DE102005020882A1

DE102005020882A1 - Use of gaboxadol and its derivatives as kinase inhibitor for the treatment of e.g. kinase induced disease, cancer, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and angiogenesis

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Publication number: DE102005020882A1
Application number: DE102005020882A
Authority: DE
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Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2006-11-09

Abstract

Use of gaboxadol and its derivatives (A) as a kinase inhibitor for the treatment of kinase induced diseases. ACTIVITY : Cytostatic; Ophthalmological; Antiangiogenic; Antiarthritic; Antiarteriosclerotic; Antipsoriatic; Dermatological; Endocrine-Gen.; Neuroprotective; Nootropic; Antiparkinsonian; CNS-Gen.; Muscular-Gen.; Vasotropic; Cerebroprotective; Anticonvulsant; Anti-HIV; Tranquilizer. MECHANISM OF ACTION : Kinase inhibitor; Rho-kinase inhibitor. The kinase inhibiting activity of (I) to treat kinase-induced disease was tested using biological assays. The results showed that (I) inhibits the kinase induced disease at 10 mu M.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 5-Hydroxyisoxazolen als Medikamente zur Behandlung von Kinase induzierten Krankheiten.The The present invention relates to the use of 5-hydroxyisoxazoles as drugs for the treatment of kinase-induced diseases.

Kinasen katalysieren die Phosphorylierung der Aminosäurereste Serin, Threonin und Tyrosin in Proteinen. Dabei reagiert ATP oder GTP mit dem Substrat zu ADP oder GDP und der phosphorylierten Hydroxygruppe der Aminosäure. Phosphatasen dagegen katalysieren die Rückreaktion.kinases catalyze the phosphorylation of the amino acid residues serine, threonine and Tyrosine in proteins. ATP or GTP reacts with the substrate to ADP or GDP and the phosphorylated hydroxy group of the amino acid. phosphatases however, catalyze the reverse reaction.

Proteinkinasen spielen eine entscheidende Rolle in der Regulierung der Aktivität der Akzeptorproteine (Signaltransduktionskaskade). Signale von außerhalb der Zelle werden durch Zelloberflächen-Rezeptoren wie z. B. Tyrosin-Kinasen (RTKs) aufgenommen. Durch die Bindung von "signalgebenden" Moleküle oder sogenannten Effektoren oder Liganden, werden die RTKs autophosphoryliert. Diese Autophosphorylierung erlaubt es den RTKs mit anderen Proteinen, sogenannten Adapter-Proteinen, eine Wechselwirkung einzugehen. Diese Proteinkomplexe sind ihrerseits in der Lage, andere intrazelluläre Proteine zu aktivieren, was zu einer ganzen Kette von Proteininteraktionen führt wodurch das ursprünglich extrazelluläre Signal von der Zelloberfläche bis in den Zellkern übertragen wird. Das übertragene Signal ist somit in der Lage, den Zellzyklus oder andere wichtige Zellfunktionen zu beeinflussen.protein kinases play a crucial role in regulating the activity of acceptor proteins (signal transduction cascade). Signals from outside The cell are by cell surface receptors such. As tyrosine kinases (RTKs). By binding "signaling" molecules or so-called effectors or ligands, the RTKs are autophosphorylated. This autophosphorylation allows the RTKs to interact with other proteins, called adapter proteins, to enter into an interaction. These protein complexes are in turn capable of other intracellular Activating proteins, resulting in a whole chain of protein interactions leads by that originally extracellular Signal from the cell surface to transferred to the nucleus becomes. The transferred Signal is thus able to cycle the cell or other important To influence cell functions.

