DE102004034380A1 - Use of a composition comprising a TRAIL protein and an indole or benzimidazole derivative to prepare a medicament for treating pain - Google Patents

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Abstract

Composition comprising a TRAIL protein with a specified amino acid sequence (not given in the specification) or a TRAIL derivative, an indole or benzimidazole derivative (I) and a carrier is used to prepare a medicament for treating pain. Composition comprising a TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) protein with a specified amino acid sequence (not given in the specification) or a TRAIL derivative, an indole or benzimidazole derivative (I) and a carrier is used to prepare a medicament for treating pain. E : N, CH or CR9>; R1>-R4>D-NR8>-CHR9>-Z, H, halo, 1-6C alkyl, Het', NO2, CN, aryl(0-4C)alkoxy, 1-4C alkoxy, OR11>, N(R11>)2, SOrR11> or CF3, provided that one is D-NR8>-CHR9>-Z; r : 0-2; Het' : 5- to 14-membered heteroaryl or 5- to 12-membered heterocyclyl, each with 0-3 substituents; D : CO, SO or SO2; R8>H or 1-4C alkyl; R9>an amino acid residue, optionally substituted aryl, Het', or 1-5C alkyl optionally substituted with 1-3 of Ar', Het', OR11>, oxo, halo, CN, CF3, SOrR11>, COOR11>, CON(R11>)2, COR11>, N(R11>)2, 3-6C cycloalkyl, CR11>=C(R11>)2 or CCR11>; Ar' : optionally substituted aryl; R11>H, 1-6C alkyl (optionally substituted with 1-3 of Ar', Het', hetrocycloalkyl with 5-12 ring members, halo, NH2, mono- or di(1-6C alkyl)amino (optionally substituted with halo or COOH), 1-6C alkoxy or COOH), Ar' or Het'; Z : Ar, Het', optionally substituted 1-6C alkyl, COR11>, COOR11> or CON(R11>)2; R8>+R9>A-X-Y-B optionally substituted with 1-3 of Q; A : N or CH2; B, X : O, S, N or CH2; Y : a bond, O, S, N or CH2; X+Y : phenyl, 1,2-diazine, 1,3-diazine or 1,4-diazine; Q : 1-8C alkyl optionally substituted with 1-2 of Q'; Q' : OH, 1-8C alkoxy, halo, NO2, NH2, CF3, methylenedioxy, -C(O) (sic), COMe, 1-4C alkoxycarbonyl, CN, COOH, CONH2, tetrazolyl, phenyl, phenoxy, benzyl or benzyloxy; R9>+Z : T-V-W-NR11>-CO optionally substituted with 1-3 of Q'; T, W : O, S, N or CH2; V : a bond, O, S, N or CH2; T+V or V+W : phenyl, 1,2-diazine, 1,3-diazine or 1,4-diazine; R5>H, OH or oxo; R6>Ar; phenyl substituted with 1-2 of CN, NO2, 1-4C alkoxy, N(R11>)2, NHCOR11>, SOrR11>, COR11> or 1-4C aminoalkyl; or Het'. [Image] ACTIVITY : Analgesic; Cytostatic; Anti-HIV. MECHANISM OF ACTION : Tumor necrosis factor ligand; IkappaB kinase inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung des Tumor Nekrose Faktor Liganden, der Apoptosis induziert (TRIAL) und IκB-Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebserkrankungen.The Invention relates to the use of the tumor necrosis factor ligand, of apoptosis induced (TRIAL) and IκB kinase inhibitors for treatment of cancers.

In den Patentanmeldungen WO 01/00610, WO 01/30774 und WO 01/68648 werden Verbindungen beschrieben, die NFκB modulieren können.In in patent applications WO 01/00610, WO 01/30774 and WO 01/68648 Compounds described, the NFκB can modulate.

NFκB ist ein heterodimerer Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Gene aktivieren kann, die unter anderen für proinflammatorische Cytokine wie IL-1, IL-2, TNFα oder IL-6 kodieren. liegt im Cytosol von Zellen komplexiert mit seinem natürlich vorkommenden Inhibitor IκB vor. Die Stimulation von Zellen, beispielsweise durch Cytokine, führt zur Phosphorylierung und zum anschließenden proteolytischen Abbau von IκB. Dieser proteolytische Abbau führt zur Aktivierung von, das anschließend in den Kern der Zelle wandert und dort eine Vielzahl von proinflammatorischen Genen aktiviert. Der erste Schritt in der genannten Signalkaskade ist der Abbau von IκB. Diese Phosphorylierung wird durch die spezifische IκB-Kinase reguliert.NFκB is a heterodimeric transcription factor that activate a variety of genes can, among others, for pro-inflammatory cytokines such as IL-1, IL-2, TNFα or IL-6. is lying in Cytosol of cells complexed with its naturally occurring inhibitor IκB before. The stimulation of cells, for example by cytokines, leads to Phosphorylation and subsequent proteolytic degradation from IκB. This proteolytic degradation leads to activate it, which subsequently enters the nucleus of the cell migrates and activates a variety of proinflammatory genes. The first step in the mentioned signal cascade is the removal of IkB. These Phosphorylation is regulated by the specific IκB kinase.

TRIAL ist ein Mitglied der Tumor Nekrose Faktor Liganden Superfamilie mit der Nummer 10. In der Literatur wird er auch als TRAIL-Protein, Apo-2Ligand oder TNFSF 10 bezeichnet. Es ist ein Protein mit 281 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 32509 Da. Die Aminosäuresequenz von TRIAL wird als SEQ ID NO: 1 im anliegenden Sequenzprotokoll beschrieben. TRIAL induziert Apoptose bevorzugt in Krebszelllinien aber nicht in sich normal teilenden Zellen. TRIAL bindet spezifisch an Transmembranrezeptoren, aktiviert Caspasen und induziert durch die Aktivierung des IκB-Kinase-Komplexes.TRIAL is a member of the tumor necrosis factor ligand superfamily with the number 10. In the literature, it is also called TRAIL protein, Apo-2 ligand or TNFSF 10 designates. It is a protein with 281 amino acids and a molecular weight of 32509 Da. The amino acid sequence of TRIAL is called SEQ ID NO: 1 described in the attached sequence listing. TRIAL induces apoptosis preferentially in cancer cell lines but not in itself normally dividing cells. TRIAL binds specifically to transmembrane receptors, activates caspases and induces activation of the IκB kinase complex.

In Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen oder Atherosklerose ist NFκB über das normale Maß hinaus aktiviert. Duch die Hemmung von können diese Erkrankungen behandelt werden.In Diseases such as rheumatoid arthritis (in inflammation), Osteoarthritis, asthma, heart attack, Alzheimer's disease or Atherosclerosis is NFκB via the normal level activated. The inhibition of these diseases can be treated become.

In der Behandlung von Krebserkrankungen werden Pharmaka einer Vielzahl verschiedener Substanzgruppen eingesetzt. Die Krebstherapie ist trotzdem auch heute noch nicht befriedigend gelöst. Das liegt vor allem an der nicht ausreichenden Wirkstärke der auf dem Markt befindlichen Krebsmittel.In The treatment of cancer will be a variety of drugs various substance groups used. The cancer therapy is still not solved satisfactorily today. This is mainly due the insufficient strength of action the cancer drug on the market.

In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Krebserkrankungen zu erhalten, wurde nun gefunden, das 1κB-Kinase Inhibitoren in Kombination mit TRIAL eine überadditive Wirkung auf die Apoptose von Krebszelllinien ausübt. TRAIL alleine induziert gering bis moderat die Apoptose von Krebszelllinien und in Kombination mit einem Inhibitor der IκΒ-Kinase wird die TRAIL-induzierte Apoptose dramatisch verstärkt.In Effective compounds for the treatment of cancer to obtain, it has now been found that the 1κB kinase inhibitors in combination with TRIAL a superadditive Has an effect on the apoptosis of cancer cell lines. TRAIL induced alone low to moderate apoptosis of cancer cell lines and in combination with an inhibitor of IκΒ kinase dramatically enhanced TRAIL-induced apoptosis.

Durch eine derartige Kombination wird somit das therapeutische Wirkspektrum der Einzelkomponenten quantitativ und qualitativ erweitert. Darüber hinaus ermöglicht sie über eine Dosiserniedrigung bei gleichbleibender Wirksamkeit und der damit verbundenen höheren Therapiesicherheit die Behandlung auch solcher Krebserkrankungen, die einer Therapie bislang verschlossen waren. Gleichzeitig werden die Therapiekosten in nennenswertem Umfang erniedrigt.By such a combination thus becomes the therapeutic spectrum of action the individual components expanded quantitatively and qualitatively. Furthermore allows she over a dose reduction while maintaining efficacy and the associated higher Therapy safety the treatment of even such cancers, which were previously closed to therapy. At the same time the therapy costs are reduced to a significant extent.

Die Erfindung betrifft daher ein Kombinationspräparat, enthaltendThe The invention therefore relates to a combination preparation containing

