Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es daher, medizintechnische Produkte
mit hoher antimikrobieller Wirksamkeit einerseits und hoher Bioverträglichkeit
andererseits bereitzustellen.
Diese
Aufgabe wird gelöst
durch ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen
bzw. bioziden Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln
und Makromolekülen,
wobei die Makromoleküle
mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.
Unter
einer antimikrobiellen bzw. bioziden Ausstattung im Sinne der vorliegenden
Erfindung soll eine Ausstattung verstanden werden, welche Zeltwachstum
und/oder -proliferation von Mikroorganismen, insbesondere von Keimen
(schädliche
Mikroorganismen), verhindert und/oder die Abtötung von vorhandenen Mikroorganismenkolonien,
insbesondere Keimkolonien, bewirkt.
Gemäß einer
Ausführungsform
des medizintechnischen Produktes ist die antimikrobielle Ausstattung
zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Produktes, insbesondere
in Form einer Beschichtung, vorgesehen. Vorzugsweise erstreckt sich
die antimikrobielle Ausstattung über
die gesamte Oberfläche
des medizintechnischen Produktes. Das derart ausgestattete medizintechnische
Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß eine hinreichend
stabile Haftverbindung zwischen der Ausstattung und der Oberfläche des
Produktmaterials besteht, so daß beispielsweise
ein Ablösen,
insbesondere Abwischen oder Abwaschen, der Ausstattung vom beschichteten
Produkt verhindert und somit eine mittelfristige, langfristige und
wirkungsvolle Prävention
des medizintechnischen Produktes gegen mikrobielle Besiedelung,
insbesondere nach erfolgter Applikation, gewährleistet wird. Die Haftverbindung kann
auf elektrostatischen Anziehungskräften, Wasserstoffbrückenbindungen
und/oder lipophilen Interaktionen, insbesondere Van-der-Waals-Kräften, beruhen.
Zusätzlich oder
alternativ zu der soeben beschriebenen Ausführungsform kann es erfindungsgemäß vorgesehen
sein, daß sich
das Komplexmaterial innerhalb des Produktes befindet. Dies kann
besonders vorteilhaft sein, wenn es sich bei dem Werkstoff des medizintechnischen
Produktes um ein Polymer oder auch ein anderes Material handelt,
dessen Herstellungsprozess die Einführung des Komplexmaterials
in das Innere des Produktes erlaubt. Auf diese Weise kann eine gleichmäßig verteilte
antimikrobielle Wirksamkeit des medizintechnischen Produktes erzielt
werden.
In
einer weiteren Ausführungsform
ist jeder Metallnanopartikel von mindestens einer Polyaminosäure umgeben,
wobei jeder Metallnanopartikel vorzugsweise von allen Seiten hüllenartig
von mindestens einer Polyaminosäure
umgeben ist. Bevorzugt ist der polare, insbesondere geladene, Teil
der Polyaminosäure
zu den Metallnanopartikeln hin orientiert und ermöglicht durch
die im polaren Teil befindlichen Heteroatome bzw. Heteroatomgruppierungen,
beispielsweise Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, koordinative
bzw. donative Bindungen zu den Metallnanopartikeln. Erfindungsgemäß können die
Metallnanopartikel auf diese Weise partiell positiv polarisiert sein.
Die
Polyaminosäure
kann insbesondere eine Homo- oder Hetero-Polyaminosäure sein, wobei eine Homo-Polyaminosäure besonders
bevorzugt ist. Die Polyaminosäure
kann aus natürlich
vorkommenden und/oder synthetischen Aminosäuren bestehen, wobei natürlich vorkommende
Aminosäuren,
insbesondere α-Aminocarbonsäuren, insbesondere
eine L-Konfiguration aufweisende α-Aminocarbonsäuren, bevorzugt
sind. Bevorzugt handelt es ich bei den Aminosäuren um mindestens trifunktionelle
Aminosäuren.
Unter einer trifunktionellen Aminosäure im Sinne der vorliegenden
Erfindung soll eine Aminosäure
verstanden werden, welche zusätzlich
zu der Carboxyl- und Aminogruppe eine weitere organische funktionelle
Gruppe, insbesondere eine weitere Hydroxyl- Thiol-, Guanidin- oder
Aminogruppe, vorzugsweise eine weitere Aminogruppe, aufweist. Vorzugsweise
enthält
die Polyaminosäure
mindestens eine basische, saure oder schwefelhaltige Gruppe tragende
Aminosäure,
insbesondere eine solche aus der Gruppe umfassend Cystein, Methionin,
Tryptophan, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und
deren Derivate.
Vorteilhafterweise
weist die Polyaminosäure eine
lineare Struktur auf. Die lineare Struktur erlaubt eine dichte Anordnung
um die zu stabilisierenden Metallnanopartikel, wobei die Anordnung
insbesondere durch elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen
und/oder lipophile Wechselwirkungen, insbesondere Van-der-Waals-Kräfte, stabilisiert wird.