Zu den Effektoren der Rezeptor-Tyrosin-Kinasen gehören beispielsweise Insulin und viele Wachstumsfaktoren, wie z. B. die Wachstumsfaktoren der Blutplättchen (PDGF) oder epidermale Wachstumsfaktoren (EGF). Rezeptor-Tyrosin-Kinasen spielen u.a. eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Bildung der Blutgefäße (Angiogenese) oder lymphatischer Gefäße (Lymphangiogenese). Hierbei werden Endothelzellen von bereits existierenden Gefäßen angeregt, zu wachsen, zu sprossen und sich auszudehnen, um neue Kapillargefäße zu bilden. In diesem Zusammenhang sind insbesondere die Zelloberflächen-Rezeptoren VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) und FGFR (fibroblast growth factor receptor) sowie als Effektoren entsprechende Wachstumsfaktoren der VEGF-Familie oder FGF-Familie zu nennen. Weitere bekannte Beispiele für natürliche angiogene Effektoren (Liganden) sind u.a. der Turtior-Necrosis-Faktor (TNF-α), Interleukin 8 oder der sogenannte Tie₂-Ligand.The effectors of the receptor tyrosine kinases include, for example, insulin and many growth factors, such as. Platelet growth factors (PDGF) or epidermal growth factors (EGF). Receptor tyrosine kinases play an important role in regulating the formation of blood vessels (angiogenesis) or lymphatic vessels (lymphangiogenesis). Here, endothelial cells from already existing vessels are stimulated to grow, sprout and expand to form new capillaries. In this context, the cell surface receptors VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) and FGFR (fibroblast growth factor receptor) as well as effectors corresponding growth factors of the VEGF family or FGF family should be mentioned in particular. Other known examples of natural angiogenic effectors (ligands) include the Turtior necrosis factor (TNF-α), Interleukin 8 or the so-called Tie ₂ ligand.

Die unkontrollierte Stimulierung von Proteinkinasen kann zu pathologischen Prozessen, wie z. B. Krebs führen. Beispielsweise kann ein genetisch veränderte Rezeptor, also eine mutierte Rezeptor-Tyrosin-Kinase, die auch in Abwesenheit eines geeigneten Effektors konstitutiv Signale an andere Proteine weiterleitet, zur Entstehung von Krebs führen. Solche Aktivierungsmutationen von RTKs sind mit einer Vielzahl menschlicher Erkrankungen verknüpft. So sind beispielsweise konstitutiv aktive FGF- Rezeptoren für eine Vielzahl von Erbkrankheiten verantwortlich. Die inkorrekte Regulation der Angiogenese spielt eine wichtige Rolle im Verlauf einer große Anzahl von Krankheiten. So haben im Falle von Krebserkrankungen verschiedene Studien ergeben, daß Tumoren in kritischer Weise von einer ausreichenden Blutversorgung abhängig sind. Wenn die Angiogenese gehemmt werden kann, kann auch das Tumorwachstum gestoppt oder sogar revertiert werden. Auch die Induktion dar Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei Krebserkrankungen und.The Uncontrolled stimulation of protein kinases can be pathological Processes, such as B. cause cancer. For example, a genetically modified receptor, so a mutant receptor tyrosine kinase, even in the absence of a suitable effectors constitutively relay signals to other proteins, for Cause cancer. Such activation mutations of RTKs are with a variety of human Diseases linked. For example, constitutively active FGF receptors are responsible for a variety of hereditary diseases responsible. The incorrect regulation of angiogenesis plays an important role in the course of a large number of diseases. Thus, in the case of cancer, various studies have revealed that tumors critically dependent on adequate blood supply. If angiogenesis can be inhibited, tumor growth can also be stopped or even reverted. Also the induction is lymphangiogenesis plays an important role in cancers and.

Die Regulation der Proteinkinase-Aktivität von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen kann im Prinzip auf unterschiedliche Weise erfolgen. So können beispielsweise Antikörper eingesetzt werden, welche die Interaktion der Rezeptoren mit den Liganden blockieren. Alternativ ist der Einsatz 1össlicher extrazellulärer Rezeptorabschnitte zur Bindung des entsprechenden Liganden in einen inaktiven Komplex (Sequestrierung) bei Aiello et al. (1995, Proc. Natl. Acad. Vol. 92: 10457–10461) beschrieben. Sowohl die zuvor genannten Antikörper als auch die lösslichen Rezeptoranteile weisen jedoch erhebliche Nachteile auf. Beide werden schnell aus dem Kreislaufsystem entfernt. Ferner handelt es sich in diesem Fall um sehr große Moleküle deren Fähigkeit zur Gewebepenetration sehr limitiert ist. Ihre Herstellung, insbesondere die der Antiköper für die pharmazeutische Anwendung ist sehr aufwendig und teuer. Darüber hinaus repräsentieren sie Verbindungen, die eine Immunantwort auslösen können, so das ihre biologische Effektivität stark abnimmt bzw. gänzlich außer Kraft gesetzt wird.The Regulation of protein kinase activity of receptor tyrosine kinases can in principle done in different ways. So, for example antibody used, which the interaction of the receptors with the Block ligands. Alternatively, the use is 1össlicher extracellular Receptor sections for binding the corresponding ligand in one inactive complex (sequestration) in Aiello et al. (1995, Proc. Natl. Acad. Vol. 92: 10457-10461) described. Both the aforementioned antibodies and the soluble ones Receptor shares, however, have significant disadvantages. Both will quickly removed from the circulatory system. Further, it is in this case, very large molecules their ability for tissue penetration is very limited. Their production, in particular the antibodies for the pharmaceutical application is very complicated and expensive. Furthermore represent They are compounds that can trigger an immune response, so that their biological effectiveness strongly decreases or completely except Force is set.