  • A) mindestens ein TRIAL mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 und/oder einem TRAIL-Derivat,A) at least one TRIAL with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and / or a TRAIL derivative,
  • B) mindestens eine Verbindung der Formel I,
    Figure 00020001
    und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen, wobei E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht, worin R19 für Wasserstoffatom oder den Rest R9 steht, einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht,
    Figure 00020002
    worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht, R8 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, R9 für 1) charakteristischen Rest einer Aminosäure, 2) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 3) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 5) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 5)1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5)3 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 5)4 -O-R11, 5)5 =O, 5)6 Halogen, 5)7 -CN, 5)8 -CF3, 5)9 -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, 5)10 -C(O)-O-R11, 5)11 -C(O)-N(R11)2, 5)12 -C(O)-R11, 5)13 -N(R11)2, 5)14 -(C3-C6)-Cycloalkyl, 5)15 Rest der Formel
    Figure 00030001
    oder 5)16 Rest der Formel
    Figure 00030002
    worin R11 für a) Wasserstoffatom, b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, 3) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, 4) Halogen, 5) -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist, 6) -O-(C1-C6)-Alkyl oder 7) -C(O)-OH, c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder e) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und für den Fall des (R11)2 hat R11 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e) Z für 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 3) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 4) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl substituiert oder unsubstituiert ist, 5) -C(O)-R11, 6) -C(O)-O-R11 oder 7) -C(O)-N(R11)2, steht, oder R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie
    Figure 00040001
    jeweils gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel IIa, worin D und Z wie in Formel II definiert sind, A für Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, B für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, X für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, Y fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder X und Y zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden, wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom enthält, X nicht Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom darstellt, wenn A Stickstoffatom ist, nicht mehr als ein Schwefelatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält und wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen, wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C8)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist durch 1)1) -ON, 1)2) -(C1-C8)-Akloxy, 1)3) Halogen, 1)4) -NO2, 1)5) -NH2, 1)6) -CF3, 1)7) Methylendioxyl, 1)8) -C(O), 1)9) -C(O)-CH3, 1)10) -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, 1)11) -CN, 1)12) -C(O)-OH, 1)13) -C(O)-NH2, 1)14) Tetrazolyl, 1)15) Phenyl, 1)16) Phenoxy, 1)17) Benzyl oder 1)18) Benzyloxy oder R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc,
    Figure 00060001
    worin D, R8 und R11 wie in Formel II definiert sind, T für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, W für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, V fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder T und V oder V und W zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden, wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom, nicht mehr als ein Schwefelatom und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen, und wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1)1) bis 1)18) definierten Substituenten, und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -(C1-C6)-Alkyl, 4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 6) -NO2, 7) -CN, 8) -O-(C0-C4)-Alkyl-Aryl, 9) -O-(C1-C4)-Alkyl, 10) -OR11, 11) -N(R11)2, 12) -S(O)r-R11, worin r die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, oder 13) -CF3 stehen, R5 für 1) Wasserstoffatom, 2) -OH oder 3) =O steht, und R6 für 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch 2)1 -CN, 2)2 -NO2, 2)3 -O-(C1-C4)-Alkyl, 2)4 -N(R11)2, 2)5 -NH-C(O)-R11, 2)6 -S(O)s-R11, worin s die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, 2)7 -C(O)-R11 oder 2)8 -(C1-C4)-Alkyl-NH2, 3) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, oder 4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, und    B) at least one compound of the formula I,
    Figure 00020001
    and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerated salt of the compound of the formula I, for the preparation of medicaments for the treatment of pain, wherein E is N-atom or the radical -C (R 19 ) -, in which R 19 is hydrogen or the radical R 9 , one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of the formula II,
    Figure 00020002
    wherein D is -C (O) -, -S (O) - or -S (O) 2 -, R 8 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) alkyl, R 9 is 1) characteristic radical an amino acid, 2) aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted, 3) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, 4) heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycle is unsubstituted or substituted, 5) (C C 1 -C 6 ) alkyl wherein alkyl is straight or branched and is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of each other by 5) 1 aryl wherein aryl is unsubstituted or substituted, 5) 2 heteroaryl having 5 to 14 ring members in which heteroaryl is unsubstituted or substituted, 5) 3 heterocycle having 5 to 12 ring members in which heterocycle is unsubstituted or substituted, 5) 4 -OR 11 , 5) 5 = O, 5) 6 halogen, 5) 7 -CN, 5 ) 8 -CF 3 , 5) 9 -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, 5) 10 -C (O) -OR 11 , 5) 11 -C (O ) -N (R 11 ) 2 , 5) 12 -C (O) -R 11 , 5) 13 -N (R 11 ) 2 , 5) 14 - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, 5) 15 radical of the formula
    Figure 00030001
    or 5) 16 remainder of the formula
    Figure 00030002
    wherein R 11 is a) hydrogen, b) (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted 1) aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted, 2) heteroaryl of 5 to 4 ring members, 3) heterocycle having 5 to 12 ring members, 4) halogen, 5) -N- (C 1 -C 6 ) n -alkyl, in which n is the integer zero, 1 or 2 and alkyl is unsubstituted or bi- or trisubstituted independently of one another by halogen or by -C (O) -OH, 6) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or 7) -C (O) -OH, c) aryl, in which Aryl is unsubstituted or substituted, d) heteroaryl having 5 to 14 ring members or e) heterocycle having 5 to 12 ring members and for the case of (R 11 ) 2 R 11 independently of one another has the meaning of a) to e) Z for 1 ) Aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted, 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, 3) heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycl unsubstituted or substituted, 4) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is substituted or unsubstituted, 5) -C (O) -R 11 , 6) -C (O) -OR 11 or 7) -C (O) -N (R 11 ) 2 , or R 8 and R 9 together with the nitrogen - and carbon atom to which they
    Figure 00040001
    are each bonded to a heterocyclic ring of the formula IIa, wherein D and Z are as defined in formula II, A is nitrogen or the radical -CH 2 -, B is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CH 2 -, X represents oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom or the radical -CH 2 -, Y is absent or represents oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom or the radical -CH 2 -, or X and Y together form a phenyl, 1,2-diazine, Form 1,3-diazine or a 1,4-diazine residue, wherein the ring system formed by N, A, X, Y, B and carbon atom contains not more than one oxygen atom, X does not represent oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom when A is nitrogen atom contains not more than one sulfur atom, contains 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms and does not simultaneously contain an oxygen and sulfur atom, wherein the ring system formed by N, A, X, Y, B and carbon atom is unsubstituted or in, two or three times u is independently of each other substituted by (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by 1) 1) -ON, 1) 2) - (C 1 -C 8 ) -alkyloxy, 1) 3) halogen, 1) 4) -NO 2 , 1) 5) -NH 2 , 1) 6) -CF 3 , 1) 7) methylenedioxy, 1) 8) -C (O), 1) 9) -C (O) -CH 3 , 1) 10) - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, 1) 11) -CN, 1) 12) -C (O) -OH, 1) 13) -C (O) -NH 2 , 1) 14) tetrazolyl, 1) 15) phenyl, 1) 16) phenoxy, 1) 17) benzyl or 1) 18) benzyloxy or R 9 and Z form together with the carbon atoms to which they are each bonded heterocyclic ring of the formula IIc,
    Figure 00060001
    wherein D, R 8 and R 11 are as defined in formula II, T is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CH 2 -, W is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CH 2 -, V is absent or is oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom or the radical -CH 2 -, or T and V or V and W together form a phenyl, 1,2-diazine, 1,3-diazine or a 1,4-diazine radical, wherein the ring system formed by N, T, V, W and two carbon atoms does not contain more than one oxygen atom, not more than one sulfur atom and 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, which do not simultaneously have an oxygen and sulfur atom, and wherein N, T, V, W and two carbon atoms formed ring system is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently substituted is defined by the substituents defined above under 1) 1) to 1) 18), and the respective other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another represent 1) hydrogen, 2) halogen, 3) - (C 1 C 6 ) alkyl, 4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, in which heteroaryl is unsubstituted or substituted, 5) heterocycle having 5 to 12 ring members, in which heterocycle is unsubstituted or substituted, 6) -NO 2 , 7) -CN, 8) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-aryl, 9) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 10) -OR 11 , 11) -N (R 11 ) 2 , 12) -S (O) r -R 11 , wherein r is the integer zero, 1 or 2, or 13) -CF 3 , R 5 is 1) hydrogen, 2) -OH or 3) = O, and R 6 for 1) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted, 2) phenyl, monosubstituted or disubstituted by 2) 1 -CN, 2) 2 -NO 2 , 2) 3 -O- (C 1 -C 4 ) - Alkyl, 2) 4 -N (R 11 ) 2 , 2) 5 -NH-C (O) -R 11 , 2) 6 -S (O) s -R 11 , where s is the integer zero, 1 or 2 is, 2) 7 -C (O) -R 11 or 2) 8 - (C 1 -C 4 ) -alkyl-NH 2 , 3) heteroaryl of 5 to 14 R inggliedern, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, or 4) heterocycle having 5 to 12 ring members, is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, is, and
  • C) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.C) a pharmaceutically acceptable carrier.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel I in der erfindungsgemäßenZubereitung, wobei
E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht,
worin R19 für Wasserstoffatom oder den Rest R9 steht,
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin
D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht,
R8 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R9 für 1) charakteristischen Rest einer Aminosäure, der sich von einer natürlich vorkommenden α-Aminosäuren aus der Gruppe Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure ableitet,
2) charakteristischen Rest einer Aminosäure, der sich von einer nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren wie 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 2,3-Diaminopropionsäure, 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Amino-pimelinsäure, 3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, Sarkosin, Pipecolinsäure, 2-Amino-heptansäure, Hydroxylysin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, Norleucin, N-Methylvalin, Norvalin, Ornithin, allo-Isoleucin, 4-Hydroxy-prolin, allo-Hydroxylysin, allo-Threonin, 3-Hydroxyprolin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtylalanin), Homocystein, Homophenylalanin, Homocysteinsäure, 2-Amino-3-phenylaminoethylpropionsäure, 2-Amino-3-phenylaminopropionsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Cyclo-hexylalanin, 4-Aminophenylalanin, Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR11-CON(R11)2, worin R11 wie unten definiert ist, ableitet,
3) Aryl, aus der Gruppe Anthryl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, Fluorenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Phenyl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl,
4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, und sich als Rest aus der Gruppe Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzodioxolan, 2-Benzofuran, Benzothiazol, Benzothiophen, 2-Benzothiophen, 2-Benzoxazol, β-Carbolin, Chinoxalin, Chinazolin, Chinolin, 2-Chinoxalin, Cyclohepta[b]-5-pyrrol, Diazepin, Dihydropyridin, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, 4-Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Indol, Isochinolin, Isoindol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Methyl-imidazol, 3-(N-Methyl-pyrrolidin), Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxid, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinol, Phenylpyrrol, 5-Phenyl-2-pyrrol, Phthalazin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indol, Tetrahydrothienyl, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen, Triazol, Triazolon oder Triazol ableitet, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist, die sich von der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, ableiten,
5) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
5)1 Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist,
5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
5)3 -(C3-C6)-Cycloalkyl,
5)4 -O-R11,
5)5 =O,
5)6 Halogen,
5)7 -CN,
5)8 -CF3,
5)9 -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
5)10 -C(O)-O-R11,
5)11 -C(O)-N(R11)2,
5)12 -C(O)-R11,
5)13 -N(R11)2,
5)14 Rest der Formel

