DE102005010998A1 - Drug-eluting stents - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Angiotensinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stents.The present invention relates to angiotensin receptor antagonist-containing stents and to methods of making these stents.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Angiotensinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stents.The The present invention relates to angiotensin receptor antagonists Stents and methods of making these stents.

Arteriosklerose hat zwei Ausbildungsformen. Zum einen ist sie gekennzeichnet durch Ablagerungen an der Arterieninnenseite, die die Gefäßlichtung verengen und zu reduziertem Blutdurchfluss führen. Im Extremfall können solche Ablagerungen mit der Zeit das Gefäß vollkommen verschließen. Derartige Verengungen können durch angiografische Methoden diagnostiziert werden. In der Terminologie wird dieses als arteriosklerotische Plaquebildung oder Arteriosklerose bezeichnet.arteriosclerosis has two forms of training. For one, it is characterized by Deposits on the inside of the arteries, which narrow the vessel clearing and lead to reduced blood flow. In extreme cases, such Deposits over time completely occlude the vessel. Such constrictions can be diagnosed by angiographic methods. In terminology this is called arteriosclerotic plaque formation or arteriosclerosis designated.

Zum anderen gibt es Plaques, die nicht signifikant eine Arterie verstopfen, wie es meistens mit Angiographie erkannt wird. Aber in den Plaques tritt ein entzündlicher Prozess ein, mit Bildung eines großen Lipidkerns, einer dünnen Kappe und einem zunehmenden Gehalt von Makrophagen, Schaumzellen und anderen Zellen. In Bezug auf das pathogene Potenzial, dass ein plötzliches Zerreißen einen Myokardinfarkt durch sofortige Klumpenbildung verursacht, werden diese Arterioskleroseherde als Vulnerable Plaques bezeichnet.To the others, there are plaques that do not significantly clog an artery, as it is usually recognized with angiography. But in the plaques occurs an inflammatory Process with formation of a large lipid core, a thin cap and an increasing content of macrophages, foam cells and others Cells. In terms of the pathogenic potential that a sudden Tear causes myocardial infarction due to immediate lumping, These arteriosclerosis herds are called Vulnerable plaques.

Arteriosklerotisch bedingte Koronarerkrankungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der Ballondilatation (perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese wird dann durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, subakute (Rezidivstenose, Restenose) Wiederverschluss des Blutgefässes ein Problem, das in ca. 30 % der Fälle auftritt. Dasselbe gilt für die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) für die Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen, wobei periphere Gefäße wie beispielsweise die Karotis, Darmbein- (ilikale), Nieren- (renale), Hirn- (zerebrale), subklavikuläre und femopopliteale Gefäße behandelt werden.arteriosclerotically Conditional coronary diseases are among other things with the usual today Method of balloon dilatation (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA). For this a balloon catheter in the constricted or introduced locked artery, this is then widened by expansion of the balloon and blood flow thus restored. Here is the acute, right after the PTCA occurring (acute restenosis) or the later, subacute (recurrent stenosis, restenosis) Reclosure of the blood vessel a problem that occurs in about 30% of cases. The same applies for the percutaneous transluminal angioplasty (PTA) for the treatment of peripheral vascular diseases, where peripheral vessels such as the carotid, iliac (ilical), renal (renal), cerebral (cerebral), subclavian and femopopliteal vessels become.

Das Risiko einer akuten Restenose kann durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern verringert werden. Außerdem kann durch eine mechanische Stützung der Koronarwand mit einem üblicherweise zylinderförmigen und expandierbaren Geflecht (Stent) erfolgen, das mit Hilfe eines Ballonkatheters in das verengte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen. Auch wenn durch diese Methode das Restenose-Risiko leicht (einige Prozentpunkte) gesenkt werden kann, so steht doch zurzeit keine überzeugende Therapie für die Rezidivstenose und späte thrombotische Vorgänge zur Verfügung.The Risk of acute restenosis may be due to administration of antiplatelet agents be reduced. Furthermore can by mechanical support the coronary wall with a usual cylindrical and expandable braid (stent) done with the help of a Balloon catheter inserted into the narrowed vessel and at the site of the stenosis unfolded to open the narrowed area. Even if through this Method slightly lowered the restenosis risk (a few percentage points) can be, so there is currently no convincing therapy for the recurrent stenosis and late thrombotic operations to disposal.