In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung weist die Polyaminosäure eine verzweigte, vorzugsweise
eine hyperverzweigte, Struktur auf. Die verzweigte Struktur erlaubt
insbesondere eine kompakte Anordnung um die zu stabilisierenden
Metallnanopartikel, wodurch insbesondere die Stabilisierung der
Metallnanopartikel erhöht
wird. Weiterhin bewirkt die verzweigte Struktur der Polyaminosäure in vorteilhafter
Weise eine verringerte Sprödigkeit
des Komplexmaterials des erfindungsgemäßen Produktes. Somit erhöhen verzweigte
Polyaminosäuren
in bevorzugter Weise die filmbildenden Eigenschaften des Komplexmaterials.
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform des
medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure Polylysin, insbesondere
Poly-α-Lysin
(Poly-alpha-Lysin) und/oder Poly-ε-Lysin
(Poly-epsilon-Lysin). Sowohl Poly-α-Lysin als auch Poly-ε-Lysin weisen
antimikrobielle Eigenschaften auf, wobei Poly-ε-Lysin im Gegensatz zu Poly-α-Lysin bioverträglich sowie
billiger und daher besonders bevorzugt ist. Das Polylysin des erfindungsgemäßen Produktes weist
insbesondere einen Polymerisationsgrad (DP, Degree of Polymersation)
von 10 bis 15, insbesondere 12 bis 14, vorzugsweise von ca. 13,
auf. Das Molekulargewicht des Polylysins liegt vorzugsweise zwischen
3000 g/mol und 6000 g/mol, insbesondere zwischen 4000 g/mol und
5000 g/mol.
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform des
medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure mit einer Substanz, insbesondere
einer solchen mit mindestens einem aliphatischen Rest, amphiphil
modifiziert. Eine derartige Modifizierung kann besonders bevorzugt
sein, um die Stabilisierung der Metallnanopartikel und die gegenseitige
Abschirmung der die Nanopartikel koordinierenden Polyaminosäuren zu
erhö hen.
Auf diese Weise wird die Entstehung größerer Nanopartikel, insbesondere
Silberaggregate, und/oder Polymeraggregate, insbesondere Aggregate
von Polyaminosäuren,
verhindert. Vorzugsweise ist der aliphatische Rest nach Modifizierung
der Polyaminosäure
insbesondere von den Metallnanopartikeln weg nach außen orientiert.
Die so erhaltene Struktur aus Metallnanopartikeln und amphiphil
modifizierten Polyaminosäuren
kann als sogenannte Core-Shell-Struktur (Kern-Hülle-Partikel) bezeichnet werden,
wobei die die Metallnanopartikel unmittelbar umgebenden Polyaminosäuren den
Kern und die Substanz die Schale der Struktur darstellen. Unter
Amphiphilität
im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Eigenschaft einer Verbindung
verstanden werden, welche aufgrund ihrer molekularen Struktur sowohl
hydrophile als auch lipophile Eigenschaften aufweist. Ein Komplex
mit Core-Shell-Struktur ist insbesondere aus der
DE 103 23 597 A1 bekannt,
die im Wesentlichen aus amphiphil modifiziertem Polyethylenimin
besteht.
Bevorzugt
weist der aliphatische Rest der Substanz 6 bis 22, insbesondere
12 bis 18, vorzugsweise 16 und/oder 18, Kohlenstoffatome auf. Bei dem
aliphatischen Rest kann es sich um ein Alkyl-, Alkenyl und/oder
einen Alkinylsubstituenten handeln, wobei Alkylsubstituenten, insbesondere
unverzeigt, besonders bevorzugt sind. So erlauben Alkylsubstituenten,
insbesondere langkettige und vorzugsweise unverzweigte Alkylsubstituenten,
im Bereich der Schale der Core-Shell-Struktur eine dichtere bzw. kompaktere
Anlagerung der Alkylketten aneinander, die im Wesentlichen auf lipophilen
Wechselwirkungen, insbesondere auf Vander-Waals-Kräften, beruht.
Vorzugsweise
handelt es sich bei der Substanz um mindestens eine bioverträgliche Substanz, insbesondere
eine Fettsäure
oder ein Fettsäurederivat,
vorzugsweise um Palmitin- und/oder Stearinsäure. Für die arnphiphile Modifikation
der Polyaminosäure
kann es bevorzugt sein, daß die
Fettsäure
als Fettsäurederivat,
insbesondere in einer aktivierten Form, vorzugsweise als Fettsäurechlorid,
vorliegt. Weiterhin kann es erfindungsgemäß bevorzugt sein, daß die Substanz
als Gemisch verschiedener Substanzen, insbesondere verschiedener
Fettsäuren oder
Fettsäurederivate,
vorliegt. So ist insbesondere ein Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid, beispielsweise
ein Gemisch aus 60 Gewichtsanteilen Stearinsäurechlorid und 40 Gewichtsanteilen
Palmitinsäurechlorid,
wegen seines im Vergleich zu den reinen Fettsäurechloriden niedrigeren Preises
besonders bevorzugt.
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Produktes
beruht die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure mit
der Substanz auf kovalenten Bindungen, insbesondere auf Amidbindungen.
