen die auf Sehnen- und/oder Bänderdefekten beruhen, zu behandeln,
indem die ursprüngliche Sehnen-
und/oder Bänderfunktion
vorzugsweise vollständig
wiederhergestellt wird. Durch die Erfindung ist es insbesondere
möglich,
eine refixierte Sehne bzw. ein refixiertes Band zu stabilisieren
und insbesondere zu verstärken.
Dies wird mit besonderem Vorteil durch die osteoinduktiven Eigenschaften
des erfindungsgemäß verwendeten
Kollagens ermöglicht,
die eine Neubildung von Knochengewebe in der Defektregion, vorzugsweise
in Richtung auf die defekte Sehne und/oder das defekte Band, bewirken. Das
Kollagen wirkt insbesondere als stabilisierende Trägerkomponente
für die
osteoinduktiven Wirkstoffe. Kollagen und die osteoinduktiven Wirkstoffe
bilden ein optimales Abbild der natürlichen Verhältnisse im
Knochengewebe. Somit können
sich die osteoinduktiven Eigenschaften in der erfindungsgemäß behandelten
Defektregion, insbesondere im Bereich der Refixationstelle, optimal
entfalten. Dies ermöglicht
eine erfolgreiche Behandlung von Sehnen- und/oder Banderde fekten
und führt
vorzugsweise zu verkürzten
postoperativen Behandlungszeiten.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Kollagens tierischen
Ursprungs, welches osteoinduktive Wirkstoffe aufweist, zur Herstellung eines
Formkörpers,
insbesondere nach Art eines Implantats, zur Behandlung von Sehnen-
und/oder Bänderdefekten.
Bevorzugt wird der Formkörper
bei der Behandlung der Sehnen- und/oder Bänderdefekte zwischen Knochen
und Sehne bzw. zwischen Knochen und Band implantiert. Der Formkörper kann
gegebenenfalls weitere Komponenten, beispielsweise Bindemittel und
Salze, enthalten. Mit Vorteil ist der Formkörper vernetzt, vorzugsweise
mit chemischen Vernetzungsmitteln. Bevorzugt liegt der Formkörper in
Form von Balken, Ringen oder Zylindern vor. Ferner ist es möglich, daß die Formkörper als
Quader, Scheiben oder Ähnliches
vorliegen. Vorzugsweise liegt der Formkörper als Scheibe vor.
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Der
Formkörper
ist vorzugsweise durch die Zugabe von Flüssigkeiten, beispielsweise
von Wasser oder Salzlösungen,
insbesondere einer physiologischen Kochsalzlösung, in ein gelartiges Material konvertierbar.
Erfindungsgemäß ist es
besonders bevorzugt, daß die
Formkörper
durch Zugabe von Blut, insbesondere Patientenblut, in ein gelartiges
Material konvertierbar sind. Die wechselseitige Konvertierung des
Formkörpers
in ein gelartiges Material und umgekehrt ermöglicht in vorteilhafter Weise
eine Anpassung der Formbeständigkeit
des Formkörpers.
Auf diese Weise ist eine gezielte Anpassung des Formkörpers an
die Topologie der zu behandelnden Defektregion möglich.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Sehnen- und/oder Bänderdefekten, wobei
eine wirksame Menge eines Kollagens tierischen Ursprungs, welches
osteoinduktive Wirkstoffe aufweist, eingesetzt oder verabreicht
wird.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Behandlung durch die Lokalisation der Sehnen- und/oder
Bänderdefekte
eingeleitet. Vorzugsweise werden die Defekte durch eine Spiegelung
der betroffenen Körperregionen
lokalisiert. Besonders bevorzugt werden die Sehnen- und/oder Bänderdefekte mit
Hilfe einer arthroskopischen Operationstechnik lokalisiert.
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Zur
Wiederherstellung der Sehnen- bzw. Bänderfunktion stehen unterschiedliche
Operationstechniken zur Verfügung.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Sehnen- und/oder Bänderfunktion
durch einen arthroskopischen Eingriff wiederhergestellt. Vorzugsweise
werden Defektlokalisation und Wiederherstellung der Sehnen- und/oder Bänderfunktion
im Rahmen desselben arthroskopischen Eingriffs vorgenommen.
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Erfindungsgemäß kann es
ebenso bevorzugt sein, die Sehnen- und/oder Bänderfunktion im Rahmen einer
offenen Operation wiederherzustellen. Besonders bevorzugt werden
die Sehnen- und/oder Bänderfunktionen
durch eine Refixation wiederhergestellt.
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Eine
Refixation kommt vorzugsweise bei vollständigen Rissen der Sehnen und/oder
Bänder
in Betracht. Erfindungsgemäß kann eine
Refixation auch bei Sehnen- und/oder Bänderdefekten vorgenommen werden,
wobei es sich dann bei den Defekten insbesondere um tiefe Risse
handelt, die vorzugsweise mehr als die Hälfte der Sehnen- bzw. Banddicke
ausmachen. Vorzugsweise werden die Sehnen und/oder Bänder vollständig ausgeschnitten und
am Knochen erneut refixiert.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
wird die Behandlung mit Hilfe von medizintechnischen Implantaten
durchgeführt.
