DE102005020104A1 - Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE102005020104A1
DE102005020104A1 DE102005020104A DE102005020104A DE102005020104A1 DE 102005020104 A1 DE102005020104 A1 DE 102005020104A1 DE 102005020104 A DE102005020104 A DE 102005020104A DE 102005020104 A DE102005020104 A DE 102005020104A DE 102005020104 A1 DE102005020104 A1 DE 102005020104A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optionally
ring
alkyl
heterocycloalkyl
interrupted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE102005020104A
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Prien
Volker Schulze
Knut Eis
Lars Wortmann
Dirk Kosemund
Gerhard Siemeister
Uwe Eberspaecher
Judith GÜNTHER
Dominic E.A. Brittain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE102005020104A priority Critical patent/DE102005020104A1/de
Priority to CA002605756A priority patent/CA2605756A1/en
Priority to BRPI0609948-3A priority patent/BRPI0609948A2/pt
Priority to PCT/EP2006/004225 priority patent/WO2006114333A1/en
Priority to AU2006239443A priority patent/AU2006239443A1/en
Priority to EP06753498A priority patent/EP1877406A1/de
Priority to KR1020077027260A priority patent/KR20080003924A/ko
Priority to MX2007013305A priority patent/MX2007013305A/es
Priority to RU2007143506/04A priority patent/RU2007143506A/ru
Priority to JP2008507024A priority patent/JP2008538755A/ja
Priority to CNA2006800229550A priority patent/CN101208336A/zh
Priority to US11/410,285 priority patent/US20070010566A1/en
Publication of DE102005020104A1 publication Critical patent/DE102005020104A1/de
Priority to IL186745A priority patent/IL186745A0/en
Priority to NO20076037A priority patent/NO20076037L/no
Priority to ZA200710146A priority patent/ZA200710146B/xx
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Thiazolidinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 sowie deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie die Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklus-Prozess aus. Dies beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21, p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin-abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes Anti-Tumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zell-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
  • Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
  • Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999).
  • Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).
  • Mikroinjektionen von Plk-1-Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
  • Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68-Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
  • Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1-Phase des Zell-Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Sequence, 11, 527-33, 2001) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.NatLAcad.Sci.U.S.A, 91, 6388ff; 1994).
  • Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar.
  • Die Sequenzidentität innerhalb der Plk-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60%, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der Polo-Familie erfolgen.
  • In der internationalen Anmeldung WO03/093249 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung is es nun, weitere Substanzen, die Kinasen der Polo-Familie im micro- und nanomolaren Bereich inhibieren zur Verfügung zu stellen..
  • Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    in der
    Q für Heteroaryl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4 oder Nitro stehen
    oder
    für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen,
    p für 0 bis 4 steht,
    L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
    M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
    X für -NH- oder -NR5- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können,
    oder
    für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht,
    oder
    R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/ oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und
    wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
    R7 für -CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
    n für 1–6 steht,
    bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze, geeignete Inhibitoren der Kinasen der Polo-Familie sind.
  • Dies ist überraschend, da Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht das aus der Literatur (vgl. Structure 1999, Vol. 3, pp 319. und Science 1998. Vol. 281, pp 533) hinlänglich bekannte und wohl etablierte Donor-Akzeptor-Motiv der allgemein bekannten Kinase-Inhibitoren, das eine Bindung an die Hinge-Region im katalytischen Zentrum der Kinase hinreichend ermöglicht, aufweisen. Es ist daher möglich, aber nicht zwingend notwendig, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I anders an die Kinasen binden und eine solche inhibitorische Wirkung hervorrufen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
  • Unter Stereoisomeren sind E/Z- und R/S-Isomeren zu verstehen sowie Gemische aus E/Z- und R/S-Isomeren.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2–6, bevorzugt 2–4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
  • Heterocycloalkyl steht für einen 3–6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und an einem oder mehreren Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen gegebenenfalls unabhängig voneinander einen weiteren Substituenten enthalten kann. Substituenten am Heterocycloalkylring können sein:
    Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder die Gruppe -NR3R4, -CO-NR3R4, -SO2R3 oder -SO2NR3R4.
  • Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrolidonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Nortropinyl, 1,1-Dioxo-thiomorpholinyl, etc.
  • Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • Der Arylrest hat jeweils 6–12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
  • Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3–16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt:
    Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl,
    Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl etc.
  • Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
  • Der Arylrest umfaßt jeweils 3–12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc.
  • Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
  • Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
  • Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) – und damit auch die gleiche Summenformel – unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
  • Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere.
  • Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen.
  • Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
  • Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11–30, 1976).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verdbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethylglukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
  • Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I gezeigt, in der
    Q für Chinolinyl, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl oder Thiophenyl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4 oder Nitro stehen
    oder
    für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -R3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pPhenyl stehen,
    p für 0 bis 4 steht,
    L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht,
    M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
    X für -NH- oder -NR5- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3OOOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
    wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können,
    oder
    für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht,
    oder
    R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6- Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann,
    R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und
    wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht,
    R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und
    n für 1–6 steht,
    bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Ganz besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für Imidazolyl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen oder für die Gruppe -COR6 stehen,
    M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
    X für -NH- steht,
    R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkinyl, steht,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können
    und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und
    R6 für Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy steht,
    bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Hervorragend wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
    Q für Imidazolyl steht,
    A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Benzyloxy oder für die Gruppe -COR6 stehen,
    X für -NH- steht,
    R1 für Ethyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes Ethyl oder Propinyl steht,
    bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00190001
    in der X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, die bevorzugt als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet werden können.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutikainduzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich verwenden bei Krebs, soliden Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  • Die Erfindung umfaßt auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
  • Solche Arzneimittel finden ihre Verwendung bei der Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Arzneimitteln mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen gemischt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Präperat für die enterale, parenterale und orale Applikation.
  • Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Insbesondere finden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren von Polo-like Kinasen Verwendung. Unter Pol-like Kinase sind insbesondere PIK 1, PIK 2. PIK 3 und PIK 4 zu verstehen.
  • Allgemeines Herstellungsschema zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    Figure 00220001
  • Reaktionsbedingungen: a)Verseifung in Gegenwart von Pd-tetrakistriphenylphosphin und Barbitursäure; b) Kondensation mit Aldehyden; c) Verseifung in Gegenwart von Pd-tetrakis-triphenylphopshin und Barbitursäure; d) Amidbildung aus der freien Carbonsäure; e) Kondensation mit Aldehyden; f) Amidbildung aus der freien Carbonsäure.
  • Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann prinzipiell über zwei alternative Synthese-Routen erfolgen. Die Verfahrensvariante I umfasst ausgehend von dem bereits in der internationalen Anmeldung WO03/093249 beschriebenen Ausgangsmaterial 1 die Zwischenprodukte 2 und 3. Die Verfahrensvariante II umfasst ausgehend von dem gleichen Startmaterial 1 die Zwischenprodukte 4 und 5. Beide Verfahrensvarianten eignen sich ebenfalls für den Einsatz in parallelsynthetischen Herstellungsverfahren von Verbindungen der allgemeinen Formel I. In Abhängigkeit vom Verfahren können die Reste Q bzw. X-R2 der erfindungsgemäßen Testverbindungen auf der jeweils letzten Synthesestufe breit variiert werden.
  • In der Verfahrensvariante I wurde bei der Umsetzung des Zwischenproduktes 2 zum Zwischenprodukt 3 die Bildung eines Nebenproduktes 6 beobachtet. Hierbei findet neben der planmäßigen Verseifung der Allylester-Funktionalität überraschenderweise eine zusätzliche Decarboxylierung statt.