Figure 00100001
oder
Figure 00100002
5)15 Rest der Formel
worin
R11 für a) Wasserstoffatom,
b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist,
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
3) Halogen,
4) -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist,
5) -O-(C1-C6)-Alkyl oder
6) -C(O)-OH,
c) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, oder
d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, steht und
für den Fall des (R11)2 hat der Rest R11 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis d),
Z für 1) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist,
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
3) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach substituiert ist durch Phenyl oder -OH,
4) -C(O)-O-R11 oder
5) -C(O)-N(R11)2 steht, und
die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
1) Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C1-C4)-Alkyl,
4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
5) -(C1-C6)-Alkyl,
6) -NO2
7) -CN,
8) -O-(C0-C4)-Alkyl-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist,
9) -O-(C1-C4)-Alkyl,
10) -OR11,
11) -N(R11)2,
12) -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, oder
13) -CF3 stehen,
R5 für 1) Wasserstoffatom,
2) -OH oder
3) =O steht, und
R6 für 1) Aryl, aus der Gruppe Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl,-C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, oder
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern steht, worin Heteroaryl wie oben definiert ist und worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, steht.The invention further relates to the use of the compound of formula I in the preparation according to the invention, wherein
E stands for N-atom or the radical -C (R 19 ) -,
wherein R 19 is hydrogen or the radical R 9 ,
one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein
D is -C (O) -, -S (O) - or -S (O) 2 -,
R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 9 for 1) a characteristic residue of an amino acid which is derived from a naturally occurring α-amino acid from the group alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, Histidine, arginine, glutamic acid and aspartic acid,
2) a characteristic residue of an amino acid derived from a non-naturally occurring amino acid such as 2-aminoadipic acid, 2-aminobutyric acid, 2-aminoisobutyric acid, 2,4-diaminobutyric acid, 2,3-diaminopropionic acid, 1,2,3,4-tetracarboxylic acid; hydroisoquinoline-1-carboxylic acid, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2-amino-pimelic acid, 3- (2-thienyl) -alanine, 3- (3-thienyl) -alanine, sarcosine, pipecolic acid, 2-amino-heptanoic acid, hydroxylysine, N-methylisoleucine, 6-N-methyllysine, norleucine, N-methylvaline, norvaline, ornithine, allo-isoleucine, 4-hydroxy-proline, allo-hydroxylysine, allo-threonine, 3-hydroxyproline, 3- (2-naphthyl) alanine, 3- (1-naphthylalanine), homocysteine, homophenylalanine, homocysteic acid, 2-amino-3-phenylaminoethylpropionic acid, 2-amino-3-phenylaminopropionic acid, homotryptophan, cysteic acid, 3- (2-pyridyl ) alanine, 3- (3-pyridyl) alanine, 3- (4-pyridyl) alanine, phosphinothricin, 4-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 4-nitrophenyl lalanine, cyclohexylalanine, 4-aminophenylalanine, citrulline, 5-fluorotryptophan, 5-methoxytryptophan, methionine sulphone, methionine sulfoxide or -NH-NR 11 -CON (R 11 ) 2 , wherein R 11 is as defined below .
3) aryl, from the group of anthryl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, fluorenyl, naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or phenyl, wherein aryl is unsubstituted or mono-, di- or tri-where by the same or various radicals are substituted from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - (( C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , Hy hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy , Benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl,
4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, and the remainder of the group azepine, azetidine, benzimidazole, benzodioxolane, 2-benzofuran, benzothiazole, benzothiophene, 2-benzothiophene, 2-benzoxazole, β-carboline , Quinoxaline, quinazoline, quinoline, 2-quinoxaline, cyclohepta [b] -5-pyrrole, diazepine, dihydropyridine, 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, 4-imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, indole, isoquinoline, Isoindole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, methylimidazole, 3- (N-methylpyrrolidine), morpholine, oxazole, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 5-oxo 4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, 1-oxo-1,2-dihydro 3-isoquinoline, phenylpyrrole, 5-phenyl-2-pyrrole, phthalazine, piperazine, piperidine, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, pyrimidine, pyridine, pyridyl-N-oxide, 2-pyrrole, 3-pyrrole , Pyrrolidine, pyrroline, 4,5,6,7 Tetrahydro-2-indole, tetrahydrothienyl, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, thiophene, triazole, triazolone or triazole, wherein heteroaryl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different radicals other than the C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl ) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl,
5) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is straight or branched and is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted independently of one another
5) 1 aryl, wherein aryl is as defined above,
5) 2 heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above,
5) 3 - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
5) 4 -OR 11 ,
5) 5 = O,
5) 6 halogen,
5) 7 -CN,
5) 8 -CF 3 ,
5) 9 -S (O) x -R 11 , where x is the integer zero, 1 or 2,
5) 10 -C (O) -OR 11 ,
5) 11 -C (O) -N (R 11 ) 2 ,
5) 12 -C (O) -R 11 ,
5) 13 -N (R 11 ) 2 ,
5) 14 remainder of the formula
Figure 00100001
or
Figure 00100002
5) 15 remainder of the formula
wherein
R 11 is a) hydrogen,
b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by
1) aryl, wherein aryl is as defined above,
2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above,
3) halogen,
4) -N- (C 1 -C 6 ) n -alkyl, in which n is the integer zero, 1 or 2 and alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by halogen or by -C (O) - OH is substituted,
5) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or
6) -C (O) -OH,
c) aryl, wherein aryl is as defined above, or
d) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above, and
in the case of (R 11 ) 2 , the radical R 11 independently of one another has the meaning of a) to d),
Z is 1) aryl, wherein aryl is as defined above,
2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above,
3) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is straight or branched and is monosubstituted or disubstituted by phenyl or -OH,
4) -C (O) -OR 11 or
5) -C (O) -N (R 11 ) 2 , and
the other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently
1) hydrogen atom,
2) halogen,
3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above,
5) - (C 1 -C 6 ) -alkyl,
6) -NO 2
7) -CN,
8) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-aryl, wherein aryl is as defined above,
9) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl,
10) -OR 11 ,
11) -N (R 11 ) 2 ,
12) -S (O) x -R 11 , where x is the integer zero, 1 or 2, or
13) -CF 3 ,
R 5 is 1) hydrogen,
2) -OH or
3) = O stands, and
R 6 represents 1) aryl, selected from the group consisting of naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenyl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, anthryl or fluorenyl, in which aryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, is substituted by identical or different radicals from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , Hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy , Benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl, or
2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, in which heteroaryl is as defined above and in which heteroaryl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different radicals selected from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) - Alkyl, - (C 1 -C 8 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy , Ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2 is -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel I in der erfindungsgemäßen Zubereitung, wobei
E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht,
worin R19 für Wasserstoffatom steht,
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin
R8 für Wasserstoffatom steht,
R9 für 1). charakteristischen Rest einer Aminosäure aus der Gruppe Histidin, Serin, Tryptophan, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure oder
2) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist durch
a) Phenyl,
b) einen Rest aus der Gruppe Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Diazepin, Imidazol, Indol, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Oxazol, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen oder Triazol,
c) -NH(R11),
d) -C(O)-R12, worin
R12 Naphthyl, Phenyl, Morpholinyl oder Pyrimidinyl bedeutet,
e) -O-R11,
f) -N(R12)-Phenyl, worin R12 wie oben definiert ist,
g) -S(O)x-R12, worin x für Null, 1 oder 2 steht und
h) -CN oder
i) -(C3-C6)-Cycloalkyl,
und die oben durch a), b), d) und i) definierten Reste und R12 unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind durch -OH, -(C1-C4)-Alkyl, -CF3, Halogen, -O-(C1-C4)-Alkyl, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH2 oder -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl,
Z für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolidin, 2-Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-oxid, Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol oder Triazolon, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
1)1 -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
1)2 -(C1-C4)-Alkyl,
1)3 -O-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
1)4 -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
1)5 Halogen oder
1)6 Keto-Rest,
2) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
3) -C(O)-OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder
4) -C(O)-N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
R11 für 1) -(C1-C4)-Alkyl,
2) R13 oder
3) -N(R13)2, steht,
worin R13 unabhängig voneinander
a) Wasserstoffatom,
b) -(C1-C6)-Alkyl,
c) -(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl,
d) -(C1-C6)-Alkyl-N(R15)2, worin R15 wie oben definiert ist, oder
e) -(C0-C4)-Alkyl, ein- oder zweifach substituiert durch Imidazolyl, Morpholinyl oder Phenyl, bedeutet, oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIa aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon, Isoxazolon, Triazolone, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, 1,3,4- Oxadiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin und Isochinolin, oder
R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIc aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Isochinolin, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon, Isoxazolon, Triazolone, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 1,3,4-Oxadiazol und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol und
die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
1) Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C1-C4)-Alkyl,
4) -CN,
5) -NO2,
6) -O-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl,
7) -O-(C1-C4)-Alkyl,
8) -N-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl,
9) -N-(C1-C4)-Alkyl oder
10) -CF3 stehen,
R5 für 1) Wasserstoffatom,
2) -OH oder
3) =O steht, und
R6 für 1) Phenyl, ein oder zweifach substituiert durch
1)1 -CN,
1)2 -NO2,
1)3 -O-(C1-C4)-Alkyl, oder
1)4 -NH2 oder
2) für Pyridin oder Pyrimidin steht,
wobei Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl.The invention further relates to the use of the compound of formula I in the preparation according to the invention, wherein
E stands for N-atom or the radical -C (R 19 ) -,
wherein R 19 is hydrogen,
one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein
R 8 is hydrogen,
R 9 for 1). characteristic residue of an amino acid from the group histidine, serine, tryptophan, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, glutamic acid and aspartic acid or
2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is straight or branched and is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by
a) phenyl,
b) a group from the group azepine, azetidine, benzimidazole, benzothiazole, benzothiophene, benzoxazole, diazepine, imidazole, indole, isothiazole, isoxazole, morpholine, 1,3,4-oxadiazole, 5-oxo-4,5-dihydro- [ 1,3,4] oxadiazole, oxazole, piperidine, pyrazine, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, thiazole, thiomorpholine, thiophene or triazole,
c) -NH (R 11 ),
d) -C (O) -R 12 wherein
R 12 is naphthyl, phenyl, morpholinyl or pyrimidinyl,
e) -OR 11 ,
f) -N (R 12 ) -phenyl, wherein R 12 is as defined above,
g) -S (O) x -R 12 , wherein x is zero, 1 or 2 and
h) -CN or
i) - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
and by a), b), d above) and are unsubstituted i) radicals and R 12 defined or mono- or disubstituted by -OH, - (C 1 -C 4) alkyl, -CF 3, halogen, -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -COOH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH 2 or -NH-C (O) - (C 1 - C 4 ) -alkyl,
Z for 1) a heteroaryl radical from the group 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, isoxazolidine, 2-isoxazolidine, isoxazolone, morpholine, 1,3,4-oxadiazole , Oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, oxazole, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo-1,2,4- Thiadiazole, piperazine, pyrazine, pyrazole, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, pyrimidine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, triazole or triazolone, and the heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently substituted by
1) 1 -C (O) -R 15 , in which R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 2 - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 3 -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 4 -N (R 15 ) -R 16 , in which R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 5 halogen or
1) 6 keto residue,
2) -C (O) -R 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
3) -C (O) -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
4) -C (O) -N (R 15 ) -R 16 , wherein R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 11 is 1) - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
2) R 13 or
3) -N (R 13 ) 2 ,
wherein R 13 is independently
a) hydrogen atom,
b) - (C 1 -C 6 ) -alkyl,
c) - (C 1 -C 4 ) -alkyl-O- (C 1 -C 4 ) -alkyl,
d) - (C 1 -C 6 ) -alkyl-N (R 15 ) 2 , wherein R 15 is as defined above, or
e) - (C 0 -C 4 ) -alkyl, monosubstituted or disubstituted by imidazolyl, morpholinyl or phenyl, or
R 8 and R 9 , together with the nitrogen and carbon atom to which they are each bonded, form a ring of the formula IIa from the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperylene, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrazole, imidazole , Pyrazoline, imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, oxazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, morpholine, isothiazole, thiazole, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolone, isoxazolone, triazolones, oxadiazolidinedione, triazole which are substituted by F, CN, CF 3 or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, 1,3, 4-oxadiazole, isothiazolidine, thiomorpholine, indazole, thiadiazole, benzimidazole, quinoline, triazole, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine, indole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and isoquinoline, or
R 9 and Z together with the carbon atoms to which they are each bonded form a ring of the formula IIc from the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperylene, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrazole, imidazole, pyrazoline, imidazoline , Pyrazolidine, imidazolidine, oxazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, morpholine, isothiazole, thiazole, isothiazolidine, thiomorpholine, indazole, thiadiazole, benzimidazole, quinoline, triazole, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine, indole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline , Isoquinoline, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolone, isoxazolone, triazolones, oxadiazolidinedione, triazole, which are substituted by F, CN, CF 3 or COO- (C 1 -C 4 -alkyl , 3-hydroxypyrrole-2,4-diones, 1,3,4-oxadiazole and 5-oxo-1,2,4-thiadiazole and
the other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently
1) hydrogen atom,
2) halogen,
3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
4) CN,
5) -NO 2 ,
6) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl,
7) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl,
8) -N- (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl,
9) -N- (C 1 -C 4 ) -alkyl or
10) -CF 3 ,
R 5 is 1) hydrogen,
2) -OH or
3) = O stands, and
R 6 represents 1) phenyl, substituted once or twice by
1) 1 -CN,
1) 2 -NO 2 ,
1) 3 -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
1) 4 -NH 2 or
2) is pyridine or pyrimidine,
wherein pyridine or pyrimidine is unsubstituted or monosubstituted or trisubstituted by identical or different radicals from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, Nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - ( C 1 -C 4 ) - alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) - Alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel I in der erfindungsgemäßen Zubereitung, wobei
E für den Rest -C(R19)-, steht,
worin R19 für Wasserstoffatom oder R9 steht,
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin
D für -C(O)- steht,
R8 für Wasserstoffatom steht,
Z für 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, -C(O)-OH oder -C(O)-NH2 steht,
R9 für 1) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
1)1 -S(O)-R11, wobei R11 wie unten definiert ist,
1)2 -N(R11)2, wobei R11 wie unten definiert ist, oder
1)3 Pyrrol, oder
2) für den charakteristischen Rest eine Aminosäure aus der Gruppe Histidin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure, steht
R11 für a) Wasserstoffatom,
b) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen, oder
c) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen oder -(C1-C4)-Alkyl,
die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoffatom stehen,
R5 für Wasserstoffatom steht, und
R6 für Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin steht,
wobei Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy -(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl.The invention further relates to the use of the compound of formula I in the preparation according to the invention, wherein
E is the radical -C (R 19 ) -,
wherein R 19 is hydrogen or R 9 ,
one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein
D is -C (O) -,
R 8 is hydrogen,
Z is 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, -C (O) -OH or -C (O) -NH 2 ,
R 9 is 1) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein alkyl is straight or branched and is substituted once or twice independently of each other
1) 1 -S (O) -R 11 , where R 11 is defined as below,
1) 2 -N (R 11 ) 2 , wherein R 11 is as defined below, or
1) 3 pyrrole, or
2) the characteristic residue is an amino acid from the group histidine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, glutamic acid and aspartic acid
R 11 is a) hydrogen,
b) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or substituted one to three times independently of each other by halogen, or
c) phenyl, in which phenyl is unsubstituted or monosubstituted to trisubstituted independently of one another by halogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
the other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each hydrogen,
R 5 is hydrogen, and
R 6 is phenyl, pyridine or pyrimidine,
wherein phenyl, pyridine or pyrimidine is unsubstituted or mono- or trisubstituted by identical or different radicals from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, - NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, Halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy - (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) -Alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel Ia in der erfindungsgemäßen Zubereitung,