Die medizintechnischen Implantate können aus einem resorbierbaren
oder einem nicht resorbierbaren Material gebildet sein. Bei den
Materialien kann es sich insbesondere um Metalle, vorzugsweise um
Titan, Tantal oder Magnesium, oder um Metallegierungen handeln. Weiterhin
kann es sich bei den Materialien um Keramiken handeln. So ist es
insbesondere vorgesehen, daß Nahtmaterialien
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt werden. Bevorzugt werden Löcher in dem Knochengewebe,
welches sich im Bereich der zu behandelnden Defektregion befindet,
angelegt. Vorzugsweise werden die Nahtmaterialien an der defekten
Sehne und/oder an dem defekten Band befestigt, insbesondere verknotet.
Durch Befestigung der Nahtmaterialien an den im Knochen angelegten Löchern wird
die Verbindung zwischen Knochen und Sehne bzw. zwischen Knochen
und Band wiederhergestellt. Das erfindungsgemäß verwendete Kollagen (Kollagen,
welches die osteoinduktiven Wirkstoffe aufweist) wird vorzugsweise
im Bereich der angelegten Löcher
implantiert. Auf diese Weise wird die Wiederherstellung der vorzugsweise
ursprünglichen Sehnen-
und/oder Bänderfunktion
unterstützt,
insbesondere beschleunigt.
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Weiterhin
kann eine sogenannte Knochenresektion, insbesondere in Form einer
Rinne oder eines Kanals, vorgenommen werden. Vorzugsweise werden
in den Seitenbegrenzungen einer angelegten Knochenrinne Löcher durch
den Knochen hindurchgestoßen,
die zur Aufnahme von Nahtmaterialien vorgesehen sind. Bevorzugt
werden die Knochenrinnen und -kanäle mit dem erfindungsgemäß verwendeten
Kollagen (Kollagen mit den osteoinduktiven Wirkstoffen) versehen.
Die Nahtmaterialien werden mit besonderem Vorteil direkt durch die
Sehne bzw. das Band und durch die im Knochen angelegten Löcher hindurch-
und anschließend
zusammengezogen. Auf diese Weise wird die Verbindung zwischen Knochen
und Sehne bzw. zwischen Knochen und Band wiederhergestellt. Durch
die osteoinduktiven Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten Kollagens
werden die an den jeweiligen Knochen fixierten Sehnen und/oder Bänder zusätzlich stabilisiert,
insbesondere verstärkt.
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Zur
Befestigung der defekten Sehnen und/oder Bänder wird der Knochen bevorzugt „angefrischt", um insbesondere
Weichteile, beispielsweise Stütz-
und/oder Bindegewebe, zu entfernen. Somit ist eine bessere Fixierung
der Sehnen und/oder Bänder
möglich.
Mit Vorteil werden die Sehnen- und/oder Bänderränder vor der Refixation angefrischt,
um insbesondere die Aufnahme der Nahtmaterialien zu erleichtern.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Behandlung von Sehnen- und/oder Bänderdefekten mit Hilfe von
Fadenankern oder Schrauben vorgenommen. Vorzugsweise werden die
Fadenanker oder Schrauben in angelegte Knochenkanäle im Bereich
der zu behandelnden Defektregion implantiert. Die Fadenanker oder
Schrauben werden insbesondere nach ihrer Implantation mit dem erfindungsgemäß verwendeten
Kollagen versehen. Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäß verwendete Kollagen
im Bereich der implantierten Fadenanker oder Schrauben implantiert.
Die Fixierung der Sehnen und/oder Bänder an den implantierten Fadenanker
oder Schrauben erfolgt mit Vorteil über Nahtmaterialien. Besonders
bevorzugt befindet sich das erfindungsgemäß verwendete Kollagen nach
der Fixierung zwischen Knochen und Sehne bzw. zwischen Knochen und
Band. Durch die osteoinduktiven Eigenschaften des erfindungsgemäß verwendeten
Kollagens kommt es insbesondere zur Neubildung von Knochengewebe,
vorzugsweise in Richtung der befestigten Sehne und/oder des befestigten
Bandes.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den Sehnen- und/oder
Bänderdefekten
um sogenannte Rupturen, d. h. Risse. Je nach Schweregrad der Rupturen
spricht man von kompletten oder inkompletten Rupturen. Weiterhin
werden die Rupturen je nach Größe in kleine
Rupturen oder sogenannte Massenrupturen unterteilt. Die Sehnen- und/oder
Bänderrisse
können
insbesondere längsverlaufend,
querverlaufend oder unregelmäßig ausgebildet
sein.