Vorzugsweise sind die Amidbindungen aus den freien Aminogruppen
der Polyaminosäure
und Acylgruppen der Substanz gebildet. Im Falle des Poly-ε-Lysins handelt
es sich bei den freien Aminogruppen um die α-Aminogruppen der Polyaminosäure. Ausgehend
von den reinen Lysin-Monomeren liegt der Anteil an freien Aminogruppen
nach Herstellung der unmodifizierten Polyaminosäure bei ca. 50%. Das medizintechnische
Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß der Anteil
an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation
der Polyaminosäure zwischen
0,5 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 10 und 40%, insbesondere
zwischen 20 und 40%, vorzugsweise bei ca. 37%, liegt, bezogen auf
die ursprüngliche
Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten
Aminosäure-Monomere,
vorzugsweise Lysin-Monomere.
Gemäß einer
weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen
Produktes ist die Substanz über
eine vernetzende Komponente, insbesondere eine polyfunktionelle
Carbonsäure,
vorzugsweise Zitronensäure,
mit der Polyaminosäure
verbunden. Die Vernetzung beruht vorzugsweise auf der Bildung von
kovalenten Bindun gen, insbesondere Amidbindungen, wobei die Amidbindungen
durch Kondensation zwischen den Aminogruppen der Polyaminosäure und
Säuregruppen,
insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente, gebildet
sind. Die Vernetzung der Polyaminosäure ist besonders vorteilhaft,
da auf diese Weise nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure mit
der Substanz geschlossene Core-Chell-Strukturen vorliegen und die funktionellen Gruppen,
insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente die Anzahl
an möglichen
Koordinationsstellen für
die Metallnanopartikel im Polymer erhöhen. Auf diese Weise können die
Komplexierungseigenschaften für
die Metallnanopartikel verbessert werden. Weiterhin können durch
die Vernetzung bestimmte Eigenschaften des bioziden Komplexmaterials,
insbesondere dessen filmbildenden Eigenschaften, verbessert werden.
Vorteilhafterweise
liegt der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach
Vernetzung der Polyaminosäure,
insbesondere mit Zitronensäure,
zwischen 25 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 30 und 45%,
vorzugsweise zwischen 35 und 43%, bezogen auf die ursprüngliche
Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten
Lysin-Monomere. Vorzugsweise weist ein mit 5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten
Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, einen
Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von ca. 43% und ein mit
10 mol-% Zitronensäure
bezüglich
der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere
Poly-ε-Lysin,
einen Anteil von ca. 35% auf, bezogen auf die ursprüngliche
Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten
Aminosäure-Monomere,
vorzugsweise Lysin-Monomere.
In
einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform liegt der Anteil
an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation
der vernetzten Polyaminosäure
zwischen 15 und 35%, ins besondere zwischen 25 und 35%, vorzugsweise
bei ca. 30%, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge
der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist ein mit 5
mol-% Zitronensäure
bezüglich der
eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach
amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von
ca. 32% und ein mit 10 mol-Zitronensäure bezüglich der
eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach
amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen von
ca. 26% auf, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge
der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.
Im
Falle der Metallnanopartikel kann es sich erfindungsgemäß um Gold-,
Silber-, Kupfer- oder Zinknanopartikel handeln, wobei Silbernanopartikel besonders
bevorzugt sind. Mit Vorteil weisen die Metallnanopartikel einen
Durchmesser von 0,5 bis 20 nm, insbesondere 1 bis 20 nm, vorzugsweise
1 bis 14 nm, auf.
Vorzugsweise
weisen Nanosilberpartikel, die durch unvernetzte und mit einem Gemisch
aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid
amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin,
vorzugsweise Poly-ε-Lysin, stabilisiert
sind, einen Durchmesser von ca. 6 nm auf, insbesondere nach Reduktion mit
Ascorbinsäure.
In manchen Fällen
kann es jedoch bevorzugt sein, daß die Nanosilberpartikel einen
kleineren Durchmesser, insbesondere von ca. 4 nm, aufweisen. Dies
ist beispielsweise durch eine Reduktion mit dem Reduktionsmittel
LiBHEt3 möglich.
Gemäß einer
anderen bevorzugten Ausführungsform
weisen Nanosilberpartikel, die durch vernetzte, insbesondere durch
Zitronensäure
vernetzte, und mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid
amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin,
vor zugsweise Poly-ε-Lysin,
stabilisiert sind, einen Durchmesser von ca. 10 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der
eingesetzten Lysin-Monomere)
oder ca. 8 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere)
auf. Dies kann beispielsweise durch Reduktion mit Ascorbinsäure erreicht
werden.
In
manchen Fällen
kann es wünschenswert sein,
wenn die insbesondere mit Zitronensäure vernetzten und insbesondere
mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierten
Polyaminosäuren,
insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, einen kleineren Durchmesser,
beispielsweise von ca. 3.1 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere)
oder ca. 2.7 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere),
aufweisen.