Figure 00160001
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel Ia und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel Ia, wobei
E und M gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für N-Atom oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
1) Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C1-C4)-Alkyl,
4) -CN,
5) -CF3,
6) -OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
7) -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
8) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder
9) -S(O)xR15, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und R15 Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl bedeutet, stehen,
R22 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-oxid, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol oder Triazolon, steht, und
der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
1)1 -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
1)2 -(C1-C4)-Alkyl,
1)3 -O-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
1.4 -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
1.5 Halogen oder
1.6 Keto-Rest,
2) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
3) -C(O)-OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder
4) -C(O)-N(R17)-R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C1-C4)-Alkyl-OH, -O-(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
R23 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
R24 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolon, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, β-Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, oder cyclohexa- Derivate dieser Heteroarylreste,
wobei der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, oder
2) einen Arylrest aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl steht, und
der Arylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl.The invention further relates to the use of the compound of the formula Ia in the preparation according to the invention,
Figure 00160001
and / or a stereoisomeric form of the compound of formula Ia and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula Ia, wherein
E and M are the same or different and independently of one another represent N atom or CH, R 21 and R 31 are identical or different and independently of one another
1) hydrogen atom,
2) halogen,
3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
4) CN,
5) -CF 3 ,
6) -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
7) -N (R 15 ) -R 16 , in which R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
8) -C (O) -R 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
9) -S (O) x R 15 , in which x is the integer zero, 1 or 2 and R 15 is hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R22 for 1) a heteroaryl radical from the group 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, morpholine, oxazole, 1,3,4 -Oxadiazole, oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo-1,2,4- thiadiazole, piperazine, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyridazine, pyrimidine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, triazole or triazolone, and
the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by
1) 1 -C (O) -R 15 , in which R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 2 - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1) 3 -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1.4 -N (R 15 ) -R 16 , in which R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
1.5 halogen or
1.6 keto residue,
2) -C (O) -R 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
3) -C (O) -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
4) -C (O) -N (R 17 ) -R 18 , wherein R 17 and R 18 independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 4 ) -alkyl-OH, -O- (C 1 -C 4 ) -Alkyl or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 23 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R24 represents 1) a heteroaryl radical from the group pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, triazolones, oxadiazolone, isoxazolone, oxadiazolidinedione , Triazole, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, pyridine, pyrazine, pyrimidine, indole, isoindole, indazole, phthalazine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, β Carboline and benz-fused, cyclopenta, or cyclohexa derivatives of these heteroaryl radicals,
wherein the heteroaryl radical is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently by - (C 1 -C 5 ) -alkyl, - (C 1 -C 5 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, Hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or
2) an aryl radical from the group consisting of phenyl, naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl and 4-biphenylyl, anthryl or fluorenyl, and
the aryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 5 ) -alkyl, - (C 1 -C 5 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy - (C 1 -C 4 ) -alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel Ia in der erfindungsgemäßen Zubereitung, wobei
E und M gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für N-Atom oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für wie oben unter 1) bis 9) definiert sind,
R22 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, 1,2,3,5- Oxadiazolon, Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Triazol oder Triazolon steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
1)1 Keto-Rest,
1)2 Halogen oder
1)3 -(C1-C2)-Alkyl, oder
2) -C(O)-N(R17)-R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C1-C4)-Alkyl-OH, -O-(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
R23 für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht,
R24 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigte Ringe steht, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Triazol oder Isothiazol ableiten,
wobei der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C4)-Alkoxy, F, Cl, J, Br, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, oder
2) Phenyl steht, und Phenyl unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch F, Cl, J, Br, CF3, -OH, -(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkoxy.The invention further relates to the use of the compound of formula Ia in the preparation according to the invention, wherein
E and M are the same or different and independently of one another represent N-atom or CH, R 21 and R 31 are identical or different and are independently of one another as defined above under 1) to 9),
R22 represents 1) a heteroaryl radical from the group imidazole, isothiazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, 1,2,3,5-oxadiazolone, oxazole, 5-oxo-4 , 5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, tetrazole, thiadiazole, thiazole, triazole or triazolone, and the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently substituted by
1) 1 keto residue,
1) 2 halogen or
1) 3 - (C 1 -C 2 ) -alkyl, or
2) -C (O) -N (R 17 ) -R 18 , wherein R 17 and R 18 independently of one another represent hydrogen, - (C 1 -C 4 ) -alkyl-OH, -O- (C 1 -C 4 ) -Alkyl or - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R23 is hydrogen, methyl or ethyl,
R24 is 1) a heteroaryl radical from the group of unsaturated, partially saturated or fully saturated rings, which is pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, triazole or isothiazole deduce
wherein the heteroaryl radical is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently by - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxy, F, Cl, J, Br, nitro, Amino, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or
2) phenyl, and phenyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently by F, Cl, J, Br, CF 3 , -OH, - (C 1 -C 4 ) -alkyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxy.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 Hindol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo- 4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid oder 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure ((S)1-carbamoyl-2-diphenylamin-ethyl)-amid in der erfindungsgemäßen Zubereitung.The The invention further relates to the use of the compound 2- (2-methylamino-pyrimidin-4-yl) -1 Indole-5-carboxylic acid [(S) -2-diphenylamino-1- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -amide or 2- (2-methylaminopyrimidine) 4-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid ((S) 1-carbamoyl-2-diphenylamine-ethyl) -amide in the preparation according to the invention.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat in der erfindungsgemäßen Zubereitung, worin mehr als 70% der Aminosäuren identisch sind mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.The The invention further relates to the use of at least one TRIAL derivative in the preparation according to the invention, wherein more than 70% of the amino acids are identical to the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative have a caspase activity of more as 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat in der erfindungsgemäßen Zubereitung, worin von 80% bis 99,5%, insbesondere 90% bis 99,5%, insbesondere bevorzugt 99% bis 99,5% der Aminosäuren identisch sind mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.The The invention further relates to the use of at least one TRIAL derivative in the preparation according to the invention, wherein from 80% to 99.5%, in particular 90% to 99.5%, in particular preferably 99% to 99.5% of the amino acids are identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative have a caspase activity of more as 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat in der erfindungsgemäßen Zubereitung, worin von 1 bis 40 Aminosäuren zusätzlich oder 1 bis 40 Aminosäuren weniger aufweist als TRIAL mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.The The invention further relates to the use of at least one TRIAL derivative in the preparation according to the invention, where from 1 to 40 amino acids additionally or 1 to 40 amino acids has less than TRIAL with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative has a caspase activity greater than 0.01 μmol per mg Protein, based on the reaction of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin.

Die Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat in der erfindungsgemäßen Zubereitung, worin ein TRIAL-Derivat verwendet wird, das 1 bis 25 Aminosäuren, insbesondere 2 bis 20 Aminosäuren, insbesondere bevorzugt 3 bis 10 Aminosäuren mehr oder weniger aufweist als in der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 vorkommen und das TRIAL-Derivat eine Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.The The invention further relates to the use of at least one TRIAL derivative in the preparation according to the invention, wherein a TRIAL derivative containing 1 to 25 amino acids, in particular 2 to 20 amino acids, particularly preferably has 3 to 10 amino acids more or less as in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative has an activity of more as 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin.

TRIAL ist herstellbar gemäß Nesterov et al. (Elevated AKT activity protects the prostate cancer cell line LNCaP from TRAIL-induced apoptosis. J Biol Chem. 2001 276:10767-74., Nesterov A, Lu X, Johnson M, Miller GJ, Ivashchenko Y, Kraft AS).TRIAL can be produced according to Nesterov et al. (Elevated ACT activity protects the prostate cancer cell line LNCaP from TRAIL-induced apoptosis. J Biol Chem. 2001 276: 10767-74., Nesterov A, Lu X, Johnson M, Miller GJ, Ivashchenko Y, Kraft AS).

Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter den Begriffen "-(C1-C8)-Alkyl", "-(C1-C6)-Alkyl" oder "-(C1-C4)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8,1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Tertiär-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Unter dem Begriff "-(C0)-Alkyl" wird eine kovalente Bindung verstanden.By the term "halogen" is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine. The terms "- (C 1 -C 8 ) -alkyl", "- (C 1 -C 6 ) -alkyl" or "- (C 1 -C 4 ) -alkyl" are understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched is and contains 1 to 8.1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl. By the term "- (C 0 ) -alkyl" is meant a covalent bond.

Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.cyclic Alkyl radicals are, for example, 3- to 6-membered monocycles, such as Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Unter dem Begriffen „Keto-Rest" oder „=O" wird ein Carbonylrest verstanden.Under the term "keto radical" or "= O" becomes a carbonyl radical Understood.

Unter dem Begriff "R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIa" werden Reste verstanden die sich von Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Tetrazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Thiazol, Isothiazol, Isothiazolin, Purin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyridin, Piperidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, Indazol, Benzimidazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Triazolone, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, -CN, -CF3 oder -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Imidazolidin, -Carbolin und benz-anellierte Derivate dieser Heterocyclen ableiten.By the term "R 8 and R 9 form, together with the nitrogen and carbon atom to which they are each bonded, a heterocyclic ring of the formula IIa" radicals which are derived from pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, Tetrazole, isoxazoline, isoxazolidine, morpholine, thia zol, isothiazole, isothiazoline, purine, isothiazolidine, thiomorpholine, pyridine, piperidine, pyrazine, piperazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indazole, benzimidazole, phthalazine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, triazolones, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolone, isoxazolone, oxadiazolidinedione, triazole, represented by F, -CN, -CF 3 or -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl substituted, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, imidazolidine, carboline and benz-fused derivatives of these heterocycles derived.

Unter dem Begriff "R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc'' werden Reste verstanden, die sich von der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Isochinolin, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon, Isoxazolon, Triazolon, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 1,3,4-Oxadiazol und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, Oxadiazolidindion, Triazol, welche unsubstituiert oder durch F, CN, CF3 oder C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind.By the term "R 9 and Z together with the carbon atoms to which they are respectively bonded are a heterocyclic ring of the formula IIc" are understood to mean radicals which belong to the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperylene, pyridazine, Pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrazole, imidazole, pyrazoline, imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, oxazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, morpholine, isothiazole, thiazole, isothiazolidine, thiomorpholine, indazole, thiadiazole, benzimidazole, quinoline, triazole, phthalazine, Quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine, indole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, isoquinoline, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolone, isoxazolone, triazolone, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 1, 3,4-oxadiazole and 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, oxadiazolidinedione, triazole, which is unsubstituted or substituted by F, CN, CF 3 or C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl are.

Unter dem Begriff „Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigten Ringe, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol ableiten" werden beispielsweise Verbindungen verstanden wie Piperazin, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Tetrahydropyridin, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolin, Isothiazolidin, Tetrahydro-1,4-thiazin oder Piperidin.Under the term "heteroaryl from the group of unsaturated, partially saturated or completely saturated Rings derived from pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, Furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole be deduced " for example, compounds such as piperazine, pyrazoline, Imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, tetrahydropyridine, isoxazoline, Isoxazolidine, morpholine, isothiazoline, isothiazolidine, tetrahydro-1,4-thiazine or piperidine.

Unter dem Begriff Aryl werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(C6-C14)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, bevorzugt durch Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl, insbesondere -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, insbesondere -(C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formel, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Arylalkyl oder Arylcarbonyl. Arylalkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl. Substituierte Arylalkylreste sind beispielsweise durch einen oder mehrere -(C1-C8)-Alkylreste, insbesondere -(C1-C4)-Alkylreste, im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Octylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, Pentamethyl-benzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1-naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl, durch einen oder mehrere -(C1-C8)-Alkoxyreste, insbesondere -(C1-C4)-Alkoxyreste, im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum Beispiel 4-Methoxybenzyl, 4-Neopentyloxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, Nitrobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, Halobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl, Trifluormethylbenzyl-Reste, zum Beispiel 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl.The term aryl refers to aromatic carbon radicals having 6 to 14 carbon atoms in the ring. Examples of (C 6 -C 14 ) aryl radicals are phenyl, naphthyl, for example 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, for example 2-biphenylyl, 3-biphenylyl and 4-biphenylyl, anthryl or fluorenyl. Biphenylyl radicals, naphthyl radicals and in particular phenyl radicals are preferred aryl radicals. Aryl radicals, in particular phenyl radicals, may be monosubstituted or polysubstituted, preferably mono-, di- or trisubstituted, by identical or different radicals, preferably by radicals from the series - (C 1 -C 8 ) -alkyl, in particular - (C 1 -C 4) ) Alkyl, - (C 1 -C 8 ) alkoxy, in particular - (C 1 -C 4 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formula, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. The same applies, for example, to radicals such as arylalkyl or arylcarbonyl. Arylalkyl radicals are in particular benzyl and 1- and 2-naphthylmethyl, 2-, 3- and 4-biphenylylmethyl and 9-fluorenylmethyl. Substituted arylalkyl radicals are, for example, substituted by one or more - (C 1 -C 8 ) -alkyl radicals, in particular - (C 1 -C 4 ) -alkyl radicals, aryl moiety substituted benzyl radicals and naphthylmethyl radicals, for example 2-, 3- and 4-methylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4-tert-butylbenzyl, 4-octylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- and 8-methyl-1-naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- and 8-methyl-2-naphthylmethyl, by one or more - (C 1 -C 8 ) -alkoxy radicals, in particular - (C 1 -C 4 ) Alkoxy, aryl moiety-substituted benzyl and naphthylmethyl, for example, 4-methoxybenzyl, 4-neopentyloxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, nitrobenzyl, for example, 2-, 3- and 4-nitrobenzyl, halobenzyl radicals, for example 2-, 3- and 4-chloro- and 2-, 3- and 4-fluorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, pentafluorobenzyl, trifluoromethylbenzyl radicals, for example 3- and 4-trifluoromethylbenzyl or 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Zweifach substituiertes Phenyl kann in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position substituiert sein. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4-Position, der 2,3,5-Position, der 2,4,5-Position, der 2,4,6-Position, der 2,3,6-Position oder der 3,4,5-Position befinden.In monosubstituted phenyl may be the substituent in the 2-position, 3-position or 4-position. dual substituted phenyl may be in the 2,3-position, the 2,4-position, the 2,5-position, the 2,6-position, the 3,4-position or the 3,5-position substituted be. In threefold substituted phenyl radicals, the substituents in the 2,3,4-position, the 2,3,5-position, the 2,4,5-position, the 2,4,6-position, 2,3,6-position or 3,4,5-position.