Einen bedeutenden Beitrag zu den auftretenden Problemen nach der Stentimplatantion liefert der gefäßbiologische Mechanismus der verstärkten Proliferation vaskulärer Glattmuskelzellen (VSMC, vascular smooth muscle cells), welcher zu einem Wiederverschluss der Arterie durch Muskelgewebe führt und die Endothelisierung des Stützgeflechtes des Stents inhibiert, wodurch dieser gar nicht oder nur verzögert in die Gefäßwand integriert wird.a Significant contribution to the problems after stent implantation supplies the vascular biological Mechanism of the reinforced Proliferation of vascular Smooth muscle cells (VSMC, vascular smooth muscle cells) leads to a reocclusion of the artery through muscle tissue and the endothelialization of the supporting braid of the stent inhibits, causing this not at all or only delayed in integrated the vessel wall becomes.

Daher ist neben der Kombination von Stentapplikation und systemischer Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern sowie Blutdrucksenkern auch die von Zellwachstumshemmern oder mittelbar wie solche wirkende Substanzen wie Blutgerinnungsfaktor Xa-Inhibitoren eine etablierte Therapie.Therefore is in addition to the combination of stent application and systemic Administration of platelet aggregation inhibitors as well as antihypertensives that of cell growth inhibitors or indirectly acting as such Substances such as coagulation factor Xa inhibitors have an established Therapy.

Eine neuere Möglichkeit zur Behandlung der Restenose besteht in der lokalen Gabe von Medikamenten mittels eines Stents, der den Wirkstoff freisetzt. Die Kombination von Wirkstoff und Stent ermöglicht eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung.A newer possibility For the treatment of restenosis is the local administration of drugs by means of a stent which releases the active substance. The combination of drug and stent allows a medicinal Treatment and mechanical stabilization in one application.

Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder durch Abbau des Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen.For this can Stents are coated with active substance-containing paint materials. The drug release takes place by diffusion from the paint or by degradation of the paint when using biodegradable paint systems.

Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Erzeugung von kleinen Hohlräumen oder Mikroporen auf der Stentoberfläche, in die Wirkstoffe selber oder diese enthaltende Polymere eingebracht werden (siehe z. B. EP-A 0 950 386). Eine wirkstofffreie Schicht kann noch darüber aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.A other possibility already described is the generation of small cavities or micropores on the Stent surface, be introduced into the active compounds themselves or polymers containing them (see, for example, EP-A 0 950 386). A drug-free layer can still about that be applied. The release takes place by diffusion or Degradation or by a combination of both processes.

Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z. B. mit Hilfe von Spritzgussverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.Furthermore can active ingredient-containing stents by melt embedding of the active ingredient in a polymeric carrier z. B. using injection molding. The Release of the drug takes place in these stents usually by Diffusion.

So ermöglicht die Verbindung von Stents mit antiproliferativen Agentien eine hohe lokale Konzentration an Wirkstoff, ohne dass es zu den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen kommt.So allows the connection of stents with antiproliferative agents is high local concentration of active ingredient, without it being the unwanted systemic side effects comes.

Zwei Stents mit den Wirkstoffen Paclitaxel bzw. Sirolimus sind derzeit auf dem Markt, weitere Stents mit anderen Medikamenten werden noch in klinischen Studien getestet. (Halkin A, Stone GW, Interv Cardiol 2004; 17 (5): 271–82; McKeage K, Murdoch D, Goa KL, Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (3): 211–30; Dogrgrell SA, Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (11): 2209–20) Bei dem mit Paclitaxel beschichteten Stent werden etwa zehn Prozent des Medikaments innerhalb der ersten zehn Tage freigesetzt, dann nimmt die Freisetzungsrate stetig ab. Nach 30 Tagen findet kei ne Freisetzung mehr statt. So wird verhindert, dass sich die Zellen der Gefäßwand unkontrolliert teilen und das Gefäß wieder verschließen. Andererseits wird der normale Heilungsprozess des Gefäßes aber nicht gestört. Die Ausrüstung eines Stents mit Blutgerinnungsfaktor Xa-Inhibitoren ist in WO 03/035133 beschrieben aber nicht zur Anwendungsreife weiterentwickelt worden.Two stents with the active ingredients paclitaxel and sirolimus are currently on the market, other stents with other drugs are still being tested in clinical trials. (Halkin A, Stone GW, Interv Cardiol 2004; 17 (5): 271-82; McKeage K, Mur but D, Goa KL, Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (3): 211-30; Dogrgrell SA, Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (11): 2209-20) In the paclitaxel-coated stent, about ten percent of the drug is released within the first ten days, then the release rate steadily decreases. After 30 days no more release takes place. This prevents the cells from uncontrollably dividing the vessel wall and closing the vessel again. On the other hand, the normal healing process of the vessel is not disturbed. The equipment of a stent with blood coagulation factor Xa inhibitors is described in WO 03/035133 but has not been developed further to the point of application.

