DE102005013621A1 - Substituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amides, process for their preparation and use as pharmaceuticals - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Wirkstoffe, die zur Therapie von Asthma, rheumatoider Arthritis, COPD, Oesteoroprosis eingesetzt werden könnten. Es ist die Aufgabe gestellt, Wirkstoffe mit nur geringen Nebenwirkungen anzubieten. Die Aufgabe wird gelöst durch das Bereitstellen von substituierten 2-Aryl(Hetaryl)-5-aminothieno-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel DOLLAR F1 Y = S DOLLAR A als TNFalpha-Freisetzungshemmer.The invention relates to new active substances which could be used for the therapy of asthma, rheumatoid arthritis, COPD, osteoporrosis. The task is to offer active ingredients with only minor side effects. The object is achieved by providing substituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamides of the general formula DOLLAR F1 Y = S DOLLAR A as TNFalpha release inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1

Figure 00010001
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben mit Y = S
R1 = ein- oder mehrfach substituiertes Aryl mit Alk (C1 bis C5) auch verzweigt, O-Alk (C1 bis C5), Halogen, Nitro, CN Hetaryl (C5 bis C7) mit ein oder zwei S oder N als Heteroatome, Morpholin, Pyridin Cycloalkyl C3 bis C6, Alkyl C1 bis C5, auch substituiert mit Aryl und/oder Halogen
R2 = Alkyl C1 bis C3, AlkoxyThe invention relates to compounds of general formula 1
Figure 00010001
in which the substituents have the following meaning with Y = S
R 1 = mono- or polysubstituted aryl with alk (C 1 to C 5 ) also branched, O-alk (C 1 to C 5 ), halogen, nitro, CN hetaryl (C 5 to C 7 ) with one or two S or N as heteroatoms, morpholine, pyridine, cycloalkyl C 3 to C 6 , alkyl C 1 to C 5 , also substituted with aryl and / or halogen
R 2 = alkyl C 1 to C 3 , alkoxy

Es handelt sich um R1- und R2 -substituierte 5-Amino-6-carbonsäureamide des Thieno[2,3-d}pyrimidin-Heterosystems, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen und/oder deren Tautomere und daraus herstellbare physiologisch verträgliche Salze und/oder deren Solvate enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen, deren Tautomere, Salze oder Solvate als Inhibitoren der TNFα-Freisetzung, z.B. vornehmlich aus aktivierten Macrophagen, aber auch aus Mastzellen, Fibroblasten, Basophilen Granulozyten, Endothelzellen, aktivierten Lymphozyten und Astrozyten (im Gehirn).These are R 1 - and R 2 -substituted 5-amino-6-carboxamides of the thieno [2,3-d] pyrimidine hetero system, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and / or their tautomers and from them can be prepared physiologically acceptable salts and / or their solvates, and the use of these compounds, their tautomers, salts or solvates as inhibitors of TNFα release, eg primarily from activated macrophages, but also from mast cells, fibroblasts, basophils granulocytes, endothelial cells, activated lymphocytes and astrocytes (in the brain).

Verbindungen der angegebenen Formel 1 sind prinzipiell bereits bekannt, so mit den Substituenten R1 = Ph und R2 = Me (Wagner, G., Vieweg, H. und Leistner, S., Pharmazie 48, 588 (1993)). Weitere bekannte Verbindungen zeigt die Tabelle 1.Compounds of the indicated formula 1 are already known in principle, for example with the substituents R 1 = Ph and R 2 = Me (Wagner, G., Vieweg, H. and Leistner, S., Pharmazie 48, 588 (1993)). Further known compounds are shown in Table 1.

Figure 00020001
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Figure 00030001
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Über biologische Aktivitäten von 5-Amino-thieno(2,3-b]pyrimidin- und 5-Amino-furo[2,3-b]pyrimi-din-Derivate ist bisher nur wenig berichtet worden.About biological activities of 5-amino-thieno (2,3-b] pyrimidine and 5-amino-furo [2,3-b] pyrimidine derivatives so far only little has been reported.

So wurden von R. G. J. M. Hanssen et al. WO 2003020727, WO 2003020726, N. C. R. van Straten at al. ChemBioChem (2002), 3, 1023–1026, C. M. Timmers WO 2002024703 und G. G. Gerritsma et al. WO2000061586 über LH- bzw. FSH-rezeptoraktvierende Eigenschaften diese Stoffklasse berichtet.So were reported by R.G.J.M. Hanssen et al. WO 2003020727, WO 2003020726, N.C.R. van Straten at al. ChemBioChem (2002), 3, 1023-1026, C. M. Timmers WO 2002024703 and G. G. Gerritsma et al. WO2000061586 on LH or FSH receptor-activating properties reported this class of substance.

Antimikrobielle Eigenschaften von 5-Amino-thieno(2,3-b]pyrimidinen wurden von Z. H. Khalil Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements (1991) 60, 223–231 beschrieben.antimicrobial Properties of 5-amino-thieno (2,3-b] pyrimidines were reported by Z. H. Khalil Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related Elements (1991) 60, 223-231 described.

Von T. Tahara et al. JP 50140487 wurden bakterizide, analgetische, diuretische und antiiflammatorische Wirkungen von 5-Amino-thieno[2,3-b]pyrimidinen erwähnt.T. Tahara et al. JP 50140487 have been mentioned bactericidal, analgesic, diuretic and anti-inflammatory effects of 5-amino-thieno [2,3-b] pyrimidines.

Als Inhibitoren der TNFα-Freisetzung sind 5-Amino-thieno[2,3-bjpyrimidin-6-carbonsäureamide und 5-Amino-furo[2,3-b]pyrimidin-6-carbonsäureamide bisher jedoch völlig unbekannt.When Inhibitors of TNFα release are 5-amino-thieno [2,3-bpyrimidine-6-carboxamides and 5-amino-furo [2,3-b] pyrimidine-6-carboxylic acid amides but so far completely unknown.

Andererseits ist bekannt, daß weltweit große Anstrengungen unternommen werden, Krankheiten wie Asthma, COPD, Rheuma, Osteoporosis und dergleichen zu lindern oder zu heilen. Ein Ansatz dazu ist die Freisetzungshemmung des TNFα.on the other hand is known worldwide size Efforts are being made to address diseases such as asthma, COPD, To relieve or cure rheumatism, osteoporosis and the like. One approach to this is the release inhibition of TNFα.