Erfindungsgemäß kann es
weiterhin vorgesehen sein, daß es
sich bei dem medizintechnischen Produkt um ein temporäres oder
dauerhaftes Implantat für
den menschlichen oder tierischen Körper handelt. Hierbei handelt
es sich bei den antimikrobiell ausgestatteten Implantaten vorzugsweise
um Gelenkimplantate, Stents, Schrauben, Nägel und Platten aus Metall
und/oder Kunststoff zur Reparatur von Frakturen und insbesondere
um Netze, vorzugsweise Herniennetze, und Gefäßprothesen sowie Membranen
und Folien, beispielsweise zur Adhäsionsprophylaxe, Inkontinenzbänder sowie
allgemein um textile Implantate, insbesondere um Vliese. Die biozide Ausstattung
dieser Implantate ermöglicht
es, diese auch in akut infizierte oder infektions-gefährdete Körperregionen
einzuführen,
da die Implantate selbst durch die Ausstattung antimikrobiell wirken
und auf diese Weise zu einer Verringerung einer vorhandenen oder
potentiellen Infektion beitragen.
In
einer anderen Ausführungsform
handelt es sich bei den medizintechnischen Produkten um medizinische
Instrumente, insbesondere um chirurgische Scheren, Zangen und Klammern
sowie um Katheter oder Sonden und weitere Instrumente, insbesondere
für minimalinvasive
Eingriffe. In diesem Zusammenhang ist die bereits erwähnte Haftverbindung
der antimikrobiellen Ausstattung mit der Oberfläche des medizintechnischen
Produktes von besonderem Vorteil, da die beispielsweise soeben bezeichneten
medizinischen Instrumente einer besonders hohen mechanischen Beanspruchung,
insbesondere durch Reiben und Wischen, ausgesetzt sind. Die Haftung
der antimikrobiellen Ausstattung mit der Produktoberfläche wird
insbesondere durch lipophile Wechselwirkungen, vorzugsweise Van-der-Waals-Kräfte, der
insbesondere von den Metallnanopartikeln wegweisenden langkettigen
aliphatischen Reste der Substanz mit der Produktoberfläche bewirkt.
Bei
den medizintechnischen Produkten gemäß der vorliegenden Erfindung
kann es sich ferner um Erzeugnisse wie beispielsweise Drainageschläuche, Nahtmaterialien
oder Wundauflagen handeln. Bei dem Material des medizintechnischen
Produktes handelt es sich gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform
um ein Metall oder eine Metalllegierung, insbesondere aus Titan,
Edelstahl, Magnesium, Tantal oder einer Legierung davon, wobei Magnesium
und/oder Tantal wegen ihrer Bioverträglichkeit und Resorbierbarkeit
besonders bevorzugt sind.
In
einer weiteren Ausführungsform
handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes
um ein nichtresorbierbares oder mindestens teilweise resorbierbares
Polymer. So kann es sich bei dem nichtresorbierbaren Polymer um
ein Polyolefin, insbesondere Polyethylen und/oder Polypropylen,
einen Polyester, insbesondere Polyethylenterephthalat und/oder Polybutylenterephthalat,
ein Polyamid, insbesondere Polyamid-6 oder Polyamid-6,6, oder eine
Naturfaser, insbesondere Seide oder Leinen, handeln. Bei dem resorbierbaren
Polymer kann es sich insbesondere um ein Polymer auf der Basis der
Monomere Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, para-Dioxanon und/oder ε-Caprolacton,
vorzugsweise in Form eines Co- und/oder Terpolymers, handeln. Ent sprechend
einer weiteren Ausführungsform
kann ein medizintechnisches Produkt, dessen Material nicht resorbierbar
ist, mit einem mindestens teilweise resorbierbaren, vorzugsweise
vollständig
resorbierbaren, Polymer, insbesondere mit einem der soeben aufgeführten Polymere,
beschichtet werden, um somit die Zutrittsdauer von Flüssigkeiten,
insbesondere von Körperflüssigkeiten,
zu der antimikrobiellen Ausstattung zu beeinflußen bzw. zu regulieren.
In
einer weiteren Ausführungsform
handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes
um einen keramischen Werkstoff. Mit Vorteil kann es sich um einen
resorbierbaren keramischen Werkstoff, insbesondere um Hydroxylapatit oder
Tricalciumphosphat, handeln.
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform weist
das Produkt Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, auf.
Dies kann besonders vorteilhaft sein, da auf diese Weise eine vergrößerte Oberfläche für die antimikrobielle
Ausstattung zur Verfügung steht.
Somit kann eine größere Menge
des bioziden bzw. antimikrobiellen Komplexmaterials auf und im Falle
eines interkonnektierenden Porensystems auch innerhalb des auszustattenden
Produktes aufgebracht werden.
Das
Produkt ist mit Vorteil sterilisierbar und liegt insbesondere in
sterilisierter Form vor. Als Sterilisierungsmethoden kommen alle
dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere Bestrahlung, Dampfsterilisation,
Ethylenoxidbegasung und Plasmasterilisation in Frage, die vorzugsweise
die chemische Struktur und/oder die antimikrobiellen Eigenschaften
des insbesondere in Form einer Core-Shell-Struktur vorliegenden
Komplexmaterials nicht beeinträchtigen.