Eine weitere Möglichkeit die Aktivität von Protein-Kinasen zu regulieren, ist die Hemmung durch ähnliche Verbindungen, die beispielsweise mit dem natürliche Substrat ATG oder GTP um die Substratbindedomäne konkurrieren. In diesem Zusammenhang sind eine Reihe von Molekülen (z.B. Indolinone) beschrieben, die zur Hemmung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs) fähig sind. Kristallographische Studien an dem RTK Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) haben gezeigt, das der Oxindol-Anteil der Indolinone mit der gleichen Bindungsstelle interagieren wie der Adeninring des natürlichen Substrats ATP (Mohammadi, M. et Science, 276: 955–960). Niedermolekulare Kinase Inhibitoren haben häufig Nachteile wie Nebenwirkungen und sind darüberhinaus nicht potent genug, um in der zu behandelnden Krankheit als Monotherapie eingestzt werden zu können.Another possibility to regulate the activity of protein kinases is the inhibition by similar compounds that compete, for example, with the natural substrate ATG or GTP for the substrate binding domain. In this context, a number of molecules (eg indolinones) are described which are capable of inhibiting receptor tyrosine kinases (RTKs). Crystallographic studies on the RTK Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) have shown that the oxindole portion of the indolinones interact with the same binding site as the adenine ring of the natural substrate ATP (Mohammadi, M. et Science, 276: 955-960). Low molecular weight kinase inhibitors often have disadvantages such as side effects and Moreover, they are not potent enough to be used as monotherapy in the disease to be treated.

Zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die von Proteinkinasen regulierte Signaltransduktion außer Kontrolle geraten ist, ist es daher von enormer medizinischer Relevanz, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen die Aktivität von Oberflächen-Rezeptor-Proteinkinasen, vorteilhafterweise Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTKs), reguliert oder bevorzugt blockiert werden kann, um dadurch den Verlauf der Erkrankungen zu mindern oder sogar zu unterbinden. Krankheiten, bei denen die Aktivität von Proteinkinasen krankhaft außer Kontrolle geraten ist, können z.B. Krebsarten sein, in denen eine gestörte Apoptose zur unkontrollierten Zellvermehrung führt.to Treatment of diseases in which the regulated by protein kinases Signal transduction except Control, it is therefore of enormous medical relevance, Connections available with which the activity of surface receptor protein kinases, advantageously receptor tyrosine kinases (RTKs), can be regulated or preferably blocked to thereby to reduce or even prevent the course of the diseases. Diseases in which the activity of protein kinases is pathologically out of control guessed, can e.g. Cancers in which a disturbed apoptosis for uncontrolled cell proliferation leads.

Die altersbedingte Makular Blindheit (AMD) ist ein weiteres Beispiel einer Krankheit, die durch pathogene Angiogenese hervorgerufen wird. Dabei wachsen neue Blutgefässe in den Augapfel und behindern das Licht an die Photorezepteren der Retina zu kommen. AMD ist die wichtigste Ursache für das Auftreten von Blindheit im Alter.The Age-related macular blindness (AMD) is another example a disease caused by pathogenic angiogenesis. It grows new blood vessels in the eyeball and obstruct the light to the photoreceptors of the Retina to come. AMD is the most important cause of the occurrence from blindness in old age.

