DE102006011217A1 - Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung - Google Patents

Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE102006011217A1
DE102006011217A1 DE200610011217 DE102006011217A DE102006011217A1 DE 102006011217 A1 DE102006011217 A1 DE 102006011217A1 DE 200610011217 DE200610011217 DE 200610011217 DE 102006011217 A DE102006011217 A DE 102006011217A DE 102006011217 A1 DE102006011217 A1 DE 102006011217A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
polyamino
product
lysine
medical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE200610011217
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Dr. Bargon
Erich Dr. Odermatt
Chau Hon Ho
Jörg C. TILLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aesculap AG
Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Original Assignee
Aesculap AG
Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aesculap AG, Albert Ludwigs Universitaet Freiburg filed Critical Aesculap AG
Priority to DE200610011217 priority Critical patent/DE102006011217A1/de
Priority to PCT/EP2006/008714 priority patent/WO2007028607A2/de
Priority to AT06777174T priority patent/ATE475437T1/de
Priority to US11/662,171 priority patent/US8858972B2/en
Priority to DE502006007526T priority patent/DE502006007526D1/de
Priority to EP06777174A priority patent/EP1841471B1/de
Publication of DE102006011217A1 publication Critical patent/DE102006011217A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28Materials for coating prostheses
    • A61L27/34Macromolecular materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606Coatings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie die Verwendung der antimikrobiellen Ausstattung als Biozid bei medizintechnischen Produkten.
  • Die in den letzten Jahren permanent ansteigenden Anforderungen an hygienische Standards führen insbesondere auf dem Gebiet der Medizin zu einem erheblichen Bedarf an antimikrobiellen Materialien. Da gewöhnliche Verbrauchsmaterialien, beispielsweise Holz, Keramik, Kunststoff, Glas oder Stahl, selbst keine antimikrobiellen Eigenschaften besitzen, müssen sie antimikrobiell gemacht werden.
  • Ein leistungsstarker Ansatz hierzu basiert auf sogenannten kontaktaktiven Systemen, wobei Materialien derart mit einer antimikrobiellen Modifikation versehen werden, daß Mikroorganismen bei Kontakt mit dem modifizierten Material getötet werden, ohne im Gegensatz zu den ebenso gebräuchlichen Freisetzungssystemen eine nur begrenzt vor handene antimikrobielle Verbindung freizusetzen. Kontakt-aktive Systeme bestehen häufig aus aufgepropften antimikrobiellen Polymeren, insbesondere polykationischen Polymeren mit Ammonium-, Pyridinium-, Biguanidin-, Sulfonium- oder Phosphoniumgruppen. Allerdings erfordert die Aufbringung der Polymere auf das betreffende Material nicht selten aufwendige Oberflächenmodifizierungen. So ist beispielsweise aus der US 2004/0171978 A1 bekannt, daß für die Immobilisierung von Polylysin auf eine Polymeroberfläche zuerst eine Sulfonierung der Oberfläche durchgeführt wird. Außerdem sind einige kontakt-aktive Systeme aufgrund von toxischen Eigenschaften mancher antimikrobieller Polymere für medizinische Anwendungen nur eingeschränkt einsatzfähig.
  • Im medizinischen und klinischen Bereich bestehen jedoch hohe Anforderungen an die Bioverträglichkeit von Materialien, insbesondere von solchen, die für einen chirurgischen Einsatz bestimmt sind. Häufig verbleibt daher lediglich ein kleiner Spielraum zwischen antimikrobieller Wirksamkeit und Bioverträglichkeit des betreffenden Materials.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, medizintechnische Produkte mit hoher antimikrobieller Wirksamkeit einerseits und hoher Bioverträglichkeit andererseits bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen bzw. bioziden Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.
  • Unter einer antimikrobiellen bzw. bioziden Ausstattung im Sinne der vorliegenden Erfindung soll eine Ausstattung verstanden werden, welche Zeltwachstum und/oder -proliferation von Mikroorganismen, insbesondere von Keimen (schädliche Mikroorganismen), verhindert und/oder die Abtötung von vorhandenen Mikroorganismenkolonien, insbesondere Keimkolonien, bewirkt.
  • Gemäß einer Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die antimikrobielle Ausstattung zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Produktes, insbesondere in Form einer Beschichtung, vorgesehen. Vorzugsweise erstreckt sich die antimikrobielle Ausstattung über die gesamte Oberfläche des medizintechnischen Produktes. Das derart ausgestattete medizintechnische Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß eine hinreichend stabile Haftverbindung zwischen der Ausstattung und der Oberfläche des Produktmaterials besteht, so daß beispielsweise ein Ablösen, insbesondere Abwischen oder Abwaschen, der Ausstattung vom beschichteten Produkt verhindert und somit eine mittelfristige, langfristige und wirkungsvolle Prävention des medizintechnischen Produktes gegen mikrobielle Besiedelung, insbesondere nach erfolgter Applikation, gewährleistet wird. Die Haftverbindung kann auf elektrostatischen Anziehungskräften, Wasserstoffbrückenbindungen und/oder lipophilen Interaktionen, insbesondere Van-der-Waals-Kräften, beruhen.
  • Zusätzlich oder alternativ zu der soeben beschriebenen Ausführungsform kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, daß sich das Komplexmaterial innerhalb des Produktes befindet. Dies kann besonders vorteilhaft sein, wenn es sich bei dem Werkstoff des medizintechnischen Produktes um ein Polymer oder auch ein anderes Material handelt, dessen Herstellungsprozess die Einführung des Komplexmaterials in das Innere des Produktes erlaubt. Auf diese Weise kann eine gleichmäßig verteilte antimikrobielle Wirksamkeit des medizintechnischen Produktes erzielt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist jeder Metallnanopartikel von mindestens einer Polyaminosäure umgeben, wobei jeder Metallnanopartikel vorzugsweise von allen Seiten hüllenartig von mindestens einer Polyaminosäure umgeben ist. Bevorzugt ist der polare, insbesondere geladene, Teil der Polyaminosäure zu den Metallnanopartikeln hin orientiert und ermöglicht durch die im polaren Teil befindlichen Heteroatome bzw. Heteroatomgruppierungen, beispielsweise Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, koordinative bzw. donative Bindungen zu den Metallnanopartikeln. Erfindungsgemäß können die Metallnanopartikel auf diese Weise partiell positiv polarisiert sein.
  • Die Polyaminosäure kann insbesondere eine Homo- oder Hetero-Polyaminosäure sein, wobei eine Homo-Polyaminosäure besonders bevorzugt ist. Die Polyaminosäure kann aus natürlich vorkommenden und/oder synthetischen Aminosäuren bestehen, wobei natürlich vorkommende Aminosäuren, insbesondere α-Aminocarbonsäuren, insbesondere eine L-Konfiguration aufweisende α-Aminocarbonsäuren, bevorzugt sind. Bevorzugt handelt es ich bei den Aminosäuren um mindestens trifunktionelle Aminosäuren. Unter einer trifunktionellen Aminosäure im Sinne der vorliegenden Erfindung soll eine Aminosäure verstanden werden, welche zusätzlich zu der Carboxyl- und Aminogruppe eine weitere organische funktionelle Gruppe, insbesondere eine weitere Hydroxyl- Thiol-, Guanidin- oder Aminogruppe, vorzugsweise eine weitere Aminogruppe, aufweist. Vorzugsweise enthält die Polyaminosäure mindestens eine basische, saure oder schwefelhaltige Gruppe tragende Aminosäure, insbesondere eine solche aus der Gruppe umfassend Cystein, Methionin, Tryptophan, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und deren Derivate.