Das erfindungsgemäße medizintechnische
Produkt liegt im Gebrauchszustand vorzugsweise in steriler Form
vor.
Der
Gegenstand der Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung
eines medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes
gemäß der vorliegenden
Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer
Lösung,
von außen
auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht wird. In der Lösung liegen
die Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel, vorzugsweise
gemäß einer
der vorhergehenden Ausführungsformen
stabilisiert vor. Die Herstellung einer derartigen Lösung erfolgt
vorzugsweise ausgehend von amphiphil modifizierten und insbesondere
vernetzten Polyaminosäuren.
Die so hergestellten Core-Shell-Polymere werden in einem organischen
Lösungsmittel
aufgelöst
und durch Zugabe eines Metallsalzes mit dem entsprechenden Metallion
beladen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung enthält durch amphiphil modifizierte
und insbesondere vernetzte Polyaminosäuren stabilisierte Metallionen
und eignet sich insbesondere für
die antimikrobielle Ausstattung von medizintechnischen Produkten,
insbesondere zur Ausstattung der bereits genannten medizintechnischen
Produkte. Bevorzugt werden die derartig stabilisierten Metallionen
der Lösung
jedoch in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, insbesondere
Vitamin C, Natriumborhydrid, LiHBEt3 oder
einem Aldehyd, zu elementaren Metallnanopartikeln reduziert. Im
Falle der Verwendung von LiHBEt3 als Reduktionsmittel
können
davon abgeleitete Lithium-Bor-Spezies aufgrund der Oxophilie des Bors
zu einer Vernetzung und damit zu einer Aggregation der amphiphil
modifizierten und insbesondere vernetzten Polyaminosäuren führen. Daher
und insbesondere wegen seiner Bioverträglichkeit ist die Verwendung
von Vitamin C als Reduktionsmittel besonders bevorzugt. Als organische
Lösungsmittel können diverse
Alkohole, insbesondere Isopropanol oder Propanol, oder aromatische
Lösungsmittel,
beispielsweise Toluol oder Xylol, sowie Mischungen davon verwendet
werden.
Weiterhin
kann es bevorzugt sein, das antimikrobielle Komplexmaterial als
Feststoff, beispielsweise durch Sputtering, oder in Form einer Schmelze oder
eines Aerosols auf das auszustattende Produkt aufzubringen.
Vorzugsweise
wird das antimikrobielle Komplexmaterial in einem Tauchverfahren
auf die Oberfläche
des nicht ausgestatteten Produktes aufgebracht. Für die antimikrobielle
Ausstattung von beispielsweise Nahtmaterialien, Netzen oder Bändern kann
es bevorzugt sein, das biozide Komplexmaterial im Durchzugsverfahren
von außen
auf das nicht ausgestattete Produkt aufzubringen. Weiterhin kann
das biozide Komplexmaterial durch dem Fachmann bekannte Ausgieß-, Ausstreich-,
Präge-
und Sprühtechniken,
insbesondere Pressen, Walzen oder Rakeln, auf das nicht ausgestattete
Produkt aufgebracht werden.
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
wird zusätzlich
ein mindestens teilweise resorbierbares, vorzugsweise vollständig resorbierbares,
Polymer, insbesondere in Form einer Lösung, auf die Oberfläche des
Produktes aufgebracht. So kann es bevorzugt sein, daß das erfindungsgemäße Produkt
nach einer oberflächlichen
Beschichtung mit dem antimikrobiellen Komplexmaterial in einem zweiten
Beschichtungsverfahren mit einer zweiten Schicht eines resorbierbaren
Polymers, insbesondere eines Polyesters, Polyurethans oder Silikons,
versehen wird. Vorzugsweise wird als zweite Schicht ein resorbierbares
Co- und/oder Terpolymer, insbesondere auf der Basis der Monomere
Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, Polybutyrat, para-Dioxanon
und/oder ε-Caprolacton,
aufgebracht. Als Lösungsmittel
können
Alkohole, aliphatische Ester, Ketone oder aromatische Lösungsmittel
eingesetzt werden, wobei Ethylacetat besonders bevorzugt ist. Weiterhin
ist es möglich,
daß das
resorbierbare Polymer nach einer Oberflächenbehandlung des medizintechnischen
Produktes, insbesondere nach einer Plasmaaktivierung, auf das Produkt
aufgebracht wird.
Alternativ
dazu kann das mindestens teilweise resorbierbare, vorzugsweise vollständig resorbierbare,
Polymer und das antimikrobielle Komplexmaterial gemeinsam in einem
Beschichtungsprozess auf das auszustattende medizintechnische Produkt
aufgebracht werden. Dies ist besonders vorteilhaft, da ein einziger
Beschichtungsprozess wirtschaftlicher und damit kostengünstiger
ist.
Weiterhin
ist es möglich,
daß eine
Keramik- und/oder Metallbeschichtung, insbesondere gemäß einer
der beiden zuletzt beschriebenen Ausführungsformen, auf das auszustattende
Produkt aufgebracht wird.