  • Figure 00230001
  • Reaktionsbedingungen: g) Verseifung in Gegenwart von Pd-tetrakistriphenylphopshin und Barbitursäure bei erhöhter Temperatur.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte
  • Zwischenprodukt 1 (ZP1) Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-(1H-pyrrol-2-yl)-meth-(E)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-acetic acid allyl ester
    Figure 00240001
  • 505 mg (2.0 mmol) des in der Patentanmeldung PCT/EP2004/012242 A beschriebenen Ausgangsmaterials werden gemäß der Verfahrensvariante I in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 190 mg (2.0 mmol) Pyrrol-2-carbaldehyd und 0.04 mL Piperidin versetzt und 18 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend fast bis zur vollständigen Trockne eingeengt und ohne weitere Aufarbeitung durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 380 mg der Titelverbindung ZP1 als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.28 (t, 3H); 4.28 (q, 2H); 4.77 (m, 2H); 5.29 (m, 1H); 5.41 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 6.66 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 11.89 (s, 1H) ppm.
  • In analoger Verfahrensweise werden auch die folgenden Zwischenverbindungen hergestellt: Tabelle 1: Aldehyd-Kondensate
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
  • 2. Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte (2)
  • ZP30 Cyano-[3-ethyl-5-[1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-meth-(Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin -(2Z)ylidene]-acetic acid
    Figure 00340001
  • 908 mg (ca. 2.64 mmol) Cyano-[3-ethyl-5-[1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-meth-(Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäureallylester werden zusammen mit 373 mg (2.91 mmol) Barbitursäure und 300 mg (0.26 mmol) Palladium-tetrakistriphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran für 8h bei 50 °C gerührt. Dach DC-Kontrolle wurden erneut 300 mg (0.26 mmol) Palladium-tetrakis-triphenylphosphin hinzugegeben und das Gemisch für weitere 3 h bei 50 °C bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das so isolierte Produkt wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufen eingesetzt.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.18 (t, 3H); 1.99 (s, 3H); 3.48 (s, 1H); 4.03 (q, 2H); 7.35-7.68 (m, 3H), 11.12 (s, 1H) ppm.
  • In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: Tabelle 2: freie Säuren
    Figure 00350001
    Figure 00360001
  • Herstellung der Zwischenprodukte gemäß der Verfahrens-variante II
  • ZP36 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-acetic acid
    Figure 00370001
  • 40 g (ca. 0.16 mol) des bereits in der Patentanmeldung WO 03/093249 beschrieben Allylesters werden zusammen mit 22.18 g (~ 0.17 mmol) Barbitursäure und 18.3 g (10 mol%) Palladium-tetrakis-triphenylphosphin in 50 mL THF uber einen Zeitraum von 72 bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC-Kontrolle der Reaktionsmischung wird das Solvens i.Vak. entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Folgereaktionen eingesetzt und enthält ca. 50% der gewünschten Carbonsäure.
  • Eine analysenreine Probe wurde durch Filtration und anschliessendes Auskochen des Filterkuchens mit Toluene erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,20 (t, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.12 (q, 2H); 11,1 (s, 1H) ppm.
  • ZP37 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-N-ethylacetamide
    Figure 00380001
  • 15 g des Rohproduktes 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin(2Z)-ylidene]-essigsäure werden zusammen mit 21.2 mL Ethylamin und 11.8 g Natrium-hydrogencarbonat in 200 mL DMF vorgelegt. Nach 30 min. Rühren bei Raumtempertatur gibt man 13.8 g TBTU hinzu und rührt die Reaktionmischung weiter über Nacht bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit ges. Natriumhydrogenvarbonat-Lsg. und ges. Natrium-chlorid-Lsg. extrahiert. Anschliessend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Durch Kristallisation aus Ethanol werden aus dem Rohprodukt 4.05 g (48% bezogen auf den angegebenen Gehalt an 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure im Rohprodukt) des gewünschten Produktes isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.00 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 4.05 (q, 2H); 7.74 (m, 1H) ppm.