Das Zytokin Tumour necrosis factor (TNFα) ist eines von heute 17 bekannten Mitgliedern einer strukturell sehr ähnlichen Proteinfamilie. Seinen Namen verdankt es der Fähigkeit, eine Nekrose von transplantierten Tumorzellen im Mausmodell zu triggern. Neben seiner Apoptose-induzierenden Wirkung wurde sehr schnell erkannt, dass TNFα auch ganz maßgeblich in die Regulation der Entzündungsantwort und der Immunantwort eingebunden ist. Eine Überproduktion von TNFα oder die Aktivierung der TNFα-vermittelten Signalkaskaden spielen in der Pathogenese einer Vielzahl von Er- krankungen, wie z.B. Sepsis, cerebrale Form der Malaria, neurodegenarativen Erkrankungen wie z.B. Mb. Alzheimer, Mb. Parkinson, bei Diabetes mellitus, COPD/Asthma, Tumorerkrankungen und hier insbesondere Tumoren des blutbildenden Systems wie z.B. Leukämien und Lymphome, virale Erkrankungen und hier insbesondere retrovirale Erkrankungen wie z.B. das erworbene Immundefizienz Syndrom (AIDS), Guillain-Barre Syndrom, Rhinitis allergica, allergische Konjunktivitis, systemische Sklerodermie, Graft versus host disease (GvHD), Systemischer Lupus Erythematodes (SLE), Osteoporosis, Toxisches Schocksyndrom, Akute Glomerulonephritis, akute und chronische Schmerzen, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall, bei Sarkoidose, Multiple Sklerose, Rheumatoid Arthritis (RA), Osteoarthritis, Colitis ulcerosa, Vasculitis, Uveitis, Mb. Crohn, Mb. Behcet, Myastenia Gravis und chronisch entzündlichen Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Ekzeme und Alopecie, eine zentrale Rolle (Chen G, Goeddel DV (2002 TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science 296 1634–1635; Ware CF (2003) The TNF superfamily. Cytokine & Growth Factorreviews 14 181–184; Dempsey PW (2003) The signaling adaptors and pathways activated by TNF superfamily. Cytokine & Growth Factor reviews 14 193–209).The Cytokine Tumor Necrosis Factor (TNFα) is one of 17 known today Members of a structurally very similar protein family. his Name owes it's ability to to trigger necrosis of transplanted tumor cells in the mouse model. In addition to its apoptosis-inducing effect was recognized very quickly that TNFα too quite relevant in the regulation of the inflammatory response and the immune response is involved. An overproduction of TNFα or the Activation of TNFα-mediated Signal cascades play a role in the pathogenesis of a large number of diseases, such as Sepsis, cerebral form of malaria, neurodegenerative Diseases such as Mb. Alzheimer, Mb. Parkinson, in diabetes mellitus, COPD / asthma, tumors and in particular tumors of the hematopoietic system, e.g. Leukemias and lymphomas, viral diseases and especially retroviral diseases such as e.g. the acquired one Immune deficiency syndrome (AIDS), Guillain-Barre syndrome, rhinitis allergica, allergic conjunctivitis, systemic scleroderma, Graft versus host disease (GvHD), systemic lupus erythematosus (SLE), Osteoporosis, Toxic Shock Syndrome, Acute Glomerulonephritis, acute and chronic pain, arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke, Sarcoidosis, Multiple Sclerosis, Rheumatoid Arthritis (RA), Osteoarthritis, Ulcerative colitis, vasculitis, uveitis, Mb. Crohn, Mb. Behcet, Myastenia Gravis and chronic inflammatory Skin conditions like psoriasis, atopic dermatitis, and eczema Alopecia, a central role (Chen G, Goeddel DV (2002 TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science 296 1634-1635; Ware CF (2003) The TNF superfamily. Cytokines & Growth Factor reviews 14 181-184; Dempsey PW (2003) The signaling adaptors and pathways activated by TNF superfamily. Cytokines & Growth Factor reviews 14 193-209).

Bei TNFα handelt es sich um eines der wichtigsten pro-inflammatorischen Zytokine, der in die Pathogenese fast aller chronisch entzündlichen Erkrankungen maßgeblich eingebunden ist. TNFα, welches auch als Chachektin, Makrophagen-Cytotoxin (MCT), E tumor necrosis factor-a und als macrophage cytotoxic factor (MCF) beschrieben wurde, wird von verschiedensten Zellen nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS), Interferronen (IFN's), IL-2, Bradykinin, GM-CSF, Antigen-Antikörper-Komplexen, Substanz P und zahlreichen weiteren biologisch aktiven Verbindungen synthetisiert und sezerniert. TNFα wird unter physiologischen Bedingungen hauptsächlich von Makrophagen, T-Lymphozyten, Mikrogliazellen und NL-Zellen gebildet. Stimulierte und somit aktivierte Fibroblasten, glatte Muskelzellen, Astrozyten, Keratinozyten, Endothelzellen und Lungen-Epithelzellen sezernieren gleichfalls TNFα.at TNFα acts it is one of the most important proinflammatory cytokines, which is decisive in the pathogenesis of almost all chronic inflammatory diseases is involved. TNF, which is also called chachectin, macrophage cytotoxin (MCT), E tumor necrosis factor-a and described as macrophage cytotoxic factor (MCF) is being used by various cells after stimulation with lipopolysaccharide (LPS), Interferrons (IFNs), IL-2, bradykinin, GM-CSF, antigen-antibody complexes, substance P and numerous other biologically active compounds and secreted. TNFα becomes under physiological conditions mainly of macrophages, T-lymphocytes, Microglial cells and NL cells formed. Stimulated and thus activated Fibroblasts, smooth muscle cells, astrocytes, keratinocytes, endothelial cells and lung epithelial cells also secrete TNFα.

Humanes TNFα ist ein 17 kDa großes Protein, welches aus 157 Aminosäuren besteht und zu Dimeren und Trimeren assoziiert. Es existiert eine weitere höhermolekulare Variante dieses Moleküls mit einer Molmasse von 26 kDa, das als Transmembranprotein in der Zellmembran verankert ist. Man geht heute davon aus, dass zunächst die höhermolekulare Transmembranform synthetisiert wird, deren extrazelluläre Domäne durch das TNFα converting enzyme (TACE) abgespalten wird. Das lösliche TNFα zirkuliert als ein Homotrimer und bindet sich an seine spezifischen Rezeptoren an Zelloberflächen. Die Bindung von TNFα an seine Rezeptoren (TNFR1, TNFR2) bewirkt bei diesen eine konformative Änderung und Dimerisierung bzw. Clusterung der Rezeptoren, welche über eine Signalkaskade den biologischen Effekt von TNFα vermitteln. In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass über die Bindung von TNFα an den TNFR1 die meisten biologischen Effekte realisiert werden. Dies beinhaltet die Induktion der Apoptose über eine Aktivierung der Caspase 8 und nachfolgender Aktivierung der Caspasen 3,6 und 7, die dann unmittelbar zur Apoptose der Zelle führen.human TNFα is a 17 kDa large Protein, which consists of 157 amino acids and associated to dimers and trimers. There is one further higher molecular weight Variant of this molecule with a molecular weight of 26 kDa, which acts as a transmembrane protein in the Cell membrane is anchored. It is assumed today that initially the high molecular weight Transmembrane form is synthesized whose extracellular domain through the TNFα converting enzymes (TACE) is split off. The soluble TNFα circulates as a homotrimer and binds to its specific receptors on cell surfaces. The Binding of TNFα its receptors (TNFR1, TNFR2) cause a conformational change in these and dimerization or clustering of the receptors, which via a Signal cascade to mediate the biological effect of TNFα. In numerous Studies have shown that binding of TNFα to TNFR1 most biological effects are realized. this includes the induction of apoptosis over an activation of caspase 8 and subsequent activation of the Caspases 3,6 and 7, which then directly lead to cell apoptosis to lead.

