DE102006015734A1 - Combination preparations of modafinil, ritalin and topiramate and their derivatives for the treatment of ***e addiction and / or impulse control disorder - Google Patents

Combination preparations of modafinil, ritalin and topiramate and their derivatives for the treatment of ***e addiction and / or impulse control disorder Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Modafinil und Modafinilderivaten alleine oder Kombinationen von Modafinil, Methylphenidat und/oder Topiramat und deren Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionstherapie bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen zusammen mit einem kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Impulskontrollstörungen sowie derartige Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.The invention relates to the use of modafinil and modafinil derivatives alone or combinations of modafinil, methylphenidate and / or topiramate and their derivatives for withdrawal and / or substitution therapy for ***e addiction and / or for the treatment of impulse control disorders. The invention further relates to the use of the compounds mentioned together with a kappa opioid receptor antagonist for the treatment of impulse control disorders and to compositions of this type and a method for producing the compositions.

Description

Die Erfindung betrifft Kombinationspräparate aus Modafinil, Ritalin und/oder Topiramat und ihren Derivaten sowie gegebenenfalls kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen.The The invention relates to combination preparations of modafinil, Ritalin and / or topiramate and its derivatives, and optionally kappa opioid receptor antagonists Withdrawal and / or substitution treatment for ***e addiction and / or for the treatment of impulse control disorders.

Die Verwendung von Modafinil, Ritalin und Topiramat zur Behandlung von Depressionen ist gut bekannt. Darüber hinaus ist auch die Verwendung von Ritalin alleine und Topiramat alleine zur Behandlung von Kokainabhängigkeit bekannt (WO 03/037313, WO 2005/105087, WO 00/66108 und US 6906099 ).The use of modafinil, ritalin and topiramate for the treatment of depression is well known. In addition, the use of Ritalin alone and topiramate alone for the treatment of ***e dependence is known (WO 03/037313, WO 2005/105087, WO 00/66108 and US 6906099 ).

Nicht bekannt ist jedoch die Verwendung von Modafinil alleine zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen sowie die Verwendung von Kombinationspräparaten der genannten Verbindungen sowie ihrer Derivate mit oder ohne kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zu den genannten Indikationen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit alternative und gegebenenfalls verbesserte Behandlungsmethoden von Kokainabhängigkeit und/oder Impulskontrollstörung zur Verfügung zu stellen.Not However, the use of modafinil alone for withdrawal and / or substitution treatment is known in ***e addiction and / or for the treatment of impulse control disorders as well as the use of combined preparations the said compounds and their derivatives with or without kappa opioid receptor antagonists to the mentioned indications. Object of the present invention it is thus alternative and possibly improved treatment methods of ***e addiction and / or impulse control interference to disposal to deliver.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I

Figure 00020001
und/oder mindestens zwei Verbindungen der Formel II
Figure 00020002
worin
der Ring B in Formel II heteroaromatisch, aliphatisch oder heteroaliphatisch ist, und in den Formeln I und II unabhängig voneinander
X' C oder S ist,
R unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1- 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, -C=O-OH, -C=O-OC1-6-Alkyl, -C=O-NH2, -C=O-NHC1- 6-Alkyl, -C=O-N(C1-6-Alkyl)2, -C=O-SO2-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C6-10-Aryl oder -O-C1- 6-Alkyl ist,
x 1-11 ist,
p 1-5 ist,
R1 H, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n-NO2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR2, -(CH2)n-NR2 2, R2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OH, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OR2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NHR2 oder -(CH2)n-C=O-(CH2)-NR2 2 ist,
R2 gegebenenfalls unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-2-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, wobei alle Reste unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann,
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate der Verbindungen der Formeln I und II,
zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen oder zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen.The object is achieved by the use of one or more compounds of the formula I.
Figure 00020001
and / or at least two compounds of the formula II
Figure 00020002
wherein
the ring B in formula II is heteroaromatic, aliphatic or heteroaliphatic, and in the formulas I and II independently of one another
X 'is C or S,
R is independently H, halogen, -OH, -NO 2, -NH 2, -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1- 6 alkyl) 2, -NH (C = NH) NH 2, -C = O-OH, -C = O-OC 1-6 alkyl, -C = O-NH 2, -C = O-NHC 1- 6 alkyl, -C = ON (C 1-6 alkyl) 2 , -C = O-SO 2 C 1-6 alkyl, - (CH 2) n -C 6-10 aryl or -OC 1- 6 alkyl,
x is 1-11,
p is 1-5,
R 1 H, - (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -OR 2 , - (CH 2 ) n -NO 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n - NHR 2 , - (CH 2 ) n -NR 2 2 , R 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -OR 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NO 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NHR 2 or - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) -NR 2 2 ,
R 2 optionally independently of one another linear or branched C 1-2 -alkyl, linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched C 2-12 -alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6 -14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6-14 -heteroaryl, and
n are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, all radicals being unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N ( C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted NEN and a methyl group of the above radicals by - (C = O) - may be replaced,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates of the compounds of the formulas I and II,
for withdrawal and / or substitution treatment in ***e dependence and / or for the treatment of impulse control disorders or for the manufacture of a medicament for withdrawal and / or substitution treatment in ***e dependence and / or for the treatment of impulse control disorders.

Bevorzugt ist dabei, wenn in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' S ist und
R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist, vorzugsweise ohne die Verwendung einer Verbindung der Formel II.It is preferred that in the compound of the formula IRH, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X's is and
R 1 -C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1 3- alkyl) 2 , preferably without the use of a compound of formula II.

Besonders bevorzugt ist, wenn die Verbindung der Formel I die Struktur

Figure 00040001
hat, vorzugsweise ohne die Verwendung einer Verbindung der Formel II.Particularly preferred is when the compound of formula I has the structure
Figure 00040001
has, preferably without the use of a compound of formula II.