Die Erläuterungen zu den Arylresten gelten entsprechend für zweiwertige Arylenreste; zum Beispiel für Phenylenreste, die beispielsweise als 1,4-Phenylen oder als 1,3-Phenylen vorliegen können. Phenylen-(C1-C6)-alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl (-C6H4-CH2-) und Phenylenethyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl insbesondere Methylenphenyl (-CH2-C6H4-). Phenylen-(C2-C6)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.The explanations concerning the aryl radicals apply correspondingly to divalent arylene radicals; for example, for phenylene radicals, which may be present for example as 1,4-phenylene or as 1,3-phenylene. Phenylene- (C 1 -C 6 ) -alkyl is in particular phenylenemethyl (-C 6 H 4 -CH 2 -) and phenylenethyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene-phenyl, in particular methylene-phenyl (-CH 2 -C 6 H 4 -). Phenylene- (C 2 -C 6 ) -alkenyl is especially phenylenethenyl and phenylenepropenyl.

Der Begriff "Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern" steht für einen Rest eines monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Systems mit 5 bis 14 Ringgliedern, das 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome als Ringglieder enthält. Beispiele für Heteroatome sind N, 0 und S. Sind mehrere Heteroatome enthalten, können diese gleich oder verschieden sein. Heteroarylreste können ebenfalls einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl, insbesondere -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, insbesondere -(C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, -N(R10)2, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein. Bevorzugt steht Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest, der 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält und der durch 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, -N(R1 0)2, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht Heteroaryl für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, insbesondere für einen 5-gliedrigen bis 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Rest, der 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält und durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe -(C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, -N(R1 0)2, -(C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann.The term "heteroaryl having 5 to 14 ring members" means a moiety of a monocyclic or polycyclic aromatic system having 5 to 14 ring members containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms as ring members. Examples of heteroatoms are N, O and S. If several heteroatoms are present, these can be be the same or different. Heteroaryl radicals can likewise be mono- or polysubstituted, preferably mono-, di- or trisubstituted, by identical or different radicals from the series - (C 1 -C 8 ) -alkyl, in particular - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 1 - C 8 ) -alkoxy, in particular - (C 1 -C 4 ) -alkoxy, halogen, nitro, -N (R 10 ) 2 , trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1- Hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Heteroaryl having 5 to 14 ring members is preferably a monocyclic or bicyclic aromatic radical which contains 1, 2, 3 or 4, in particular 1, 2 or 3, identical or different heteroatoms from the series N, O and S and which is represented by 1, 2, 3 or 4, in particular 1 to 3, identical or different substituents from the series - (C 1 -C 6 ) alkyl, - (C 1 -C 6 ) alkoxy, fluorine, chlorine, nitro, -N (R 1 0 ) 2 , trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy and benzyl may be substituted. Heteroaryl is particularly preferably a monocyclic or bicyclic aromatic radical having 5 to 10 ring members, in particular a 5-membered to 6-membered monocyclic aromatic group of 1, 2 or 3, in particular 1 or 2, identical or different heteroatoms from the series N, 0 and S and substituted by 1 or 2 identical or different substituents from the series - (C 1 -C 4) alkyl, halo, hydroxy, -N (R1 0) 2, - (C 1 -C 4) Alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyloxy and benzyl can be substituted.

Der Begriff "Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern" steht für einen monocyclischen oder bicyclischen 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt ist. Beispiele für Heteroatome sind N, 0 und S. Der Herterocyclus ist unsubstituiert oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder an einem oder mehreren Heteroatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Diese Substituenten sind oben beim Rest Heteroaryl definiert worden. Insbesondere ist der heterocyclische Ring einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, an Kohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, zum Beispiel -(C1-C4)-Alkoxy wie Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, zum Beispiel Benzyloxy, Hydroxy, Oxo, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert und/oder er ist an den Ring-Stickstoffatome/en im heterocyclischen Ring durch -(C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel -(C1-C4)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl, zum Beispiel Benzyl, substituiert. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen oder als Quartärsalze.The term "heterocycle having 5 to 12 ring members" means a monocyclic or bicyclic 5-membered to 12-membered heterocyclic ring which is partially saturated or fully saturated. Examples of heteroatoms are N, O and S. The heterocycle is unsubstituted or substituted on one or more carbon atoms or on one or more heteroatoms by identical or different substituents. These substituents have been defined above for the heteroaryl radical. In particular, the heterocyclic ring is mono- or polysubstituted, for example mono-, di-, tri-fold or quadruple, on carbon atoms by identical or different radicals from the series - (C 1 -C 8 ) -alkyl, for example - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, for example - (C 1 -C 4 ) -alkoxy, such as methoxy, phenyl- (C 1 -C 4 ) -alkoxy, for example benzyloxy, hydroxy, oxo, halogen Substituted nitro, amino or trifluoromethyl and / or it is at the ring nitrogens in the heterocyclic ring by - (C 1 -C 8 ) alkyl, for example - (C 1 -C 4 ) alkyl such as methyl or ethyl substituted by optionally substituted phenyl or phenyl (C 1 -C 4 ) alkyl, for example benzyl. Nitrogen heterocycles may also be present as N-oxides or as quaternary salts.

Beispiele für die Begriffe Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern sind Reste, die sich von Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzodioxolan, 2-Benzofuran, Benzothiazol, Benzothiophen, 2-Benzothiophen, 2-Benzoxazol, β-Carbolin, Chinoxalin, Chinazolin, Chinolin, 2-Chinoxalin, Cyclohepta[b]-5-pyrrol, Diazepin, Dihydropyridin, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, 4-Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Indol, Isochinolin, Isoindol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Methyl-imidazol, 3-(N-Methyl-pyrrolidin), Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxid, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinol, Phenylpyrrol, 5-Phenyl-2-pyrrol, Phthalazin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indol, Tetrahydrothienyl, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen, Triazol, Triazolon oder Triazol ableiten.Examples for the Terms heteroaryl with 5 to 14 ring members or heterocycle with 5 to 12 ring members are residues other than azepine, azetidine, Benzimidazole, benzodioxolane, 2-benzofuran, Benzothiazole, benzothiophene, 2-benzothiophene, 2-benzoxazole, β-carboline, Quinoxaline, quinazoline, quinoline, 2-quinoxaline, cyclohepta [b] -5-pyrrole, Diazepine, dihydropyridine, 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, 4-imidazole, Imidazolidine, imidazoline, indazole, indole, isoquinoline, isoindole, Isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, Methylimidazole, 3- (N-methyl-pyrrolidine), morpholine, oxazole, 1,3,4-oxadiazole, Oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinol, Phenylpyrrole, 5-phenyl-2-pyrrole, phthalazine, piperazine, piperidine, Pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, Pyrimidine, pyridine, pyridyl-N-oxide, 2-pyrrole, 3-pyrrole, pyrrolidine, Pyrroline, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indole, tetrahydrothienyl, tetrazole, Thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, thiophene, triazole, triazolone or triazole.

Weitere Beispiele für die Begriffe Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern sind Reste, die sich von Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, -CN, -CF3 oder -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, -Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anellierte Derivate dieser Heterocyclen ableiten. Insbesondere bevorzugt sind die Reste 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl wie 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, zum Beispiel 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, zum Beispiel 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl,1-Benzyl-2- oder -3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzo-thienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl oder Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, zum Beispiel 2- oder 3-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl oder Benzodioxolanyl.Further examples of the terms heteroaryl having 5 to 14 ring members or heterocycle having 5 to 12 ring members are radicals which are derived from pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, tetrazole, 1,2,3, 5-oxathiadiazole-2-oxides, triazolones, oxadiazolones, isoxazolone, oxadiazolidinedione, triazole substituted by F, -CN, -CF 3 or -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3 Hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, pyridine, pyrazine, pyrimidine, indole, isoindole, indazole, phthalazine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carboline and benzene derived fused, cyclopenta, cyclohexa or cyclohepta-fused derivatives of these heterocycles. Particularly preferably, the radicals are 2- or 3-pyrrolyl, phenylpyrrolyl, such as 4- or 5-phenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methylimidazolyl, for example 1-methyl-2, -4- or -5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- or 4-pyridyl-N-oxide, 2-pyrazinyl, 2 -, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-, 3- or 5-indolyl, substituted 2-indolyl, for example 1-methyl, 5-methyl, 5-methoxy, 5-benzyloxy, 5-chloro or 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1-benzyl-2- or 3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyclohepta [b] -5-pyrrolyl, 2-, 3 or 4-quinolyl, 1-, 3- or 4-isoquinolyl, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolyl, 2-quinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl or benzothiazolyl or Dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, for example 2- or 3- (N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl or benzodioxolanyl.

Unter dem Begriff "überadditive Wirkungen" werden Effekte verstanden, die größer als die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten sind.Under the term "superadditive Effects " Understood effects that are greater than are the sum of the effects of the individual components.

Die allgemeine Strukturformel von α-Aminosäuren ist wie folgt:

Figure 00240001
The general structural formula of α-amino acids is as follows:
Figure 00240001

Die α-Aminosäuren unterscheiden sich untereinander durch den Rest R, der im Rahmen der vorliegenden Anmeldung als "charakteristischer Rest " einer Aminosäure bezeichnet wird. Für den Fall, dass R9 den charakteristischen Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste der folgenden natürlich vorkommenden α-Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind Histidin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure. Ferner sind bevorzugte charakteristische Reste einer Aminosäure die eingesetzt werden als Rest R9 auch nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren wie 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2,3-Diamino-propionsäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Aminopimelinsäure, Phenylglycin, 3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, 2-(2-Thienyl)-glycin, 2-Amino-heptansäure, Pipecolinsäure, Hydroxylysin, Sarkosin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, N-Methylvalin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, allo-Isoleucin, allo-Threonin, allo-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtyl-alanin), Homophenylalanin, Homocystein, Homocysteinsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, 2-Amino-3-phenylaminopropionsäure, 2-Amino-3-phenylaminoethylpropionsäure, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, Cyclohexylalanin, Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR11-C(O)N(R11)2, die gegebenenfalls auch substituiert sind. Bei natürlichen aber auch nicht natürlichen vorkommenden Aminosäuren, die eine funktionelle Gruppe wie Amino, Hydroxy, Carboxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl haben, kann diese Gruppe auch geschützt sein.The α-amino acids differ from each other by the radical R, which is referred to in the context of the present application as a "characteristic residue" of an amino acid. In the case that R 9 denotes the characteristic residue of an amino acid, the characteristic residues of the following naturally occurring α-amino acids are preferably glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, Asparagine, glutamine, lysine, histidine, arginine, glutamic acid and aspartic acid. Particularly preferred are histidine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, glutamic acid and aspartic acid. Furthermore, preferred characteristic residues of an amino acid which are used as residue R 9 are also non-naturally occurring amino acids such as 2-aminoadipic acid, 2-aminobutyric acid, 2-aminoisobutyric acid, 2,3-diamino-propionic acid, 2,4-diaminobutyric acid, 1,2, 3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2-aminopimelic acid, phenylglycine, 3- (2-thienyl) alanine, 3- (3-thienyl) alanine, 2- (2-thienyl) glycine, 2-aminoheptanoic acid, pipecolic acid, hydroxylysine, sarcosine, N-methylisoleucine, 6-N-methyllysine, N-methylvaline, norvaline, norleucine, ornithine, allo-isoleucine, allo-threonine, allo-hydroxylysine, 4-hydroxyproline, 3-hydroxyproline, 3- (2-naphthyl) alanine, 3- (1-naphthyl-alanine), homophenylalanine, homocysteine, homocysteic acid, homotryptophan, cysteic acid, 3- (2-pyridyl) - alanine, 3- (3-pyridyl) alanine, 3- (4-pyridyl) alanine, 2-amino-3-phenylaminopropionic acid, 2-amino-3-phenylaminoethylpropionic acid, phosphinothricin, 4-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 4-nitrophenylalanine, 4-aminophenylalanine, cyclohexylalanine, citrulline, 5-fluorotryptophan, 5-methoxytryptophan, methionine sulphone, methionine Sulfoxide or -NH-NR 11 -C (O) N (R 11 ) 2 , which are optionally substituted. In the case of natural but also non-naturally occurring amino acids which have a functional group such as amino, hydroxyl, carboxy, mercapto, guanidyl, imidazolyl or indolyl, this group can also be protected.