Weiterhin kann es sich um Krankheiten wie z. B. Filariasis handeln oder um Krankheiten, die durch gestörte Vorgänge bei der Angiogenese oder Lymphangiogenese hervorgerufen werden. Wünschenswert ist in diesem Zusammenhang auch die Bereitstellung von Verbindungen, die die natürliche Aktivität oder krankhaft veränderte (konstitutive) Aktivität von Proteinkinasen gesteuerte Angiogenese/Lymphangiogenese blockieren, so das einerseits die Blutversorung des Tumors verschlechtert oder sogar unterbunden wird, wodurch es zu einer Eindämmung des Tumorwachstums oder einem Absterben des krankhaften Gewebes kommt, bzw. andererseits eine Metastasierung von Tumorzellen verhindert wird.Farther it can be diseases such. B. Filariasis act or order Diseases that are disturbed by operations in angiogenesis or lymphangiogenesis. Desirable is in this context also the provision of connections, the natural ones activity or pathologically changed (constitutive) activity block protein kinase-directed angiogenesis / lymphangiogenesis, see above on the one hand worsens the blood supply of the tumor or is even inhibited, causing it to curb tumor growth or a death of the diseased tissue comes, or otherwise Metastasis of tumor cells is prevented.

Krankheitsrelvante Kinasen können sein Abl, ALK, Aurora-A, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMKII, CaMKIV, CDK1/cyclinB, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CDK3/cyclinE, CDK5/p35, CDK6/cyclinD3, CDK7/cyclinH/MAT1, CHK1, CHK2, CK1 (Hefe), CK1δδ, CK2, CSK, EGFR, EphB2, EphB4, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, GSK3α, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, JNK1α1, JNK2α2, JNK3, Lck, Lyn, MAPK1, MAPK2, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK4, MKK6, MKK7β, MSK1, MST2, NEK2, p70S6K, PAR-1Bαα, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PAK2, PKA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβII, PKCγ, PKCδ, PKCε, PKCη, PKCι, PKCμ, PKCθ, PKCζζ, PKD2, PRAK, PRK2, c-RAF, ROCK-II, Ros, Rsk1, Rsk2, Rsk3, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, cSRC, Syk, Tie2, TrkB, Yes, ZAP-70, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugt sind Kinasen von Säugern. Weiterhin bevorzugt sind Kinasen von Bakterien. Weiterhin bevorzugt sind Kinasen von Hefen.Krankheitsrelvante Kinases can his Abl, ALK, Aurora-A, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMKII, CaMKIV, CDK1 / cyclinB, CDK2 / cyclinA, CDK2 / cyclinE, CDK3 / cyclinE, CDK5 / p35, CDK6 / cyclinD3, CDK7 / cyclinH / MAT1, CHK1, CHK2, CK1 (yeast), CK1δδ, CK2, CSK, EGFR, EphB2, EphB4, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, GSK3α, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, JNK1α1, JNK2α2, JNK3, Lck, Lyn, MAPK1, MAPK2, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK4, MKK6, MKK7β, MSK1, MST2, NEK2, p70S6K, PAR-1Bαα, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PAK2, PKA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβII, PKCγ, PKCδ, PKCε, PKCη, PKCι, PKCμ, PKCθ, PKCζζ, PKD2, PRAK, PRK2, c-RAF, ROCK-II, Ros, Rsk1, Rsk2, Rsk3, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, cSRC, Syk, Tie2, TrkB, Yes, ZAP-70, are not limited to this. Preferred are kinases from mammals. Further preferred are kinases of bacteria. Further preferred are kinases of yeasts.

Gaboxazol (Formel 1) ist ein GABA Agonist und befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung.Gaboxazol (Formula 1) is a GABA agonist and is currently in clinical use Development.

Die Über- oder Unterregulation von Kinasen ist ein Merkmal in vielen verschiedenen Krankheitsbildern.The over- or Underregulation of kinases is a feature in many different Diseases.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Kinaseinhibitoren mit verbesserten Eigenschaften bereitzustellen.It It is the object of the present invention to provide novel kinase inhibitors to provide with improved properties.

Erfindungsgemäß und überraschenderweise wurde gefunden, daß Gaboxadol und dessen Derivate als Kinaseinhibitoren wirken und dadurch zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten benutzt werden können.According to the invention and surprisingly it was found that gaboxadol and its derivatives act as kinase inhibitors and thereby to Treatment of a variety of diseases can be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit aufgrund ihrer Struktur in der Lage, nicht nur generell die Aktivität von Proteinkinasen zu hemmen, sondern auch menschliche Erkrankungen zu behandeln, die durch mutierte (konstitutiv) aktive RTKs hervorgerufen werden. Hierbei ist der Einsatz jeder einzelnen Verbindungen, aber auch deren Kombinationen denkbar.The Compounds of the invention are thus able, not only in general, because of their structure the activity of protein kinases, but also human diseases to treat caused by mutated (constitutively) active RTKs become. Here's the use of every single connection, though also their combinations conceivable.