  • Vorteilhafterweise weist die Polyaminosäure eine lineare Struktur auf. Die lineare Struktur erlaubt eine dichte Anordnung um die zu stabilisierenden Metallnanopartikel, wobei die Anordnung insbesondere durch elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen und/oder lipophile Wechselwirkungen, insbesondere Van-der-Waals-Kräfte, stabilisiert wird.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Polyaminosäure eine verzweigte, vorzugsweise eine hyperverzweigte, Struktur auf. Die verzweigte Struktur erlaubt insbesondere eine kompakte Anordnung um die zu stabilisierenden Metallnanopartikel, wodurch insbesondere die Stabilisierung der Metallnanopartikel erhöht wird. Weiterhin bewirkt die verzweigte Struktur der Polyaminosäure in vorteilhafter Weise eine verringerte Sprödigkeit des Komplexmaterials des erfindungsgemäßen Produktes. Somit erhöhen verzweigte Polyaminosäuren in bevorzugter Weise die filmbildenden Eigenschaften des Komplexmaterials.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure Polylysin, insbesondere Poly-α-Lysin (Poly-alpha-Lysin) und/oder Poly-ε-Lysin (Poly-epsilon-Lysin). Sowohl Poly-α-Lysin als auch Poly-ε-Lysin weisen antimikrobielle Eigenschaften auf, wobei Poly-ε-Lysin im Gegensatz zu Poly-α-Lysin bioverträglich sowie billiger und daher besonders bevorzugt ist. Das Polylysin des erfindungsgemäßen Produktes weist insbesondere einen Polymerisationsgrad (DP, Degree of Polymersation) von 10 bis 15, insbesondere 12 bis 14, vorzugsweise von ca. 13, auf. Das Molekulargewicht des Polylysins liegt vorzugsweise zwischen 3000 g/mol und 6000 g/mol, insbesondere zwischen 4000 g/mol und 5000 g/mol.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Polyaminosäure mit einer Substanz, insbesondere einer solchen mit mindestens einem aliphatischen Rest, amphiphil modifiziert. Eine derartige Modifizierung kann besonders bevorzugt sein, um die Stabilisierung der Metallnanopartikel und die gegenseitige Abschirmung der die Nanopartikel koordinierenden Polyaminosäuren zu erhö hen. Auf diese Weise wird die Entstehung größerer Nanopartikel, insbesondere Silberaggregate, und/oder Polymeraggregate, insbesondere Aggregate von Polyaminosäuren, verhindert. Vorzugsweise ist der aliphatische Rest nach Modifizierung der Polyaminosäure insbesondere von den Metallnanopartikeln weg nach außen orientiert. Die so erhaltene Struktur aus Metallnanopartikeln und amphiphil modifizierten Polyaminosäuren kann als sogenannte Core-Shell-Struktur (Kern-Hülle-Partikel) bezeichnet werden, wobei die die Metallnanopartikel unmittelbar umgebenden Polyaminosäuren den Kern und die Substanz die Schale der Struktur darstellen. Unter Amphiphilität im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Eigenschaft einer Verbindung verstanden werden, welche aufgrund ihrer molekularen Struktur sowohl hydrophile als auch lipophile Eigenschaften aufweist. Ein Komplex mit Core-Shell-Struktur ist insbesondere aus der DE 103 23 597 A1 bekannt, die im Wesentlichen aus amphiphil modifiziertem Polyethylenimin besteht.
  • Bevorzugt weist der aliphatische Rest der Substanz 6 bis 22, insbesondere 12 bis 18, vorzugsweise 16 und/oder 18, Kohlenstoffatome auf. Bei dem aliphatischen Rest kann es sich um ein Alkyl-, Alkenyl und/oder einen Alkinylsubstituenten handeln, wobei Alkylsubstituenten, insbesondere unverzeigt, besonders bevorzugt sind. So erlauben Alkylsubstituenten, insbesondere langkettige und vorzugsweise unverzweigte Alkylsubstituenten, im Bereich der Schale der Core-Shell-Struktur eine dichtere bzw. kompaktere Anlagerung der Alkylketten aneinander, die im Wesentlichen auf lipophilen Wechselwirkungen, insbesondere auf Vander-Waals-Kräften, beruht.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der Substanz um mindestens eine bioverträgliche Substanz, insbesondere eine Fettsäure oder ein Fettsäurederivat, vorzugsweise um Palmitin- und/oder Stearinsäure. Für die arnphiphile Modifikation der Polyaminosäure kann es bevorzugt sein, daß die Fettsäure als Fettsäurederivat, insbesondere in einer aktivierten Form, vorzugsweise als Fettsäurechlorid, vorliegt. Weiterhin kann es erfindungsgemäß bevorzugt sein, daß die Substanz als Gemisch verschiedener Substanzen, insbesondere verschiedener Fettsäuren oder Fettsäurederivate, vorliegt. So ist insbesondere ein Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid, beispielsweise ein Gemisch aus 60 Gewichtsanteilen Stearinsäurechlorid und 40 Gewichtsanteilen Palmitinsäurechlorid, wegen seines im Vergleich zu den reinen Fettsäurechloriden niedrigeren Preises besonders bevorzugt.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes beruht die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure mit der Substanz auf kovalenten Bindungen, insbesondere auf Amidbindungen. Vorzugsweise sind die Amidbindungen aus den freien Aminogruppen der Polyaminosäure und Acylgruppen der Substanz gebildet. Im Falle des Poly-ε-Lysins handelt es sich bei den freien Aminogruppen um die α-Aminogruppen der Polyaminosäure. Ausgehend von den reinen Lysin-Monomeren liegt der Anteil an freien Aminogruppen nach Herstellung der unmodifizierten Polyaminosäure bei ca. 50%. Das medizintechnische Produkt zeichnet sich vorteilhafterweise dadurch aus, daß der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation der Polyaminosäure zwischen 0,5 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 10 und 40%, insbesondere zwischen 20 und 40%, vorzugsweise bei ca. 37%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Aminosäure-Monomere, vorzugsweise Lysin-Monomere.
  • Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des medizintechnischen Produktes ist die Substanz über eine vernetzende Komponente, insbesondere eine polyfunktionelle Carbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure, mit der Polyaminosäure verbunden. Die Vernetzung beruht vorzugsweise auf der Bildung von kovalenten Bindun gen, insbesondere Amidbindungen, wobei die Amidbindungen durch Kondensation zwischen den Aminogruppen der Polyaminosäure und Säuregruppen, insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente, gebildet sind. Die Vernetzung der Polyaminosäure ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure mit der Substanz geschlossene Core-Chell-Strukturen vorliegen und die funktionellen Gruppen, insbesondere Carboxylgruppen, der vernetzenden Komponente die Anzahl an möglichen Koordinationsstellen für die Metallnanopartikel im Polymer erhöhen. Auf diese Weise können die Komplexierungseigenschaften für die Metallnanopartikel verbessert werden. Weiterhin können durch die Vernetzung bestimmte Eigenschaften des bioziden Komplexmaterials, insbesondere dessen filmbildenden Eigenschaften, verbessert werden.
  • Vorteilhafterweise liegt der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach Vernetzung der Polyaminosäure, insbesondere mit Zitronensäure, zwischen 25 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 30 und 45%, vorzugsweise zwischen 35 und 43%, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere. Vorzugsweise weist ein mit 5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, einen Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von ca. 43% und ein mit 10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, einen Anteil von ca. 35% auf, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Aminosäure-Monomere, vorzugsweise Lysin-Monomere.
  • In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform liegt der Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure zwischen 15 und 35%, ins besondere zwischen 25 und 35%, vorzugsweise bei ca. 30%, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist ein mit 5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen der Polyaminosäure von ca. 32% und ein mit 10 mol-Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere vernetztes Polylysin, insbesondere Poly-ε-Lysin, nach amphiphiler Modifikation einen Anteil an freien Aminogruppen von ca. 26% auf, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Lysin-Monomere.