Wagenaar untersuchte die Bedeutung des Angiotensinrezeptors im Herz-Kreislauf-System. (Wagenaar LJ, Dissertation, Groningen 2003, ISBN 90-75092-37-7) In einem Tiermodell ist der Angiotensin II Typ 1 (AT₁) Rezeptor an der Restenose nach Gefäßangioplastie beteiligt. In der Karotis von Ratten verursachen Gefäßverletzungen durch einen Ballonkatheter eine Proliferation von VSMCs, welche AT₁ abhängig ist. (Daemen MJ, Lombardi DM, Bosman FT, et al. Circ Res 1991; 68: 450–456) Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ebenso an anderen für Restenosen in Folge von Ballonangioplastien verantwortlichen Prozessen über den Angiotensinrezeptor beteiligt.Wagenaar investigated the importance of the angiotensin receptor in the cardiovascular system. (Wagenaar LJ, Dissertation, Groningen 2003, ISBN 90-75092-37-7) In an animal model, the angiotensin II type 1 (AT ₁ ) receptor is involved in restenosis following angioplasty. In carotid rats, vascular injury through a balloon catheter causes proliferation of VSMCs, which is AT _1- dependent. (Daemen MJ, Lombardi DM, Bosman FT, et al., Circ Res 1991; 68: 450-456) The renin-angiotensin (RAS) system is also involved in other processes responsible for restenosis following balloon angioplasty via the angiotensin receptor.

Restenosen nach Setzung von Stents in menschlichen Herzkranzarterien unterscheiden sich histologisch von Restenosen nach Ballonangioplastien insofern, dass In-Stent restenotische Läsionen überwiegend vaskuläre Glattmuskelzellen enthalten und eine stärkere Proliferation dieser Zellen zeigen als derartige Läsionen nach alleiniger Ballonangioplastie. (Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, et al., Am J Cardiol 1999; 84; 462–466). Die Stimulation von AT₁ führt im Tiermodell zur Vermehrung und Wanderung von VSMCs und so zur Bildung einer Neointima im Stent. (Hafizi S, Chester AH, Allen SP, et al. Coron Artery Dis 1998; 9; 167–175). In durch Atherektomie gewonnenen Proben von menschlichen Herzkranzarterien wurde gefunden, dass Glattmuskelzellen aus In-Stent-restenotischen Läsionen reichlich AT₁-Rezeptoren enthalten. (Wagenaar LJ, van Boven AJ, van der Wal AC, et al., Neth Heart J 2001;9; suppl. 3:3) Bei Anwendung am Menschen scheint der AT₁-Rezeptor-Blocker (ARB) Valsartan die In-Stent-Restenoserate zu verringern. (Peters S, Gotting B, Trummel M, et al., J Invasive Cardiol 2001;13;93–97)Restenosis following stents in human coronary arteries differ histologically from restenosis after balloon angioplasty in that in-stent restenotic lesions contain predominantly vascular smooth muscle cells and show greater proliferation of these cells than lesions following balloon angioplasty alone. (Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, et al., Am J Cardiol 1999; 84; 462-466). The stimulation of AT ₁ leads in the animal model to the proliferation and migration of VSMCs and thus to the formation of a neointima in the stent. (Hafizi S, Chester AH, Allen SP, et al., Coron Artery Dis 1998; 9; 167-175). In human coronary artery samples obtained by atherectomy, smooth muscle cells from in-stent restenotic lesions have been found to contain abundant AT ₁ receptors. (Wagenaar LJ, van Boven AJ, van der Wal AC, et al., Neth Heart J 2001; 9; suppl 3: 3) When applied to humans, the AT ₁ receptor blocker (ARB) valsartan appears to be the in-stent To reduce restenosis rate. (Peters S, Gotting B, Trummel M, et al., J. Invasive Cardiol 2001; 13; 93-97)