  • In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: Tabelle 3a: Amide
    Figure 00390001
  • 2.b Nebenprodukt der Formel (6)
  • ZP41 3-Ethyl-5-[1-(1H-indol-3-yl)-meth-(Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2E)-ylidene]-acetonitrile
    Figure 00400001
  • 1,0 g (2.63 mmol) Cyano-[3-ethyl-5-[1-(1H-indol-3-yl)-meth-(Z)-yliden]-4-oxo-thiazolidin(2Z)-yliden]-essigsäureallylester werden zusammen mit 373 mg (2.91 mmol) Barbitursäure und 300 mg (0.26 mmol) Palladium-tetrakis-triphenylphosphin in 10 ml Tetrahydrofuran für 16h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das gewünschte Produkt als kristalliner Rückstand abfiltriert und getrocknet. Man isolierte 368 mg (41%) bronzefarbene Kristalle.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1,15 (t, 3H); 3,82 (q, 2H); 5,68 (s, 1H); 7,16-7,30 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,90 (m, 1H); 8,04 (s, 1H); 12,12 (s, 1H) ppm.
    •
  • 3. Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte
  • Beispiel 1
  • 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-pyridin-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide
    Figure 00410001
  • 50 mg (ca. 0.17 mmol) 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-pyridin-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-essigsäure werden zusammen mit 194 mg (0.51 mmol) HATU und 0.04 mL (0.51 mmol) Trifluorethylamin in 5 ml Dimethylformamid für 2 d bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Rohprodukt mit Essigester versetzt 3 mal mit je 10 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel. Man isoliert 44 mg (69%) eines gelben Feststoffes.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.31 (t, 3H); 3.9-4.1 (m, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.63 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.07 (m, 1H); 8.68 (m, 2H); 8.93 (m, 1H) ppm.
  • In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: Tabelle 3b: Amide
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
  • Alternativ zu der Darstellung der Amide über die freien Carbonsäuren lassen sich die korrespondierenden Verbindungen auch durch Kondensation der entsprechenden Amide mit Aldehyden darstellen.
  • Beispiel 11
  • 2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-(3N-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-acetamide
    Figure 00440002
  • 100 mg (0.42 mmol) 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-3-yl-meth-(Z)-ylidene]-thiazolidin-(2Z)-ylidene]-N-ethyl-acetamid werden zusammen mit 38.4 mg (0.40 mmol) Imidazol-4- carbaldehyd und 10 μL Piperidin in 10 mL THF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt abfiltriert; das Filtrat wird verworfen. Man isoliert 95 mg (72%) eines gelben Feststoffes.
  • Alternativ dazu kann die Isolierung des gewünschten Produktes durch wäßrige Aufarbeitung mit Essigsäureethylester, Trocknen über Natriumsulfat und abschliessende säulenchromato-graphische Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel erfolgen.
    1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.05 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 3.19 (m, 2H); 4.20 (q, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.81 (t, 1H); 7.92 (s, 1H); 12.6 (m, 1H) ppm.
  • In analoger Verfahrenseise werden hergestellt: Tabelle 3c: Amide
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  • Beispiel 10 aus Tabelle 3b (Amide) läßt sich auch über diese Verfahrensvariante des Beispiels 11 analog herstellen.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese Verbindugen auf diese Wirkungen einzuschränken:
  • PLK Enzym-Assay
  • Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
  • 10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-γ-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0.01% NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch β-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
  • Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01–30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1,5%.
  • Proliferationsassay
  • Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01–30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
  • Tabelle 1: Assay-Daten
    Figure 00510001
  • Aus der Tabelle 1 ist somit zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl am Enzym als auch im Prolieferationstest eine gute Inhibition aufweisen.