  • Im Falle der Metallnanopartikel kann es sich erfindungsgemäß um Gold-, Silber-, Kupfer- oder Zinknanopartikel handeln, wobei Silbernanopartikel besonders bevorzugt sind. Mit Vorteil weisen die Metallnanopartikel einen Durchmesser von 0,5 bis 20 nm, insbesondere 1 bis 20 nm, vorzugsweise 1 bis 14 nm, auf.
  • Vorzugsweise weisen Nanosilberpartikel, die durch unvernetzte und mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, stabilisiert sind, einen Durchmesser von ca. 6 nm auf, insbesondere nach Reduktion mit Ascorbinsäure. In manchen Fällen kann es jedoch bevorzugt sein, daß die Nanosilberpartikel einen kleineren Durchmesser, insbesondere von ca. 4 nm, aufweisen. Dies ist beispielsweise durch eine Reduktion mit dem Reduktionsmittel LiBHEt3 möglich.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen Nanosilberpartikel, die durch vernetzte, insbesondere durch Zitronensäure vernetzte, und mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierte Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vor zugsweise Poly-ε-Lysin, stabilisiert sind, einen Durchmesser von ca. 10 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) oder ca. 8 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) auf. Dies kann beispielsweise durch Reduktion mit Ascorbinsäure erreicht werden.
  • In manchen Fällen kann es wünschenswert sein, wenn die insbesondere mit Zitronensäure vernetzten und insbesondere mit einem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid amphiphil modifizierten Polyaminosäuren, insbesondere Polylysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, einen kleineren Durchmesser, beispielsweise von ca. 3.1 nm (5 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere) oder ca. 2.7 nm (10 mol-% Zitronensäure bezüglich der eingesetzten Lysin-Monomere), aufweisen.
  • Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, daß es sich bei dem medizintechnischen Produkt um ein temporäres oder dauerhaftes Implantat für den menschlichen oder tierischen Körper handelt. Hierbei handelt es sich bei den antimikrobiell ausgestatteten Implantaten vorzugsweise um Gelenkimplantate, Stents, Schrauben, Nägel und Platten aus Metall und/oder Kunststoff zur Reparatur von Frakturen und insbesondere um Netze, vorzugsweise Herniennetze, und Gefäßprothesen sowie Membranen und Folien, beispielsweise zur Adhäsionsprophylaxe, Inkontinenzbänder sowie allgemein um textile Implantate, insbesondere um Vliese. Die biozide Ausstattung dieser Implantate ermöglicht es, diese auch in akut infizierte oder infektions-gefährdete Körperregionen einzuführen, da die Implantate selbst durch die Ausstattung antimikrobiell wirken und auf diese Weise zu einer Verringerung einer vorhandenen oder potentiellen Infektion beitragen.
  • In einer anderen Ausführungsform handelt es sich bei den medizintechnischen Produkten um medizinische Instrumente, insbesondere um chirurgische Scheren, Zangen und Klammern sowie um Katheter oder Sonden und weitere Instrumente, insbesondere für minimalinvasive Eingriffe. In diesem Zusammenhang ist die bereits erwähnte Haftverbindung der antimikrobiellen Ausstattung mit der Oberfläche des medizintechnischen Produktes von besonderem Vorteil, da die beispielsweise soeben bezeichneten medizinischen Instrumente einer besonders hohen mechanischen Beanspruchung, insbesondere durch Reiben und Wischen, ausgesetzt sind. Die Haftung der antimikrobiellen Ausstattung mit der Produktoberfläche wird insbesondere durch lipophile Wechselwirkungen, vorzugsweise Van-der-Waals-Kräfte, der insbesondere von den Metallnanopartikeln wegweisenden langkettigen aliphatischen Reste der Substanz mit der Produktoberfläche bewirkt.
  • Bei den medizintechnischen Produkten gemäß der vorliegenden Erfindung kann es sich ferner um Erzeugnisse wie beispielsweise Drainageschläuche, Nahtmaterialien oder Wundauflagen handeln. Bei dem Material des medizintechnischen Produktes handelt es sich gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform um ein Metall oder eine Metalllegierung, insbesondere aus Titan, Edelstahl, Magnesium, Tantal oder einer Legierung davon, wobei Magnesium und/oder Tantal wegen ihrer Bioverträglichkeit und Resorbierbarkeit besonders bevorzugt sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes um ein nichtresorbierbares oder mindestens teilweise resorbierbares Polymer. So kann es sich bei dem nichtresorbierbaren Polymer um ein Polyolefin, insbesondere Polyethylen und/oder Polypropylen, einen Polyester, insbesondere Polyethylenterephthalat und/oder Polybutylenterephthalat, ein Polyamid, insbesondere Polyamid-6 oder Polyamid-6,6, oder eine Naturfaser, insbesondere Seide oder Leinen, handeln. Bei dem resorbierbaren Polymer kann es sich insbesondere um ein Polymer auf der Basis der Monomere Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, para-Dioxanon und/oder ε-Caprolacton, vorzugsweise in Form eines Co- und/oder Terpolymers, handeln. Ent sprechend einer weiteren Ausführungsform kann ein medizintechnisches Produkt, dessen Material nicht resorbierbar ist, mit einem mindestens teilweise resorbierbaren, vorzugsweise vollständig resorbierbaren, Polymer, insbesondere mit einem der soeben aufgeführten Polymere, beschichtet werden, um somit die Zutrittsdauer von Flüssigkeiten, insbesondere von Körperflüssigkeiten, zu der antimikrobiellen Ausstattung zu beeinflußen bzw. zu regulieren.
  • In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Material des medizintechnischen Produktes um einen keramischen Werkstoff. Mit Vorteil kann es sich um einen resorbierbaren keramischen Werkstoff, insbesondere um Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat, handeln.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform weist das Produkt Poren, vorzugsweise interkonnektierende Poren, auf. Dies kann besonders vorteilhaft sein, da auf diese Weise eine vergrößerte Oberfläche für die antimikrobielle Ausstattung zur Verfügung steht. Somit kann eine größere Menge des bioziden bzw. antimikrobiellen Komplexmaterials auf und im Falle eines interkonnektierenden Porensystems auch innerhalb des auszustattenden Produktes aufgebracht werden.
  • Das Produkt ist mit Vorteil sterilisierbar und liegt insbesondere in sterilisierter Form vor. Als Sterilisierungsmethoden kommen alle dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere Bestrahlung, Dampfsterilisation, Ethylenoxidbegasung und Plasmasterilisation in Frage, die vorzugsweise die chemische Struktur und/oder die antimikrobiellen Eigenschaften des insbesondere in Form einer Core-Shell-Struktur vorliegenden Komplexmaterials nicht beeinträchtigen. Das erfindungsgemäße medizintechnische Produkt liegt im Gebrauchszustand vorzugsweise in steriler Form vor.
  • Der Gegenstand der Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht wird. In der Lösung liegen die Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel, vorzugsweise gemäß einer der vorhergehenden Ausführungsformen stabilisiert vor. Die Herstellung einer derartigen Lösung erfolgt vorzugsweise ausgehend von amphiphil modifizierten und insbesondere vernetzten Polyaminosäuren. Die so hergestellten Core-Shell-Polymere werden in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und durch Zugabe eines Metallsalzes mit dem entsprechenden Metallion beladen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung enthält durch amphiphil modifizierte und insbesondere vernetzte Polyaminosäuren stabilisierte Metallionen und eignet sich insbesondere für die antimikrobielle Ausstattung von medizintechnischen Produkten, insbesondere zur Ausstattung der bereits genannten medizintechnischen Produkte. Bevorzugt werden die derartig stabilisierten Metallionen der Lösung jedoch in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, insbesondere Vitamin C, Natriumborhydrid, LiHBEt3 oder einem Aldehyd, zu elementaren Metallnanopartikeln reduziert. Im Falle der Verwendung von LiHBEt3 als Reduktionsmittel können davon abgeleitete Lithium-Bor-Spezies aufgrund der Oxophilie des Bors zu einer Vernetzung und damit zu einer Aggregation der amphiphil modifizierten und insbesondere vernetzten Polyaminosäuren führen. Daher und insbesondere wegen seiner Bioverträglichkeit ist die Verwendung von Vitamin C als Reduktionsmittel besonders bevorzugt. Als organische Lösungsmittel können diverse Alkohole, insbesondere Isopropanol oder Propanol, oder aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, sowie Mischungen davon verwendet werden.