Als geeignete Schutzgruppe werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl (Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Aloc) oder vom Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise Benzyl. Für den Fall eines Imidazols-Restes in R8 dient beispielsweise das für die Sulfonamidbildung eingesetzte Sulfonsäurederivat der Formel IV als Schutzgruppe des Imidazol-Stickstoffs, die sich insbesondere in Gegenwart von Basen wie Natronlauge wieder abspalten lässt.As a suitable protective group, the N-protective groups customary in peptide chemistry are preferably used for this purpose, for example urethane-type protective groups, benzyloxycarbonyl (Z), t-butyloxycarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), allyloxycarbonyl (Aloc) or acid amide. Type in particular formyl, acetyl or trifluoroacetyl and of the alkyl type, for example benzyl. In the case of an imidazole radical in R 8 , for example, the sulfonic acid derivative of the formula IV used for the sulfonamide formation serves as protective group of the imidazole nitrogen, which can be split off again, especially in the presence of bases such as sodium hydroxide solution.

Die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und Ia erfolgt wie beschrieben in den Patentanmeldungen WO 01/00610, WO 01/30774 und WO2004/022553. Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach Literatur bekannten Methoden leicht herstellen.The Preparation of the compounds of the formulas I and Ia is carried out as described in patent applications WO 01/00610, WO 01/30774 and WO2004 / 022553. The starting materials of the chemical reactions are known or can be easily prepared by literature methods known.

Das Gewichtsverhältnis von Komponente A) (TRIAL) zur Komponente B) (IkappaB-Kinase-Inhibitor) beträgt im allgemeinen von 10 bis 500 ng/ml (TRAIL) und von 2 μM bis 10 μM (IKK-Kinase Inhibitor, IC50 zellulär etwa 3 μM).The weight ratio from component A) (TRIAL) to component B) (IkappaB kinase inhibitor) is generally from 10 to 500 ng / ml (TRAIL) and from 2 μM to 10 μM (IKK kinase inhibitor, IC50 cellular about 3 μM).

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann als Dosiereinheit in Form von Arzneiformen wie Kapseln (einschließlich Mikrokapseln), Tabletten (einschließlich Dragees und Pillen) oder Zäpfchen vorliegen, wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die Funktion des Trägers wahrnehmen und der Inhalt beispielsweise als Pulver, Gel, Emulsion, Dispersion oder Lösung vorliegen kann. Besonders vorteilhaft und einfach ist es jedoch die Komponente A) zu injizieren und die Komponente B) als orale (perorale) Formulierungen herzustellen, die die berechneten Mengen der Wirkstoffe zusammen mit jedem gewünschten pharmazeutischen Träger enthalten. Auch eine entsprechende Formulierung (Zäpfchen) für die rektale Therapie kann angewandt werden. Ebenso ist die transdermale und parenterale (intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre) Injektion von Lösungen möglich.The Compound preparation according to the invention as a dosage unit in the form of dosage forms such as capsules (including microcapsules), Tablets (including Dragees and pills) or suppositories when using capsules, the capsule material the Function of the vehicle perceive and the contents, for example, as a powder, gel, emulsion, Dispersion or solution may be present. However, it is particularly advantageous and simple component A) and component B) as oral (oral) formulations containing the calculated quantities contain the active ingredients together with any desired pharmaceutical carrier. Also an appropriate formulation (uvula) for the rectal therapy can be applied. Likewise, the transdermal and parenteral (intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular) injection of solutions possible.

Die Tabletten, Pillen oder Granulatkörper können nach üblichen Verfahren wie Preß-, Tauch- oder Wirbelbettverfahren oder Kesseldragierung hergestellt werden und enthalten Trägermittel und andere übliche Hilfsstoffe, wie Gelatine, Agarose, Stärke wie Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose wie Ethylzellulose, Siliziumdioxid, verschiedene Zucker wie Milchzucker, Magnesiumcarbonat und/oder Kalziumphosphate. Die Dragierlösung besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup und enthält meistens noch Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, synthetische Zelluloseester, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher, Pigmente und ähnliche Zusätze entsprechend dem Stand der Technik. Zur Herstellung der Arzneiformen kann jedes übliche Fließregulierungs-, Schmier- oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden.The tablets, pills or granule bodies can be prepared by conventional methods such as press, dip or fluidized bed method or vessel batching and contain carriers and other conventional adjuvants such as gelatin, agarose, starch such as potato, corn or wheat starch, cellulose such as ethyl cellulose, silicon dioxide , various sugars such as lactose, magnesium carbonate and / or calcium phosphates. The coating solution usually consists of sugar and / or starch syrup and usually still contains gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, synthetic cellulose esters, surface-active substances, plasticizers, Pigments and similar additives according to the prior art. Any conventional flow control, lubricating or lubricating agent such as magnesium stearate and release agents can be used to prepare the dosage forms.

Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren wie dem zu behandelnden Lebewesen (d.h. Mensch oder Tier, Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome, der zu behandelnden Erkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen (falls vorhanden), der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln oder der Häufigkeit der Behandlung. Die Dosierungen werden im allgemeinen mehrfach pro Tag und vorzugsweise einmal bis dreimal pro Tag verabreicht. Die Mengen der Einzelwirkstoffe sollen innerhalb des unten angegebenen Bereiches liegen beispielsweise innerhalb des für das zu behandelnde Lebewesen verträglichen, wirksamen Dosierungsbereiches.The Of course, the dosage to be used depends on various factors as the animal to be treated (i.e., human or animal, age, Weight, general health), the severity of the symptoms, the disease to be treated, possible comorbidities (if any), the nature of the concomitant treatment with others Medicines or the frequency the treatment. The dosages are generally multiply per Day and preferably once to three times a day. The Quantities of the individual active ingredients should be within the range given below Range are, for example, within the for the subject to be treated acceptable effective dosage range.

Die geeignete Therapie mit den erfindungsgemäßen Kombinationen besteht somit beispielsweise in der Verabreichung von einer, zwei oder 3 bis 8 Einzeldosierungen der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate von Komponente A je 10 ng/ml bis 500 ng/ml, vorzugsweise von 10 ng/ml bis 100 ng/ml TRAIL und von Komponente B) 2 μM bis 10 μM, der Verbindung der Formel I, wobei die Menge naturgemäß von der Zahl der Einzeldosierungen und auch der zu behandelnden Krankheit abhäcygig ist und eine Einzeldosierung auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten Dosiereinheiten bestehen kann. Die Dosis beträgt bei intravenöser (i.v.) oder intraperitonealer (i.p.) Applikation im allgemeinen höchstens 1 μg/kg bis 100 μg/kg/Tag von Komponente A), und höchstens von 3 mikro g/kg bis 30 mg/kg/Tag der Verbindung der Formel I, insbesondere bei oraler oder rektaler Verabreichung. Bei i.v.- oder i.p.-Verabreichung liegt die obere Tagesdosis der Wirkstoffe im allgemeinen um 40% bis 50 niedriger.The suitable therapy with the combinations according to the invention thus exists for example, in the administration of one, two or 3 to 8 Single doses of the combination preparations of the invention Component A from 10 ng / ml to 500 ng / ml, preferably from 10 ng / ml to 100 ng / ml TRAIL and of component B) 2 μM to 10 μM, the compound of formula I, whereby the quantity naturally of the Number of single doses and also the disease to be treated abhäcygig is and a single dose of several, administered simultaneously Dosage units can exist. The dose is intravenous (i.v.) or intraperitoneal (i.p.) application in general at most 1 μg / kg to 100 μg / kg / day of component A), and at most from 3 micro g / kg to 30 mg / kg / day of the compound of formula I, in particular with oral or rectal administration. For i.v. or i.p. administration the upper daily dose of the active ingredients is generally around 40% to 50 lower.

Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren wie dem zu behandelnden Lebewesen (beispielsweise Mensch oder Tier), Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, dem Schweregrad der Symptome, der zu behandelnden Krebserkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen, (falls vorhanden) der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln, oder der Häufigkeit der Behandlung. Die Dosierungen werden beispielsweise einmal bis dreimal pro Woche (intravenös, i.v.) verabreicht.The Of course, the dosage to be used depends on various factors as the animal to be treated (for example human or animal), Age, weight, general health, severity the symptoms, the cancer to be treated, possible comorbidities, (if any) the nature of the concomitant treatment with others Medicines, or the frequency of Treatment. The doses are, for example, once to three times per week (intravenous, i.v.).

Die Menge der Wirkkomponenten hängt naturgemäß von der Zahl der Einzeldosierungen und auch von der zu behandelnden Krankheit ab. Die Einzeldosierung kann auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten Dosiereinheiten bestehen.The Amount of active components depends naturally by the Number of single doses and also of the disease to be treated from. The single dose can also be administered from several, simultaneously There are metering units.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann auch Kombinationspackungen oder Kompositionen umfassen, in denen die Bestandteile nebeneinandergestellt sind und deshalb gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft an ein und demselben menschlichen oder tierischen Körper angewendet werden können.The Compound preparation according to the invention also include combination packs or compositions in which the components are juxtaposed and therefore simultaneously, separated or temporally graduated on one and the same human or animal body can be applied.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffkombination, die sich in den benutzten Modellen zeigt, eignen sich die genannten Inhibitoren zum Einsatz in allen Krebserkrankungen, insbesondere bei Krebserkrankungen wie Lungenkrebs, Leukämien beispielsweise B- und T-Zellen-, akute myeloische- oder lymphatische Leukämien, Eierstockkrebs, Sarkome, Kaposi's Sarkom, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Hepatom, Prostatakrebs oder Hautkrebs.by virtue of the pharmacological properties of the invention used Combination of active ingredients, which is shown in the models used, the said inhibitors are suitable for use in all cancers, especially in cancers such as lung cancer, leukemia, for example B and T cell, acute myeloid or lymphatic leukemia, ovarian cancer, Sarcomas, Kaposi's Sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, Pancreatic cancer, hepatoma, prostate cancer or skin cancer.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formeln I oder Ia und TRIAL mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The Invention also relates to a process for the preparation of a medicament, characterized in that at least one compound of the formulas I or Ia and TRIAL with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients brings into a suitable dosage form.

Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22°C bis 26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.end products are usually determined by mass spectroscopic methods (FAB, ESI-MS). Temperatures in degrees Celsius, RT means Room temperature (22 ° C to 26 ° C). used abbreviations are either explained or correspond to the usual Conventions.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.following the invention is explained in more detail with reference to examples.

HerstellungsbeispielePreparation Examples

Die Herstellung der Verbindungen 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid im folgenden IKKA genannt und 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure-((S)1-carbamoyl-2- di phenylamino-ethyl)-amid im folgenden IKKB genannt erfolgte wie in WO2004/022553 beschrieben.The Preparation of the compounds 2- (2-Methylamino-pyrimidin-4-yl) -1H-indole-5-carboxylic acid [(S) -2-diphenylamino-1- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,3 , 4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -amide hereinafter referred to as IKAA and 2- (2-methylamino-pyrimidin-4-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - ((S) 1-carbamoyl-2-di-phenylamino-ethyl) -amide hereinafter referred to as IKKB was carried out as described in WO2004 / 022553.