Claims (14)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00520001
    in der Q für Heteroaryl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4 oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pAryl stehen, p für 0 bis 4 steht, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Nydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1- C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n-Heteroaryl und n für 1–6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der Q für Chinolinyl, Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl oder Thiophenyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR3R4 oder Nitro stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, oder für -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-M, -SO2-NR3R4, -SO2(NR3)-M oder -O-(CH2)pPhenyl stehen, p für 0 bis 4 steht, L für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, steht, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- oder -NR5- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl, C3-Cycloalkyl, Allyl oder Propargyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder mit der Gruppe -S-C1-C6-Alkyl, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)-L oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei Aryl, Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder der C3-C6-Heterocycloalkylring jeweils selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Benzyl oder Heteroaryl substituiert sein können, oder für die Gruppe -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CS)NR3R4 steht, oder R2 und R5 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -COR6 substituiert sein kann und/oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -COR6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrtach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann, R5 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl steht, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, R6 für Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder die Gruppe -NR3R4 steht, R7 für -(CH2)n-Aryl oder -(CH2)n -Heteroaryl und n für 1–6 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der Q für Imidazolyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO(NR3)-M substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen oder für die Gruppe -COR6 stehen, M für gegebenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR3R4 oder C3-C6-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht, X für -NH- steht, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C4-Alkyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkinyl, steht, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CO-C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und wobei der C3-C6-Heterocycloalkylring selbst jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, oder mit der Gruppe -NR3R4 oder -CO-NR3R4 substituiert sein kann, oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der mindestens einmal durch Stickstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und/oder der Heterocycloalkylring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, Cyano, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR3R4 substituiert sein kann und R6 für Hydroxy oder C1-C6-Alkoxy steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der vorgenannten Ansprüche, in der Q für Imidazolyl steht, A und B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Benzyloxy oder für die Gruppe -COR6 stehen, X für -NH- steht, R1 für Ethyl steht, R2 für Wasserstoff steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkoxy substituiertes Ethyl oder Propinyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    Figure 00630001
    in der X, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I beschriebene Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X für -NH- steht R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Ethyl steht und R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Cyano substituiertem Ethyl oder Propinyl steht.
  7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
  9. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthalten.
  10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
  11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 9 oder 10 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, und der Arzneimitteln, gemäß Ansprüche 9 oder 10 als Inhibitoren der Polo-like Kinasen.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase Plk1, Plk2, Plk3 oder Plk4 ist.
  14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
DE102005020104A 2005-04-25 2005-04-25 Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Ceased DE102005020104A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005020104A DE102005020104A1 (de) 2005-04-25 2005-04-25 Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MX2007013305A MX2007013305A (es) 2005-04-25 2006-04-24 Nuevas tiazolidinonas sin nitrogeno basico, su produccion y su uso como agentes farmaceuticos.
RU2007143506/04A RU2007143506A (ru) 2005-04-25 2006-04-24 Новые тиазолидиноны без азотистого основания, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
PCT/EP2006/004225 WO2006114333A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
AU2006239443A AU2006239443A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
EP06753498A EP1877406A1 (de) 2005-04-25 2006-04-24 Neuartige thiazolidinone ohne basischen stickstoff, deren herstellung und verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
KR1020077027260A KR20080003924A (ko) 2005-04-25 2006-04-24 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
CA002605756A CA2605756A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