  • Weiterhin kann es bevorzugt sein, das antimikrobielle Komplexmaterial als Feststoff, beispielsweise durch Sputtering, oder in Form einer Schmelze oder eines Aerosols auf das auszustattende Produkt aufzubringen.
  • Vorzugsweise wird das antimikrobielle Komplexmaterial in einem Tauchverfahren auf die Oberfläche des nicht ausgestatteten Produktes aufgebracht. Für die antimikrobielle Ausstattung von beispielsweise Nahtmaterialien, Netzen oder Bändern kann es bevorzugt sein, das biozide Komplexmaterial im Durchzugsverfahren von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufzubringen. Weiterhin kann das biozide Komplexmaterial durch dem Fachmann bekannte Ausgieß-, Ausstreich-, Präge- und Sprühtechniken, insbesondere Pressen, Walzen oder Rakeln, auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird zusätzlich ein mindestens teilweise resorbierbares, vorzugsweise vollständig resorbierbares, Polymer, insbesondere in Form einer Lösung, auf die Oberfläche des Produktes aufgebracht. So kann es bevorzugt sein, daß das erfindungsgemäße Produkt nach einer oberflächlichen Beschichtung mit dem antimikrobiellen Komplexmaterial in einem zweiten Beschichtungsverfahren mit einer zweiten Schicht eines resorbierbaren Polymers, insbesondere eines Polyesters, Polyurethans oder Silikons, versehen wird. Vorzugsweise wird als zweite Schicht ein resorbierbares Co- und/oder Terpolymer, insbesondere auf der Basis der Monomere Lactid, Glykolid, Trimethylencarbonat, Polybutyrat, para-Dioxanon und/oder ε-Caprolacton, aufgebracht. Als Lösungsmittel können Alkohole, aliphatische Ester, Ketone oder aromatische Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei Ethylacetat besonders bevorzugt ist. Weiterhin ist es möglich, daß das resorbierbare Polymer nach einer Oberflächenbehandlung des medizintechnischen Produktes, insbesondere nach einer Plasmaaktivierung, auf das Produkt aufgebracht wird.
  • Alternativ dazu kann das mindestens teilweise resorbierbare, vorzugsweise vollständig resorbierbare, Polymer und das antimikrobielle Komplexmaterial gemeinsam in einem Beschichtungsprozess auf das auszustattende medizintechnische Produkt aufgebracht werden. Dies ist besonders vorteilhaft, da ein einziger Beschichtungsprozess wirtschaftlicher und damit kostengünstiger ist.
  • Weiterhin ist es möglich, daß eine Keramik- und/oder Metallbeschichtung, insbesondere gemäß einer der beiden zuletzt beschriebenen Ausführungsformen, auf das auszustattende Produkt aufgebracht wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere eines Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, zusätzlich oder alternativ zu den vorherigen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens in den Werkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben oder nach Herstellung des Produktes durch Quellung in dieses eingelagert wird. Durch die Zugabe zum Werkstoff des Produktes kann eine gleichmäßige Verteilung des antimikrobiellen Komplexmaterials innerhalb des medizintechnischen Produktes sowie auf dessen Oberfläche oder zumindest in Schichten nahe der Produktoberfläche erreicht werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die Lösung sowie auf alternative Zugabeformen des antimikrobiellen Komplexmaterials zum Werkstoff des medizintechnischen Produktes, insbesondere als Feststoff oder in Form einer Schmelze oder eines Aerosols, wird auf die obige Beschreibung verwiesen.
  • In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird das antimikrobielle Komplexmaterial mit dem Produktwerkstoff gemischt und anschließend zum gewünschten Produkt geformt, insbesondere extrudiert, gesponnen, gepreßt, gewalzt, gegossen oder geblasen. Besonders bevorzugt wird eine Mischung aus Polymer und antimikrobiellem Komplexmaterial zu einem Fadenmaterial versponnen, welches je nach Art des verwendeten Polymers zu resorbierbarem oder zu nicht resorbierbarem Nahtmaterial oder zu einem textilen Produkt verwebt oder verwirkt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung mindestens einer Polyaminosäure, insbesondere zur Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes, durch Polymerisation von mindestens trifunktionellen Aminosäuren in flüssiger Phase, wobei die Aminosäuren für die Polymerisation aktiviert und ohne Verwendung von Schutzgruppen polymerisiert werden.
  • In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zur Bereitstellung der flüssigen Phase organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet. Mit Vorteil wird die Polymerisation der Aminosäuren in mindestens einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF) und Ethylacetat, vorgenommen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminosäuren durch mindestens einen Stoff, vorzugsweise einen organischen Stoff, aktiviert. Mit besonderem Vorteil wird als Stoff eine stickstoffhaltige Verbindung verwendet. Bevorzugt werden die Aminosäuren durch Reaktion mit dem Stoff in besonders reaktive Zwischenprodukte (Intermediate), insbesondere Aktivester, überführt und somit aktiviert. Mit besonderem Vorteil reagieren die aktivierten Aminosäuren mit nukleophilen Gruppen, insbesondere mit Aminogruppen, der Aminosäuren. Auf diese Weise kann die Polymerisation der Aminosäuren zu der Polyaminosäure unter besonders milden Reaktionsbedingungen, insbesondere bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.
  • In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminosäuren durch mindestens einen Stoff aus der Gruppe, umfassend Carbodiimide, N-Hydroxysuccinimid (NHS), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und davon abgeleitete Derivate, aktiviert. Weiterhin können die Aminosäuren durch Reaktion mit Pentachlorophenol und/oder Pentafluorophenol aktiviert werden. Als Carbodiimide können insbesondere 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet werden. Die Verwendung von EDC kann insbesondere wegen seiner guten Wasserlöslichkeit bevorzugt sein. So kann beispielsweise das nach erfolgreicher Polymerisation entstandene und von EDC abgeleitete Isoharnstoffderivat durch einfache Reinigungsschritte, insbesondere durch eine wäßrige Extraktion, aus dem Reaktionsansatz entfernt werden. In einer anderen Ausführungsform kann es sinnvoll sein, die Aminosäuren für die Polymerisation durch DCC zu aktivieren.
  • In einigen Fällen ist das Aktivierungspotenzial von Carbodiimiden, insbesondere von DCC, für eine zufriedenstellende Polymerisation nicht ausreichend, da beispielsweise die durch Carbodiimide aktivierte Zwischenprodukte insbesondere durch Folgereaktionen deaktiviert werden können. Bei diesen unerwünschten Folgereaktionen kann es sich insbesondere um Umlagerungsreaktionen handeln, wodurch die aktivierten Intermediate, insbesondere Aktivester, in deaktivierte Produkte, insbesondere Amidverbindungen, überführt werden, ehe sie zur gewünschten Polyaminosäure polymerisieren können. In solchen Fällen kann es erfindungsgemäß sinnvoll sein, die Aminosäuren durch Carbodiimide, insbesondere DCC, und einem weiteren Stoff zu aktivieren. Vorzugsweise reagiert der weitere Stoff mit den aus den Carbodiimiden und den Aminosäuren gebildeten aktivierten Zwischenprodukte unter Bildung von neuen, vorzugsweise reaktiveren, Zwischenprodukten, insbesondere Aktivestern. Die auf diese Weise hergestellten aktiveren Zwischenprodukte reagieren besonders schnell mit den Aminogruppen der für die Polymerisation eingesetzten Aminosäuren. Auf diese Weise kann mit besonderem Vorteil eine Deaktivierung von aktiven Zwischenprodukten vermieden werden. Insbesondere ist somit die Herstellung einer Polyaminosäure, beispielsweise einer Polyaminosäure mit einem gewünschten DP (Degree Of Polymerisation), möglich.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminosäuren durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) aktiviert.