Weiterhin bevorzugt ist, wenn in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' S ist und
R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist und
in der Verbindung der Formel II
der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist,
R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' C ist und
R1 -OC1-3-Alkyl ist, d.h. eine Verbindung der Formel I wird zusammen mit einer Verbindung der Formel II verwendet.It is further preferred if in the compound of the formula IRH, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X's is and
R 1 -C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1 3- alkyl) 2 and
in the compound of formula II
the ring B is a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S,
R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X'C is and
R 1 is -OC 1-3 alkyl, ie a compound of formula I is used together with a compound of formula II.

Besonders bevorzugt ist in diesem Zusammenhang, wenn die Verbindung der Formel I die Struktur

Figure 00040002
und die Verbindung der Formel II die Struktur
Figure 00050001
hat.Particularly preferred in this context, when the compound of formula I is the structure
Figure 00040002
and the compound of formula II the structure
Figure 00050001
Has.

Eine weitere bevorzugte Kombination ist, wenn
in der Verbindung der Formel I
R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' S ist und
R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist
und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III

Figure 00050002
worin
R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind,
R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und
s 1 bis 6 ist,
wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, verwendet wird.Another preferred combination is when
in the compound of the formula I.
R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X's is and
R 1 -C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1 3- alkyl) 2
and as a further compound, a compound of formula III
Figure 00050002
wherein
R 3 is independently H, -C 1-6 -alkyl, phenyl, -C 2-6 -alkenyl, -C = OC 1-6 -alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 Are 6- alkyl,
R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 alkyl and
s is 1 to 6,
wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted.

In der zuletzt genannten Kombination ist besonders bevorzugt, wenn die Verbindung der Formel I die Struktur

Figure 00060001
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00060002
hat.In the latter combination is particularly preferred when the compound of formula I has the structure
Figure 00060001
and the compound of formula III the structure
Figure 00060002
Has.

Weiterhin zum Umfang der Erfindung gehört eine kombinierte Verwendung, worin
in der Verbindung der Formel II der
Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist,
R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' C ist und
R1 -OC1-3-Alkyl ist,
und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III

Figure 00060003
worin
R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind,
R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und
s 1 bis 6 ist,
wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, verwendet wird.Further included within the scope of the invention is a combined use wherein
in the compound of formula II of
Ring B is a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S,
R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X'C is and
R 1 is -OC 1-3 -alkyl,
and as a further compound, a compound of formula III
Figure 00060003
wherein
R 3 is independently H, -C 1-6 -alkyl, phenyl, -C 2-6 -alkenyl, -C = OC 1-6 -alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 Are 6- alkyl,
R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 alkyl and
s is 1 to 6,
wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted.

Bei dieser Kombination ist besonders bevorzugt, wenn die Verbindung der Formel II die Struktur

Figure 00070001
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00070002
hat.In this combination, it is particularly preferred if the compound of the formula II has the structure
Figure 00070001
and the compound of formula III the structure
Figure 00070002
Has.

Weiterhin umfasst vom Umfang der Verbindung ist eine Dreierkombination und deren Verwendung, worin
in der Verbindung der Formel I
R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' S ist und
R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist,
in der Verbindung der Formel II der
Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist,
R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist,
X' C ist und
R1 -OC1-3-Alkyl ist,
und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III

Figure 00080001
worin
R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind,
R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und
s 1 bis 6 ist,
wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können,
verwendet wird.Further included in the scope of the compound is a tripartite combination and its use wherein
in the compound of the formula I.
R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X's is and
R 1 -C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1 3- alkyl) 2 ,
in the compound of formula II of
Ring B is a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S,
R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 ,
X'C is and
R 1 is -OC 1-3 -alkyl,
and as a further compound, a compound of formula III
Figure 00080001
wherein
R 3 is independently H, -C 1-6 -alkyl, phenyl, -C 2-6 -alkenyl, -C = OC 1-6 -alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 Are 6- alkyl,
R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 alkyl and
s is 1 to 6,
wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted,
is used.

In dieser Dreierkombination ist besonders bevorzugt, dass die Verbindung der Formel I die Struktur

Figure 00090001
die zweite Verbindung der Formel II die Struktur
Figure 00090002
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00090003
hat.In this triple combination it is particularly preferred that the compound of formula I has the structure
Figure 00090001
the second compound of formula II the structure
Figure 00090002
and the compound of formula III the structure
Figure 00090003
Has.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder III, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate, eignen sich zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kokainabhängigkeit und/oder Impulskontrollstörung. Gegebenfalls sind noch pharmazeutisch annehmbare Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe beigemischt.The Compounds of general formula I, II or III, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates for the manufacture of a medicament for the treatment of ***e addiction and / or impulse control interference. Optionally, pharmaceutically acceptable carriers are also Auxiliaries and additives added.

Mischungen der Substanzen können rezeptorspezifische Verbesserungen und synergistische Wirkungsweisen gegenüber den Einzelsubstanzen ergeben, die die jeweiligen Einzelsubstanzen nicht liefern können.mixtures the substances can receptor-specific improvements and synergistic modes of action across from give the individual substances that the respective individual substances can not deliver.

Kokainabhängigkeit im Sinne dieser Erfindung ist eine akute Intoxikation [akuter Rausch], jeglicher schädlicher Gebrauch, Abhängigkeitssyndrom sowie Entzugssyndrom.***e Addiction in the sense of this invention is an acute intoxication [acute intoxication], any harmful Use, dependency syndrome as well as withdrawal syndrome.

Impulskontrollstörungen im Sinne dieser Erfindung sind Impulskontrollstörungen bei Persönlichkeitsstörungen, substanzbedingte Störungen und abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle im Sinne der psychiatrischen Nomenklatur.Impulse control interference in The purposes of this invention are impulse control disorders in personality disorders, Substance-related disorders and abnormal habits and disorders impulse control in terms of psychiatric nomenclature.

Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Acetat, Mucat. Die Hydrate sind bevorzugt ausgewählt aus Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentahydrat. Als Ester werden bevorzugt Carbonsäureester mit C1-6-Alkyl, Acyl, Benzyl, Benzoat und dergleichen verwendet.Pharmaceutically acceptable salts are preferably selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tartrate, acetate, mucate. The hydrates are preferably selected from mono-, di-, tri-, tetra- and pentahydrate. As esters, preference is given to using carboxylic acid esters with C 1-6 -alkyl, acyl, benzyl, benzoate and the like.

Pharmazeutisch annehmbare Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe sind beispielsweise ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas. Beispiele für feste Träger sind unter anderem Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind unter anderem Kohlendioxid und Stickstoff. Beispiele für Hilfs- und Zusatzstoffe sind Verdünnungsmittel, Puffer, , Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel sowie Farbstoffe und Pigmente, Konservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien), Geschmacksstoffe und Aromastoffe.pharmaceutical acceptable carriers and auxiliaries and additives are, for example, a solid, a liquid or a gas. examples for solid carriers include lactose, china earth, sucrose, talc, gelatin, Agar, pectin, acacia, magnesium stearate and stearic acid. Examples for liquid carriers Sugar syrup, peanut oil, olive oil and water. examples for gaseous carrier include carbon dioxide and nitrogen. Examples of auxiliary and additives are diluents, Buffers,, lubricants, disintegrants, binders, surface-active Agents, thickeners and dyes and pigments, preservatives (including Antioxidants), flavors and flavorings.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III sowie der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist werden in einer pharmazeutisch ausreichenden Menge verabreicht. Pharmazeutisch ausreichend bedeutet dabei eine Menge, die ausreicht, um eine pharmazeutische Wirkung in dem Individuum, dem die Verbindung/en verabreicht wurde/n, auszulösen. Dieser Schwellenwert liegt bei jedem Individuum in etwas unterschiedlichen Konzentrationsbereichen.The Compounds of the general formulas I, II or III and the kappa opioid receptor antagonist are administered in a pharmaceutically sufficient amount. pharmaceutical sufficient means an amount sufficient to be a pharmaceutical Effect in the individual to whom the compound (s) has been administered, trigger. This threshold is slightly different for each individual Concentration ranges.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, II oder III, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether und/oder Hydrate, werden bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 10 mg bis 600 mg und insbesondere von 50 mg bis 500 mg, jeweils pro Darreichungsform, entsprechend 0,01 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0,1 mg bis 8 mg und insbesondere 0,6 mg bis 7 mg pro Kilogramm Körpergewicht, wobei die Verabreichung gleichzeitig, aufeinander folgend oder getrennt erfolgen kann. Das heißt, die zwei oder mehr Wirkstoffe können zusammen, direkt nacheinander oder zeitlich versetzt (z.B. im Abstand von 5 bis 60 Minuten) einem Patienten verabreicht werden. Die Gesamtmenge der verschiedenen Wirkstoffe soll 0,3 mg bis 100 mg, vorzugsweise bis 10 mg pro Tag und kg Körpergewicht betragen. Die Verabreichung kann in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen. Auch andere Darreichungsformen, die eine orale, intravenöse, buccale, transdermale, subkutane, rektale, inhalative oder sublinguale Verabreichung ermöglichen, sind denkbar. Bevorzugt ist eine Menge von 200 mg bis 300 mg für Verbindung I und 100 mg bis 500 mg für Verbindung II.The Compounds of general formula I, II or III, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers and / or hydrates are preferred used in an amount of 1 mg to 1000 mg, more preferably from 10 mg to 600 mg and especially from 50 mg to 500 mg, respectively per dosage form, corresponding to 0.01 mg to 13 mg, especially preferably 0.1 mg to 8 mg and in particular 0.6 mg to 7 mg per kilogram Body weight, the administration being simultaneous, sequential or separate can be done. This means, the two or more active ingredients can together, directly one after another, or staggered in time (e.g., at a distance from 5 to 60 minutes) to a patient. The total amount The various active substances should be 0.3 mg to 100 mg, preferably to 10 mg per day and kg body weight be. Administration may take the form of powder, tablets, Solution, suppository or patch, each with delayed or without delay Release done. Other forms of administration, including oral, intravenous, buccal, transdermal, subcutaneous, rectal, inhalative or sublingual administration enable, are conceivable. Preferred is an amount of 200 mg to 300 mg for compound I and 100 mg to 500 mg for Compound II.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann zusätzlich zu den oben dargestellten Kombinationen aus zwei oder mehr Verbindungen weiterhin ein oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impulskontrollstörung verwendet werden.In a further embodiment The invention may additionally to the combinations of two or more compounds shown above continue to use one or more kappa opioid receptor antagonists for treatment from and / or for the manufacture of a medicament for the treatment of Impulse control disorder be used.

Als kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten können Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate eingesetzt werden, wie sie beispielsweise von D. Metcalf und A. Coop in The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722 beschrieben werden.When kappa opioid receptor antagonists may be compounds or their pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or Hydrate can be used, as described for example by D. Metcalf and A. Coop in The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (October 27, 2005) Pages 704 to 722 are described.