An De-novo-Läsionen nach PTCA und Stentlegung werden Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE) und AT₁-Rezeptoren in Makrophagen gefunden. Weniger stark wurden auch AT₁-positive Glattmuskelzellen beobachtet. In-Stent-Läsionen bestanden hauptsächlich aus AT₁ exprimierenden VSMCs. (Wagenaar LJ, van Boven AJ, Van der Wal AC, Cardiovascular Research 2003; 59; 980–987)At de novo lesions following PTCA and stenting, angiotensin conversion enzyme (ACE) and AT ₁ receptors are found in macrophages. AT ₁ positive smooth muscle cells were also less strongly observed. In-stent lesions consisted mainly of AT ₁ expressing VSMC. (Wagenaar LJ, Van Boven AJ, Van der Wal AC, Cardiovascular Research 2003; 59; 980-987)

Deshalb könnten als Medikamente für Patienten nach transluminaler (Koronar-)Angioplastie solche mit dem Wirkmechanismus als Angiotensin II Typ 1 Rezeptorblocker respektive AT₁-Rezeptorantagonisten besonders geeignet sein. Allerdings sollte für den Fall, dass eine Blutdrucksenkung unerwünscht ist, die systemische Gabe solcher ARBs zur Vorbeugung oder Behandlung von Restenosen nach PTCA oder PTA mit oder ohne Legung von Stents weniger geeignet sein.Therefore, as medicaments for patients after transluminal (coronary) angioplasty, those with the mechanism of action as angiotensin II type 1 receptor blockers or AT ₁ receptor antagonists could be particularly suitable. However, in the event that blood pressure lowering is undesirable, systemic administration of such ARBs to prevent or treat restenosis after PTCA or PTA with or without stent placement should be less suitable.

Überraschend wurde nun gefunden, dass eine Behandlung der Restenose mit solchen ARBs durch lokale Anwendung durch Stents, die diese Wirkstoffe langsam abgeben hervorragend möglich ist, sogar und insbesondere beim Stenosepatienten das Risiko einer Hypotonie besteht.Surprised has now been found to be a treatment for restenosis with such ARBs through local application through stents that slow these agents excellent is possible, even and especially in the case of stenosis patients the risk of hypotension consists.

Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von ARBs mit einem Stent eine effektivere Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Vulnerable Plaques. Durch lokale Applikation von diesen Verbindungen in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Restenose erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert und somit die Wirksamkeit erhöht werden.While with the previously available active substances and stents in all cases sufficient therapeutic success can be achieved, allows the new combination of ARBs with a stent for a more effective treatment and / or prophylaxis of restenosis and / or vulnerable plaques. By local application of these compounds in combination With a stent, it is possible to achieve the dose required to prevent restenosis to lower the drug. Thus, unwanted systemic effects be minimized. At the same time, the local concentration can be increased and thus increasing the effectiveness become.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher wirkstoffhaltige Stents, enthaltend mindestens einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten.The The present invention therefore relates to active ingredient-containing stents containing at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass die Stents mit mindestens einem, einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Material beschichtet werden.The This invention relates to methods of making stents thereby characterized in that the stents with at least one, an angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing material coated become.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass die Stents mit mindestens einem, einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Material gefüllt werden.The This invention relates to methods of making stents thereby characterized in that the stents with at least one, an angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing material can be filled.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung diese enthaltender Stents.The The invention also relates to the use of angiotensin II type 1 Receptor antagonist for the preparation of these containing stents.

Bevorzugt werden als Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten Substanzen eingesetzt, die als Sartane bezeichnet werden.Prefers are called angiotensin II type 1 receptor antagonists substances used, which are called Sartane.

Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten soll synonym für Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Blocker stehen.angiotensin II type 1 receptor antagonist is said to be synonymous with angiotensin II type 1 receptor Blocker stand.

Die als Sartane bezeichneten Substanzen sind strukturell mehr oder weniger miteinander verwandt und sind z. B. abgeleitet von an der Aminogruppe modifiziertem mindestens durch Carboxy oder 5-Tetrazolyl 2'-substituiertem 4-Aminomethyldiphenyl oder von am Benzolring parasubstituiertem 1-Benzylimidazol.The Sartane substances are structurally more or less related to each other and are z. B. derived from at the amino group modified at least by carboxy or 5-tetrazolyl 2'-substituted 4-aminomethyldiphenyl or para-substituted benzene ring 1-benzylimidazole.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen mit dem pharmazeutischen Common Names Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan. Ganz besonders bevorzugt ist Telmisartan.Especially preferred are the compounds with the pharmaceutical common Names Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan and valsartan. Most preferred is telmisartan.

Unter den erfindungsgemäßen Stents werden sowohl die ursprünglichen reinen Gefäß stützenden Konstruktionen als auch sogenannte Stent-Gefäßplastiken (composite stent-graft devices) verstanden, wie diese z. B. in der WO 01/037892 S.3 Z. 1 bis 11 und dort zitierten Patenten als allgemein bekannt beschrieben sind.Under the stents according to the invention Both the original ones pure vessel supporting Constructions as well as so-called stent-vessel plasties (composite stent-graft Devices) understood how this z. In WO 01/037892 S.3 Z. 1 to 11 and cited therein patents described as generally known are.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stents werden beispielsweise übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrundkörper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden erfindungsgemäß als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761 auf den S. 2 Z. 19 bis S. 5 Zeile 22 und den 1 bis 6 und in der WO 01/037892 auf den S.1 Z. 12 bis S. 2 Zeile 13, S. 6 Z. 1 bis 12 und in der detaillierten Beschreibung von S. 7 Zeile 22 ff. (bis S. 13 Ende) beschrieben, verwendet.Conventional stents are used, for example, for producing the stents according to the invention, the stent basic body consisting of metals or non-degradable plastics such as by way of example and preferably polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and / or polytetrafluoroethylene (PTFE). Furthermore, stents according to the invention as stent basic bodies with different constructions of the metal mesh, which allow different surfaces and folding principles and as, for example, in WO 01/037761 on page 2 Z. 19 to S. 5 line 22 and the 1 to 6 and in WO 01/037892 on the S.1 Z. 12 to S. 2 line 13, p. 6 Z. 1 to 12 and in the detailed description of p. 7 line 22 ff. (to p. 13 end) described, used.

Diese Stents werden mit den Wirkstoffen beschichtet und/oder befüllt. Alternativ können die Wirkstoffe bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.These Stents are coated and / or filled with the active ingredients. alternative can the active ingredients in non-metallic stents directly into the production the stents used are incorporated.

Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Wirkstoffen gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht-bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmethacrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane.to Coating or filling become carrier materials mixed with the active ingredients. As support materials serve preferably polymeric carriers, in particular biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer mixtures, as exemplified and preferably polyacrylates and their copolymers as exemplified and preferably, poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; polyvinylpyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers as exemplified and preferably PTFE; Polyvinyl acetates and their copolymers; crosslinked and uncrosslinked polyurethanes, polyethers or Polyester; polycarbonates; Polydimethylsiloxanes.

Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyiminocarbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.alternative are also biocompatible, biodegradable polymers or polymer blends, as exemplified and preferably polymers or copolymers Lactide and glycolide, or caprolactone and glycolide; other polyesters; polyorthoesters; polyanhydrides; polyaminoacids; polysaccharides; polyiminocarbonates; Polyphosphazenes and poly (ether-ester) copolymers used as polymeric carriers.

Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.When polymeric carriers Furthermore, mixtures of biodegradable and / or non-biodegradable polymers are also suitable. Through these mixtures, the release rate of the drug is optimal set.