Da es sich um kleine Moleküle handelt, die eine sehr gute Zell- bzw. Gewebepenetration aufweisen sind sie sehr gut zur Verabreichung an Patienten, bevorzugt oral, geeignet. Die Herstellung der Verbindungen ist im großtechnischen Maßstab möglich und gestaltet somit den pharmazeutischen Einsatz einfach und kostengünstig. Besonders vorteilhaft ist darüberhinaus, daß diese Verbindungen keine Immunantwort auslösen.Because they are small molecules with very good cell or tissue penetration they are very suitable for administration to patients, preferably orally. The preparation of the compounds is possible on an industrial scale and thus makes the pharmaceutical use simple and inexpensive. In addition, it is particularly advantageous that these compounds do not trigger an immune response.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Mittel, enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der zuvor genannten Art zur Behandlung von Erkrankungen, an deren Entstehung, Verlauf, Linderung oder Heilung natürlich vorkommende pathologisch veränderte Proteinkinasen beteiligt sind. Dies umfasst erfindungsgemäße Mittel zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen oder zur Hemmung der Angiogenese/Lymphangiogenese enthaltend wenigstens eine Verbindung der zuvor genannten Art. Ferner sind die erfindungsgemäßen Mittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung von Angiogenese- und Lymphangiogeneseabhängige Erkrankungen geeignet.object The present invention also includes agents containing at least a compound of the invention of the aforementioned kind for the treatment of diseases in whose Genesis, course, relief or cure of naturally occurring pathological changed Protein kinases are involved. This comprises means according to the invention to inhibit uncontrolled proliferation and / or induction apoptosis of cells or to inhibit angiogenesis / lymphangiogenesis containing at least one compound of the aforementioned kind are the agents of the invention containing at least one compound of the invention for treatment angiogenic and lymphangiogenesis-dependent diseases suitable.

Die zuvor genannten Mittel zeichnen sich ferner dadurch aus, daß sie wenigstens eine Verbindung der erfindungsgemäße Art in einer Konzentration von etwa 1–20, bevorzugt von etwa 2–15, besonders bevorzugt von etwa 3–10 und insbesondere von etwa 4–8 Körpergewicht des Probanden enthalten. Denkbar sind auch Kombinationen der erfindungsgemäße Verbindungen in frei kombinierbaren Konzentrationsanteilen der genannten Bereiche. Erfindungsgemäß umfasst sind auch Mittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der zuvor genannten Art. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Mittel zusätzlich Stoffe enthalten, die zur besseren Verarbeitung oder Verabreichung am Patienten erforderlich oder geeignet sind. Diese Stoffe ebenso wie die Herstellungsverfahren sind gängige Laborpraxis und werden deshalb hier nicht näher erläutert. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der zuvor genannten Art zur Herstellung von Mitteln zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung Induzierung der Apoptose von Zellen zur Hemmung der Angiogenese Lymphangiogenese. Ebenso ist die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Angiogenese-, Lymphangiogenese- abhängige umfasst.The The aforementioned means are further distinguished by the fact that they are at least a compound of the type according to the invention in a concentration from about 1-20, preferably from about 2-15, more preferably from about 3-10 and in particular from about 4-8 body weight of the subject included. Also conceivable are combinations of the compounds according to the invention in freely combinable concentration proportions of said ranges. According to the invention are also agents containing at least one compound of the above mentioned above can out the agents according to the invention additionally Contain substances for better processing or administration necessary or suitable for the patient. These substances as well the manufacturing processes are common Laboratory practice and are therefore not explained here. Subject of the present Invention is the use of the compounds of the aforementioned Way of producing means of inhibiting the uncontrolled Propagation inducing apoptosis of cells to inhibit angiogenesis Lymphangiogenesis. Likewise, the use of the compounds to Treatment of angiogenesis, lymphangiogenesis-dependent.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Gaboxadol und dessen Derivate als Kinaseinhibitoren insbesondere von menschlichen Kinasen (insbesondere der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen) zur Bekämpfung von Kinase-induzierten Krankheiten, insbesondere von Säugern, insbesondere des Menschen.The The present invention thus relates to the use of gaboxadol and its derivatives as kinase inhibitors, in particular of human Kinases (especially the compounds described in the examples) for fighting of kinase-induced diseases, especially of mammals, in particular of the human.