  • In einer anderen insbesondere bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminosäuren durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) aktiviert.
  • Weiterhin können die Aminosäuren durch Thionylchlorid (SOCl2) in DMF als Lösungsmittel aktiviert werden, wobei die Aktivierung vorzugsweise über eine DMF-katalysierte Umsetzung mit Thionylchlorid (SOCl2) vorgenommen wird.
  • Weiterhin können die Aminosäuren durch Erhitzen der flüssigen Phase aktiviert werden. Mit besonderem Vorteil wird durch das Erhitzen eine Kondensationsreaktion zwischen den Carboxyl- und Aminogruppen der Aminosäuren unter Abspaltung von Wasser und Ausbildung von Amid-Bindungen vorgenommen. Die Aktivierung wird insbesondere bei einer Temperatur (Reaktionstemperatur) zwischen 100 und 150 °C, insbesondere zwischen 110 und 140 °C, durchgeführt. Die Aktivierung und Verknüpfung der Aminosäure-Monomere wird insbesondere während eines Zeitraums von 8 bis 96 Stunden, vorzugsweise während ca. 96 Stunden, vorgenommen. Mit Vorteil kann die Reaktionsführung bei unterschiedlichen Temperaturen, insbesondere bei zwei unterschiedlichen Temperaturen, durchgeführt werden. Mit besonderem Vorteil kann die Polymerisation bei Temperaturen von ca. 140 °C und ca. 110 °C durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Reaktionsansatz zunächst auf eine Temperatur von ca. 140 °C gebracht und während ca. 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird der Reaktionsansatz in bevorzugter Weise auf eine Temperatur von ca. 110 °C abgekühlt und während weiteren ca. 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Bevorzugt werden als Anfangskonzentrationen für die Aminosäuren Konzentrationen zwischen 2 und 20 mol/l, insbesondere zwischen 5 und 17 mol/l, vorzugsweise eine Konzentration von ca. 15 mol/l, verwendet.
  • Weiterhin kann es erfindungsgemäß bevorzugt sein, daß die Aminosäuren durch Silylierung, insbesondere durch Reaktion mit Hexamethyldisilazan (HMDS), aktiviert werden. Durch die Silylierung entstehen silylierte Aminosäuren, wobei die Heteroatome der Aminosäuren mindesten teilweise kovalent mit Silylgruppen, insbesondere mit Trimethylsilylgruppen, verbunden sind. Die auf diese Weise aktivierten Aminosäuren können zur Polyaminosäure polymerisiert werden.
  • Die hergestellten Polyaminosäuren können insbesondere durch Filtration und/oder Dialyse aufgereinigt werden. Bei kationischen, insbesondere polykationischen, Polyaminosäuren erfolgt die Aufreinigung mit besonderem Vorteil mit Hilfe der sogenannten CMC(Carboxymethylcellulose)-Methode. Bei der CMC-Methode bilden die Polyaminosäuren mit der in wäßrig-basischer Umgebung löslichen polyanionischen Carboxymethylcellulose vorzugsweise stabile unlösliche Aggregate. Diese Aggregate können durch Filtration von der wäßrigen Umgebung abgetrennt und insbesondere beliebig oft gewaschen werden. Somit können sämtliche Verunreinigungen beseitigt werden. Die Freisetzung der Polyaminosäuren aus den unlöslichen Aggregaten erfolgt vorzugsweise durch Ansäuern in wäßriger Umgebung, da auf diese Weise die protonierte Carboxymethylcellulose (CMC) unlöslich bleibt und die Polyaminosäuren in Lösung gehen. Gegebenenfalls kann bei Anwendung der CMC-Methode auf den Dialyseschritt zur Reinigung der Polyaminosäuren verzichtet werden. Durch geeignete Wahl der Parameter, insbesondere des pH-Wert, der Konzentration, der Zugabegeschwindigkeit und der Art der verwendeten Carboxymethylcellulose, kann erreicht werden, daß einzelne Aminosäuren und Oligomere der Polyaminosäure keine Aggregate mit CMC bilden und mit Vorteil durch Waschschritte entfernt werden können.
  • In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Polyaminosäure in flüssiger Phase amphiphil, insbesondere in Gegenwart von Basen, modifiziert. Zur Herstellung der flüssigen Phase kommen insbesondere organische Lösungsmittel oder -gemische, insbesondere THF, sowie Wasser in Betracht. Bevorzugt werden als Basen ein Amine, insbesondere Triethylamin, verwendet. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, daß für die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure wasserlösliche Basen, insbesondere Alkalilaugen, vorzugsweise Natronlauge, verwendet werden. Bevorzugt wird die Polyaminosäure in flüssiger Phase, vorzugsweise in wäßriger Phase, gelöst. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zu der Lösung der zu modifizierenden Polyaminosäure eine Lösung der für die amphiphile Modifikation vorgesehenen Substanz hinzugegeben. Bevorzugt wird die Substanz in mindestens einem organischen Lösungsmittel, insbesondere THF, gelöst. Weiterhin wird zu der Lösung der zu modifizierenden Polyaminosäure eine Lösung, insbesondere eine wäßrige Lösung, der Base hinzugegeben. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Lösung der für die amphiphile Modifikation vorgesehenen Substanz und die Lösung der Base jeweils gleichzeitig zu der Lösung der Polyaminosäure hinzugegeben. Mit besonderem Vorteil kann die Hinzugabe durch Hinzutropfen erfolgen. Erfindungsgemäß ist es weiterhin besonders bevorzugt, daß als Substanz für die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure mindestens eine Fettsäure, vorzugsweise Palmitin- und/oder Stearinsäure, oder ein Fett säurederivat, vorzugsweise Palmitin- und/oder Stearinsäurechlorid, verwendet werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
  • Vorzugsweise werden mit Hilfe des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens verzweigte, insbesondere hyperverzweigte, Polyaminosäuren, insbesondere Homopolyaminosäuren, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, hergestellt. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
  • Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung eines Komplexmaterials, insbesondere eines Komplexmaterials gemäß der vorliegenden Erfindung, aus Metallnanopartikeln und mindestens einem Makromolekül, wobei das Makromolekül mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure besteht, vorzugsweise aus Poly-ε-Lysin, und insbesondere jeden Metallnanopartikel hüllenartig umgibt, als Biozid bei einem medizintechnischen Produkt, insbesondere bei einem Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung. Bezüglich weiterer Einzelheiten, insbesondere in Bezug auf die amphiphil modifizierende Substanz und/oder die vernetzende Komponente, wird auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
  • Das erfindungsgemäße Produkt weist durch die molekulare Struktur und den Aufbau seiner Ausstattung bioverträgliche, insbesondere gewebeverträgliche, und gleichzeitig äußerst wirkungsvolle antimikrobielle bzw. biozide Eigenschaften auf. Die Zusammensetzung des Komplexmaterials aus körpereigenen Stoffen, insbesondere Zitronensäure, Stoffen, die aus körpereigenen Verbindungen aufgebaut sind (Polyaminosäure), insbesondere Poly-ε-Lysin, körperverträglichen Stoffen, insbesondere Palmitin- und/oder Stearinsäure, sowie aus in den verabreichten Mengen für den Körper unbedenklichen Metallnanopartikeln, insbesondere Silbernanopartikel, gewährleistet die soeben angeführte Bioverträglichkeit des antimikrobiell ausgestatteten Produktes.