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In
einer weiteren Ausführungsform
sind die Sehnen- und/oder Bänderdefekte
im Bereich von Körpergelenken,
insbesondere im Bereich von Kniegelenk, Sprunggelenk, Handgelenk
und/oder Schultergelenken, vorzugsweise im Bereich von Schultergelenken,
lokalisiert. Das Schultergelenk ist das beweglichste Gelenk des
Menschen. Es ist ein Kugelgelenk, dessen Gelenkflächen aus
dem Kopf des Oberarmknochens (Numerus) und der Gelenkhöhlung des
Schulterblatts gebildet werden. Ein intaktes Schultergelenk ist
Voraussetzung für
die Beweglichkeit in mehreren Beugeebenen und der Rotationsachse
des Armes. Durch fortdauernde, insbesondere durch schwere körperliche
oder sportliche Aktivitäten,
kommt es gehäuft
zu Abnutzungserscheinungen. Die Sehnen und/oder Bänder im
Bereich des Schultergelenks sind daher in besonderem Maße anfällig für Defekte,
insbesondere für
Rupturen. Daher ist das menschliche und/oder tierische Schultergelenk
ein besonders bevorzugtes Indikationsgebiet, das mit Hilfe der Erfindung
behandelbar ist.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den Sehnendefekten um Sehnendefekte der Rotatorenmanschette.
Die Rotatorenmanschette ist aus anatomischer Sicht für die dynamische
Fixierung des Oberarmknochens an die Schultergelenkpfanne verantwortlich.
Bei der Rotatorenmanschette handelt es sich um einen Muskelmantel
aus vier verschiedenen Muskeln: dem Supraspinatus-Muskel (Obergrätenmuskel),
Subscapularis-Muskel (Unterschulterblattmuskel), Infraspinatus-Muskel
(Untergrätenmuskel)
sowie dem Teres minor-Muskel (kleiner Rundmuskel). Die Muskeln der Rotatorenmanschette
besitzen auf dem Schulterblatt verschiedene Ursprungsbereiche und
ziehen in Richtung Oberarmkopf. In der Nähe des Oberarmkopfes gehen
die Muskeln in ihre jeweiligen Sehnen über, wobei sie teilweise zu
einer gemeinsamen Sehnenplatte verschmelzen, welche den Oberarmkopf
haubenförmig
umfaßt.
Die permanente Beanspruchung des menschlichen und tierischen Schultergelenks führt zu einer
entsprechenden Beanspruchung der Rotatorenmanschette. Dies verursacht
grundsätzlich eine erhöhte potentielle
Anfälligkeit
der Sehnen und/oder Bänder,
insbesondere der Sehnen, für
die Entstehung von Defekten, vorzugsweise in Form von Rissen.
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In
einer weitergehenden besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich
bei den Sehnendefekten um einen Sehnendefekt des Muskels supraspinatus
(Musculus supraspinatus, Obergrätenmuskel).
Die Sehne des Muskels supraspinatus ist aus medizinischer Sicht
am häufigsten
von Defekten, insbesondere von Rupturen bzw. Rissen, betroffen.
Dies liegt insbesondere daran, daß sich die Sehne unterhalb
des sogenannten Schulterdaches erstreckt. Das Schulterdach stellt
somit eine Art obere Begrenzung für die Sehne des Muskels supraspinatus
dar, an welcher sich die Sehne bei häufiger Belastung aufreiben
kann. Dies führt
zu einer erhöhten Defektanfälligkeit
der Sehne, insbesondere in Form von Rupturen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden Defekte der Sehnen und/oder Bänder, insbesondere der Sehnen,
des Schultergelenks durch ein mehrstufiges Verfahren behandelt.
Bevorzugt wird die Behandlung in zwei Schritten durchgeführt. In
einem ersten Schritt werden die Defekte lokalisiert. Dies erfolgt
vorzugsweise durch eine Spiegelung der Schulter, welche insbesondere
mit Hilfe einer arthroskopischen Technik vorgenommen wird. Mit besonderem
Vorteil wird die Defektlokalisation im Rahmen einer sogenannten
Bursoskopie (Spiegelung des Schleimbeutels des Schultergelenks)
durchgeführt. Die
Bursoskopie erlaubt in besonders vorteilhafter Weise eine Spiegelung
bzw. Visualisierung der Schulterdachunterseite (Acromionunterfläche) und insbesondere
der Rotatorenmanschette. Auf diese Weise ist die Lokalisierung von
Sehnen- und/oder Bänderdefekten
im Bereich des Schultergelenks möglich.
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Nach
der Lokalisation der Sehnen- und/oder Bänderdefekte kann insbesondere
eine sogenannte subacromiale Dekompression vorgenommen werden. Bei
der subacromialen Dekompression werden Weichteile, ins besondere
Teile des Schleimbeutels, an der Schulterdachunterseite abgetragen
und vorzugsweise Knochenresektionen durchgeführt. Durch die Entfernung der
Weichteile wird mit besonderem Vorteil der Abstand zwischen Schulterdach,
insbesondere Acromion, und der Rotatorenmanschette vergrößert. Somit
wird vorzugsweise eine verbesserte Gleitbewegung der Rotatorenmanschette
erreicht. Die Weichteilentfernung wird bevorzugt mit Hilfe von sogenannten
Shavern, d. h. Fräsen,
durchgeführt. Mit
Vorteil werden Blutungen, welche im Verlauf der Operation entstehen
können,
mit elektrischen Messern verödet.