Beispiele für bekannte GABA Agonisten sind z. B. die in WO 2004112786, WO 9626929, beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

worin
R¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-, ein Heteroaralkylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkylrings sind;
worin
R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-, ein Heteroaralkylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkylrings sind;
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.Examples of known GABA agonists are e.g. For example, the compounds of the general formula (II) described in WO 2004112786, WO 9626929:

wherein
R ^{1 is} independently a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl or together part of a heterocycloalkyl ring are;
wherein
R ^{2 are} independently a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, or together are part of a heterocycloalkyl ring;
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or pharmacologically acceptable formulation thereof.

Weitere Beispiele für bekannte Hydroxyisoxazole GABA Agonisten sind die in Knopfel, Thomas; Madge, David; Nicoletti, Ferdinando; Metabotropic glutamate receptors. Expert Opinion on Therapeutic Patents (1996), 6(10), 1061–1067.
und
Ornstein, P. L.; Schoepp, D. D.; Monn, J. A. Agonists and antagonists for metabotropic glutamate receptors. Current Pharmaceutical Design (1995), 1(3), 355–62.
beschrieben Verbindungen.Other examples of known hydroxyisoxazoles GABA agonists are those in Knopfel, Thomas; Madge, David; Nicoletti, Ferdinando; Metabotropic glutamate receptors. Expert Opinion on Therapeutic Patents (1996), 6 (10), 1061-1067.
and
Ornstein, PL; Schoepp, DD; Monn, JA Agonists and antagonists for metabotropic glutamate receptors. Current Pharmaceutical Design (1995), 1 (3), 355-62.
described compounds.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte (z. B. Alkenyl, Alkinyl), geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 oder 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.Of the Expression alkyl refers to a saturated or at least partial unsaturated (eg alkenyl, alkynyl), straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 or 2 to 20 carbon atoms, preferably 1 or 2 to 12 carbon atoms, more preferably 1 or 2 to 6 carbon atoms has, e.g. the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, n-octyl, allyl, isoprenyl or Hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.Of the Expression Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more (preferred 1, 2 or 3) carbon atoms by an oxygen, nitrogen, Phosphorus or sulfur atom are replaced (preferably oxygen or Nitrogen), e.g. an alkyloxy group such as e.g. Methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, methylcarboxyalkyl ester, carboxyalkylester or 2,3-dioxyethyl group. The term heteroalkyl further refers to a carboxylic acid or one from a carboxylic acid derived group such. Acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkylester e.g. Methylcarboxyalkylester, carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl or Alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.Of the Expression cycloalkyl or cyclo refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group having one or more rings containing a framework which has 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 Contains carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.Of the Expressing heterocycloalkyl or heterocyclo refers to a Cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferred 1, 2 or 3) carbon atoms by an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom and can be substituted for example for the piperidine, Morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.Of the Term aryl or Ar refers to an aromatic group, which has one or more rings, and formed by a framework is 5 to 14 carbon atoms, preferably 5 or 6 to 10 Contains carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.Of the Heteroaryl refers to an aryl group in which one or more (preferred 1, 2 or 3) carbon atoms by an oxygen, nitrogen, Phosphorus or sulfur atom, e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl group.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.The expressions Aralkyl or heteroaralkyl refer to groups corresponding to the above Definitonen both aryl or heteroaryl as well as alkyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl ring systems include, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethyl-indolyl or 4-methylpyridino group.

Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂ oder NO₂- Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH ₂ or NO ₂ - groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Gaboxadol kann nach bekannten Verfahren, z.B. Petersen, Hans; Bech Sommer, Michael; Dancer, Robert. Method for the manufacture of THIP. PCT Int. Appl. (2005), 34 pp. WO 2005023820 und darin erwähnten Verfahren hergestellt werden.gaboxadol can be prepared by known methods, e.g. Petersen, Hans; Bech Summer, Michael; Dancer, Robert. Method for the manufacture of THIP. PCT Int. Appl. (2005), 34 pp. WO 2005023820 and methods mentioned therein getting produced.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind Inhibitoren mit Aktivitäten zwischen 10 μM und 1 nM bei diversen Kinasen z.B. aus folgender Gruppe: Abl, ALK, Aurora-A, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMKII, CaMKIV, CDK1/cyclinB, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CDK3/cyclinE, CDK5/p35, CDK6/cyclinD3, CDK7/cyclinH/MAT1, CHK1, CHK2, CK1 (Hefe), CK1δδ, CK2, CSK, EGFR, EphB2, EphB4, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, GSK3α, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, JNK1α1, JNK2α2, JNK3, Lck, Lyn, MAPK1, MAPK2, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK4, MKK6, MKK7β, MSK1, MST2, NEK2, p70S6K, PAR1Bαα, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PAK2, PKA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβII, PKCγ, PKCδ, PKCε, PKCη, PKCι, PKCμ, PKCθ, PKCζζ, PKD2, PRAK, PRK2, c-RAF, ROCK-II, Ros, Rsk1, Rsk2, Rsk3, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, cSRC, Syk, Tie2, TrkB, Yes, ZAP-70, sind aber nicht darauf beschränkt.links of the general formula (II) are inhibitors with activities between 10 μM and 1 nM at various kinases e.g. from the following group: Abl, ALK, Aurora-A, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMKII, CaMKIV, CDK1 / cyclinB, CDK2 / cyclinA, CDK2 / cyclinE, CDK3 / cyclinE, CDK5 / p35, CDK6 / cyclinD3, CDK7 / cyclinH / MAT1, CHK1, CHK2, CK1 (yeast), CK1δδ, CK2, CSK, EGFR, EphB2, EphB4, Fes, FGFR3, Flt3, Fms, Fyn, GSK3α, GSK3β, IGF-1R, IKKα, IKKβ, IR, JNK1α1, JNK2α2, JNK3, Lck, Lyn, MAPK1, MAPK2, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK4, MKK6, MKK7β, MSK1, MST2, NEK2, p70S6K, PAR1Bαα, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PAK2, PCA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβII, PKCγ, PKCδ, PKCε, PKCη, PKCι, PKCμ, PKCθ, PKCζζ, PKD2, PRAK, PRK2, c-RAF, ROCK-II, Ros, Rsk1, Rsk2, Rsk3, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK, cSRC, Syk, Tie2, TrkB, Yes, ZAP-70, but are not on it limited.

Die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.The compounds of general formulas (II) described above may contain one or more chiral centers due to their substitution. The present invention therefore includes all pure ones Enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.

Besonders bevorzugte Kinase-Inhibitoren sind Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI):

worin
R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Fluor, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-, ein Heteroaralkylrest oder zusammen Teil eines Heterocycloalkylrings sind.Particularly preferred kinase inhibitors are compounds of the formulas (III), (IV), (V) and (VI):

wherein
R independently of one another are a hydrogen atom, fluorine, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl, a heteroaralkyl radical or together form part of a heterocycloalkyl ring.

Claims

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung von kinaseinduzierten Krankheiten.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment of kinase-induced diseases.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung der altersbedingten Makular Degeneration.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment of age-related macular degeneration.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Inhibitoren von Rho-Kinasen zur Neutralisierung von Regenerationsinhibitoren des Narbengewebes.Use of gaboxadol and derivatives as inhibitors of Rho kinases for neutralization of regeneration inhibitors the scar tissue.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung Diabetis bedingte r Retinophatie.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment of diabetes related retinopathy.