  • Die antimikrobiellen Eigenschaften der Ausstattung beruhen sowohl auf der bioziden Wirkung der Metallnanopartikel, insbesondere Silbernanopartikel, als auch der Polyaminosäure, insbesondere Poly-ε-Lysin. Die Zusammenführung dieser antimikrobiell wirkenden Stoffe in Form eines Komplexmaterials bedingt dessen hohe Wirksamkeit gegen insbesondere schädliche Mikroorganismen bzw. Keime. Die bereits mehrfach erwähnte und beschriebene Core-Shell-Struktur des Komplexmaterials bewirkt einerseits die Stabilisierung der Metallnanopartikel und verhindert damit eine Ausfällung und unkontrollierbare Akkumulation des Metalls im Körper, andererseits vermittelt die hydrophobe Schale (Shell) der Struktur die ebenfalls bereits erwähnte und beschriebene Haftung der Ausstattung insbesondere an die Produktoberfläche. Auf diese Weise wird eine unkontrollierbare oder auch eine kontinuierliche Freisetzung des Metalls in die Umgebung, insbesondere in das umliegende Körpergewebe, und das Risiko von möglicherweise auftretenden Nebenwirkungen vermieden.
  • Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich durch die nachfolgende Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand eines Beispiels. Hierbei können die einzelnen Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die beschriebene Ausführungsform dient lediglich zur Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und ist in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
  • Beispiel 1: Herstellung von ε-Poly-L-Lysin
  • Zu einer Lösung aus 0.200 g L-Lysinhydrochlorid in 4 ml Wasser (dest.) werden bei Raumtemperatur 0.627 g 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl] carbodiimidhydrochlorid in fünf Portionen zugegeben, wobei die Reaktionslösung zwischen zwei Zugaben 24 Stunden gerührt wird. Nach Poly merisationsende wird das Reaktionsgemisch gegen Wasser dialysiert (Dialysemembran mit einem Cut-oft von 2000 g/mol) und das Polypeptid erhalten. Es wurden 0.016 g farbloses Polymer erhalten (Ausbeute: 9 %).
  • Beispiel 2: Polymerisation von L-Lysin durch Zugabe von DCC
  • Zu einer gerührten farblosen Suspension aus 200 mg L-Lysin (1.37 mmol, 1.0 Äquivalente) in 5 ml Ethylacetat wurden 564 mmg (2.74 mmol, 2.0 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die farblose Suspension (nicht milchig) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Abziehen des Lösungsmittels bis zur Trockene eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit 20 ml Wasser versetzt und die entstandene farblose Suspension zentrifugiert (10 Minuten bei 4.000 Umdrehungen pro Minute). Der abgetrennte farblose Feststoff wurde zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen klaren Phasen wurden auf ca. 10 ml Lösung eingeengt, wobei eine Trübung eintrat. Die entstandene Suspension wurde filtriert und das Filtrat gegen Wasser dialysiert (MWCO 2000). Aus der Dialyse wurden ca. 1 mg farbloses Polymer erhalten.
  • Beispiel 3: Polymerisation von L-Lysin durch Zugabe von DCC/NHS
  • Zu einer gerührten farblosen Suspension aus 200 mg L-Lysin (1.37 mmol, 1.0 Äquivalente) in 5 ml Ethylacetat wurden 566 mg (2.74 mmol, 2.0 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid und 316 mg (2.74 mmol, 2.0 Äquivalente) N-Hydroxysuccinimid (NHS) zugegeben. Die milchige Suspension wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Abziehen des Lösungsmittels bis zur Trockene eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit 20 ml Wasser versetzt und die entstandene farblose Suspension zentrifugiert (10 Minuten bei 4.000 Umdre hungen pro Minute). Der abgetrennte farblose Feststoff wurde zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen klaren Phasen wurden auf ca. 10 ml eingeengt, wobei eine Trübung eintrat. Die entstandene Suspension wurde filtriert und das Filtrat gegen Wasser dialysiert (MWCO 2000). Aus der Dialyse wurden 55 mg von farblosem Poly-L-Lysin (0.43 mmol Lysin-Einheiten, Ausbeute: 33 %) erhalten.
  • Beispiel 4: Silylierung von L-Lysin mit Hexamethyldisilazan (HMDS)
  • Es wurden 9.14 g L-Lysinhydrochlorid (0.050 mol, 1.0 Äquivalente) in 53 ml Hexamethyldisilazan (41.022 g, 0.254 mmol, 5.1 Äquivalente) suspendiert und die Suspension auf 130 °C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde eine gelbe Lösung erhalten, nach 24 Stunden wurde die Lösung dunkelbraun. Es wurde restliches Hexamethyldisilazan im Vakuum (63 °C, 20 mbar) entfernt und eine dunkelbraune ölige Masse erhalten. Über Destillation (90 °C, 0.1 mbar) wurden 5.68 g farbloses Öl von silyliertem L-Lysin erhalten. Mit einem Silylierungsgrad von 1.9 pro Lysinmolekül berechnet sich eine Ausbeute von 40 % bezüglich des eingesetzten L-Lysins.
  • Beispiel 5: Polymerisation des silylierten L-Lysins
  • Es wurden 2.860 mg des silylierten L-Lysins (ca. 0.012 mol Lysin-Anteil und ca. 0.023 mol, 1.0 Äquivalente, Trimethylsilyl-Anteil) unter Rückfluß auf 80 °C erhitzt und 1.0 ml Isopropanol (0.785 g, 0.013 mol, 0.6 Äquivalente) langsam dazugetropft. Es bildete sich langsam ein orangener Feststoff in einer hellgelben Flüssigkeit. Nach 8 Stunden wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden weitere 1.4 ml Isopropanol zugegeben. Nach einer Stunde wurden 2 ml Wasser zugegeben und das gesamte Lösungsmittel sowie das entstandene Hydroxytrimethylsi lan im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und gegen Wasser dialysiert (MWCO 2000). Aus der Dialyse wurden 60 mg gelbliches Polymer (ca. 4 % Ausbeute) erhalten.
  • Beispiel 6: Polykondensation
  • Es wurden 7.422 g L-Lysin·H2O (0.045 mol) in 5.0 ml Wasser im Ultraschallbad gelöst. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer so viel Wasser entfernt, bis eine Trübung eintrat, welche an Luft in eine klare dickflüssige Lösung überging. Durch Differenzwägung ergab sich, dass 3.0 ml Wasser als Lösungsmittel verblieben. Die wässrige L-Lysinlösung wurde auf 160 °C (Ölbadtemperatur) unter Rückfluss erhitzt und 2 Tage lang gerührt. Anschließend wurde auf 120 °C heruntertemperiert und weitere 2 Tage gerührt. Es wurde während der Reaktion regelmäßig ein leichter Stickstoffstrom für wenige Minuten durch die Apparatur geleitet, um Wasser zu entfernen. Nach beendeter Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die sehr zähe orangene Masse in Wasser gelöst und anschließend gegen Wasser dialysiert (MWCO 2000). Aus der Dialyse wurden 2.278 g Polymer erhalten (Ausbeute: ca. 37 %).
  • Beispiel 7: Modifizierung von ε-Poly-L-Lysin
  • Zu einer Suspension von 12 mg getrocknetem ε-Poly-L-Lysin in 3 ml i-Propanol (iso-Propanol) werden bei Raumtemperatur 61 μl NEt3 (Triethylamin) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 142 μl des Gemisches aus Palmitin- und Stearinsäuresäurechlorid (Gemisch 40:60, Gew.-%) langsam in 1 ml i-Propanol zugetropft. Dabei wird mehrmals für wenige Sekunden ein Vakuum angelegt (750-800 mbar), um gebildetes Aerosol zu entfernen. Nach vollendeter Zugabe des Säurechlorids wird die Reaktionslösung weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden nochmals 61 μl NEt3 zugegeben und 12 Stunden gerührt. Aus der Dialyse (Dialysemembran mit einem Cut-oft von 2000 mg/mol) gegen i-Propanol wird das mit Fettsäure modifizierte ε-Poly-L-Lysin erhalten (Modifizierungsgrad 27%, entspricht dem Anteil an freien Aminogruppen des Polylysins, die mit dem Gemisch aus Palmitin- und Stearinsäurechlorid reagiert haben).