Die Wirkstofffreisetzung kann entweder durch Diffusion aus der Schicht oder durch Abbau derselben erfolgen, wenn ein bioabbaubares System verwendet wird.The Drug release can be achieved either by diffusion from the layer or by degrading them when using a biodegradable system becomes.

Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischungen von Wirkstoffen) und Träger, vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z. B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhaltigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Wirkstoffen) und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.to Preparation of coated or filled stents are the mixtures of active ingredients) and carriers, preferably in suitable solvents, solved. These solutions are then by various techniques such. B. spraying, diving or brushing applied to the stent. After subsequent or simultaneous Removal of the solvent the result is the stent mixed with active substance-containing lacquer. alternative can also mixtures of active ingredients) and carriers are melted and applied according to the same application methods.

Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack(Wirkstoff/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.Preferably The stents are pretreated to effect an enlargement of the outer and / or inner stent surface. Thus, the loading potential is increased and larger paint (drug / polymer) amounts can be applied. For pretreatment of the stents, for example different etching techniques but also treatments with ionized radiation applied. Likewise, micropores can or cavities be generated using various techniques in the stents.

Die Wirkstoffgehalte der beschichteten bzw. gefüllten Stents betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-% oder bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-% in der Beschichtung oder Füllung.The Active substance contents of the coated or filled stents are in the Rule of 0.001 wt .-% to 50 wt .-% or to 70 wt .-%, preferably from 0.01% by weight to 50% by weight, more preferably 0.1% by weight to 30 wt .-% in the coating or filling.

Bei nichtmetallischen Stents können die Wirkstoffe auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden.at non-metallic stents can the active ingredients also directly, for example as a melt embedding in the stent main body be incorporated.

Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.there are active ingredient-containing polymeric carrier compositions according to customary Process, for example by injection molding to the final drug-containing Form processed. The release of the active ingredient takes place here usually by diffusion.

Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Wirkstoffen betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse des Materials.The Drug contents of stents with embedded drugs amount usually from 0.001% by weight to 50% by weight, preferably from 0.01 % By weight to 30% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 15% by weight based on the total mass of the material.

Die wirkstoffhaltigen Stents werden gegebenenfalls zusätzlich mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen.The active ingredient-containing stents are optionally additionally with a membrane coated. These Membrane serves exemplary and preferably for the control of drug release and / or for the protection of the drug-containing stents from external influences.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Stents zur Behandlung von Restenosen und arteriosklerotischen Ablagerungen wie Vulnerable Plaques.The The invention further relates to the use of angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing stent for the treatment of restenosis and arteriosclerotic deposits such as vulnerable plaques.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Stents zur Prophylaxe von Restenosen und arteriosklerotischen Ablagerungen wie Vulnerable Plaques nach transluminaler (Koronar)angioplastie (PTCA oder PTA) und Legung von einem Stent.The The invention further relates to the use of angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing stent for the prevention of restenosis and arteriosclerotic deposits such as vulnerable plaques to transluminal (Coronary) angioplasty (PTCA or PTA) and placement of a stent.

Außerdem kann, zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation, eine systemische und/oder lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Vulnerable Plaques geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopidogrel erfolgen.In addition, additionally to the application according to the invention, a systemic and / or local administration of others for treatment and / or Prophylaxis of restenosis and / or vulnerable plaques suitable Active substances such as, for example and preferably, abciximab, eptifibatide, Tirofiban, acetylsalicylic acid, Ticlopidine or clopidogrel done.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren ohne sie jedoch beschränken zu wollen. In diesen Beispielen werden folgende Abkürzungen für eingesetzte Polyurethane eingesetzt:
BIG 1: Thermoplastisches Polyurethan aus Methylen-bis(4-isocyanatocyclohexan) (z. B. Desmodur^® W von Bayer MaterialScience AG, Leverkusen) und Poly(hexamethylencarbonatdiol) MW=2000 sowie 1,4-Butandiol als Kettenverlängerer
BIG 2: Thermoplastisches Polyurethan aus Methylen-bis(4-isocyanatocyclohexan) (z. B. Desmodur W von Bayer MaterialScience AG, Leverkusen) und Poly(hexamethylencarbonatdiol) MW=1000 sowie 1,4-Butandiol als KettenverlängererThe following examples are intended to illustrate the invention without, however, limiting it. In these examples, the following abbreviations are used for polyurethanes used:
BIG 1: (. For example, Desmodur ^® W from Bayer MaterialScience AG, Leverkusen) Thermoplastic polyurethane from methylene-bis (4-isocyanatocyclohexane) and poly (hexamethylencarbonatdiol) MW = 2000 and 1,4-butanediol as a chain extender
BIG 2: Thermoplastic polyurethane from methylene-bis (4-isocyanatocyclohexane) (eg Desmodur W from Bayer MaterialScience AG, Leverkusen) and poly (hexamethylene carbonate diol) MW = 1000 and 1,4-butanediol as chain extender