Die Knochenresektionen werden vorzugsweise zur Herstellung von Knochenrinnen
oder Knochenkanälen
durchgeführt.
Bezüglich
weiterer Merkmale hierzu wird vollumfänglich auf die vorliegende
Beschreibung Bezug genommen.
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In
einem zweiten Schritt erfolgt die Wiederherstellung der Befestigung
zwischen Knochen und Sehne bzw. zwischen Knochen und Band, vorzugsweise
in Form einer Refixation. Die Wiederherstellung der Befestigung
kann insbesondere mit Hilfe eines arthroskopischen Verfahrens durchgeführt werden.
Bevorzugt werden Defektlokalisation und Wiederherstellung der Sehnen-
und/oder Bänderfunktion im
Rahmen desselben arthroskopischen Eingriffs durchgeführt. Besonders
bevorzugt erfolgt die Wiederherstellung der Befestigung zwischen
Knochen und Sehne bzw. zwischen Knochen und Band durch eine offene
Operationstechnik, vorzugsweise durch eine offene Refixation.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den Bändern
um die Bänder des
Kniegelenks, insbesondere um die sogenannten Kreuz- und/oder Seitenbänder. Bevorzugt
handelt es sich bei dem Kreuzband um das vordere Kreuzband (Ligamentum
cruciatum anterius). Bei einem Defekt, insbesondere bei einem Riß, des vorderen
Kreuzbandes kommt es zum sogenannten vorderen Schubladenphänomen, d.
h. bei gebeugtem Knie kann der Unterschenkel von hinten nach vorne
geschoben werden. Weiterhin ist es bevorzugt, daß es sich bei dem Kreuzband
um das hintere Kreuzband (Ligamentum cruciatum posterius) handelt,
dessen Beschädigung,
insbesondere in Form eines Risses, das sogenannte hintere Schubladenphänomen verursacht
(bei gebeugtem Knie kann der Unterschenkel von vorne nach hinten
geschoben werden). Bei den Seitenbändern handelt es sich bevorzugt
um das Innenband (Ligamentum collaterale mediale) und/oder das Außenband
(Ligamentum collaterale laterale).
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Weiterhin
kann es sich bei den Bändern
des Kniegelenks um das Kniescheibenband (Ligamentum patellae) handeln,
welches direkt unterhalb des Kniegelenks an der sogenannten Schienbeinbeule ansetzt.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei den Bändern
um die Bänder des
Sprunggelenks, insbesondere um das Innenband (Ligamentum deltoideum)
und/oder die Außenbänder. Die
Außenbänder sind
besonders bevorzugt, da sie besonders häufig von Umknickverletzungen, insbesondere
in Form von Rissen, betroffen sind. Bei den Außenbänder handelt es sich vorzugsweise
um das Ligamentum talofibulare anterius, Ligamentum talofibulare
posterius und das Ligamentum fibulocalcaneare.
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Weiterhin
kann es sich bei den Bändern
des Sprunggelenks um das vordere und/oder hintere Schienbein-Wadenbein-Band
(Ligamentum tibiofibulare anterius und/oder Ligamentum tibiofibulare
posterius) handeln, welche die sogenannte Sprunggelenksgabel zusammenhalten.
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Bei
weiteren bevorzugten Ausführungsformen
handelt es sich bei den Sehnen- und/oder Bänderdefekten um sogenannte
akute Defekte. Bei den akuten Defekten handelt es sich um Defekte,
welche infolge eines traumatisierenden Ereignisses, beispielsweise
eines Sportunfalls, entstanden sind.
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In
einer weiteren Ausführungsform
sind die Wirkstoffe nativen Ursprungs. Dies bedeutet, daß die Wirkstoffe
aus natürlichen
Quellen, insbesondere aus Geweben, vorzugsweise aus Knochengewebe, stammen.
Bevorzugt liegen die Wirkstoffe in ihrer nativen Struktur vor, d.
h. in einer Struktur, die die Wirkstoffe in ihrer natürlichen
Umgebung besitzen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
weist das Kollagen Wirkstoffe auf, die das Wachstum von Stütz- und/oder
Bindegewebe induzieren und insbesondere verstärken. Dies ist besonders vorteilhaft,
da auf diese Weise durch das erfindungsgemäß verwendete Kollagen an der
behandelten Defektregion, insbesondere an der Refixationsstelle,
neben der Neubildung von Knochengewebe auch eine Neubildung von
Stütz-
und/oder Bindegewebe bewirkt wird. Das gebildete Stütz- und/oder
Bindegewebe trägt
mit besonderem Vorteil zu einer zusätzlichen Stabilisierung, insbesondere
Verstärkung,
der wiederhergestellten Verbindung zwischen Knochen und Sehne bzw.
zwischen Knochen und Band bei.
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In
einer weitergehenden Ausführungsform weist
das Kollagen chondroinduktive Wirkstoffe auf.