Ein weiterer wichtiger Signalweg durch TNFα ist die Aktivierung von zwei wichtigen Transkriptionsfaktoren, dem nuclear factor-kappaB (NF-κB) und c-Jun. Diese beiden Transkriptionsfaktoren spielen eine außerordentlich wichtige Rolle in der Regulation der Genexpression bei der Zelldifferenzierung, dem Zellwachstum, bei der Immun- und Entzündungsantwort, bei Zellstressregulationsvorgängen und bei der Tumorgenese. NF-κB reguliert unter anderem die Gene für IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, LT-α, IFN-α/β, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, für den Zytokinrezeptor IL-2Rα, für die Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1, MAdCAM, E-Selektin, für die immunregulatorischen Moleküle leichte Kette des Igy, MHC Class I und II, TCRα und β, β2 Mikroglobulin, TAP1, iNOS und für die Akute Phase Proteine SAA, α1-saures Glycoprotein und TSG-14/PTX3.Another important pathway by TNF is the activation of two important transcription factors, the nuclear factor-kappaB (NF-κ B) and c-Jun. These two transcription factors play one except plays an important role in the regulation of gene expression in cell differentiation, cell growth, in the immune and inflammatory response, in cell stress regulatory processes and in tumorigenesis. NF- κ B regulates, inter alia, the genes for IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα, LT-α, IFN-α / β, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, for the cytokine receptor IL-2Rα, for the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, MAdCAM, E-selectin, for the immunoregulatory molecules light chain of Igy, MHC Class I and II , TCRα and β, β 2 microglobulin, TAP1, iNOS and for the acute phase proteins SAA, α 1 -acid glycoprotein and TSG-14 / PTX3.

Über die tatsächliche physiologische Bedeutung der Bindung von TNFα an den TNFR2 existieren heute noch erhebliche Widersprüche. Deshalb ist die Aufdeckung der genauen molekularen Signaltransduktionsabläufe noch Gegenstand der Grundlagenforschung. Mehrheitlich geht man heute davon aus, dass die Bindung von TNFα an den TNFR2 auch die Mitogen-aktivierten Proteinkinase Kinasen (MAPKK) aktiviert, im speziellen die MEKK1 und die ASK1, die über eine Aktivierungskaskade zur Aktivierung der c-Jun Kinase (JNK) und damit zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors c-Jun führt. In diesen Regulationsweg ist auch die Aktivierung der p38 Kinase eingebunden, die zur Aktivierung von p38 führt. Die Aktivierung von p38 ist essentiell für die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β, TNFα und IL-6 und ist darüber hinaus auch verantwortlich für die Induktion und Expression der mit chronischen Entzündung vergesellschafteten Enzyme COX-2 und iNOS (Ono K, Han J (2000) The p38 signal transduction pathway: activation and function. Cell Signal 12 1–13). Über weitere Aktivierungswege werden auch die wichtigen Transkriptionsfaktoren activating-transcrip tion factor 2 (ATF2) und das Aktivatorprotein-1 (AP-1) induziert, welche unmittelbar stimulierenden Einfluss auf die Expression pro-inflammatorischer Moleküle wie E-Selectin, RANTES, IL-12, IL-6 und IL-8 ausüben (Guicciardi ME, Gores GJ (2003)J Clin Invest 111 1813–1815).About the actual physiological importance of the binding of TNFα to the TNFR2 exist today still considerable contradictions. Therefore, the discovery of the precise molecular signal transduction processes is still Subject of basic research. Mostly you go today suggest that binding of TNFα to TNFR2 also activates mitogen Protein kinase kinases (MAPKK) are activated, in particular the MEKK1 and the ASK1 that over an activation cascade to activate the c-Jun kinase (JNK) and thus leading to an activation of the transcription factor c-Jun. In this regulatory pathway also involves the activation of the p38 kinase, which leads to the activation of p38. Activation of p38 is essential for the production of pro-inflammatory Cytokines IL-1β, TNFα and IL-6 and is about it also responsible for the induction and expression of those associated with chronic inflammation Enzymes COX-2 and iNOS (Ono K, Han J (2000) The p38 signal transduction pathway: activation and function. Cell Signal 12 1-13). About more Activation pathways also become the major transcription factors activating transcription factor 2 (ATF2) and activator protein-1 (AP-1) induces an immediate stimulating influence the expression of pro-inflammatory molecules such as E-selectin, RANTES, Exercise IL-12, IL-6 and IL-8 (Guicciardi ME, Gores GJ (2003) J Clin Invest 111 1813-1815).

Die biologische Bedeutung von TNF erkannten 1969 GRANGER et al. (Granger GA, Shacks SJ, Williams TW, Kolb WP (1969) Lymphocyte in vitro cytotoxicity: specific release of lymphotoxin-like materials from tuberculin-sensitive lymphoid cells. Nature 221 1155–1157) die zeigen konnten, dass ein von Lymphozyten und Makrophagen sezerniertes Protein (Lymphotoxin) zur Lyse von Zellen, insbesondere von Tumorzellen, führt. 1984 konnten GRAY et al. (Gray PW, Aggarwal BB, Benton CV, Brüngman TS, Henzel WJ, Jarrett JA, Leung DW, Maffatt B, Ng P, Svedersky LP et al. (1984) Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumor necrosis activity. Nature 312 721–724) und PENNICA et al. (Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Deyrynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984) Human tumor necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Natur 312 724–729) die cDNA für TNFα klonieren und das Protein exprimieren.The biological significance of TNF recognized in 1969 GRANGER et al. (Granger GA, Shacks SJ, Williams TW, Kolb WP (1969) Lymphocyte in vitro cytotoxicity: specific release of lymphotoxin-like materials from tuberculin-sensitive lymphoid cells. Nature 221 1155-1157) which could show that one of lymphocytes and macrophages secreted Protein (lymphotoxin) for lysing cells, in particular tumor cells, leads. 1984 GRAY et al. (Gray PW, Aggarwal BB, Benton CV, Brüngman TS, Henzel WJ, Jarrett JA, Leung DW, Maffatt B, Ng P, Svedersky LP et al. (1984) Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumor necrosis activity. Nature 312 721-724) and PENNICA et al. (Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Deyrynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984) Human tumor necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature 312 724-729) the cDNA for Clone TNFα and express the protein.

Die biologische Aktivität von TNFα wird hauptsächlich über zwei spezifische Rezeptortypen (TNFR1, TNFR2) vermittelt, die sich transmembran und mit einem extra- und intrazellulären Anteil auf einer Vielzahl Zellen des menschlichen Körpers befinden.The biological activity of TNFα mainly over two specific receptor types (TNFR1, TNFR2) that are transmembrane-mediated and with an extra and intracellular portion on a variety Cells of the human body are located.