  • Beispiel 8: Modifizierung von Poly-L-Lysin
  • Es wurden 0.500 g des nach Beispiel 6 synthetisierten Polylysins (ca. 3.900 mmol, 1.0 Äquivalente) in 20 ml Wasser gelöst. Unter Rühren wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 1.450 ml Säurechlorid (1.313 mg, 4.500 mmol, 1.2 Äquivalente) in 6 ml THF und gleichzeitig eine Lösung aus 0.180 g Natronlauge (4.500 mmol, 1.2 Äquivalente) in 2 ml Wasser zugetropft. Die Lösung wurde nach bereits Zugabe von geringen Mengen an Säurechloridlösung trübe. Nach beendeter Zugabe wurde eine milchige dicke Suspension erhalten, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Suspension wurde zentrifugiert und anschließend filtriert und der farblose Feststoff zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Anschließend wurde i-Propanol zum Feststoff zugegeben und die gelbliche Suspension gegen i-Propanol dialysiert (MWCO 2000). Aus der Dialyse wurden 873 mg Polymer erhalten, d.h. bei vollständiger Umsetzung einer Ausbeute von 60 % des eingesetzten Poly-L-Lysin – nun amphiphil modifiziert.
  • Beispiel 9: Vernetzung von ε-Poly-L-Lysin durch Zitronensäure
  • Es wurde zunächst eine Polymerisation von 0.200 g L-Lysinhydrochlorid (1.00 Äquivalente) gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Anschließend wurde nach 24 Stunden der letzten EDC-Zugabe eine frisch zubereitete Lösung aus 0.0106 g Zitronensäure (0.055 mmol, 0.05 Äquivalente) und 0.032 g EDC·HCL (0.167 mmol, 0.15 Äquivalente) in 1 ml Wasser zugegeben. Für eine höhere Vernetzung wurde bei gleicher Vorgehensweise und gleichem Ansatz 0.0212 g Zitronensäure (0.110 mmol, 0.10 Äquivalente) und 0.064 g EDC·HCL (0.334 mmol, 0.30 Äquivalente) eingesetzt.
  • Beispiel 10: Beladen der Polymerartikel mit Silber(I)-nitrat und Reduktion
  • Es werden unter Stickstoffatmosphäre 10 mg modifiziertes ε-Poly-L-Lysin in 7,6 ml Toluol gelöst und 5,7 mg AgNO3 in drei Portionen (24 Stunden Rührzeit nach jeder Zugabe) zugegeben. Es wird eine klare, stabile Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung erhalten. Es werden 0,1 ml der Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung (Inhalt: 0,13 mg Polymer, 0,05 mg AgNO3) mit 2 ml i-Propanol verdünnt und mit 0,03 ml einer 0,02 M L-Ascorbinsäure-Lösung (in i-Propanol) versetzt. Die Lösung färbt sich intensiv gelb. Alternativ können 0,1 ml der Silber(I)-Polymer-Toluol-Lösung (Inhalt: 0,13 mg Polymer, 0,05 mg AgNO3) mit 2 ml i-Propanol verdünnt und mit 0,06 ml einer verdünnten 0,01 M Li[HBEt3]-Lösung (in THF) versetzt werden. Die Lösung färbt sich intensiv gelb.
  • Beispiel 11: Herstellung von Filmen auf Glasobjektträgern
  • Zur Herstellung eines Filmes wurde eine Silber(0)-Polymer-Lösung auf eine markierte Fläche von ca. 1 cm2 des Glasobjektträgers mit einer Pipette aufgetragen. Der Objektträger wurde auf eine Heizplatte gelegt und das Lösungsmittel abgedampft. Dabei wurde mit der Pipette die immer konzentrierter werdende Lösung auf dem Glas verrührt, so dass ein Film in der markierten Zone gebildet wurde.
  • Beispiel 12: Bakterientests
  • Es wurden für die Bakterientests ca. 1 cm2 große Filme auf Glasobjektträger hergestellt: 4 μg Silber in 40 μg Polymer bzw. 10 μg Silber in 100 μg Polymer. Zur Vorbereitung der Bakterienzellen wurden 50 ml eines sterilen Standard-Kulturmediums der Fa. Merck mit 100 μl Suspension von Staphylokokkus Aureus-Zellen (ca. 1011 Zellen pro ml) in PBS (Phosphate buffered saline, pH 7.0) angeimpft, für 6 Stunden bei 37 °C unter Schütteln inkubiert. Nach Zentrifugieren der Bakteriensuspension wurden die Zellen zweimal mit PBS (pH 7.0) gewaschen, dann mit PBS resuspendiert und weiter mit PBS auf eine Konzentration von 5 × 108 Zellen pro ml verdünnt. Die Zellkonzentration wurde durch die Absorption bei 600 nm überprüft. Die hergestellten Filme wurden für 2 Minuten in PBS gewaschen und mit der Bakteriensuspension besprüht. Anschließend wurden die Objektträger in je eine Petri-Schale gelegt und 25 ml an Wachstumsagar (1.5 Gew.-% Agar in Wachstumsmedium wurde für 5 Minuten auf 100 °C erhitzt und schnell auf 40 °C abgekühlt) zugegeben. Danach wurden die Petri-Schalen bei 37 °C inkubiert. Die Filme mit einer Mindestmenge an Silber von 10 μg pro cm2 verhinderten das Wachstum der aufgesprühten Staphylokokkus Aureus-Zellen zu mehr als 99 %.

Claims (29)

  1. Medizintechnisches Produkt mit einer antimikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden.
  2. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausstattung zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Produktes, insbesondere in Form einer Beschichtung, vorgesehen ist.
  3. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausstattung im Inneren des Produktes vorgesehen ist.
  4. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Metallnanopartikel hüllenartig von mindestens einer Polyaminosäure umgeben ist.
  5. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure eine Homo- oder Heteropolyaminosäure, insbesondere eine Homopolyaminosäure, ist.
  6. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure aus natürlich vorkommenden und/oder synthetischen, insbesondere aus natürlich vorkommenden, Aminosäuren besteht.
  7. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure mindestens eine basische, saure oder S-H-Gruppen tragende Aminosäure, insbesondere eine solche aus der Gruppe Cystein, Methionin, Tryptophan, Histidin, Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und deren Derivate, enthält.
  8. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure eine lineare Struktur aufweist.
  9. Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure eine verzweigte, vorzugsweise eine hyperverzweigte, Struktur aufweist.
  10. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polylysin, insbesondere Poly-α-Lysin und/oder Poly-ε-Lysin, vorzugsweise Poly-ε-Lysin, ist.
  11. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polylysin einen Polymerisationsgrad (DP, Degree Of Polymerisation) von 10 bis 15, insbesondere 12 bis 14, vorzugsweise ca. 13, aufweist.
  12. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polylysin ein Molekulargewicht zwischen 3.000 und 6.000 g/mol, insbesondere zwischen 4.000 und 5.000 g/mol, aufweist.
  13. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure mit einer Substanz, insbesondere einer solchen mit mindestens einem aliphatischen Rest, amphiphil modifiziert ist, wobei der aliphatische Rest der Substanz insbesondere von den Metallnanopartikeln weg nach außen orientiert ist.
  14. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Rest 6 bis 22, insbesondere 12 bis 18, vorzugsweise 16 und/oder 18, Kohlenstoffatome aufweist.
  15. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um mindestens eine bioverträgliche Substanz, insbesondere eine Fettsäure oder ein Fettsäurederivat, vorzugsweise um Palmitin- und/oder Stearinsäure, handelt.
  16. Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Modifikation der Polyaminosäure auf kovalenten Bindungen, insbesondere auf Amidbindungen, beruht.