Das Opioidrezeptor-System umfasst 3 Typen von heterogenen, G-Protein gekoppelten Opioidrezeptoren. Den μ-, δ- und κ(kappa)-Rezeptor, wobei jeder dieser Rezeptoren selektive Agonisten und Antagonisten besitzt. Antagonisten (Blocker) haben eine hohe Affinität zum Rezeptor bei fehlender oder geringer intrinsischer Aktivität (Wirkung). Den Reaktionsmechanismus der Antagonisten am Rezeptor kann man in den kompetitiven und nichtkompetitiven Antagonismus unterteilen. Kompetitiv bedeutet, dass mit einem Überschuss eines Agonisten der Antagonist gegebenenfalls vollständig vom Rezeptor verdrängt werden kann. Beim nichtkompetitiven Antagonismus ist diese Verdrängungsreaktion nicht oder nur begrenzt möglich, beispielsweise durch irreversible Bindung des Antagonisten oder durch eine Reaktion des Antagonisten mit einer anderen Stelle des Rezeptors als der Bindungsstelle des Agonisten.The opioid receptor system comprises 3 types of heterogeneous G protein-coupled opioid receptors. The μ, δ and κ (kappa) receptor, each of which has selective agonists and antagonists. Antagonists (blockers) have a high affinity for the receptor in the absence or low intrinsic activity (effect). The reaction mechanism of the antagonists at the receptor can be divided into the competitive and non-competitive antagonism. Competitively means that with an excess of an agonist, the antagonist may optionally be completely displaced from the receptor. When not For competitive antagonism, this displacement reaction is not or only to a limited extent possible, for example by irreversible binding of the antagonist or by a reaction of the antagonist with a site of the receptor other than the binding site of the agonist.

Bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel IV

Figure 00120001
worin die Reste R5, R6 und X jeweils gleich oder verschieden sein können und wobei Y -(CHR5)m mit m = 0, 1 oder 2 ist,
X unabhängig voneinander O, NH, N-C1-6-Alkyl oder S ist,
R5 H, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, (vorzugsweise H und C1-3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
und R6 Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl sowie R5 wie eben definiert ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Preferred are kappa opioid receptor antagonists of general formula IV
Figure 00120001
in which the radicals R 5 , R 6 and X can each be identical or different and where Y is - (CHR 5 ) m with m = 0, 1 or 2,
X is independently of one another O, NH, NC 1-6- alkyl or S,
R 5 is H, linear or branched C 1-12 -alkyl, (preferably H and C 1-3 -alkyl), linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched C 2-12 -alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 - Heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6-14 -heteroaryl, where all radicals are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 or -OC 1-6 alkyl, and a methylene group of the above radicals may be substituted by - (C = O) - can be replaced, and
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
and R 6 is halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 or -OC 1 6 -alkyl and R 5 is as just defined,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Zu den selektiven kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, die unter die allgemeine Formel IV fallen, zählen z.B. Binaltorphimin (BNI) und Norbinaltorphimin (norBNI) sowie Derivate und Isomere davon, beispielsweise Furan- oder Pyran-Analoge.To the selective kappa opioid receptor antagonists included in the general formula IV fall, count e.g. Binaltorphimin (BNI) and Norbinaltorphimin (norBNI) as well as derivatives and isomers thereof, for example, furan or pyran analogs.

Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel V

Figure 00130001
worin die Reste R5, R6 und X jeweils gleich oder verschieden sein können und wobei Y, R5, m, X, R6 und n wie bei Formel IV definiert sind und der Ring A einen 5-14-gliedrigen, aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen, mono- oder bicyclischen Ring (vorzugsweise 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Ring) darstellt, der gegebenenfalls mit Z substituiert sein kann,
wobei Z Halogen, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3- 8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl, -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-NH(C=NH)-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)-NH(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=N-CN)NH2, -(CH2)n-C=O-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-C1-6-Alkyl-NH-C=O-C1-6-Alkyl-NH2, -(CH2)n-NH(C=S)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)S-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-8-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-Aryl, -(CH2)n-C=O-NH-C1-6-Alkylaryl sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -NO2, -OH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, ein oder mehrere Wasserstoffatome durch C1-6-Alkyl, Aryl oder C1-6-Alkylaryl ersetzt sein können, und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Further preferred are kappa opioid receptor antagonists of the general formula V
Figure 00130001
in which the radicals R 5 , R 6 and X may each be identical or different and where Y, R 5 , m, X, R 6 and n are as defined for formula IV and the ring A is a 5-14-membered, aliphatic, represents heteroaliphatic, aromatic or heteroaromatic, mono- or bicyclic ring (preferably 6-membered monocyclic aromatic or heteroaromatic ring) which may be optionally substituted with Z,
where Z is halogen, linear or branched C 1-12 -alkyl, linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched chain branched C 2-12 alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2) n -C 3 -Heterocycloalkenyl 8, - (CH 2) n -C 6-14 -aryl, - (CH 2) n -C 6-14 -heteroaryl, - (CH 2) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NH (C = NH) -C 1-8 alkyl, - (CH 2 ) n -NH (C = NH) -NH 2 , - (CH 2 ) n -NH (C = NH) -NH (C = NH) NH 2 , - (CH 2 ) n -NH (C = N-CN) NH 2 , - (CH 2 ) n -C = OC 1-8 alkyl, - (CH 2 ) n -C = O-C 1-6 -alkyl-NH-C = O-C 1-6 -alkyl-NH 2 , - (CH 2 ) n -NH (C = S) -NH 2 , - (CH 2 ) n - NH (C = NH) SC 1-6 -alkyl, - (CH 2 ) n - (C = NH) NH 2 , - (CH 2 ) n -NH (C = NH) NH-C 1-6 -alkyl, - (CH 2 ) n -C = O-NH-C 1-8 -alkyl, - (CH 2 ) n -C = O-NH-aryl, - (CH 2 ) n -C = O-NH-C 1 -6- alkylaryl, wherein all radicals are unsubstituted or substituted by halogen, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 or -OC 1-6 alkyl, one or more hydrogen atoms may be replaced by C 1-6 alkyl, aryl or C 1-6 alkylaryl, and a methylene group of the above radicals - (C = O) - can be replaced, and
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Zu den kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten die unter die allgemeine Formel V fallen zählen z.B. Indolmorphinane und Amidine, beispielsweise Guanidinnaltrindol (GNTI) sowie Derivate und Isomere davon.To the kappa opioid receptor antagonists under the general formula Count V fall e.g. Indolmorphinans and Amidines, for example Guanidinnaltrindol (GNTI) as well as derivatives and isomers thereof.

Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel VI;

Figure 00140001
worin X, R5 und n wie bei Formel IV definiert sind, R5 hier vorzugsweise N und C1-3-Alkyl ist, und R8 und R9 H, -OH, -SH, -NH oder -N-C1-6-Alkyl sind, und R8 und R9 gegebenenfalls zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5–7 Gliedern, insbesondere 6 Gliedern, bilden können,
R7 H, -OH oder -O-C1-6-Alkyl, insbesondere -OH, ist
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Further preferred are kappa opioid receptor antagonists of the general formula VI;
Figure 00140001
wherein X, R 5 and n are as defined for formula IV, R 5 is here preferably N and C 1-3 alkyl, and R 8 and R 9 are H, -OH, -SH, -NH or -NC 1-6 -Alkyl, and R 8 and R 9 may optionally together form a carbocyclic or heterocyclic ring having 5-7 members, in particular 6 members,
R 7 is H, -OH or -OC 1-6 alkyl, especially -OH
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Verbindungen, die unter die allgemeine Formel VI fallen sind unter anderen sogenannte nicht-Epoxymorphinane, wie z.B. JDTic, ein trans-(3R, 4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin und Derivate und Isomere davon.Links, which fall under the general formula VI are among others so-called non-epoxymorphinans, e.g. JDTic, a trans- (3R, 4R) -dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) -piperidine and derivatives and isomers thereof.

Weiter bevorzugte kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel VII

Figure 00150001
bei denen R die oben in Formel VII dargestellten Reste sein können und bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Further preferred kappa opioid receptor antagonists are compounds of general structural formula VII
Figure 00150001
in which R may be the radicals shown above in formula VII and in which optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by linear or branched C 1-12 -alkyl, linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched C 2- 12- alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6-14 -heteroaryl, where all radicals are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, - NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 or -OC 1-6 -alkyl may be substituted and a methylene group of the above radicals may be replaced by - (C = O) -, and
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Weiterhin bevorzugt sind kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel VIII

Figure 00160001
worin die Reste R10 gleich oder verschieden sein können und H, lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl (vorzugsweise C1-3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2- 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl, -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl oder ein Cinnamat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
und die Reste R10 gegebenenfalls einen carbocyclischen oder heterocyclischen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Further preferred are kappa opioid receptor antagonists of the general formula VIII
Figure 00160001
wherein the radicals R 10 may be the same or different and are H, linear or branched C 1-12 alkyl (preferably C 1-3 alkyl), linear or branched C 2- 12 alkenyl, linear or branched C 2-12 - Alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n C 3-8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -aryl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -heteroaryl or a cinnamate, all radicals being unsubstituted or substituted by halogen, -OH , -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 -alkyl may be substituted and a methylene group of the above radicals may be replaced by - (C = O) -, and
n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
and the radicals R 10 optionally form a carbocyclic or heterocyclic aliphatic or aromatic ring,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Weitere bevorzugte kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten in dieser Erfindung sind kompetitive kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, z.B. die im Stand der Technik bekannten Verbindungen Mr2266, WIN44,441 (Quadazocine) oder Triethylenglykol-naltrexamin (TENA) der untenstehenden Formeln,

Figure 00170001
bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl (vorzugsweise C1-3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl, -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl oder ein Cinnamat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ist, und
wobei 0 wahlweise durch S, NH oder N-C1-6-Alkyl ersetzt sein kann,
oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.Other preferred kappa opioid receptor antagonists in this invention are competitive kappa opioid receptor antagonists, eg, the prior art compounds Mr2266, WIN44,441 (quadazocine) or triethylene glycol naltrexamine (TENA) of the formulas below,
Figure 00170001
in which optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by linear or branched C 1-12 -alkyl (preferably C 1-3 -alkyl), linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched C 2-12 -alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -aryl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -heteroaryl or a cinnamate, all radicals being unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 -alkyl, and a methylene group of the above radicals by - (C = O) - be replaced can, and
n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, and
where O can optionally be replaced by S, NH or NC 1-6 -alkyl,
or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.

Weiterhin umfasst vom Umfang der Erfindung ist somit auch eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 wie oben definiert, eine Verbindung der Formel II wie oben definiert und eine Verbindung der Formel III wie oben definiert und die weiterhin einen oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten wie oben definiert enthält, wobei die oben genannten Zusammensetzungen ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsstoff enthalten können.Farther includes within the scope of the invention is thus also a composition, the one compound of formula 1 as defined above, a compound of the formula II as defined above and a compound of the formula III as defined above, and further comprising one or more kappa opioid receptor antagonists as above contains defined, wherein the above-mentioned compositions further comprise a pharmaceutical acceptable vehicle and / or excipient may contain.

Der kappa-Opioidrezeptor-Antagonist wird bevorzugt in einer Menge von 0,1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 1 mg bis 750 mg und insbesondere von 5 mg bis 250 mg, jeweils pro Darreichungsform, entsprechend 0,001 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0,01 mg bis 10 mg und insbesondere 0,06 mg bis 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die Verbindungen der Formel I, II und/oder III werden in einer Menge, wie sie bereits oben definiert wurde, verabreicht, wobei die Verabreichung gleichzeitig, aufeinander folgend oder getrennt erfolgen kann. Das heißt die Wirkstoffe können zusammen, direkt nacheinander oder zeitlich versetzt (z.B. im Abstand von 5 bis 60 Minuten) einem Patienten verabreicht werden. Die Verabreichung kann wie bereits genannt in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflastern mit jeweils verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen.Of the kappa opioid receptor antagonist is preferred in an amount of 0.1 mg to 1000 mg, more preferably from 1 mg to 750 mg and in particular from 5 mg to 250 mg, in each case per dosage form, corresponding to 0.001 mg to 13 mg, more preferably 0.01 mg to 10 mg and especially 0.06 mg to 3 mg per kilogram of body weight. The compounds of the formula I, II and / or III are present in an amount as already defined above, the administration simultaneously, sequentially or separately. The is called the active ingredients can together, directly one after another, or staggered in time (e.g., at a distance from 5 to 60 minutes) to a patient. The administration can as already mentioned in the form of powder, tablets, solution, suppository or Pave each with delayed or without delay Release done.