TNFα besitzt ein sehr breites Spektrum an biologischen Aktivitäten und reguliert fast alle Zellen. Er ist aus heutiger Sicht ein wesentlicher Mediator bei Entzündungs- und Immunreaktionen, aber auch bei der Apoptose, der Zelldifferenzierung, bei der Induktion von Fieber und zahlreichen weiteren pathophysiologischen Regulationsprozessen.TNFα possesses a very broad range of biological activities and regulates almost all cells. He is from today's perspective, an essential Mediator for inflammation and immune reactions, but also in apoptosis, cell differentiation, in the induction of fever and numerous other pathophysiological regulatory processes.

Eine zentrale Stellung nimmt TNFα bei der Endothelzellaktivierung während des Entzündungsprozesses ein. Hierbei stellt die Aktivierung der vaskulären Endothelzellen einen wesentlichen Schritt in der Initiationsphase der entzündlichen Reaktionen im Gewebe dar. So führen pro-inflammatorische Zytokine, mit TNFα an der Spitze, zur Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle und chemotaktisch wirksamer Chemokine, die ihrerseits Makrophagen und T-Lymphozyten die Möglichkeit geben, am Endo thel anzudocken und über eine aktive Wanderung ins entzündliche Gewebe (Extravasion) zu kommen. Man unterscheidet heute in diesem Zusammenhang eine lokale Wirkung von TNFα von einer systemischen. Die lokalen Effekte sind wie oben angeführt eine verstärkte Diapetese von Immun- und Entzündungszellen ins entzündliche Gewebe und eine starke Adhäsion von Thrombozyten an den Blutgefäßwänden. Der systemische Effekt von TNFα führt zu Ödemen, einer Verringerung des Blutvolumens, Hypoproteinämie, verbreitete intravaskuläre Blutgerinnung und in ihrer Maximalvariante zu multiplem Organversagen (septischer Schock).A central position is taken by TNFα of endothelial cell activation during of the inflammatory process one. Activation of the vascular endothelial cells is essential Step in the initiation phase of the inflammatory reactions in the tissue dar. How to lead pro-inflammatory cytokines, with TNFα at the top, for expression endothelial adhesion molecules and chemotactic effective chemokines, which in turn are macrophages and T lymphocytes the possibility to dock at Endo thel and make an active hike into the inflammatory Tissue (extravasion) to come. One differentiates today in this Related a local effect of TNFα from a systemic. The local effects are an enhanced diapetesis as noted above of immune and inflammatory cells into the inflammatory Tissue and a strong adhesion of platelets on the blood vessel walls. Of the systemic effect of TNFα leads to edema, one Reduction of blood volume, hypoproteinemia, widespread intravascular coagulation and in its maximal variant to multiple organ failure (septic Shock).

TNFα bewirkt also eine lokale Aktivierung des vaskulären Endothels, eine Freisetzung von Stickoxid (NO) mit nachfolgender Steigerung der vaskulären Permeabilität, eine erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen und eine erhöhte Expression von „class II major histocompatibility molecules" (MHC II). Das Ergebnis ist ein Einwandern von Entzündungs- und Immunzellen, Antikörpern und Komplementfaktoren in das entzündliche Gewebe. TNFα verursacht gleichfalls in den lokalen Lymphknoten eine antigenspezifische Aktivierung der B- und T-Lymphozyten. Des Weiteren aktiviert TNFα Thrombozyten und verstärkt deren Adhäsion an den Gefäßwänden.TNFα thus causes a local activation of the vascular endothelium, a release of nitric oxide (NO) with subsequent increase of the vascular permeability, an increased expression of adhesion molecules and an increased expression of class II major histocompatibility molecules (MHC II) Immigration of Inflammatory and Immune Cells, Antibodies and Complement Factors into the Inflammatory Tissue TNFα also causes antigen-specific activation in the local lymph nodes B and T lymphocytes. Furthermore, TNFα activates platelets and increases their adhesion to the vessel walls.

TNFα selbst induziert die Synthese anderer pro-inflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und GM-CSF und führt dadurch zu einem Circulus vitiosus des entzündlichen Prozesses. Zusätzlich ist TNFα noch maßgeblich in weitere pathophysiologische Prozesse, wie die Gelenkknorpelzerstörung bei rheumatischen Erkrankungen, Knochenresorptionsprozesse, Hemmung der Knochenbildung, Hemmung der Proteoglycansynthese und Induktion von Matrix Metalloproteinasen (MMP's) und Prostaglandin E2 (Messe P (2002) Psoriatic arthritis: The role of TNF inhibition and the effect of its inhibition with etanercept. Clin Exp Rheumatol 20 (Suppl. 28) S116–S121) involviert.TNFα itself induces the synthesis of other pro-inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, IL-8 and GM-CSF, leading to a vicious circle of the inflammatory process. In addition, TNFα is still important in other pathophysiological processes such as articular cartilage destruction in rheumatic diseases, bone resorption processes, inhibition of bone formation, inhibition of proteoglycan synthesis, and induction of matrix metalloproteinases (MMPs) and prostaglandin E 2 (Mass P (2002) Psoriatic arthritis: The role of TNF inhibition and the effect of its inhibition with etanercept., Clin Exp Rheumatol 20 (Suppl. 28) S116-S121).

Übersicht der gesicherten biologischen Wirkung von TNFα auf humane Zellen/-Organe

Figure 00090001
Overview of the confirmed biological effect of TNFα on human cells / organs
Figure 00090001

Entwicklung von TNFα InhibitorenDevelopment of TNFα inhibitors

In der Vergangenheit gab es zahlreiche therapeutische Strategien, um die biologische Aktivität von TNFα zu hemmen und damit den chronischen Entzündungsprozess zu unterbrechen.