BRPI0609948-3A BRPI0609948A2 (pt) 2005-04-25 2006-04-24 tiazolidinonas sem nitrogênio básico, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
JP2008507024A JP2008538755A (ja) 2005-04-25 2006-04-24 塩基性窒素を有さない新規チアゾリジノン類、それらの生成及び医薬剤としての使用
CNA2006800229550A CN101208336A (zh) 2005-04-25 2006-04-24 不含碱性氮的新的噻唑烷酮、它们的制备和作为药剂的用途
US11/410,285 US20070010566A1 (en) 2005-04-25 2006-04-25 Thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
IL186745A IL186745A0 (en) 2005-04-25 2007-10-18 New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents
NO20076037A NO20076037L (no) 2005-04-25 2007-11-23 Nye tiazolidinoner uten basisk nitrogen, deres fremstilling og anvendelse som farmasoytiske midler
ZA200710146A ZA200710146B (en) 2005-04-25 2007-11-26 New thiazolidinones without basic nitrogen, their production and use as pharmaceutical agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005020104A DE102005020104A1 (de) 2005-04-25 2005-04-25 Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102005020104A1 true DE102005020104A1 (de) 2006-10-26

Family

ID=36659835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005020104A Ceased DE102005020104A1 (de) 2005-04-25 2005-04-25 Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070010566A1 (de)
EP (1) EP1877406A1 (de)
JP (1) JP2008538755A (de)
KR (1) KR20080003924A (de)
CN (1) CN101208336A (de)
AU (1) AU2006239443A1 (de)
BR (1) BRPI0609948A2 (de)
CA (1) CA2605756A1 (de)
DE (1) DE102005020104A1 (de)
IL (1) IL186745A0 (de)
MX (1) MX2007013305A (de)
NO (1) NO20076037L (de)
RU (1) RU2007143506A (de)
WO (1) WO2006114333A1 (de)
ZA (1) ZA200710146B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005005395A1 (de) * 2005-02-03 2006-08-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2641219A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-synuclein kinase
EP2247748A2 (de) * 2008-02-13 2010-11-10 Elan Pharma International Limited Alpha-synuclein-kinase
WO2014069434A1 (ja) * 2012-10-30 2014-05-08 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾリジノン誘導体
CN113509468A (zh) * 2021-06-25 2021-10-19 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 氨基噻唑类化合物在制备治疗弓形虫感染疾病药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093249A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD147241A1 (de) * 1979-11-21 1981-03-25 Klaus Peseke Verfahren zur herstellung von furanderivaten
DD267492A1 (de) * 1987-12-01 1989-05-03 Univ Rostock Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten
US5861424A (en) * 1991-04-26 1999-01-19 Dana Farber Cancer Institute Composition and method for treating cancer
US20040092561A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093249A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone und ihre verwendung als polo like kinase inhibitoren

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Accession No. (AN): 2005:139128 CHEMCATS, CAS Registry No. (RN): 735306-95-3 *
AN: 2005:114987, RN: 726145-90-0 *
AN: 2005:120266, RN: 729571-35-1 *
AN: 2005:120614, RN: 729574-77-0 *
AN: 2005:120863, RN: 729577-10-0 *
AN: 2005:124896 CHEMCATS, RN: 732265-67-7 *
AN: 2005:1741, RN: 727706-62-9 *
AN: 2005:20156, RN: 742116-26-3 *
AN: 2005:22147, RN: 743456-70-4 *
AN: 2005:25941, RN: 744264-02-6 *
AN: 2005:32128, RN: 746614-27-7 *
AN: 2005:37964, RN: 753469-89-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008538755A (ja) 2008-11-06
CA2605756A1 (en) 2006-11-02
EP1877406A1 (de) 2008-01-16
BRPI0609948A2 (pt) 2010-05-11
AU2006239443A1 (en) 2006-11-02
CN101208336A (zh) 2008-06-25
IL186745A0 (en) 2008-02-09
MX2007013305A (es) 2007-12-13
WO2006114333A1 (en) 2006-11-02
RU2007143506A (ru) 2009-06-10
US20070010566A1 (en) 2007-01-11
NO20076037L (no) 2008-01-16
ZA200710146B (en) 2009-09-30
KR20080003924A (ko) 2008-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60024480T2 (de) Thiazol und imidazo[4,5-b]pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
EP1119557B1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE60019919T2 (de) Hydrochloride kondensierter heterozyklen
DE10148618B4 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0418797B1 (de) Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DE4425146A1 (de) Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
CH669790A5 (de)
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
DE4425145A1 (de) Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
EP1824834A1 (de) Metasubstituierte thiazolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE102005005395A1 (de) Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DD262023A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
DE102005020104A1 (de) Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10351744A1 (de) Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0409048B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE10219294A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0552462A1 (de) Thiadiazincarbonsäureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP1156805B1 (de) Verwendung von polyzyklischen thiazol-systemen zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von obesitas
DE102005020105A1 (de) Neue Thiazolidinone ohne basischen Stickstoff, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1157015A1 (de) Polycyclische 2-amino-thiazol systeme, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend diese verbindungen
EP1183247B1 (de) Polycyclische thiazol-systeme und ihre verwendung als anorektika
EP0573392A1 (de) Thiosemicarbazonderivate und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
DE10148617A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0009142A1 (de) Neue 4-Hydroxy-2H(1)benzothieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren Salze, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

8131 Rejection