Beispiel 1:Example 1:

Ein Edelstahlstent wird auf zwei rotierende Edelstahlkonen aufgespannt. Neben der Rotation können die Konen in axialer Richtung des Stent hin und zurück bewegt werden. Mit einem starr montierten Sprühkopf wird eine Lösung aus Dimethylacetamid (DMAC) dem Polyurethan BIG 1 (p) und Telmisartan (d) auf den Stent gesprüht. Der Wirkstoff wurde zu diesem Zwecke in eine 5%-ige Lösung aus BIG 1 und DMAC eingemischt. Das Gewichtsverhältnis von Polymer zu Wirkstoff beträgt 70/30. Der Sprühstrahl wird so eingestellt, das der größte Teil des DMAC auf einer Strecke von ca. 3 cm bereits verdampft. Es ist aber noch soviel DMAC in der Mischung enthalten, dass keine Faserbildung eintritt, die sich auf dem Stent leicht sichtbar abscheiden würden. Die Sprühdauer wird so gewählt, dass sich beispielweise eine Menge von 1000 μg auf dem Stent abscheidet. 1 zeigt die Freisetzungskinetik von Telmisartan aus der Polyurethanmatrix BIG 1 gemessen in Phosphate Buffer Saline (PBS) mittels HPLC. Beobachtungszeitraum 700 Stunden.A stainless steel stent is clamped on two rotating stainless steel cones. In addition to rotation, the cones can be moved back and forth in the axial direction of the stent. With a rigidly mounted spray head, a solution of dimethylacetamide (DMAC) is sprayed on the polyurethane BIG 1 (p) and telmisartan (d) on the stent. The drug was mixed for this purpose in a 5% solution of BIG 1 and DMAC. The weight ratio of polymer to active ingredient is 70/30. The spray jet is adjusted so that most of the DMAC already evaporates over a distance of about 3 cm. But there is still so much DMAC included in the mix that no fiber formation occurs, which would be easily visible on the stent. The spraying time is chosen so that, for example, an amount of 1000 μg is deposited on the stent. 1 shows the release kinetics of telmisartan from the polyurethane matrix BIG 1 measured in Phosphate Buffer Saline (PBS) by HPLC. Observation period 700 hours.

Beispiel 2:Example 2:

Auf einen Edelstahlstent wurde wie unter Beispiel 1 beschrieben 1000 μg einer Polyurethan/Telmisartan-Mischung (70/30; w/w) aufgesprüht. Zusätzlich wurde auf diese Beschichtung noch eine dünne Beschichtung von dem Polyurethan BIG 2 aufgetragen. Im Vergleich zu dem Polyurethan BIG 1 weist BIG 2 eine höhere Shore-Härte auf. Die Freisetzungskinetik des Telmisartan ist in 2 dargestellt.1000 μg of a polyurethane / telmisartan mixture (70/30, w / w) were sprayed onto a stainless steel stent as described in Example 1. The In addition, a thin coating of polyurethane BIG 2 was applied to this coating. Compared to the polyurethane BIG 1 BIG 2 has a higher Shore hardness. The release kinetics of telmisartan is in 2 shown.