Verwendung von Inhibitoren von Rho-Kinasen zur Neutralisierung von Regenerationsinhibitoren auf der Oberfläche von Astrozyten, Makrophagen, Mikrogliazellen.Use of inhibitors of Rho kinases for neutralization of regeneration inhibitors on the surface of astrocytes, macrophages, Microglia.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung als Kinaseinhibitoren zur Behandlung und/oder Vorbeugung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 von Erkrankungen mit pathogener Kinaseaktivität und/oder gestörter Angiogenese, arterieller Restenose, Krebs, Angiofibrom, Arteriovenöse Malformation, Arthritis, Atherosklerotische Plaques, Neovascularisation bei Hornhauttransplantation, Verzögerte Wundheilung, Diabetische Retinopathie, Granulationsbildung nach Verbrennung, Hämangioma, Haemophilie Gelenke, Hypertrophe Narben, Neovasculäres Glaucom, Schlechtheilende Frakturen, Osler-Weber Syndrom, Psoriasis, Progenisches Granulom, Retrolentale Fibroplasie, Altersbedingte Makular Blindheit, Sklärodermie, Tumorbildung und Metastasierung, Trachoma, Vasculäre Adhäsion, Von Hippel-Lindau Syndrom, Kraniosynostose, Zwergwuchs Syndrom, Lethales Zwergwuchs Syndrom, Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom, Multiple endokrine Neoplasie Type2, Erbliches papilläres Nierenzellkarzinom, Gastrointestinale stromale Tumore, Mastozytose, Vaskuläre Fehlentwicklung und sonstigen Erkrankungen, die durch Kinase-Aktivität vermittelt werden.Use of gaboxadol and derivatives or a pharmaceutical composition as kinase inhibitors for treatment and / or prevention according to any one of claims 1 to 6 of diseases with pathogenic kinase activity and / or disturbed Angiogenesis, arterial restenosis, cancer, angiofibroma, arteriovenous malformation, Arthritis, atherosclerotic plaques, neovascularization in corneal transplantation, delayed wound healing, Diabetic retinopathy, granulation after combustion, Hemangioma, haemophilia Joints, Hypertrophic Scars, Neovascular Glaucoma, Bad Healing Fractures, Osler-Weber syndrome, psoriasis, Progenic granuloma, Retrolental fibroplasia, age-related macular blindness, scleroderma, Tumor Formation and Metastasis, Trachoma, Vascular Adhesion, Von Hippel-Lindau Syndrome, Craniosynostosis, Dwarfism Syndrome, Lethales Dwarfism syndrome, familial medullary Thyroid carcinoma, Multiple endocrine neoplasia type 2, hereditary papillary renal cell carcinoma, Gastrointestinal stromal tumors, mastocytosis, vascular dysfunction and other disorders mediated by kinase activity become.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1–7 zur Behandlung von Neuronenschäden.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment according to any one of claims 1-7 for the treatment of neuronal damage.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren zur Behandlung nach einem der Ansprüche 1–8 zur Behandlung von akuten Verletzungen des Gehirns und des Rückenmarks.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors for the treatment according to any one of claims 1-8 for the treatment of acute Injuries to the brain and spinal cord.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren nach einem der Ansprüche 1–9 zur Behandlung von chronischen Schädigungen des Gehirns und des Rückenmarks.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors according to one of the claims 1-9 for treatment of chronic damage of the brain and spinal cord.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren nach einem der Ansprüche 1–10 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors according to any one of claims 1-10 Treatment of neurological and neurodegenerative diseases of the central nervous system.

Verwendung von Gaboxadol und Derivaten als Kinaseinhibitoren nach einem der Ansprüche 1–11 zur regenerativen Behandlung von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multipler Sklerose und ähnlichen Erkrankungen, die mit einem Nervenfaserverlust und Entmarkung einhergehen, sowie von Amyotropher Lateral Sklerose und anderen Motoneuronenerkrankungen.Use of gaboxadol and derivatives as kinase inhibitors according to one of the claims 1-11 for regenerative Treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and similar Diseases associated with nerve fiber loss and demyelinization, as well as amyotrophic lateral sclerosis and other motoneuron diseases.

Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen nach Anspruch 11 zur regenerativen Behandlung von Ischämie, einem Schlaganfall, von Epilepsie, Morbus Huntington, von AIDS Demenz Komplex und von Prionen-Erkrankungen.Use of inhibitors of Rho kinases after Claim 11 for the regenerative treatment of ischemia, a Stroke, of epilepsy, Huntington's disease, AIDS dementia Complex and of prion diseases.

Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen nach einem der Ansprüche 1–7 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des peripheren Nervensystems.Use of inhibitors of Rho kinases after one of the claims 1-7 to Treatment of neurological and neurodegenerative diseases of the peripheral nervous system.

Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen nach Anspruch 14 zur Behandlung von Läsionen peripherer Nerven.Use of inhibitors of Rho kinases after Claim 14 for the treatment of lesions peripheral nerves.

Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen nach Anspruch 14 oder 15 zur Behandlung von Lähmungserscheinungen, die durch Verletzungen peripherer Nerven verursacht wurden.Use of inhibitors of Rho kinases after Claim 14 or 15 for the treatment of paralysis phenomena, by Injuries to peripheral nerves were caused.

Verwendung von Inhibitoren von Rho-Kinasen zur Behandlung von Merk- und Gedächtnisdefiziten auf der Basis der durch diese Inhibitoren induzierten Steigerung der Gehirndurchblutung.Use of inhibitors of Rho-kinases for treatment of memory and memory deficits based on the increase induced by these inhibitors the cerebral circulation.

Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–17, wobei es sich bei den Inhibitoren um Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V) und (VI) handelt:

Use of compounds according to any one of claims 1-17, wherein the inhibitors are compounds of the formulas (III), (IV), (V) and (VI):