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In
einer weitergehenden Ausführungsform handelt
es sich bei den Wirkstoffen um Wachstumsfaktoren, vorzugsweise um
Rekrutierungs-, Adhäsions-,
Maturations- und/oder Differenzierungsfaktoren. Bei den Rekrutierungsfaktoren
handelt es sich insbesondere um Chemotaktika (Chemotaxine), beispielsweise
Leukotriene. Diese Wirkstoffe sind in hervorragender Weise dazu
geeignet, Zellen in die Defektregion anzulocken. Bei den rekrutierten
Zellen handelt es sich insbesondere um Knochenzellen, Fibroblasten,
Thrombozyten und/oder um deren Vorläuferzellen. Knochenzellen und
Fibroblasten sind besonders bevorzugt, das sie für die Neubildung von Knochen-,
Stütz-
und Bindegewebe im Bereich der Defektregion verantwortlich sind.
Rekrutierte Vorläuferzellen
reifen insbesondere unter dem Einfluß weiterer Wachstumsfaktoren,
vorzugswei se Differenzierungsfaktoren, zu fertigen Zellen aus. Die
Neubildung von Knochen-, Stütz-
und Bindegewebe in der Defektregion bewirkt in besonders vorteilhafter
Weise eine Stabilisierung der behandelten Defektregion, insbesondere
der refixierten Sehnen und/oder Bänder. Bei den sogenannten Adhäsionsfaktoren
handelt es sich insbesondere um Zytotaktin, Tenascin, Laminin und/oder
Fibronektin. Die Adhäsionsfaktoren
dienen vorzugsweise der Fixierung der rekrutierten bzw. eingewanderten
Zellen in der Defektregion.
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Bei
den Wirkstoffen handelt es sich bevorzugt um Proteine und/oder Peptide,
vorzugsweise um extrazelluläre
Proteine und/oder Peptide. Besonders bevorzugt handelt es sich bei
den Wirkstoffen um Cytokine, d. h. um zuckerhaltige (glykosilierte) Proteine
und/oder Peptide.
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In
einer weitergehenden besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich
bei den Wirkstoffen um mindestens einen Stoff aus der Gruppe, umfassend
BMP-1 (bone mineralized protein-1), BMP-2 (bone mineralized protein-2),
IGF1 (insuline growth factor 1), TGF β1 (transforming growth factor β1), FGF (fibroblast
growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF
(platelet derived growth factor).
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Bevorzugt
liegen die Wirkstoffe in Form eines Wirkstoffkomplexes vor. Bei
dem Wirkstoffkomplex handelt es sich um eine Mischung der Wirkstoffe.
Dies ist besonders vorteilhaft, da in der Mischung vorzugsweise
alle Wirkstoffe vorhanden sind, die zur Neubildung eines Knochen-,
Knorpel-, Stütz- und/oder
Bindegewebes erforderlich sind. Weiterhin können möglicherweise auftretende Aktivitätsverluste
einzelner Wirkstoffe aufgrund von mindestens teilweise überlappenden
Wirkungsspektren von anderen im Komplex vorhandenen Wirkstoffen übernommen
werden.
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Die
von der Anmelderin kommerziell vertriebenen Produkte COLLOSS® und
COLLOSS® E
weisen die in dieser Beschreibung genannten Wirkstoffe, vorzugsweise
als Wirkstoffkomplex, auf.
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In
einer weiteren Ausführungsform
handelt es sich bei dem Kollagen um Kollagen vom Typ I, II, III
oder IV. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Kollagen um Kollagen
vom Typ I. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Kollagen
um Sehnen- und/oder Bänderkollagen,
vorzugsweise um Sehnenkollagen.
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In
einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform liegt das Kollagen
zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, in seiner nativen Struktur
vor. Natives Kollagen liegt in einer tripelhelikalen Überstruktur
(tripelhelikale Kollagenfibrillen) vor, wobei die Überstruktur
aus einzelhelikalen Kollagenmolekülen bzw. -fibrillen gebildet
ist. Dies ist besonders vorteilhaft, da die Wirkstoffe auf diese
Weise in ihrer natürlichen
Trägermatrix
vorliegen. Somit können
die Wirkstoffe ihre osteoinduktiven Eigenschaften besonders gut
entfalten.
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In
einer anderen insbesondere bevorzugten Ausführungsform liegt das Kollagen
zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, in einer von seiner nativen
Struktur verschiedenen Struktur vor.
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Vorzugsweise
liegt das Kollagen zu einem überwiegenden
Anteil in einer von der nativen Struktur abweichenden Struktur und
zu einem kleineren Anteil in der nativen Struktur vor. Bevorzugt
beträgt der
Anteil an Kollagen mit einer von der nativen Struktur abweichenden
Struktur mindestens 70 bis 90 %, insbesondere mindestens 80 bis
90 %, vorzugsweise mindestens ca. 90 %, bezogen auf die Gesamtmenge
des erfindungsgemäß verwendeten Kollagens.