Gegenstand
der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines
medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes gemäß der vorliegenden
Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer
Lösung,
zusätzlich oder
alternativ zu den vorherigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens
in den Werkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben
oder nach Herstellung des Produktes durch Quellung in dieses eingelagert
wird. Durch die Zugabe zum Werkstoff des Produktes kann eine gleichmäßige Verteilung
des antimikrobiellen Komplexmaterials innerhalb des medizintechnischen
Produktes sowie auf dessen Oberfläche oder zumindest in Schichten
nahe der Produktoberfläche
erreicht werden. Bezüglich
weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die Lösung sowie
auf alternative Zugabeformen des antimikrobiellen Komplexmaterials
zum Werkstoff des medizintechnischen Produktes, insbesondere als
Feststoff oder in Form einer Schmelze oder eines Aerosols, wird
auf die obige Beschreibung verwiesen.
In
einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird das antimikrobielle
Komplexmaterial mit dem Produktwerkstoff gemischt und anschließend zum
gewünschten
Produkt geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, gepreßt, gewalzt,
gegossen oder geblasen. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus
Polymer und antimikrobiellem Komplexmaterial zu einem Fadenmaterial
versponnen, welches je nach Art des verwendeten Polymers zu resorbierbarem
oder zu nicht resorbierbarem Nahtmaterial oder zu einem textilen
Produkt verwebt oder verwirkt werden kann.
Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
mindestens einer Polyaminosäure,
insbesondere zur Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes, durch Polymerisation
von mindestens trifunktionellen Aminosäuren in flüssiger Phase, wobei die Aminosäuren für die Polymerisation
aktiviert und ohne Verwendung von Schutzgruppen polymerisiert werden.
In
einer Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden zur Bereitstellung der flüssigen
Phase organische Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische
verwendet. Mit Vorteil wird die Polymerisation der Aminosäuren in
mindestens einem Lösungsmittel,
ausgewählt
aus Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Tetrahydrofuran
(THF) und Ethylacetat, vorgenommen.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Aminosäuren
durch mindestens einen Stoff, vorzugsweise einen organischen Stoff,
aktiviert. Mit besonderem Vorteil wird als Stoff eine stickstoffhaltige
Verbindung verwendet. Bevorzugt werden die Aminosäuren durch
Reaktion mit dem Stoff in besonders reaktive Zwischenprodukte (Intermediate),
insbesondere Aktivester, überführt und
somit aktiviert. Mit besonderem Vorteil reagieren die aktivierten
Aminosäuren
mit nukleophilen Gruppen, insbesondere mit Aminogruppen, der Aminosäuren. Auf
diese Weise kann die Polymerisation der Aminosäuren zu der Polyaminosäure unter
besonders milden Reaktionsbedingungen, insbesondere bei Raumtemperatur,
vorgenommen werden.
In
einer besonderen Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Aminosäuren
durch mindestens einen Stoff aus der Gruppe, umfassend Carbodiimide,
N-Hydroxysuccinimid (NHS), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und davon abgeleitete
Derivate, aktiviert. Weiterhin können
die Aminosäuren
durch Reaktion mit Pentachlorophenol und/oder Pentafluorophenol
aktiviert werden. Als Carbodiimide können insbesondere 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
(EDC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet werden. Die Verwendung
von EDC kann insbesondere wegen seiner guten Wasserlöslichkeit
bevorzugt sein. So kann beispielsweise das nach erfolgreicher Polymerisation entstandene
und von EDC abgeleitete Isoharnstoffderivat durch einfache Reinigungsschritte,
insbesondere durch eine wäßrige Extraktion,
aus dem Reaktionsansatz entfernt werden. In einer anderen Ausführungsform
kann es sinnvoll sein, die Aminosäuren für die Polymerisation durch
DCC zu aktivieren.
In
einigen Fällen
ist das Aktivierungspotenzial von Carbodiimiden, insbesondere von
DCC, für eine
zufriedenstellende Polymerisation nicht ausreichend, da beispielsweise
die durch Carbodiimide aktivierte Zwischenprodukte insbesondere
durch Folgereaktionen deaktiviert werden können. Bei diesen unerwünschten
Folgereaktionen kann es sich insbesondere um Umlagerungsreaktionen
handeln, wodurch die aktivierten Intermediate, insbesondere Aktivester, in
deaktivierte Produkte, insbesondere Amidverbindungen, überführt werden,
ehe sie zur gewünschten Polyaminosäure polymerisieren
können.
In solchen Fällen
kann es erfindungsgemäß sinnvoll
sein, die Aminosäuren
durch Carbodiimide, insbesondere DCC, und einem weiteren Stoff zu
aktivieren. Vorzugsweise reagiert der weitere Stoff mit den aus
den Carbodiimiden und den Aminosäuren
gebildeten aktivierten Zwischenprodukte unter Bildung von neuen, vorzugsweise
reaktiveren, Zwischenprodukten, insbesondere Aktivestern. Die auf
diese Weise hergestellten aktiveren Zwischenprodukte reagieren besonders
schnell mit den Aminogruppen der für die Polymerisation eingesetzten
Aminosäuren.