  17. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an freien Aminogruppen nach amphiphiler Modifikation zwischen 0,5 und weniger als 50%, insbesondere zwischen 10 und 40%, insbesondere zwischen 20 und 40%, vorzugsweise bei ca. 37%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Aminosäure-Monomere, vorzugsweise Lysin-Monomere.
  18. Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz über eine vernetzende Komponente, insbesondere eine polyfunktionelle Carbonsäure, vorzugsweise Zitronensäure, mit der Polyaminosäure verbunden ist, insbesondere kovalent.
  19. Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an freien Aminogruppen nach amphiphiler Modifikation der vernetzten Polyaminosäure zwischen 15 und 45%, insbesondere zwischen 25 und 35%, vorzugsweise bei ca. 30%, liegt, bezogen auf die ursprüngliche Aminogruppen-Gesamtmenge der zur Herstellung der Polyaminosäure verwendeten Aminosäure-Monomere, vorzugsweise Lysin-Monomere.
  20. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Metallnanopartikeln um Gold-, Silber-, Kupfer oder Zinknanopartikel handelt, wobei Silbernanopartikel bevorzugt sind.
  21. Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallnanopartikel einen Durchmesser von 0,5 bis 20 nm, insbesondere 1 bis 20 nm, vorzugsweise 1 bis 14 nm, aufweisen.
  22. Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Komplexmaterial, insbesondere in Form einer Lösung, von außen auf das nicht ausgestattete Produkt aufgebracht oder in den Werkstoff des Produktes bei dessen Herstellung zugegeben wird.
  23. Verfahren zur Herstellung mindestens einer Polyaminosäure, insbesondere zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 21, durch Polymerisation von mindestens trifunktionellen Aminosäuren in flüssiger Phase, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren für die Polymerisation aktiviert und ohne Verwendung von Schutzgruppen polymerisiert werden.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren durch mindestens einen Stoff, vorzugsweise einen organischen Stoff, aktiviert werden.
  25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren durch mindestens einen Stoff aus der Gruppe, umfassend Carbodiimide, N-Hydroxysuccinimid (NHS), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), Pentafluorophenol, Pentachlorophenol und davon abgeleitete Derivate, aktiviert werden.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) aktiviert werden.
  27. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren durch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) aktiviert werden.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure amphiphil modifiziert wird, insbesondere in Gegenwart von Basen.
  29. Verwendung eines Komplexmaterials aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden und insbesondere jeden Metallnanopartikel hüllenartig umgeben, als Biozid bei einem medizintechnischen Produkt, insbesondere bei einem solchen nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
DE200610011217 2005-09-09 2006-03-03 Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung Withdrawn DE102006011217A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200610011217 DE102006011217A1 (de) 2006-03-03 2006-03-03 Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
PCT/EP2006/008714 WO2007028607A2 (de) 2005-09-09 2006-09-07 Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
AT06777174T ATE475437T1 (de) 2005-09-09 2006-09-07 Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US11/662,171 US8858972B2 (en) 2005-09-09 2006-09-07 Antimicrobial medicotechnical product, process for its preparation and use
DE502006007526T DE502006007526D1 (de) 2005-09-09 2006-09-07 Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
EP06777174A EP1841471B1 (de) 2005-09-09 2006-09-07 Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200610011217 DE102006011217A1 (de) 2006-03-03 2006-03-03 Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102006011217A1 true DE102006011217A1 (de) 2007-09-06

Family

ID=38329346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200610011217 Withdrawn DE102006011217A1 (de) 2005-09-09 2006-03-03 Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102006011217A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1967217A3 (de) * 2007-03-09 2009-10-21 Aesculap AG Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
DE102008052837A1 (de) * 2008-10-13 2010-04-15 Aesculap Ag Textiles Implantat mit Kern-Mantel-Aufbau und Verfahren zu seiner Herstellung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050461A1 (en) * 1997-05-05 1998-11-12 Icet, Inc. Encrustation and bacterial resistant coatings for medical applications
WO2004056404A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Novartis Ag Medical devices having antimicrobial coatings thereon
US20040234604A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Stefan Mecking Medical-technology product, process for its production, and use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050461A1 (en) * 1997-05-05 1998-11-12 Icet, Inc. Encrustation and bacterial resistant coatings for medical applications
WO2004056404A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Novartis Ag Medical devices having antimicrobial coatings thereon
WO2004056403A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Novartis Ag Method for making medical devices having antimicrobial coatings thereon
US20040234604A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-25 Stefan Mecking Medical-technology product, process for its production, and use
DE10323597A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-09 Aesculap Ag & Co. Kg Medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHLOTTERBECK,Ulf,et.al.: Hybrids of silver nanoparticles with amphiphilic hyperbranched macromolecules exhibiting antimicrobial properties. In: Chem.Comm.,2002,S.3018,3019; *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1967217A3 (de) * 2007-03-09 2009-10-21 Aesculap AG Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
US8105619B2 (en) 2007-03-09 2012-01-31 Aesculap Ag Antimicrobial medicotechnical product, process for its production and use
DE102008052837A1 (de) * 2008-10-13 2010-04-15 Aesculap Ag Textiles Implantat mit Kern-Mantel-Aufbau und Verfahren zu seiner Herstellung

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1841471B1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches produkt, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
EP1967217B1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
DE102005044360A1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
EP1112095B1 (de) Biologisch aktive implantate
DE69917285T2 (de) Stabilisierte zusammensetzungen mit antibakterieller wirksamkeit
TWI405536B (zh) 用於防止微生物附著之非濾出型界面活性膜組成物
DE3751938T2 (de) Saure dekristallisierung von hochkristallin chitosan oder teilentacetylierten chitin
JP5415663B2 (ja) ヒドロカルビルスルトン化合物(a hydrocarbyl sultone compound)による化学修飾ポリアミノ糖
EP1635886A1 (de) Biozides medizintechnisches produkt enthaltend verzweigte amphiphile makromoleküle und metallnanopartikel, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
Zhou et al. Quaternized chitin/tannic acid bilayers layer-by-layer deposited poly (lactic acid)/polyurethane nanofibrous mats decorated with photoresponsive complex and silver nanoparticles for antibacterial activity
EP3694568B1 (de) Amphiphiles antimikrobielles hydrogel
AU2009353337B2 (en) Antimicrobial/antibacterial medical devices coated with traditional chinese medicines
EP3648806A1 (de) Bioresorbierbare oberflächenbeschichtung zur degradationsverzögerung
WO2019034207A2 (de) Verfahren zur herstellung einer biokompatiblen schicht auf einer implantatoberfläche
Long et al. A hydrophobic cationic polyphenol coating for versatile antibacterial and hemostatic devices
DE102006011217A1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
EP3032949B1 (de) Mittel enthaltend mikropartikel zur reinigung und zum schutz von technischen oberflächen
EP1924298B1 (de) Bioverträgliches antimikrobielles nahtmaterial
DE102004011293A1 (de) Antimikrobielles medizintechnisches Produkt
DE19600095A1 (de) Verwendung von Lactidpolymeren zur Adhäsionsprophylaxe
US10195158B2 (en) Bioactive oil based polyesteramide nanofibers for wound healing applications
DE102014108727B4 (de) Beschichtete Erzeugnisse für den oralen Bereich, Verwendung und Beschichtungsverfahren für Chitosan
Sekar et al. Synthesis and characterization of chemically modified collagen based nanobiocomposite containing silver nanorods incorporated with ciprofloxacin
Auddy et al. Research Article New Guar Biopolymer Silver Nanocomposites for Wound Healing Applications
Corsi et al. DEVELOPMENT OF POLY (ESTER AMIDE) S BASED MEMBRANES WITH ANTIBACTERIAL PROPERTIES

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: AESCULAP AG, 78532 TUTTLINGEN, DE

Owner name: ALBERT-LUDWIGS-UNIVERSITAET FREIBURG, 79098 FR, DE

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20121002