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In
einer weiteren Ausführungsform
weist das Kollagen unregelmäßig angeordnete
(random) Kollagenfibrillen auf, vorzugsweise mit einzelhelikaler Struktur.
Bevorzugt sind die Kollagenfibrillen zu einer übergeordneten Struktur zusammengelagert.
Die Kollagenfibrillen sind vorzugsweise zu einer netzartigen Überstruktur
zusammengelagert.
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In
einer weiteren Ausführungsform
ist das Kollagen bovinen, porcinen und/oder equinen Ursprungs. Vorzugsweise
ist das Kollagen equinen Ursprungs. Die Verwendung von Kollagen
aus equinen Quellen ist wegen eines geringeren Risikos der Übertragung
von Krankheitserregen besonders bevorzugt. Das unter der Bezeichnung
COLLOSS® erhältliche
Produkt der Anmelderin weist Kollagen bovinen Ursprungs auf. Das
unter der Bezeichnung COLLOSS® E erhältliche Produkt der Anmelderin
weist Kollagen equinen Ursprungs auf.
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Bevorzugt
wird das Kollagen durch Zermahlen und Demineralisieren von tierischem
Knochen, insbesondere von bovinen, porcinen und/oder equinen Knochen,
vorzugsweise von equinen Knochen, erhalten. Der Knochen wird vorzugsweise
nach der Demineralisierung entfettet. Die Entfettung wird vorteilhafter
Weise mit Ketonen, insbesondere Aceton, und/oder Alkoholen, insbesondere
Ethanol, durchgeführt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
sind das Kollagen und die osteoinduktiven Wirkstoffe aus den gleichen
biologischen Materialien isoliert. Bei den biologischen Materialien
handelt es sich insbesondere um Gewebe. Vorzugsweise sind das Kollagen
und die Wirkstoffe aus demselben biologischen Material, insbesondere
aus demselben Knochengewebe, isoliert. Mit besonderem Vorteil lassen
sich das Kollagen und die Wirkstoffe in einem einzigen Isolationsschritt
gleichzeitig bereitstellen. Gegebenenfalls kann der Isolationsschritt
auch wiederholt werden.
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In
einer weitergehenden Ausführungsform liegt
das Kollagen als Extrakt vor. Besonders bevorzugt liegt das Kollagen
zusammen mit den Wirkstoffen als gemeinsamer Extrakt vor. Dies bedeutet,
daß der
Extrakt sowohl das Kollagen als auch die osteoinduktiven Wirkstoffe
enthält.
Dies ist besonders vorteilhaft, da das Kollagen und die Wirkstoffe
auf diese Weise eine funktionale Einheit bilden. Bevorzugt besteht
der Extrakt aus dem Kollagen und den Wirkstoffen. Die Gewinnung
des Extrakts erfolgt insbesondere durch Extraktion des tierischen
Knochens mit einem denaturierenden Agens. Bevorzugt erfolgt die Extraktion
mit Guanidin und/oder einem Guanidinsalz, beispielsweise mit Guanidiniumhydrochlorid. Dies
ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise die im Knochen enthaltenen
Wirkstoffe, insbesondere Wirkstoffe mit osteoinduktiven Eigenschaften,
zusammen mit einem Teil des Knochenkollagens extrahiert werden können. Bezüglich der
Wirkstoffe wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen. Der gewonnene
Extrakt enthält,
wie bereits erwähnt,
vorzugsweise sowohl das Kollagen als auch die Wirkstoffe. Der Extraktionsschritt
kann gegebenenfalls mehrfach wiederholt werden. Daher ist mit besonderem
Vorteil eine Anreicherung der Wirkstoffe im Extrakt möglich. Gegebenfalls
kann der demineralisierte Knochen vor der Extraktion zur Komplexierung
von Ionen, insbesondere von zweiwertigen Ionen, beispielsweise von
Magnesium- und/oder Calciumionen, mit Chelatbildnern versetzt werden.
Bei den Chelatbildnern handelt es sich insbesondere um EDTA (Ethylen-diamin-tetra-acetat)
und/oder TRIS.
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In
einer weitergehenden insbesondere bevorzugten Ausführungsform
liegt das Kollagen renaturiert vor. Vorzugsweise liegt das Kollagen
nach einer Denaturierung mit Guanidin und/oder einem Guanidinsalz,
beispielsweise Guanidiniumhydrochlorid, renaturiert vor. Vorzugsweise
sind die osteoinduktiven Wirkstoffe bereits vor der Renaturierung
im Kollagen enthalten. Die Renaturierung erfolgt insbesondere durch
Entfernung eines denaturierenden Agens, vorzugsweise in Form einer
Dialyse. Das Kollagen und insbesondere die Wirkstoffe liegen nach
der Renaturierung jeweils in funktionstüchtiger Form vor. Das Kollagen
weist vorzugsweise eine netzartige Überstruktur auf. Die Wirkstoffe
liegen insbesondere in ihren nativen Strukturen vor. Das Kollagen
dient in geeigneter Weise als Trägermatrix
für die
Wirkstoffe, wodurch die Wirkstoffe ihre Eigenschaften optimal entfalten
können.