Auf diese Weise kann mit besonderem Vorteil eine Deaktivierung von
aktiven Zwischenprodukten vermieden werden. Insbesondere ist somit
die Herstellung einer Polyaminosäure,
beispielsweise einer Polyaminosäure mit
einem gewünschten
DP (Degree Of Polymerisation), möglich.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Aminosäuren
durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Hydroxysuccinimid (NHS)
aktiviert.
In
einer anderen insbesondere bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Aminosäuren
durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT)
aktiviert.
Weiterhin
können
die Aminosäuren
durch Thionylchlorid (SOCl2) in DMF als
Lösungsmittel
aktiviert werden, wobei die Aktivierung vorzugsweise über eine
DMF-katalysierte Umsetzung mit Thionylchlorid (SOCl2)
vorgenommen wird.
Weiterhin
können
die Aminosäuren
durch Erhitzen der flüssigen
Phase aktiviert werden. Mit besonderem Vorteil wird durch das Erhitzen
eine Kondensationsreaktion zwischen den Carboxyl- und Aminogruppen
der Aminosäuren
unter Abspaltung von Wasser und Ausbildung von Amid-Bindungen vorgenommen.
Die Aktivierung wird insbesondere bei einer Temperatur (Reaktionstemperatur)
zwischen 100 und 150 °C,
insbesondere zwischen 110 und 140 °C, durchgeführt. Die Aktivierung und Verknüpfung der Aminosäure-Monomere
wird insbesondere während eines
Zeitraums von 8 bis 96 Stunden, vorzugsweise während ca. 96 Stunden, vorgenommen.
Mit Vorteil kann die Reaktionsführung
bei unterschiedlichen Temperaturen, insbesondere bei zwei unterschiedlichen
Temperaturen, durchgeführt
werden. Mit besonderem Vorteil kann die Polymerisation bei Temperaturen
von ca. 140 °C
und ca. 110 °C
durchgeführt werden.
Bevorzugt wird der Reaktionsansatz zunächst auf eine Temperatur von
ca. 140 °C
gebracht und während
ca. 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird
der Reaktionsansatz in bevorzugter Weise auf eine Temperatur von
ca. 110 °C
abgekühlt
und während
weiteren ca. 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Bevorzugt
werden als Anfangskonzentrationen für die Aminosäuren Konzentrationen
zwischen 2 und 20 mol/l, insbesondere zwischen 5 und 17 mol/l, vorzugsweise
eine Konzentration von ca. 15 mol/l, verwendet.
Weiterhin
kann es erfindungsgemäß bevorzugt
sein, daß die
Aminosäuren
durch Silylierung, insbesondere durch Reaktion mit Hexamethyldisilazan
(HMDS), aktiviert werden. Durch die Silylierung entstehen silylierte
Aminosäuren,
wobei die Heteroatome der Aminosäuren
mindesten teilweise kovalent mit Silylgruppen, insbesondere mit
Trimethylsilylgruppen, verbunden sind. Die auf diese Weise aktivierten
Aminosäuren
können
zur Polyaminosäure
polymerisiert werden.
Die
hergestellten Polyaminosäuren
können insbesondere
durch Filtration und/oder Dialyse aufgereinigt werden. Bei kationischen,
insbesondere polykationischen, Polyaminosäuren erfolgt die Aufreinigung
mit besonderem Vorteil mit Hilfe der sogenannten CMC(Carboxymethylcellulose)-Methode.
Bei der CMC-Methode bilden die Polyaminosäuren mit der in wäßrig-basischer
Umgebung löslichen
polyanionischen Carboxymethylcellulose vorzugsweise stabile unlösliche Aggregate.
Diese Aggregate können durch
Filtration von der wäßrigen Umgebung
abgetrennt und insbesondere beliebig oft gewaschen werden. Somit
können
sämtliche
Verunreinigungen beseitigt werden. Die Freisetzung der Polyaminosäuren aus
den unlöslichen
Aggregaten erfolgt vorzugsweise durch Ansäuern in wäßriger Umgebung, da auf diese
Weise die protonierte Carboxymethylcellulose (CMC) unlöslich bleibt
und die Polyaminosäuren
in Lösung
gehen. Gegebenenfalls kann bei Anwendung der CMC-Methode auf den
Dialyseschritt zur Reinigung der Polyaminosäuren verzichtet werden. Durch geeignete
Wahl der Parameter, insbesondere des pH-Wert, der Konzentration,
der Zugabegeschwindigkeit und der Art der verwendeten Carboxymethylcellulose,
kann erreicht werden, daß einzelne
Aminosäuren
und Oligomere der Polyaminosäure
keine Aggregate mit CMC bilden und mit Vorteil durch Waschschritte
entfernt werden können.
In
einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Polyaminosäure
in flüssiger
Phase amphiphil, insbesondere in Gegenwart von Basen, modifiziert.