  • • An erster Stelle standen Bemühungen, die Synthese von TNFα zu hemmen. Hierzu kamen anti-inflammatorische Zytokine, wie z.B. das IL-10, Pentoxifylline, Thalidomid bzw.-Analoga, Kortikosteroide, Cyclosporin A, PDE-4 Inhibitoren und Antisense Oligonukleotide zum Einsatz. Am erfolgreichsten werden seit Jahren Kortikosteroide in der akuten Phase eines schweren entzündlichen Prozesses eingesetzt. Ihre breitere und besonders längere Anwendung ist auf Grund der schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen stark limitiert. Diese Gründe treffen auch für das gleichfalls seit Jahren zugelassene Immunsuppresivum Cyclosporin A zu. Pentoxifylline und Thalidomidanaloga zeigten in den klinischen Studien nur eine unzureichende therapeutische Wirksamkeit. Der Einsatz von PDE-4 Inhibitoren zeigt über die intrazelluläre Steigerung der cAMP Konzentration einen inhibierenden Einfluss auf die TNFα Freisetzung. Momentan sind mit Cilomilast, AWD 12–81 (GSK) und Roflumilast (Altana) drei Entwicklungskandidaten in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung bzw. stehen kurz vor der Zulassung. Die klinische Anwendung dieser Substanzen geht jedoch auch mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen, hauptsächlich emetischer Natur, einher. Die Antisense-Therapie befindet sich noch in einer sehr frühen Entwicklungsphase und hat zumindest in den ersten Tieruntersuchungen noch nicht die erhoffte Wirksamkeit nachweisen können.
  • • Ein weiterer Ansatz bestand in der Inhibierung des TNFα Prozessings durch Inhibitoren der Metalloproteinase TNF converting enzyme (TACE). Die Entwicklung von niedermolekularen TACE Inhibitoren befindet sich noch in der Phase der angewandten Grundlagenforschung. So beschrieben TSUKIDA et al. 2004 Hydroxamsäurederivate, die TACE in vitro hemmen (Tsukida T, Moriyama H, Inoue Y, Kondo H, Yoshino K, Nishimura S (2004) Synthesis and biological activity of selective azasugar-based TACE inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 22 1569–1572). Einige Matrix Metalloproteinase Inhibitoren hemmen auch unspezifisch TACE, sind aber auf Grund ihrer MMP-inhibitorischen Aktivität für eine pharmazeutische Entwicklung nicht geeignet. WILLIAMS et al. konnten überraschend zeigen, dass der MMP Inhibitor BB-2275 paradoxerweise sowohl TACE, als auch das Shedding der TNFα Rezeptoren (TNFR1, TNFR2) hemmt und dadurch keinen TNFα inhibierenden Effekt hatte (Williams LM, Gibbons DL, Gearing A, et al. (1996) Paradoxical effects of a synthetic metalloproteinase in hibitor that blocks both p55 and p75 TNF receptor shedding and TNF alpha processing in RA synovial membrane cell cultures. J Clin Invest 97 2833–2841). Alle heute bekannten TACE Inhibitoren sind in ihrer hemmenden Wirkung unspezifisch, d.h. auch andere wichtige Metalloenzyme werden durch sie gehemmt, mit der Wahrscheinlichkeit unerwünschter (Neben)Wirkungen.
  • • In neuerer Zeit haben sich Strategien zur Blockierung des TNFα durch Antikörper gegen TNFα und lösliche TNF-Rezeptoren durchgesetzt. Zum jetzigen Zeitpunkt sind mit Remicade® und HumiraTM zwei monoklonale anti-TNF Antikörper von der FDA und auch von der EMEA als anti-inflammatorische Therapeutika zugelassen worden. Remicade (Essex/Centrocor) wurde durch die FDA 1998 für die Indikation Mb. Crohn und in 2000 für die Indikation Rheumatoide Arthritis zugelassen. Momentan laufen klinische Studien für die Anwendung bei Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropatica. Bei Remicade handelt es sich um einen chimaeren monoklonalen Antikörper gegen das humane TNFα. In den klinischen Studien zeigte das Präparat gute bis sehr gute Wirkeigenschaften beim Mb. Crohn. Jedoch wurde über teilweise erhebliche Nebenwirkungen, wie erhöhte Infektionsgefahr, Magen-Darm Beschwerden, Kopfschmerz und allergische Reaktionen berichtet. Ein Teil der Nebenwirkungen wird auf den Maus-Anteil des monoklonalen Antikörpers zurückgeführt, der vom menschlichen Organismus als „fremd" erkannt wird, wodurch Antikörper dagegen gebildet werden. Remicade wird intravenös verabreicht und die jährlichen Medikamentenkosten belaufen sich auf über $ 12.000 pro Patient. Humira (Abbott) ist für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis seit 2002 in USA und seit 2003 in Europa zugelassen. Klinische Studien zur Behandlung der Psoriasis vulgaris zeigten sehr gute Therapieerfolge. Als häufige Nebenwirkungen wurden Kopfschmerz, erhöhte Infektanfälligkeit, Magen-Darm Beschwerden und allergische Reaktionen beobachtet. Bei Humira handelt es sich um einen vollhumanisierten monoklonalen Antikörper gegen humanes TNFα. Das Präpa rat wird subcutan (s.c.) verabreicht. Die jährlichen Behandlungskosten belaufen sich auch bei diesem Präparat auf über $ 12.000 pro Patient. Enbrel (Immunex/Wyeth) wurde erstmals durch die FDA 1998 für die Indikation Rheumatoide Arthritis zugelassen und seit 2000 ist das Präparat auch auf dem europäischen Markt. Die Zulassung für die Indikation Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropatica wird noch 2004 von der FDA erwartet. Bei Enbrel handelt es sich um ein rekombinantes (CHO-Zellen) dimeres Fusionsprotein, bei dem zwei extrazelluläre Bindungsdomänen des p75-Anteils des TNF Rezeptors an den Fc-Anteil des humanen IgG1-Moleküls angekoppelt sind und dadurch lösliches TNFα im Blut/Gewebe abbinden und somit neutralisieren kann. Laut Herstellerangaben besitzt dieses Fusionsprotein ein geringes immunogenes Potential, wohingegen aber auch Fälle beschrieben wurden, in denen eine Antikörperbildung gegen das Fusionsprotein beobachtet wurde. Als häufige Nebenwirkungen wurden allergische Reaktionen, Infektanfälligkeit und die Bildung von Auto-Antikörpern (ANA) beschrieben. Das Präparat wird subcutan verabreicht und die jährlichen Behandlungskosten belaufen sich gleichfalls auf über $ 10.000 pro Patient.
In the past, there have been numerous therapeutic strategies to inhibit the biological activity of TNFα and thereby disrupt the chronic inflammatory process.
  • • Efforts to inhibit the synthesis of TNFα were at the forefront. Anti-inflammatory cytokines such as IL-10, pentoxifylline, thalidomide or analogues, corticosteroids, cyclosporin A, PDE-4 inhibitors and antisense oligonucleotides were used. For years, corticosteroids have been used most successfully in the acute phase of a severe inflammatory process. Their wider and longer duration of use is severely limited due to their severe adverse drug reactions. These reasons also apply to the also for years approved immunosuppresivum Cyclosporin A. Pentoxifylline and thalidomide analogues have shown insufficient therapeutic efficacy in clinical trials. The use of PDE-4 inhibitors has an inhibitory effect on TNFα release via the intracellular increase in cAMP concentration. Currently with Cilomilast, AWD 12-81 (GSK) and Ro flumilast (Altana) three development candidates in the advanced clinical trial or are about to be approved. However, the clinical use of these substances is also associated with adverse drug reactions, mainly of an emetic nature. The antisense therapy is still in a very early stage of development and has not been able to demonstrate the desired efficacy, at least in the first animal studies.
  • Another approach was the inhibition of TNFα processing by inhibitors of the metalloproteinase TNF converting enzyme (TACE). The development of low-molecular TACE inhibitors is still in the phase of applied basic research. Thus TSUKIDA et al. 2004 hydroxamic acid derivatives that inhibit TACE in vitro (Tsukida T, Moriyama H, Inoue Y, Kondo H, Yoshino K, Nishimura S (2004) Synthesis and biological activity of selective azasugar-based TACE inhibitors., Bioorg Med Chem Lett., 22 1569-1572 ). Some matrix metalloproteinase inhibitors also inhibit nonspecific TACE but are not suitable for pharmaceutical development because of their MMP inhibitory activity. WILLIAMS et al. could surprisingly show that the MMP inhibitor BB-2275 paradoxically inhibited both TACE and the shedding of TNFα receptors (TNFR1, TNFR2) and thus had no TNFα-inhibiting effect (Williams LM, Gibbons DL, Gearing A, et al "Paradoxical effects of a synthetic metalloproteinase in hibitor that blocks both p55 and p75 TNF receptor shedding and TNF alpha processing in RA synovial membrane cell cultures" J Clin Invest 97 2833-2841). All TACE inhibitors known today are unspecific in their inhibitory effect, ie they also inhibit other important metalloenzymes, with the probability of undesired side effects.
  • • More recently, strategies to block TNFα have been established by antibodies to TNFα and soluble TNF receptors. At the present time, two monoclonal anti-TNF antibody approved by the FDA and by the EMEA as an anti-inflammatory drugs have been approved Remicade ® and Humira ™. Remicade (Essex / Centrocor) was approved by the FDA in 1998 for the indication Mb. Crohn and in 2000 for the indication Rheumatoid Arthritis. Clinical trials are currently underway for psoriasis vulgaris and psoriatic arthropatica. Remicade is a chimeric monoclonal antibody to human TNFα. In the clinical studies, the preparation showed good to very good activity in Mb. Crohn. However, partly significant side effects such as increased risk of infection, gastrointestinal complaints, headache and allergic reactions have been reported. Part of the side effects are attributed to the mouse portion of the monoclonal antibody, which is recognized as "foreign" by the human organism, causing antibodies to it, Remicade is administered intravenously and the annual drug cost is over $ 12,000 per patient (Abbott) has been approved for the treatment of rheumatoid arthritis in the United States since 2002 and in Europe since 2003. Clinical trials for the treatment of psoriasis vulgaris have shown very good therapeutic results, with frequent side effects including headache, increased susceptibility to infections, gastrointestinal complaints and allergic reactions Humira is a fully humanized human TNFα monoclonal antibody administered subcutaneously (sc), and the annual cost of treatment for this product is more than $ 12,000 per patient Enbrel (Immunex / Wyeth) was first co-administered the FDA in 1998 for the In Rheumatoid Arthritis and since 2000 the product is also available in the European market. The approval for the indication psoriasis vulgaris and psoriasis arthropatica is expected in 2004 by the FDA. Enbrel is a recombinant (CHO cells) dimeric fusion protein in which two extracellular binding domains of the p75 portion of the TNF receptor are coupled to the Fc portion of the human IgG1 molecule, thereby ligating soluble TNFα in the blood / tissue and thus can neutralize. According to the manufacturer, this fusion protein has a low immunogenic potential, but cases have also been described in which antibody formation against the fusion protein was observed. Common side effects include allergic reactions, susceptibility to infections and the formation of autoantibodies (ANA). The drug is administered subcutaneously and the annual cost of treatment is also over $ 10,000 per patient.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich das therapeutische Konzept der Hemmung von TNFα als biologischer Endpunkt, als in der Klinik tragfähig erwiesen hat. Momentan stehen nur proteinogene Präparate (monoklonale Antikörper, Fusionsproteine) zur Verfügung, die eine Reihe von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen aufweisen. Darüber hinaus ist deren intravenöse bzw. subkutane Applikationsform für Patienten sehr belastend und geht mit einer entsprechend schlechten Compliance einher. Die sehr hohen Herstellungs- und somit auch Behandlungskosten limitieren ebenfalls deren Einsatz.In summary can be stated that the therapeutic concept of Inhibition of TNFα as biological endpoint, as proved viable in the clinic. Currently are only proteinogenic preparations (monoclonal antibodies, Fusion proteins) are available, the a number of unwanted drug side effects exhibit. About that In addition, their intravenous or subcutaneous application form for patients very stressful and goes along with a correspondingly poor compliance. The limit very high production and thus treatment costs also their use.