Bezüglich
weiterer Merkmale zu den Wirkstoffen wird auf die bisherige Beschreibung Bezug
genommen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung liegt das Kollagen vorzugsweise zusammen mit den osteoinduktiven
Wirkstoffen lyophilisiert vor. Durch die Lyophilisation wird mit
besonderem Vorteil eine Formgebung des Kollagens erreicht.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Kollagen mit den osteoinduktiven Wirkstoffen
hergestellt bzw. herstellbar durch
- – Pulverisierung
von Knochen,
- – gegebenenfalls
Entfettung mit einem organischen Lösungsmittel,
- – Demineralisierung
mit Säure,
vorzugsweise Salzsäure,
- – gegebenenfalls
Inkubation mit Chelatbildnern, insbesondere EDTA und/oder TRIS,
- – Extraktion
mit Guanidin, insbesondere Guanidiniumhydrochlorid,
- – Aufreinigung
des Extrakts und
- – gegebenenfalls
Formgebung des Extrakts,
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Bezüglich weiterer
Merkmale und Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verweisen.
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Weiterhin
kann das Kollagen Füllstoffe
aufweisen. Bevorzugt handelt es sich bei den Füllstoffen um Calciumphosphate,
insbesondere um Tricalciumphosphate und/oder Hydroxylapatit. Besonders
bevorzugt weist das Kollagen das von der Anmelderin unter der Bezeichnung
OSSAPLAST® kommerziell vertriebene
Produkt auf. Im Falle von OSSAPLAST® handelt
es sich um ein granuliertes β-Tricalciumphosphat.
Die Modifikation des Kollagens mit Füllstoffen kann insbesondere
zur Erhöhung
der osteokonduktiven (lasttragenden) Eigenschaften des Kollagens und
insbesondere zur Vergrößerung der
Kollagenoberfläche
bevorzugt sein.
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In
einer weiteren Ausführungsform
weist das Kollagen neben den osteoinduktiven Wirkstoffen weitere
Wirkstoffe auf. Bei den weiteren Wirkstoffen kann es sich insbesondere
um antimikrobiotische Stoffe, vorzugsweise um Antibiotika, handeln.
Auf diese Weise können
entzündliche
Reaktionen im Bereich der Sehnen- und/oder Bänderdefekte, insbesondere im
Bereich der Refixationsstelle, unterdrückt werden. Dies verringert
das Risiko der Entstehung von chronischen Defekten. Bei den weiteren
Wirkstoffen kann es sich außerdem
um Zytostatika und/oder Antibiotika handeln. Diese Wirkstoffe sind unter
therapeutischen Gesichtspunkten besonders bevorzugt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Kollagen porös.
Vorzugsweise weist das Kollagen interkonnektierende Poren auf. Das
Kollagen besitzt vorzugsweise Poren mit einem Durchmesser von mindestens
100 μm,
insbesondere von 100 bis 300 μm,
vorzugsweise von ca. 200 μm.
Dies ist besonders vorteilhaft für
die Rekrutierung und das Einwachsen von Zellen und/oder von deren
Vorläuferzellen
in das Knochengewebe der Defektregion, insbesondere der Refixationsstelle.
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In
einer weiteren Ausführungsform
ist das Kollagen quervernetzt, vorzugsweise chemisch quervernetzt.
Das Kollagen ist insbesondere mit einem Carbodiimid, beispielsweise
mit N-(Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid
(EDC), oder mit Glutaraldehyd quervernetzt.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
liegt das erfindungsgemäß verwendete Kollagen
in einem gelartigen Zustand vor. Die Be reitstellung des erfindungsgemäß verwendeten
Kollagens in Form eines Gels erlaubt insbesondere eine einfache
und bequeme Applikation im Bereich der Defektregion. Mit besonderem
Vorteil weist das Kollagen gelbildende Komponenten, insbesondere
Polysaccharide, auf. Bei den Polysacchariden handelt es sich insbesondere
um mindestens ein Polysaccharid aus der Gruppe, umfassend Hyaluronsäure, Heparin, Cellulose
und deren Derivate. Bevorzugt handelt es sich bei den Cellulosederivaten
um mindestens ein Derivat aus der Gruppe, umfassend Carboxymethylcellulose
(CMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC)
und Ethylhydroxyethylcellulose (EHEC).
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Weiterhin
weist das Kollagen bevorzugt ein sogenanntes Dispersionsmittel auf.