Human embryonische Nierenzellen (HEK293), myeloische 0937 und THP-1 Zellen wurden von ATCC (Rockville, MD, USA) bezogen. Alle Zellen wurden im Medium RPMI 1640 aufgezogen. RPMI 1640 beinhaltete folgende Zusätze: 10% fötales Kälberserum (FKS), 2 mM Glutamin, and 10 μg/ml Gentamycin. Die humanen hepatome Leberzelllinien HEP3B und HEPG2 (DSMZ – German Collection of Microorganisms and Cell Culture) wurden in Iscove's Medium (Gibco) gezüchted. Dieses Medium enthielt ausserdem: 10% FKS und 1% Penicillin/Streptomycin (Gibco). Primätre humane Hepatozyten wurden von Cytonet GmbH, Weinheim, Germany, bezogen und in Iscove's Medium (Gibco) gezüchted. Apoptose wurde durch die Applikation von TRAIL (100 ng/ml, R&D Systems) induziert.humanely embryonic kidney cells (HEK293), myeloid 0937 and THP-1 cells were purchased from ATCC (Rockville, MD, USA). All cells were mounted in the RPMI 1640 medium. RPMI 1640 included the following additions: 10% fetal calf serum (FCS), 2mM glutamine, and 10μg / ml Gentamicin. The human hepatoma liver cell lines HEP3B and HEPG2 (DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Culture) were incubated in Iscove's medium (Gibco). gezüchted. This medium also contained: 10% FCS and 1% penicillin / streptomycin (Gibco). Primätre Human hepatocytes were purchased from Cytonet GmbH, Weinheim, Germany and in Iscove's Medium (Gibco) bred. Apoptosis was induced by the application of TRAIL (100 ng / ml, R & D Systems).

Die Induktion von Apoptose wurde bestimmt durch die Färbung der Zellen mit dem fluoreszierenden Farbstoff Hoechst 33342. Hoechst 33342 wird bei 360 nm angeregt und emitiert eine Fluoreszenz bei einer Wellenlänge von 450 nm. Hiermit wird insbesondere der Kern der Zellen sichtbar. Zellen, die apoptotisch sind, werden besonders intensiv gefärbt und haben als charakteristisches Merkmal einen fragmentierten Kern. Zur Zählung der apoptotischen Zellen wurden drei unterschiedliche Sichtfelder mit etwa 1000 Zellen pro Sichtfeld verwendet und der Mittelwert und die Standartabweichung vom Mittelwert gebildet. Die Applikation von TRAIL (100 ng/ml) allein oder die Koapplikation von TRAIL (100 ng/ml) und dem IKK-Hemmecy (10 μM) erfolgte über einen Zeitraum von 22 Stunden.The Induction of apoptosis was determined by the staining of Cells with the fluorescent dye Hoechst 33342. Hoechst 33342 is excited at 360 nm and emits fluorescence a wavelength of 450 nm. In particular, the core of the cells becomes visible. Cells that are apoptotic are particularly intensely stained and have as a characteristic feature a fragmented core. To count Of the apoptotic cells were three different fields of view used with about 1000 cells per field of view and the mean and the standard deviation from the mean. The application of TRAIL (100 ng / ml) alone or the co-application of TRAIL (100 ng / ml) and the IKK-Hemmecy (10 μM) took place over one Period of 22 hours.

Die Tabellen 1 bis 3 zeigen die Ergebnisse.The Tables 1 to 3 show the results.

Tabelle 1: TRAIL und IKK-Inhibitor induzierte Apoptose in Krebszelllinien in Anwesenheit von IKKA

Figure 00290001
Table 1: TRAIL and IKK inhibitor induced apoptosis in cancer cell lines in the presence of IKKA
Figure 00290001

Tabelle 2:Table 2:

TRAIL und IKK-Inhibitor induzierte Apoptose in Krebszelllinien in Anwesenheit von IKKB.TRAIL and IKK inhibitor induced apoptosis in cancer cell lines in the presence of IKKB.

Tabelle 2:

Figure 00300001
Table 2:
Figure 00300001

Tabelle 3: Dosis-abhängige Verstärkung der TRAIL-induzierten Apoptose in U937 Zellen

Figure 00300002
Table 3: Dose-dependent enhancement of TRAIL-induced apoptosis in U937 cells
Figure 00300002

TRAIL (100 ng/ml) wurde in das Kulturmedium allein oder als Koapplikation von TRAIL (100ng/ml) und dem IKK-Hemmecy (2,5 μM oder 5 μM) für einen Zeitraum von 22 Stunden appliziert. Die Zählung der apoptotischen Zellen erfolgte nach Hoechst-Färbung.TRAIL (100 ng / ml) was in the culture medium alone or as a co-application of TRAIL (100ng / ml) and IKK-Hemmecy (2.5 μM or 5 μM) for a period of 22 hours applied. The count the apoptotic cells were made by Hoechst staining.

Caspase AssayCaspase assay

Apoptose wurde durch die Applikation von TRAIL induziert. Die Zellen wurden nach 22 Stunden mit Hoechst 33342 oder Hoechst 33258 (Sigma) oder einem fluoreszierenden Caspasean Substrat (R&D systems, Minneapolis, USA) gefärbt. Apoptotische und lebende Zellen wurden mittels der Kernkondensation und Kernfragmentierung bestimmt. Die Caspasen-Aktivität wurde mittels des Pan-Caspasen-fluorimetrischen Assays (R&D systems) bestimmt. Nach Induktion der TRAILvermittelten Apoptose wurde den Zellen 10 μl/ml des fluorogenen Caspasen-Substrates für 3 Stunden zugesetzt. Im Fall das Caspasen durch TRAIL aktiviert wurden, wird Carboxyfluorescin durch die Caspasen freigesetzt und bei einer Wellenlänge von 530 nm in einem Reader (Tecan, Crailsheim, Germany) oder einem Durchflusszytometer (Becton Dickinson, San Jose, USA) bei einer Anregungswellenlänge von 488 nm gemessen.apoptosis was induced by the application of TRAIL. The cells were after 22 hours with Hoechst 33342 or Hoechst 33258 (Sigma) or a fluorescent caspase substrate (R & D systems, Minneapolis, USA). apoptotic and living cells were subjected to nuclear condensation and nuclear fragmentation certainly. The caspase activity was determined by the Pan Caspase Fluorimetric Assay (R & D systems). After induction of TRAIL-mediated apoptosis, 10 μl / ml of the cells were added to the cells fluorogenic caspase substrate for 3 hours. In the case caspases activated by TRAIL becomes carboxyfluorescine released by the caspases and at a wavelength of 530 nm in a reader (Tecan, Crailsheim, Germany) or a flow cytometer (Becton Dickinson, San Jose, USA) at an excitation wavelength of 488 nm measured.

Claims (12)