Es besteht deshalb Bedarf an niedermolekularen, nichtproteinogenen Wirkstoffen, die oral verabreicht werden können und eine bessere Verträglichkeit aufweisen. Zurzeit existieren noch keine bekannten niedermolekularen Verbindungen, die selektiv die Synthese von TNFα hemmen, ohne mit anderen Stoffwechselwegen zu interagieren.There is therefore a need for low molecular weight, non-proteinogenic drugs that are administered orally and have better compatibility. There are currently no known low molecular weight compounds that selectively inhibit the synthesis of TNFα without interacting with other metabolic pathways.

Es besteht die Aufgabe, neuartige, am besten niedermolekulare Wirkstoffe zu entwi- ckeln, die zu einer signifikanten Inhibition der TNFα-Freisetzung aus relevanten humanen Zellpopulationen führen.It The task is novel, best low molecular weight drugs to develop, which leads to a significant inhibition of TNFα release result from relevant human cell populations.

Die bereits bekannten Medikamente haben – wie ausgeführt – den Nachteil, daß sie merkliche Nebenwirkungen aufweisen. Dazu gehören das Erbrechen oder starke Übelkeit nach Einnahme oder Verabreichung des Medikamentes.The already known drugs have - as stated - the disadvantage that she have noticeable side effects. These include vomiting or severe nausea after taking or administering the drug.

Die Ursachen der Nachteile liegen in der chemischen Struktur der Wirkstoffe begründet. Aufgrund ihrer Struktur blockieren die Wirkstoffe bestimmte Bereiche des Targets, das für die TNFα-Freisetzung zuständig ist. So wird zwar die Freisetzung von TNFα-gehemmt, aber in einer Weise, welche zugleich für die Nebenwirkungen verantwortlich ist.The Causes of the disadvantages lie in the chemical structure of the active ingredients founded. Due to their structure, the active ingredients block specific areas of the target for that TNFα release responsible is. Thus, although the release of TNFα-inhibited, but in a way which at the same time for the side effects is responsible.

Die Erfindung hat das Ziel, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die gut verträglich sind, beherrschbare oder keine Nebenwirkungen haben und die geeignet sind, Krankheiten wie Asthma, COPD, Rheuma, Osteoporosis und dergleichen erfolgreich zu behandeln.The The invention aims to provide pharmaceutical compositions Make that well-tolerated are controllable or have no side effects and which are suitable are diseases such as asthma, COPD, rheumatism, osteoporosis and the like to treat successfully.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Ursachen der Nachteile der bekannten Medikamente zu beseitigen. Die Ursachen der Nachteile werden in der Struktur der bisher eingesetzten Substanzen gesehen. Es sollen deshalb Wirkstoffe hergestellt und verfügbar gemacht werden, welche eine TNFα-Freisetzung zuverlässig hemmen und dabei ohne oder mit nur geringen Nebenwirkungen einzusetzen sind.Of the Invention is based on the object, the causes of the disadvantages to eliminate the known drugs. The causes of the disadvantages are seen in the structure of the substances used hitherto. It Therefore, drugs should be produced and made available, which a TNFα release reliable inhibit and use it with little or no side effects are.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Verbindungen der Formel 1 zur Verfügung gestellt werden. Diese Verbindungen hemmen die TNFα-Freisetzung und sind damit zur Heilung der bezeichneten Krankheiten geeignet.The Task is inventively characterized solved, that connections Formula 1 available be put. These compounds inhibit TNFα release and are therefore suitable for the cure of the designated diseases.