Bei dem Dispersionsmittel handelt es sich insbesondere um wäßrige Flüssigkeiten,
insbesondere um eine physiologische Kochsalzlösung. Bevorzugt handelt es
sich bei dem Dispersionsmittel um Blut, insbesondere um Patientenblut,
beispielsweise Frischblut. Weiterhin kann es sich bei dem Dispersionsmittel
um gerinnungsgehemmtes Blut oder eine PRP (Platelet Rich Plasma)-Fraktion
aus Blut handeln. Die im Blut bzw. in einer Blutfraktion vorhandenen
Bestandteile und Faktoren, insbesondere Blutplättchen und vorzugsweise deren
freigesetzte Stoffe, können
selbst osteoinduktive Eigenschaften besitzen und insbesondere durch Wechselwirkung
mit dem Kollagen und den osteoinduktiven Wirkstoffen zu einer verstärkten Bildung
von Knochengewebe in der Defektregion führen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
sind das Kollagen und die osteoinduktiven Wirkstoffe sterilisiert
bzw. liegen in sterilisierter Form vor. Für die Sterilisation kommen
eine Vielzahl herkömmlicher
Sterilisationsverfahren in Betracht. Bevorzugt ist die Sterilisation
durch radioaktive Bestrahlung, vorzugsweise durch γ-Bestrahlung.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das
Kollagen und die osteoinduktiven Wirkstoffe mit Ethylenoxid sterilisiert
sind. Außerdem
kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein,
daß das
Kollagen und die Wirkstoffe aseptisch behandelt und/oder hergestellt
sind. Beispielsweise können
das Kollagen und die osteoinduktiven Wirkstoffe durch die Verwendung
von steril filtrierten Antibiotikalösungen, vorzugsweise einer
steril filtrierten Gentamycinlösung, aseptisch
behandelt und/oder hergestellt sein.
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Das
erfindungsgemäß verwendete
Kollagen liegt bevorzugt in verpackter Form, insbesondere in steril
verpackter Form, vor. In einer solchen Verpackung kann das Kollagen über einen
längeren
Zeitraum, insbesondere über
einen Zeitraum von mehreren Monaten, gelagert werden, ohne daß es dabei
zu einer Beeinträchtigung
der Eigenschaften des Kollagens und insbesondere der osteoinduktiven
Wirkstoffe kommt. Als Verpackungsmaterialien eignen sich insbesondere
Kunststoffmaterialien. Die Verpackungsmaterialien können als
Spritzen, insbesondere als Einkammer- oder Zweikammerspritzen, ausgebildet
sein.
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Die
Erfindung betrifft weiterhin einen Kit, insbesondere zur Behandlung
von Sehnen- und/oder Bänderdefekten,
umfassend mindestens ein erstes Behältnis und ein zweites Behältnis, wobei
das erste Behältnis
ein osteoinduktive Wirkstoffe aufweisendes Kollagen tierischen Ursprungs
und das zweite Behältnis
mindestens ein medizintechnisches Implantat umfaßt. Bevorzugt handelt es sich
bei den medizintechnischen Implantaten um Fadenanker und/oder Nahtmaterialien.
Die Nahtmaterialien können
insbesondere resorbierbar oder nicht resorbierbar sein. Bezüglich weiterer
Eigenschaften des Kits, insbesondere mit Hinblick auf das Kollagen,
die osteoinduktiven Wirkstoffe sowie die medizintechnischen Implantate,
wird vollumfänglich
auf die vorliegende Beschreibung verwiesen.
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Weitere
Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden
Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand eines Beispiels
in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die
einzelnen Merkmale jeweils für sich
alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht
sein.
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Beispiel:
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Im
Rahmen einer Patientenstudie wurden 13 Patienten, bei welchen ein
vollständiger
Riß der
Rotatorenmanschette diagnostiziert worden war, ca. 20 mg COLLOSS® (Produkt
der Anmelderin, das in der Beschreibung näher erläutert ist) im Rahmen eines arthroskopischen
Eingriffs verabreicht. Zur Behandlung der Sehnenrisse wurden jeweils
Fadenanker aus Titan in den Oberarmknochen der Patienten implantiert,
wobei die Fadenanker über
Nahtmaterialien mit der gerissenen Sehne verbunden wurden. Abhängig von
der Rißgröße wurden
gegebenenfalls auch mehrere Fadenanker in den Oberarmknochen der
Patienten implantiert. Das Material COLLOSS® wurde
in Form von scheibenförmigen
Formkörpern jeweils
auf die Fadenanker zwischen Sehne und Oberarmknochen aufgebracht.
Nach der Schulterarthroskopie wurden die Schultern der Patienten
während
3 Wochen in einer Armschlinge ruhiggestellt. Nach ca. 6 bis 10 Wochen
wurde mit einem gezielten Rehabilitationsprogramm begonnen.
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Die
oben genannte Studie umfaßte
13 Patienten, wovon 2 Patienten an einer leichten Ruptur, 5 Patienten
an einer mittleren Ruptur, 3 Patienten an einer großen und
weitere 3 Patienten an einer massiven Ruptur in der Rotatorenmanschette
litten. Der Heilungsverlauf wurde 12 Wochen nach der Schulterarthroskopie
mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRI: magnetic resonance
imaging) überprüft. Dabei
konnte festgestellt werden, daß die
Behandlung bei 6 Patienten besonders erfolgreich verlaufen ist.
Lediglich 3 Patienten mußten
sich einem erneuten operativen Eingriff unterziehen.