Auch andere Darreichungsformen zur oralen, intravenösen, buccalen, transdermalen, subkutanen, rektalen, inhalativen oder sublingualen Darreichungsform sind denkbar.Also other dosage forms for oral, intravenous, buccal, transdermal, subcutaneous, rectal, inhalative or sublingual administration are conceivable.

Weiterhin zum Umfang der Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Vermischen einer Verbindung der Formel 1 wie oben definiert, einer Verbindung der Formel II wie oben definiert, einer Verbindung der Formel III wie oben definiert und eines oder mehrerer kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers und/oder Hilfsstoffs.Farther belongs to the scope of the invention a process for the preparation of the compositions according to the invention Mixing a compound of formula 1 as defined above, a A compound of formula II as defined above, a compound of Formula III as defined above and one or more kappa opioid receptor antagonists and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and / or adjuvant.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und III und insbesondere Modafinil, Topiramat und Ritalin (Methylphenidat) sei auf The Merck Index, 13. Auflage, 2001, S. 1089, 1112 und 1703 und die darin zitierten Literaturstellen verwiesen. Derivate der Verbindungen können auch ausgehend von deren Grundstrukturen durch übliche Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VIII sei insbesondere auf „The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722" und die darin zitierten Literaturstellen verwiesen.The Preparation of the compounds of general formulas I to III takes place according to methods known in the art. For production of Compounds of the general formula I, II and III and in particular modafinil, Topiramate and Ritalin (methylphenidate) are on The Merck Index, 13th edition, 2001, p. 1089, 1112 and 1703 and the cited therein References referenced. Derivatives of the compounds can also starting from their basic structures produced by conventional methods become. For the preparation of the compounds of the general formulas IV to VIII is in particular on "The AAPS Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (October 27, 2005) pages 704 to 722 "and the references cited therein directed.

Die Herstellung der Medikamente in Form von Pulver, Tabletten, Lösung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise durch Mischen der Komponenten, gegebenenfalls Zugabe der Träger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe, und weiteres Mischen, gegebenenfalls Lösen oder Dispergieren der Komponenten bzw. Verpressen der Komponenten zu einer Tablette.The Production of drugs in the form of powder, tablets, solution, suppositories or Plaster, each with delayed or without delay Release is carried out by methods known in the art, for example, by mixing the components, optionally adding the carrier as well as auxiliaries and additives, and further mixing, if necessary Loosen or Dispersing the components or pressing the components to a tablet.

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES

Beispiel 1:Example 1:

Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
200 mg Modafinil und 200 mg Topiramat werden mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandoxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.Preparation of a film-coated tablet containing pharmaceutically active ingredients by type and amount:
200 mg of modafinil and 200 mg of topiramate are mixed with the excipients lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid-ethacrylate copolymer (1: 1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium stearate, macrogol 6000, talc, Hypromellose S, titanium oxide, iron oxide red E 172 mixed and pressed into a prolonged-release tablet.

Beispiel 2:Example 2:

Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
200 mg Modafinil und 200 mg Ritalin werden mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandoxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.Preparation of a film-coated tablet containing pharmaceutically active ingredients by type and amount:
200 mg of modafinil and 200 mg of Ritalin are mixed with the excipients lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid-ethacrylate copolymer (1: 1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium stearate, macrogol 6000, talc, Hypromellose S, titanium oxide, iron oxide red E 172 ver mixed and pressed into a prolonged-release tablet.

Beispiel 3:Example 3:

Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
200 mg Topiramat und 200 mg Ritalin werden mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandoxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.Preparation of a film-coated tablet containing pharmaceutically active ingredients by type and amount:
200 mg topiramate and 200 mg Ritalin are mixed with the excipients lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid-ethacrylate copolymer (1: 1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium stearate, Macrogol 6000, talc, Hypromellose S, titanium oxide, iron oxide red E 172 mixed and pressed into a prolonged-release tablet.

Beispiel 3:Example 3:

Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
200 mg Modafinil, 200 mg Topiramat und 200 mg Ritalin werden mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandoxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.Preparation of a film-coated tablet containing pharmaceutically active ingredients by type and amount:
200 mg Modafinil, 200 mg Topiramate and 200 mg Ritalin are mixed with the excipients lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid-ethacrylate copolymer (1: 1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium stearate, macrogol 6000, talc, hypromellose S, titanium oxide, iron oxide red E 172 mixed and pressed into a film-prolonged-release tablet.

Beispiel 4:Example 4:

Herstellung einer Filmtablette, enthaltend arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
200 mg Modafinil und 100 mg Binaltorphimin (BNI) werden mit den Hilfsstoffen Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer (1:1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandoxid, Eisenoxid rot E 172 vermischt und zu einer Retardfilmtablette verpresst.Preparation of a film-coated tablet containing pharmaceutically active ingredients by type and amount:
200 mg of modafinil and 100 mg of binaltorphimine (BNI) are mixed with the excipients lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid-ethacrylate copolymer (1: 1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium stearate, Macrogol 6000 , Talc, hypromellose S, titanium oxide, iron oxide red E 172 mixed and pressed into a film-prolonged-release tablet.

Medizinische Anwendungsbeispiele:Medical application examples:

Beispiel 5:Example 5:

Modafinil wird einem Patienten bei der Entzugsbehandlung zur Reduktion der Entzugssymptome in Form einer Tablette mit einem Modafinilanteil von 250 mg verabreicht.modafinil is used in the withdrawal treatment to reduce the patient Withdrawal symptoms in the form of a tablet with a modafinil content administered by 250 mg.