Beispiel 3:Example 3:

Selbstexpandierende Nitinolstents wurden durch Tauchen in eine 5%-ige Polyurethanlösung mit dem Polyurethan BIG 1 beschichtet. Die Schichtdicke bzw. Polymermenge kann durch Wiederholen des Tauchvorganges variiert werden. Die so beschichteten Stents wurden durch Tauchen (120 sek.) in eine ethanolische Telmisartanlösung unterschiedlicher Konzentration mit Wirkstoff ausgerüstet. 3 zeigt die aufgebrachten Wirkstoffmengen aus verschieden konzentrierten Lösungen auf Stents mit unterschiedlichen Mengen an Polyurethanbeschichtung.Self-expanding nitinol stents were coated with polyurethane BIG 1 by dipping in a 5% polyurethane solution. The layer thickness or amount of polymer can be varied by repeating the dipping process. The stents coated in this way were equipped with active ingredient by dipping (120 sec.) In an ethanolic telmisartan solution of different concentration. 3 shows the applied amounts of drug from differently concentrated solutions on stents with different amounts of polyurethane coating.

Beschreibung der Abbildungendescription of the pictures

1 Freisetzung von Telmisartan aus einer Polyurethanbeschichtung, die auf einen Edelstahlstent aufgebracht wurde. Ordinate: Wirkstoff in μg (kumuliert); Abszisse: Zeit in h 1 Release of telmisartan from a polyurethane coating applied to a stainless steel stent. Ordinate: drug in μg (cumulative); Abscissa: time in h

2 Freisetzung von Telmisartan aus einer Polyurethanbeschichtung, die auf einen Edelstahlstent aufgebracht wurde. Neben der Basisbeschichtung (BIG 1) wurde zusätzlich noch eine weitere Beschichtung von dem Polyurethan BIG 2 aufgetragen. Achsen wie 1 2 Release of telmisartan from a polyurethane coating applied to a stainless steel stent. In addition to the base coating (BIG 1), a further coating of polyurethane BIG 2 was additionally applied. Axes like 1

3 Auf Nitinolstents aufgebrachte Wirkstoffmengen abhängig von Wirkstoffkonzentration in Beschichtungslösungen und Masse der Polyurethanbeschichtung der Stents. Ordinate: Gehalt Telmisartan in μg; Abszisse: Aufgebrachte Menge Polyurethan BIG 1; Balken von links nach rechts: Wirkstofflösung 20%, Wirkstofflösung 25%, Wirkstofflösung 40% 3 Amounts of active substance applied to nitinol stents depending on the concentration of active ingredient in coating solutions and the mass of the polyurethane coating of the stents. Ordinate: content telmisartan in μg; Abscissa: applied amount of polyurethane BIG 1; Bars from left to right: drug solution 20%, drug solution 25%, drug solution 40%

Claims (9)

Stents, ausgerüstet mit mindestens einem Wirkstoff aus der Klasse der Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten.Stents equipped with at least one active substance from the class of angiotensin II type 1 receptor antagonists. Stents gemäß Anspruch 1, wobei die Ausrüstung in einer wirkstoffhaltigen Beschichtung besteht.Stents according to claim 1, the equipment consists in a coating containing active ingredient. Stents gemäß Anspruch 1 bis 2, wobei die Ausrüstung in einer wirkstoffhaltigen Füllung besteht.Stents according to claim 1 to 2, with the equipment in a medicated filling consists. Stents gemäß Anspruch 1 bis 3, wobei die Ausrüstung darin besteht dass der Stent aus einem wirkstoffhaltigen Material gefertigt ist.Stents according to claim 1 to 3, with the equipment It is that the stent of an active ingredient-containing material is made. Stents gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens ein Sartan eingesetzt wird.Stents according to claim 1 to 4, characterized in that as the active ingredient at least one Sartan is used. Stents gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens ein Wirkstoff aus der Gruppe Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan zum Einsatz kommt.Stents according to claim 1 to 5, characterized in that as the active ingredient at least one active ingredient from the group candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan and Valsartan is used. Stents gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens Telmisartan eingesetzt wird.Stents according to claim 1 to 6, characterized in that as active ingredient at least Telmisartan is used. Verfahren zur Herstellung von Stents gemäß Anspruch 1–7 durch Beschichtung oder Befüllung der Stents.Process for the production of stents according to claim 1-7 through Coating or filling the stents. Verfahren zur Herstellung von Stents gemäß Anspruch 1–7, durch Fertigung aus wirkstoffhaltigem Material.Process for the production of stents according to claim 1-7, through Production from active ingredient-containing material.