Zur Herstellung der flüssigen
Phase kommen insbesondere organische Lösungsmittel oder -gemische,
insbesondere THF, sowie Wasser in Betracht. Bevorzugt werden als
Basen ein Amine, insbesondere Triethylamin, verwendet. Erfindungsgemäß ist es
besonders bevorzugt, daß für die amphiphile
Modifikation der Polyaminosäure
wasserlösliche Basen,
insbesondere Alkalilaugen, vorzugsweise Natronlauge, verwendet werden.
Bevorzugt wird die Polyaminosäure
in flüssiger
Phase, vorzugsweise in wäßriger Phase,
gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zu der Lösung
der zu modifizierenden Polyaminosäure eine Lösung der für die amphiphile Modifikation vorgesehenen
Substanz hinzugegeben. Bevorzugt wird die Substanz in mindestens
einem organischen Lösungsmittel,
insbesondere THF, gelöst.
Weiterhin wird zu der Lösung
der zu modifizierenden Polyaminosäure eine Lösung, insbesondere eine wäßrige Lösung, der
Base hinzugegeben. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Lösung
der für
die amphiphile Modifikation vorgesehenen Substanz und die Lösung der
Base jeweils gleichzeitig zu der Lösung der Polyaminosäure hinzugegeben.
Mit besonderem Vorteil kann die Hinzugabe durch Hinzutropfen erfolgen.
Erfindungsgemäß ist es
weiterhin besonders bevorzugt, daß als Substanz für die amphiphile
Modifikation der Polyaminosäure
mindestens eine Fettsäure,
vorzugsweise Palmitin- und/oder Stearinsäure, oder ein Fett säurederivat,
vorzugsweise Palmitin- und/oder Stearinsäurechlorid, verwendet werden. Bezüglich weiterer
Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Vorzugsweise
werden mit Hilfe des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens
verzweigte, insbesondere hyperverzweigte, Polyaminosäuren, insbesondere
Homopolyaminosäuren,
vorzugsweise Poly-ε-Lysin, hergestellt.
Bezüglich
weiterer Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
Weiterhin
umfaßt
die Erfindung die Verwendung eines Komplexmaterials, insbesondere
eines Komplexmaterials gemäß der vorliegenden
Erfindung, aus Metallnanopartikeln und mindestens einem Makromolekül, wobei
das Makromolekül
mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure besteht, vorzugsweise aus
Poly-ε-Lysin,
und insbesondere jeden Metallnanopartikel hüllenartig umgibt, als Biozid bei
einem medizintechnischen Produkt, insbesondere bei einem Produkt
gemäß der vorliegenden
Erfindung. Bezüglich
weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die amphiphil modifizierende
Substanz und/oder die vernetzende Komponente, wird auf die bisherige
Beschreibung verwiesen.
Das
erfindungsgemäße Produkt
weist durch die molekulare Struktur und den Aufbau seiner Ausstattung
bioverträgliche,
insbesondere gewebeverträgliche,
und gleichzeitig äußerst wirkungsvolle
antimikrobielle bzw. biozide Eigenschaften auf. Die Zusammensetzung
des Komplexmaterials aus körpereigenen
Stoffen, insbesondere Zitronensäure,
Stoffen, die aus körpereigenen
Verbindungen aufgebaut sind (Polyaminosäure), insbesondere Poly-ε-Lysin, körperverträglichen
Stoffen, insbesondere Palmitin- und/oder Stearinsäure, sowie
aus in den verabreichten Mengen für den Körper unbedenklichen Metallnanopartikeln,
insbesondere Silbernanopartikel, gewährleistet die soeben angeführte Bioverträglichkeit des
antimikrobiell ausgestatteten Produktes.
Die
antimikrobiellen Eigenschaften der Ausstattung beruhen sowohl auf
der bioziden Wirkung der Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel,
als auch der Polyaminosäure,
insbesondere Poly-ε-Lysin.
Die Zusammenführung
dieser antimikrobiell wirkenden Stoffe in Form eines Komplexmaterials bedingt
dessen hohe Wirksamkeit gegen insbesondere schädliche Mikroorganismen bzw.
Keime. Die bereits mehrfach erwähnte
und beschriebene Core-Shell-Struktur des Komplexmaterials bewirkt
einerseits die Stabilisierung der Metallnanopartikel und verhindert
damit eine Ausfällung
und unkontrollierbare Akkumulation des Metalls im Körper, andererseits vermittelt
die hydrophobe Schale (Shell) der Struktur die ebenfalls bereits
erwähnte
und beschriebene Haftung der Ausstattung insbesondere an die Produktoberfläche. Auf
diese Weise wird eine unkontrollierbare oder auch eine kontinuierliche
Freisetzung des Metalls in die Umgebung, insbesondere in das umliegende
Körpergewebe,
und das Risiko von möglicherweise
auftretenden Nebenwirkungen vermieden.
Weitere
Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung
einer bevorzugten Ausführungsform
anhand eines Beispiels. Hierbei können die einzelnen Merkmale
der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht
sein. Die beschriebene Ausführungsform
dient lediglich zur Erläuterung
und zum besseren Verständnis
der Erfindung und ist in keiner Weise einschränkend zu verstehen.