Die nachfolgende Auflistung beinhaltet erfindungsgemäße Substanzen der allgemeinen Formel 1, die im TNFα-Hemmassay einen IC50-Wert von < 70 nM aufweisen:

  • 1 5-Amino-4-methyl-2-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-amid
  • 2 5-Amino-2-(4-chlorphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6- carbonsäureamid
  • 3 5-Amino-2,4-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 4 5-Amino-2-cyclopropyl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 5 5-Amino-2-benzhydryl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 6 5-Amino-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 7 5-Amino-4-methyl-2-(thiophen-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 8 5-Amino-2-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  • 9 5-Amino-4-methyl-2-p-tolylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 10 5-Amino-2-cyclohexyl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 11 5-amino-2-(4-bromophenyl)-4-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 12 5-Amino-4-methyl-2-(pyridin-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 13 5-Amino-4-methyl-2-(4-(trifluormethoxy)phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 14 5-Amino-2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d)pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 15 5-Amino-4-methyl-2-styrylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäure-amid
  • 16 5-amino-2-(2,6-difluorphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 17 5-Amino-2-(3-fluorphenyl)-4-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 18 5-Amino-2-(4-cyanophenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid
  • 19 5-Amino-4-methyl-2-o-tolylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäure-amid
The following list includes substances according to the invention of general formula 1 which have an IC 50 value of <70 nM in the TNFα inhibition assay:
  • 1 5-Amino-4-methyl-2-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide
  • 2 5-Amino-2- (4-chlorophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide
  • 3 5-Amino-2,4-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 4 5-Amino-2-cyclopropyl-4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 5 5-Amino-2-benzhydryl-4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxylic acid amide
  • 6 5-Amino-4-methyl-2- (4-nitrophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 7 5-Amino-4-methyl-2- (thiophen-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 8 5-Amino-2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamides
  • 9 5-Amino-4-methyl-2-p-tolylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 10 5-Amino-2-cyclohexyl-4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 11 5-Amino-2- (4-bromophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxylic acid amide
  • 12 5-Amino-4-methyl-2- (pyridin-4-yl) thieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 13 5-Amino-4-methyl-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) thieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 14 5-Amino-2- (2-fluorophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 15 5-Amino-4-methyl-2-styrylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide
  • 16 5-amino-2- (2,6-difluorophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxylic acid amide
  • 17 5-Amino-2- (3-fluorophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 18 5-Amino-2- (4-cyanophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide
  • 19 5-Amino-4-methyl-2-o-tolylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxylic acid amide

Das Verfahren zur Herstellung der bezeichneten Substanzen der Formel 1 geht vom 1,6-Dihydro-4-methyl-2-phenyl-6-thioxopyrimidino-5-carbonitril aus (hergestellt nach EI-Bahaie, M.G.,Assy, Pharmazie 1990, 45, 216 bzw. H. Elnagdi, F.M. Abdelrazek, N.S.Ibrahim, A.Erian, Tetrahedron, 1989, 45, 3597) und setzt dieses mit Chloracet amid in Ethanol unter Zusatz von Natriumethylat bei Rückflußtemperatur um.The Process for the preparation of the designated substances of the formula 1 starts from 1,6-dihydro-4-methyl-2-phenyl-6-thioxopyrimidino-5-carbonitrile from (prepared according to EI-Bahaie, M.G., Assy, Pharmacy 1990, 45, 216 and H. Elnagdi, F.M. Abdelrazek, N. S. Ibrahim, A. Erian, Tetrahedron, 1989, 45, 3597) and sets this with chloroacetamide in ethanol Addition of sodium ethylate at reflux temperature around.

Nachfolgend werden Verbindungen der Formel 1 charakterisiert.

Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001
Figure 00200001
Figure 00210001

  • A Retentionszeit (tR) und Reinheit durch HPLC bestimmt: Säule: RP-18 (Waters Nova-Pak C18, 60 Angström, 4μm, 3.9 × 150mm); Eluent A: 0.1% TFA/Wasser, B: 0.09% TFA/80% Acetonitril; Flussrate: 1 ml/min; Temp.: 25°C; Detektion: 254nm; Gradient (linear) B: 0–2min: 0%, 2–20min: 0–100%, 20-25min: 100%, 25-35min: 100–0%
  • • Säule: Resolution Star 100 C18 5μm, CROM; Eluent A: 0.1% TFA/Wasser, B: 0.09% TFA Acetonitril; Flussrate: 1 ml/min; Temp.: 25°C; Detektion: 254nm; Gradient (linear) B: 0–0,5min: 20%, 0,5-5min: 20–100%, 5-7min: 100%, 7–7,3min: 100–20%, 7,3–9min 20%
  • ** Säule: Resolution Star 100 C18 5μm, CROM; Eluent A: 0.1% TFA/Wasser, B: 0.09% TFA Acetonitril; Flussrate: 1 ml/min; Temp.: 25°C; Detektion: 254nm; Gradient (linear) B: 0–0,5: 50%, 0,5-4min: 50–100%, 4-6min: 100%, 6–6,3min: 100–50%, 6-8min: 50%
Subsequently, compounds of formula 1 are characterized.
Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001
Figure 00200001
Figure 00210001
  • A retention time (t R ) and purity determined by HPLC: Column: RP-18 (Waters Nova-Pak C 18 , 60 Angstroms, 4 μm, 3.9 x 150 mm); Eluent A: 0.1% TFA / water, B: 0.09% TFA / 80% acetonitrile; Flow rate: 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detection: 254nm; Gradient (linear) B: 0-2min: 0%, 2-20min: 0-100%, 20-25min: 100%, 25-35min: 100-0%
  • • Column: Resolution Star 100 C18 5μm, CROM; Eluent A: 0.1% TFA / water, B: 0.09% TFA acetonitrile; Flow rate: 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detection: 254nm; Gradient (linear) B: 0-0.5min: 20%, 0.5-5min: 20-100%, 5-7min: 100%, 7-7.3min: 100-20%, 7.3-9min 20 %
  • ** Column: Resolution Star 100 C18 5μm, CROM; Eluent A: 0.1% TFA / water, B: 0.09% TFA acetonitrile; Flow rate: 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detection: 254nm; Gradient (linear) B: 0-0.5: 50%, 0.5-4min: 50-100%, 4-6min: 100%, 6-6.3min: 100-50%, 6-8min: 50%