Beispiel 6:Example 6:

Modafinil wird einem Patienten im Rahmen einer Substitutionsbehandlung bei einer Kokainabhängigkeit in Form einer Tablette pro Tag mit einem Modafinilgehalt von 300 mg verabreicht.modafinil is a patient in the context of a substitution treatment a ***e addiction in the form of one tablet per day with a modafinil content of 300 mg administered.

Beispiel 7:Example 7:

Eine Tablette, die eine Mischung von Methylphenidat in einer Dosierung von 40 mg und Topiramat in einer Dosierung von 50 mg enthält, wird zur Behandlung der Kokainabhängigkeit einem Patienten verabreicht.A Tablet containing a mixture of methylphenidate in one dosage of 40 mg and topiramate in a dosage of 50 mg for the treatment of ***e addiction administered to a patient.

Beispiel 8:Example 8:

Eine Tablette, die eine Mischung von Modafinil in einer Dosis von 200 mg, Methylphenidat in einer Dosis von 40 mg und Topiramat in einer Dosis von 30 mg enthält, wird einem Patienten zur Substitutionsbehandlung bei gegebener Kokainabgängigkeit verabreicht.A Tablet containing a mixture of modafinil in a dose of 200 mg, methylphenidate in a dose of 40 mg and topiramate in one Contains dose of 30 mg, is given to a patient for substitution treatment given ***e discharge administered.

Beispiel 9:Example 9:

Eine Tablette, die eine Mischung von Modafinil in einer Dosierung von 300 mg und Norbinaltorphimin in einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht (750 mg pro Tablette) als entsprechenden kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten enthält, wird zur Behandlung der Kokainabhängigkeit und der Impulskontrollstörung im Rahmen der Substanzabhängigkeit einem Patienten verabreicht.A Tablet containing a mixture of modafinil in a dosage of 300 mg and norbinaltorphimine at a dose of 10 mg per kg body weight (750 mg per tablet) as corresponding kappa opioid receptor antagonists contains is used to treat ***e addiction and impulse control disorder of substance dependence administered to a patient.

Beispiel 10:Example 10:

Eine Mischung von Modafinil in einer Dosis von 200 mg, Methylphenidat in einer Dosis von 40 mg, Topiramat in einer Dosis von 30 mg und Norbinaltorphimin in einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht (750 mg pro Tablette) als entsprechender kappa-Opioidrezeptor-Antagonist wird in Form einer Tablette einem Patienten zur Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit verabreicht.A mixture of modafinil at a dose of 200 mg, methylphenidate at a dose of 40 mg, topiramate at a dose of 30 mg and norbinaltorphimine at a dose of 10 mg per kg of body weight (750 mg per tablet) as a corresponding kappa opioid receptor antagonist is administered in the form of a tablet to a patient for ***e dependence substitution treatment.

Claims (16)

Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I
Figure 00220001
und/oder mindestens zwei Verbindungen der Formel II
Figure 00220002
worin der Ring B in Formel II heteroaromatisch, aliphatisch oder heteroaliphatisch ist, und in den Formeln I und II unabhängig voneinander X' C oder S ist, R unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, -C=O-OH, -C=O-OC1-6-Alkyl, -C=O-NH2, -C=O-NHC1-6-Alkyl, -C=O-N(C1-6-Alkyl)2, -C=O-SO2-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-C6-10-Aryl oder -O-C1-6-Alkyl ist, x 1-11 ist, p 1-5 ist, R1 H, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n-NO2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR2, -(CH2)n-NR2 2, R2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OH, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OR2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NHR2 oder -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NR2 2 ist, R2 gegebenenfalls unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-12-Alkinyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-14-Aryl oder -(CH2)n-C6-14-Heteroaryl ist, und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, wobei alle Reste unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, oder pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate der Verbindungen der Formeln I und II, zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen oder zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen.Use of one or more compounds of the formula I.
Figure 00220001
and / or at least two compounds of the formula II
Figure 00220002
wherein the ring B in formula II is heteroaromatic, aliphatic or heteroaliphatic, and in formulas I and II independently of one another X 'is C or S, R independently of one another are H, halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , -C = O-OH, -C = O-OC 1-6 -alkyl, -C = O-NH 2 , -C = O-NHC 1-6 -alkyl, -C = ON (C 1-6 -alkyl) 2 , -C = O-SO 2 -C 1-6 -alkyl, - (CH 2 ) n is -C 6-10 -aryl or -OC 1-6 -alkyl, x is 1-11, p is 1-5, R 1 is H, - (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -OR 2 , - (CH 2 ) n -NO 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHR 2 , - (CH 2 ) n -NR 2 2 , R 2 , - ( CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -OR 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NO 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NHR 2 or - (CH 2 ) n -C = O- (CH 2 ) n -NR 2 2 , R 2 optionally independently of one another linear or branched C 1-12 -alkyl, linear or branched C 2-12 -alkenyl, linear or branched C 2- 12- alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3-8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6-14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6-14 heteroaryl, and each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, all of which are unsubstituted or substituted with halo, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 -alkyl, and a methylene group the above radicals may be replaced by - (C = O) -, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates of the compounds of formulas I and II, for withdrawal and / or substitution treatment with ***e dependence and / or Treatment of impulse control disorders or for the manufacture of a medicament for withdrawal and / or substitution treatment for ***e dependence and / or for the treatment of impulse control disorders. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' S ist und R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist.Use according to claim 1, wherein in the compound of formula IRH, halo (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is S and R 1 is C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , C 1-3 alkyl C = O-NHC 1-3 alkyl or C 1-3 alkyl C = ON (C 1-3 alkyl) 2 . Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung der Formel I die Struktur
Figure 00230001
hat.Use according to claim 1 or 2, wherein the compound of formula I has the structure
Figure 00230001
Has. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' S ist und R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist und in der Verbindung der Formel II der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist, R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' C ist und R1 -OC1-3-Alkyl ist.Use according to any one of claims 1 to 3, wherein in the compound of formula IRH, halo (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is S and R 1 is C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1-3 -alkyl) 2 and in the compound of Formula II, the ring B is a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S, R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is C and R 1 is -OC 1 -3 alkyl. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Verbindung der Formel I die Struktur
Figure 00240001
und die Verbindung der Formel II die Struktur
Figure 00240002
hat.Use according to claim 4, wherein the compound of formula I has the structure
Figure 00240001
and the compound of formula II the structure
Figure 00240002
Has. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' S ist und R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III
Figure 00250001
worin R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind, R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und s 1 bis 6 ist, wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, verwendet wird.Use according to any one of claims 1 to 3, wherein in the compound of formula IRH, halo (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is S and R 1 is C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1-3 -alkyl) 2 and as further compound a Compound of formula III
Figure 00250001
wherein R 3 is independently H, -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 -6 alkyl, R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 -alkyl and s is 1 to 6, wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel I die Struktur
Figure 00250002
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00260001
hat.Use according to claim 6, wherein the compound of formula I has the structure
Figure 00250002
and the compound of formula III the structure
Figure 00260001
Has. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der Verbindung der Formel II der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist, R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' C ist und R1 -OC1-3-Alkyl ist und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III
Figure 00260002
worin R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind, R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und s 1 bis 6 ist, wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, verwendet wird.Use according to any one of claims 1 to 3, wherein in the compound of formula II the ring B is a heteroaliphatic ring having one heteroatom selected from N, O or S, R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or CH 3 is, X 'is C and R 1 is -OC 1-3 -alkyl and as further compound a compound of formula III
Figure 00260002
wherein R 3 is independently H, -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 Are -6- alkyl, R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 alkyl and s is 1 to 6, wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or with halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6- alkyl, -N (C 1-6 -alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted. Verwendung nach Anspruch 8, worin die Verbindung der Formel II die Struktur
Figure 00270001
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00270002
hat.Use according to claim 8, wherein the compound of formula II has the structure
Figure 00270001
and the compound of formula III the structure
Figure 00270002
Has. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der Verbindung der Formel I R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' S ist und R1 -C1-3-Alkyl-C=O-NH2, -C1-3-Alkyl-C=O-NHC1-3-Alkyl oder -C1-3-Alkyl-C=O-N(C1-3-Alkyl)2 ist, in der Verbindung der Formel II der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, ist, R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3 ist, X' C ist und R1 -OC1-3-Alkyl ist, und als weitere Verbindung eine Verbindung der Formel III
Figure 00280001
worin R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind, R4 -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1-6-Alkyl sind und s 1 bis 6 ist, wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-6-Alkyl substituiert sein können, verwendet wird.Use according to any one of claims 1 to 3, wherein in the compound of formula IRH, halo (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is S and R 1 is C 1-3 -alkyl-C = O-NH 2 , -C 1-3 -alkyl-C = O-NHC 1-3 -alkyl or -C 1-3 -alkyl-C = ON (C 1-3 -alkyl) 2 , in the compound of Formula II, the ring B is a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S, R is H, halogen (F, Cl, Br, I) or -CH 3 , X 'is C and R 1 is -OC 1 -3 alkyl, and as another compound, a compound of formula III
Figure 00280001
wherein R 3 is independently H, -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1 -6 alkyl, R 4 -C 1-6 alkyl, phenyl, -C 2-6 alkenyl, -C = OC 1-6 alkyl, - (C = NH) NH 2 or -SO 2 -C 1-6 -alkyl and s is 1 to 6, wherein the radicals R 3 and R 4 are unsubstituted or substituted by halogen, -OH, -NO 2 , -NH 2 , -NHC 1-6 -alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C = NH) NH 2 , or -OC 1-6 alkyl may be substituted. Verwendung nach Anspruch 10, worin die Verbindung der Formel I die Struktur
Figure 00280002
die zweite Verbindung der Formel II die Struktur
Figure 00290001
und die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure 00290002
hat.Use according to claim 10, wherein the compound of formula I has the structure
Figure 00280002
the second compound of formula II the structure
Figure 00290001
and the compound of formula III the structure
Figure 00290002
Has. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei weiterhin ein oder mehrere kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten verwendet werden zur Behandlung von Impulskontrollstörungen und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impulskontrollstörungen.Use according to any one of claims 1 to 11, wherein further one or more kappa opioid receptor antagonists are used for the treatment of impulse control disorders and / or for the production of a Drug for the treatment of impulse control disorders. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, eine Verbindung der Formel II wie oben definiert und eine Verbindung der Formel III wie oben definiert.A composition containing a compound of Formula I as defined above, a compound of formula II as above defined and a compound of formula III as defined above. Zusammensetzung nach Anspruch 13, die weiterhin einen kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten enthält.A composition according to claim 13 which further a kappa opioid receptor antagonist contains. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 und 14, ferner enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Hilfsstoff.A composition according to any one of claims 13 and 14, further containing a pharmaceutically acceptable carrier and / or Excipient. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15 durch Vermischen einer Verbindung der Formel I wie oben definiert, einer Verbindung der Formel II wie oben definiert, einer Verbindung der Formel III wie oben definiert und eines oder mehrerer kappa-Opioidrezeptor-Antagonisten und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers und/oder Hilfsstoffs.Process for the preparation of a composition according to one of the claims 13 to 15 by mixing a compound of the formula I as above defined, a compound of formula II as defined above, a compound Formula III as defined above and one or more kappa opioid receptor antagonists and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and / or Auxiliary.
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