DisclaimerDisclaimer

Vom Substanzanspruch ausgeschlossen sind:
5-Amino-2-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-4-methylthio-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-4-methyl-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-2-hydrazino-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-2-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-2-methoxy-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-(piperidino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäureethylester
5-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-(pyrrolidino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäureethylester
5-Amino-4-dimethylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
5-Amino-4-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidExcluded from the substance claim are:
5-Amino-2 - [(2-amino-2-oxoethyl) thio] -4-methylthio-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-Amino-4-methyl-2- (2-thienyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-Amino-2-hydrazino-4-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-Amino-2 - [(2-amino-2-oxoethyl) thio] -4-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-Amino-2-methoxy-4-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-amino-6- (aminocarbonyl) -2- (piperidino) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-carboxylate
5-amino-6- (aminocarbonyl) -2- (pyrrolidino) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-carboxylate
5-amino-4-dimethylamino-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide
5-Amino-4-methylamino-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide

Claims (6)

Substituierte 2-Aryl(Hetaryl)-5-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure 00230001
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben mit Y = S R1 = Aryl, Hetaryl, sek. Amino R2 = Alkyl außer 5-Amino-2-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-4-methylthio-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-4-methyl-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-2-hydrazino-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-2-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-2-methoxy-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-(piperidino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäureethylester 5-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-(pyrrolidino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäureethylester 5-Amino-4-dimethylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 5-Amino-4-methylamino-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidSubstituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamides of the general formula
Figure 00230001
in which the substituents have the following meaning with Y = SR 1 = aryl, hetaryl, sec. Amino R 2 = alkyl except 5-amino-2 - [(2-amino-2-oxoethyl) thio] -4-methylthio-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-4-methyl- 2- (2-thienyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2-hydrazino-4-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino- 2 - [(2-amino-2-oxoethyl) thio] -4-phenylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2-methoxy-4-phenylthieno [2,3- d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-6- (aminocarbonyl) -2- (piperidino) thieno [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylic acid ethyl ester 5-amino-6- (aminocarbonyl) -2- (pyrrolidino ) -thieno [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylic acid ethyl ester 5-amino-4-dimethylamino-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-4-methylamino-thieno [2,3- d] pyrimidine-6-carboxamide Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um die folgenden Stoffe handelt 5-Amino-4-methyl-2-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-amid 5-Amino-2-(4-chlorphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-2,4-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-cyclopropyl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-benzhydryl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-(thiophen-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2-p-tolylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-amid 5-Amino-2-cyclohexyl-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamid 5-amino-2-(4-bromophenyl)-4-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-(pyridin-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-(4-(trifluormethoxy)phenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-(2-fluorophenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-styrylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäure-amid 5-amino-2-(2,6-difluorphenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-(3-fluorphenyl)-4-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäureamid 5-Amino-2-(4-cyanophenyl)-4-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidine-6- carbonsäureamid 5-Amino-4-methyl-2-o-tolylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonsäure-amidCompounds according to claim 1, characterized that it are the following substances 5-Amino-4-methyl-2-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide 5-Amino-2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2,4-dimethylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2-cyclopropyl-4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2-benzhydryl-4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2- (4-nitrophenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2- (thiophen-2-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-2- (4-methoxyphenyl) -4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2-p-tolylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide 5-Amino-2-cyclohexyl-4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2- (4-Bromophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2- (pyridin-4-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-amino-2- (2-fluorophenyl) -4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2-styrylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide 5-amino-2- (2,6-difluorophenyl) -4-methyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide Of 5-amino-2- (3 fluorophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamide 5-Amino-2- (4-cyanophenyl) -4-methylthieno [2,3-d] pyrimidines-6-carboxamide 5-Amino-4-methyl-2-o-tolylthieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amide Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus substituierten 2-Aryl(Hetaryl)-5-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-amiden der allgemeinen Formel
Figure 00250001
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben mit Y = S R1 = ein- oder mehrfach substituiertes Aryl mit Alk (C1 bis C5) auch verzweigt, O-Alk (C1 bis C5), Halogen, Nitro, CN Hetaryl (C5 bis C7) mit ein oder zwei S oder N als Heteroatome, Morpholin, Pyridin Cycloalkyl C3 bis C6 Alkyl C1 bis C5, auch substituiert mit Aryl und/oder Halogen R2 = Alkyl C1 bis C3, Alkoxy sowie üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zur Anwendung bei der Diagnose Asthma, COPD, rheumatoide Arthritis, Osteoporosis.A pharmaceutical composition consisting of substituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amides of the general formula
Figure 00250001
in which the substituents have the following meaning with Y = SR 1 = mono- or polysubstituted aryl with alk (C 1 to C 5 ) also branched, O-alk (C 1 to C 5 ), halogen, nitro, CN hetaryl ( C 5 to C 7 ) with one or two S or N as heteroatoms, Morpholine, pyridine cycloalkyl C 3 to C 6 alkyl C 1 to C 5 , also substituted with aryl and / or halogen R 2 = alkyl C 1 to C 3 , alkoxy and customary excipients and carriers for use in the diagnosis of asthma, COPD, Rheumatoid arthritis, osteoporosis. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2 zur oralen Gabe oder zur Injektion oder zur Verabreichung als Spray.Pharmaceutical composition consisting of a or more compounds according to claims 1 and 2 for oral administration or for injection or for administration as a spray. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl(Hetaryl)-5-aminothieno-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
Figure 00260001
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben mit Y = S R1 = Aryl, Hetaryl, sek. Amino R2 = Alkyl, dadurch gekennzeichnet, daß 1,6-Dihydro-4-methyl-2-phenyl-6-thioxopyrimidino-5-carbonitrile mit Chloracetamid in Ethanol unter Zusatz von Natriumethylat in der Wärme umgesetzt werden.A process for the preparation of substituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid amides of the general formula
Figure 00260001
in which the substituents have the following meaning with Y = SR 1 = aryl, hetaryl, sec. Amino R 2 = alkyl, characterized in that 1,6-dihydro-4-methyl-2-phenyl-6-thioxopyrimidino-5-carbonitriles are reacted with chloroacetamide in ethanol with the addition of sodium ethylate in the heat. Verwendung von substituierten 2-Aryl(Hetaryl)-5-aminothieno-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
Figure 00260002
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben mit Y = S R1 = ein- oder mehrfach substituiertes Aryl mit Alk (C1 bis C5) auch verzweigt, O-Alk (C1 bis C5), Halogen, Nitro, CN Hetaryl (C5 bis C7) mit ein oder zwei S oder N als Heteroatome, Morpholin, Pyridin Cycloalkyl C3 bis C6 Alkyl C1 bis C5, auch substituiert mit Aryl und/oder Halogen R2 = Alkyl C1 bis C3, Alkoxy als TNFα-Freisetzungshemmer.Use of substituted 2-aryl (hetaryl) -5-aminothieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxamides of the general formula
Figure 00260002
in which the substituents have the following meaning with Y = SR 1 = mono- or polysubstituted aryl with alk (C 1 to C 5 ) also branched, O-alk (C 1 to C 5 ), halogen, nitro, CN hetaryl ( C 5 to C 7 ) with one or two S or N as heteroatoms, morpholine, pyridine cycloalkyl C 3 to C 6 alkyl C 1 to C 5 , also substituted with aryl and / or halogen R 2 = alkyl C 1 to C 3 , Alkoxy as TNFα release inhibitor.
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