Kombinationspräparat, enthaltend A) mindestens ein TRIAL mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 und/oder einem TRAIL-Derivat, B) mindestens eine Verbindung der Formel I,
Figure 00320001
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen, wobei E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht, worin R19 für Wasserstoffatom oder den Rest R9 steht, einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht,
Figure 00320002
worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht, R8 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, R9 für 1) charakteristischen Rest einer Aminosäure, 2) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 3) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 5) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 5)1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroacryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5)3 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 5)4 -O-R11, 5)5 =O, 5)6 Halogen, 5)7 -CN, 5)8 -CF3, 5)9 -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, 5)10 -C(O)-O-R11, 5)11 -C(O)-N(R11)2, 5)12 -C(O)-R11, 5)13 -N(R11)2, 5)14 -(C3-C6)-Cycloalkyl, 5)15 Rest der Formel
Figure 00330001
oder 5)16 Rest der Formel
Figure 00330002
worin R11 für a) Wasserstoffatom, b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, 3) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, 4) Halogen, 5) -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin cy die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist, 6) -O-(C1-C6)-Alkyl oder 7) -C(O)-OH, c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder e) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und für den Fall des (R11)2 hat R11 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e) Z für 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 3) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 4) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl substituiert oder unsubstituiert ist, 5) -C(O)-R11, 6) -C(O)-O-R11 oder 7) -C(O)-N(R11)2, steht, oder R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formel IIa,
Figure 00340001
worin D und Z wie in Formel II definiert sind, A für Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, B für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CN2- steht, X für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, Y fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder X und Y zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden, wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom enthält, X nicht Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom darstellt, wenn A Stickstoffatom ist, nicht mehr als ein Schwefelatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält und wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen, wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C8)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist durch 1)1) -OH, 1)2) -(C1-C8)-Alkoxy, 1)3) Halogen, 1)4) -NO2, 1)5) -NH2, 1)6) -CF3, 1)7) Methylendioxyl, 1)8) -C(O), 1)9) -C(O)-CH3, 1)10) -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, 1)11) -CN, 1)12) -C(O)-OH, 1)13) -C(O)-NH2, 1)14) Tetrazolyl, 1)15) Phenyl, 1)16) Phenoxy, 1)17) Benzyl oder 1)18) Benzyloxy oder R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc,
Figure 00350001
worin D, R8 und R11 wie in Formel II definiert sind, T für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, W für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, V fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder T und V oder V und W zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden, wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom, nicht mehr als ein Schwefelatom und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen, und wobei das durch N, T, V, Wund zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1)1) bis 1)18) definierten Substituenten, und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -(C1-C6)-Alkyl, 4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, 5) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, 6) -NO2, 7) -CN, 8) -O-(C0-C4)-Alkyl-Aryl, 9) -O-(C1-C4)-Alkyl, 10) -OR11, 11) -N(R11)2, 12) -S(O)r-R11, worin r die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, oder 13) -CF3 stehen, R5 für 1) Wasserstoffatom, 2) -OH oder 3) =O steht, und R6 für 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, 2) Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch 2)1 -CN, 2)2 -NO2, 2)3 -O-(C1-C4)-Alkyl, 2)4 -N(R11)2, 2)5 -NH-C(O)-R11, 2)6 -S(O)s-R11, worin s die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, 2)7 -C(O)-R11 oder 2)8 -(C1-C4)-Alkyl-NH2, 3) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, oder 4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, und C) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.Combination preparation comprising A) at least one TRIAL having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and / or a TRAIL derivative, B) at least one compound of the formula I,
Figure 00320001
and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I, for the preparation of medicaments for the treatment of pain, where E is N-atom or the radical -C (R 19 ) -, in which R 19 is hydrogen or the radical R 9 , one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of the formula II,
Figure 00320002
wherein D is -C (O) -, -S (O) - or -S (O) 2 -, R 8 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) alkyl, R 9 is 1) characteristic radical an amino acid, 2) aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted, 3) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, 4) heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycle is unsubstituted or substituted, 5) (C C 1 -C 6 ) alkyl wherein alkyl is straight or branched and is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of each other by 5) 1 aryl wherein aryl is unsubstituted or substituted, 5) 2 heteroaryl having 5 to 14 ring members wherein heteroacrylic unsubstituted or substituted, 5) 3 heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycle is unsubstituted or substituted, 5) 4 -OR 11 , 5) 5 = O, 5) 6 halogen, 5) 7 -CN, 5 ) 8 -CF 3 , 5) 9 -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, 5) 10 -C (O) -OR 11 , 5) 11 -C (O ) -N (R 11 ) 2 , 5) 12 -C (O ) -R 11 , 5) 13 -N (R 11 ) 2 , 5) 14 - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, 5) 15 radical of the formula
Figure 00330001
or 5) 16 remainder of the formula
Figure 00330002
wherein R 11 is a) hydrogen, b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted; 1) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted, 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, 3) heterocycle having 5 to 12 ring members, 4) halogen, 5) -N- (C 1 -C 6 ) n -alkyl, in which cy is the integer zero, 1 or 2 and Alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by halogen or by -C (O) -OH, 6) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or 7) -C (O) -OH , c) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted, d) heteroaryl having 5 to 14 ring members or e) heterocycle having 5 to 12 ring members and for the case of (R 11 ) 2 , R 11 independently of one another has the meaning of a) to e) Z for 1) aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted, 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, 3) heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycle is unsubstituted or substituted, 4) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is substituted or unsubstituted, 5) -C (O) -R 11 , 6) -C (O) -OR 11 or 7) -C (O) -N ( R 11 ) is 2 , or R 8 is un d R 9 form, together with the nitrogen and carbon atom to which they are each bonded, a heterocyclic ring of the formula IIa,
Figure 00340001
wherein D and Z are as defined in formula II, A is nitrogen or the radical -CH 2 -, B is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CN 2 -, X is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical - CH 2 -, Y is absent or represents oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom or the radical -CH 2 -, or X and Y together form a phenyl, 1,2-diazine, 1,3-diazine or a 1,4- Diazine residue, wherein the ring system formed by N, A, X, Y, B and carbon atom contains not more than one oxygen atom, X does not represent oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom, when A is nitrogen atom containing not more than one sulfur atom, 1, 2 , 3 or 4 nitrogen atoms and wherein there are not simultaneously an oxygen and sulfur atom, wherein the ring system formed by N, A, X, Y, B and carbon atom is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently substituted by (C 1 -C 8 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by 1) 1) -OH, 1) 2) - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, 1) 3) halogen, 1) 4) -NO 2 , 1) 5 ) -NH 2 , 1) 6) -CF 3 , 1) 7) methylenedioxyl, 1) 8) -C (O), 1) 9) -C (O) -CH 3 , 1) 10) - (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, 1) 11) -CN, 1) 12) -C (O) -OH, 1) 13) -C (O) -NH 2, 1) 14) tetrazolyl, 1) 15) phenyl , 1) 16) phenoxy, 1) 17) benzyl or 1) 18) benzyloxy or R 9 and Z together with the carbon atoms to which they are respectively bonded form a heterocyclic ring of the formula IIc,
Figure 00350001
wherein D, R 8 and R 11 are as defined in formula II, T is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CH 2 -, W is oxygen, sulfur, nitrogen or the radical -CH 2 -, V is absent or is oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom or the radical -CH 2 -, or T and V or V and W together form a phenyl, 1,2-diazine, 1,3-diazine or a 1,4-diazine radical, wherein the ring system formed by N, T, V, W and two carbon atoms does not contain more than one oxygen atom, not more than one sulfur atom and 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, which do not simultaneously have an oxygen and sulfur atom, and wherein N, T, V, wound two carbon atoms formed ring system is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of each other by the substituents defined above under 1) 1) to 1) 18), and the other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another for 1) Wass 2) halogen, 3) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is unsubstituted or substituted, 5) heterocycle having 5 to 12 ring members, wherein heterocycle is unsubstituted or substituted , 6) -NO 2 , 7) -CN, 8) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-aryl, 9) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 10) -OR 11 , 11) -N (R 11 ) 2 , 12) -S (O) r -R 11 , wherein r is the integer zero, 1 or 2, or 13) -CF 3 , R 5 is 1) hydrogen, 2 ) -OH or 3) = O, and R 6 is 1) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted, 2) phenyl, monosubstituted or disubstituted by 2) 1 -CN, 2) 2 -NO 2 , 2) 3 -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 2) 4 -N (R 11 ) 2 , 2) 5 -NH-C (O) -R 11 , 2) 6 -S (O) s -R 11 , wherein s is the integer zero, 1 or 2, 2) 7 -C (O) -R 11 or 2) 8 - (C 1 -C 4 ) -alkyl-NH 2 , 3) heteroaryl of 5 to 14 Ring members, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, or 4) heterocycle having 5 to 12 ring members, unsubstituted or mono-, di- or tri ifach is substituted, and C) is a pharmaceutically acceptable carrier. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, wobei E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht, worin R19 für Wasserstoffatom oder den Rest R9 steht, einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht, R8 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht, R9 für 1) charakteristischen Rest einer Aminosäure, der sich von einer natürlich vorkommenden α-Aminosäuren aus der Gruppe Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure ableitet, 2) charakteristischen Rest einer Aminosäure, der sich von einer nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren wie 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 2,3-Diaminopropionsäure, 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Amino-pimelinsäure, 3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, Sarkosin, Pipecolinsäure, 2-Amino-heptansäure, Hydroxylysin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, Norleucin, N-Methylvalin, Norvalin, Ornithin, allo-Isoleucin, 4-Hydroxy-prolin, allo-Hydroxylysin, allo-Threonin, 3-Hydroxyprolin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtylalanin), Homocystein, Homophenylalanin, Homocysteinsäure, 2-Amino-3-phenylaminoethylpropionsäure, 2-Amino-3-phenylamino-propionsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4- Pyridyl)-alanin, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Cyclo-hexylalanin, 4-Aminophenylalanin, Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR11-CON(R11)2, worin R11 wie unten definiert ist, ableitet, 3) Aryl, aus der Gruppe Anthryl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, Fluorenyl, Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Phenyl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, 4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, und sich als Rest aus der Gruppe Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzodioxolan, 2-Benzofuran, Benzothiazol, Benzothiophen, 2- Benzothiophen, 2-Benzoxazol, β-Carbolin, Chinoxalin, Chinazolin, Chinolin, 2-Chinoxalin, Cyclohepta[b]-5-pyrrol, Diazepin, Dihydropyridin, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, 4-Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Indol, Isochinolin, Isoindol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Methyl-imidazol, 3-(N-Methyl-pyrrolidin), Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxid, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinol, Phenylpyrrol, 5-Phenyl-2-pyrrol, Phthalazin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indol, Tetrahydrothienyl, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen, Triazol, Triazolon oder Triazol ableitet, worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist, die sich von der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, ableiten, 5) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 5)1 Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, 5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, 5)3 -(C3-C6)-Cycloalkyl, 5)4 -O-R11, 5)5 =O, 5)6 Halogen, 5)7 -CN, 5)8 -CF3, 5)9 -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, 5)10 -C(O)-O-R11, 5)11 -C(O)-N(R11)2, 5)12 -C(O)-R11, 5)13 -N(R11)2, 5)14 Rest der Formel
Figure 00390001
oder
Figure 00390002
5)15 Rest der Formel worin R11 für a) Wasserstoffatom, b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, 3) Halogen, 4) -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin cy die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist, 5) -O-(C1-C6)-Alkyl oder 6) -C(O)-OH, c) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, oder d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, steht und für den Fall des (R11)2 hat der Rest R11 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis d), Z für 1) Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, 3) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach substituiert ist durch Phenyl oder -OH, 4) -C(O)-O-R11 oder 5) -C(O)-N(R11)2 steht, und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -(C1-C4)-Alkyl, 4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, 5) -(C1-C6)-Alkyl, 6) -NO2 7) -CN, 8) -O-(C0-C4)-Alkyl-Aryl, worin Aryl wie oben definiert ist, 9) -O-(C1-C4)-Alkyl, 10) -OR11, 11) -N(R11)2, 12) -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, oder 13) -CF3 stehen, R5 für 1) Wasserstoffatom, 2) -OH oder 3) =O steht, und R6 für 1) Aryl, aus der Gruppe Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, oder 2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern steht, worin Heteroaryl wie oben definiert ist und worin Heteroaryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl, steht.Combination preparation according to claim 1, characterized in that a compound of formula I is used, wherein E is N-atom or the radical -C (R 19 ) -, wherein R 19 is hydrogen or the radical R 9 , one of Substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein D is -C (O) -, -S (O) - or -S (O) 2 -, R 8 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 9 is 1) a characteristic residue of an amino acid derived from a naturally occurring α-amino acid from the group of alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, 2) characteristic residue of an amino acid derived from a non-naturally occurring amino acid such as 2-aminoadipic acid, 2-aminobutyric acid, 2-aminoisobutyric acid, 2-amino-butenoic acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid, 2-amino-butyric acid; , 4-diaminobutyric acid, 2,3-diaminopropionic acid, 1,2,3,4-tetrahydroisoquino lin-1-carboxylic acid, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2-amino-pimelic acid, 3- (2-thienyl) -alanine, 3- (3-thienyl) -alanine, sarcosine, pipecolic acid, 2-aminoheptanoic acid, hydroxylysine, N-methylisoleucine, 6-N-methyllysine, norleucine, N-methylvaline, norvaline, ornithine, allo-isoleucine, 4-hydroxyproline, allo-hydroxylysine, allo-threonine, 3-hydroxyproline, 3- (2-naphthyl) alanine, 3- (1-naphthylalanine), homocysteine, Homophenylalanine, homocysteic acid, 2-amino-3-phenylaminoethylpropionic acid, 2-amino-3-phenylamino-propionic acid, homotryptophan, cysteic acid, 3- (2-pyridyl) alanine, 3- (3-pyridyl) alanine, 3- (4 Pyridyl) alanine, phosphinothricin, 4-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 4-nitrophenylalanine, cyclohexylalanine, 4-aminophenylalanine, citrulline, 5-fluorotryptophan, 5-methoxytryptophan, methionine sulphone, Methionine sulfoxide or -NH-NR 11 -CON (R 11 ) 2 , wherein R 11 is as defined below, 3) aryl, from the group anthryl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, Fluorenyl, naphthyl , 1-naphthyl, 2-naphthyl or phenyl, wherein aryl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different radicals selected from the group -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C ( O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl , Cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl, 4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, in which heteroaryl is unsubstituted or substituted, and the remainder of the group azepine, azetidine, benzimidazole, benzodioxolane, 2-benzofuran, benzothiazole, benzothiophene, 2-benzothiophene, 2-benzoxazole , β-carboline, quinoxaline, quinazoline, quinoline, 2-quinoxaline, cyclohepta [b] -5-pyrrole, diazepine, dihydropyridine, 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, 4-imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, Indole, isoquinoline, isoindole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, methylimidazole, 3- (N-methyl-pyrrolidine), morpholine, oxazole, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 5-Oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, 1-oxo-1 , 2-dihydro-3-isoquinol, phenylpyrrole, 5-phenyl-2-pyrrole, phthalazine, piperazine, piperidine, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, pyrimidine, pyridine, pyridyl-N-oxide, 2-pyrrole , 3-pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indole, tetrahydrothienyl, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, thiophene, triazole, triazolone or triazole, wherein heteroaryl is unsubstituted or mono-, di-or triply, by the same or different residues su is taken from the series -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH- ( (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxyl (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl , Benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -OH, -C (O ) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl or tetrazolyl, derive, 5) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein Alkyl is straight or branched and is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of each other by 5) 1 aryl, wherein aryl is as defined above, 5) 2 heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above, 5 ) 3 - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, 5) 4 -OR 11 , 5) 5 = O, 5) 6 halogen, 5) 7 -CN, 5) 8 -CF 3 , 5) 9 -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, 5) 10 -C (O) -OR 11 , 5) 11 -C (O) -N (R 11 ) 2 , 5) 12 -C (O) -R 11 , 5) 13 -N (R 11 ) 2 , 5) 14 radical of the formula
Figure 00390001
or
Figure 00390002
5) 15 radical of formula wherein R 11 is a) hydrogen, b) (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 1) aryl, wherein aryl is as defined above, 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, in which heteroaryl is as defined above, 3) halogen, 4) -N- (C 1 -C 6 ) n- alkyl, in which cy is the integer zero, 1 or 2 and alkyl is unsubstituted or mono-, or trisubstituted independently of one another by halogen or by -C (O) -OH, 5) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or 6) -C (O) -OH, c) aryl, wherein aryl is as is defined above, or d) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above, and in the case of (R 11 ) 2 , the radical R 11 independently of one another has the meaning of a) to d), Z is 1) aryl, wherein aryl is as defined above, 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above, 3) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is straight or branched and one or is substituted by two Phenyl or -OH, 4) -C (O) -OR 11 or 5) -C (O) -N (R 11 ) 2 , and the other respective substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another 1) hydrogen, 2) halogen, 3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 4) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above, 5) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 6) -NO 2 7) -CN, 8) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-aryl, wherein aryl is as defined above, 9) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 10 ) -OR 11 , 11) -N (R 11 ) 2 , 12) -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, or 13) -CF 3 , R 5 is 1) is hydrogen, 2) -OH or 3) = O, and R 6 is 1) aryl, from the group naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenyl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4- Biphenylyl, anthryl or fluorenyl, wherein aryl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different radicals selected from the group -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O , -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -Alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, Hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) - Or 2) heteroaryl having 5 to 14 ring members, wherein heteroaryl is as defined above and wherein heteroaryl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different radicals selected from the group -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 C 8 ) alkyl, - (C 1 -C 8 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, Fo Rmyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , wherein x is the integer zero, 1 or 2 , -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O) - (C 1 -C 4 ) alkyl or tetrazolyl. Kombinationspräparat gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, wobei E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht, worin R19 für Wasserstoffatom steht, einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin R8 für Wasserstoffatom steht, R9 für 1) charakteristischen Rest einer Aminosäure aus der Gruppe Histidin, Serin, Tryptophan, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure oder 2) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist durch a) Phenyl, b) einen Rest aus der Gruppe Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Diazepin, Imidazol, Indol, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Oxazol, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen oder Triazol, c) -NH(R11), d) -C(O)-R12, worin R12 Naphthyl, Phenyl, Morpholinyl oder Pyrimidinyl bedeutet, e) -O-R11, f) -N(R12)-Phenyl, worin R12 wie oben definiert ist, g) -S(O)x-R12, worin x für Null, 1 oder 2 steht und h) -CN oder i) -(C3-C6)-Cycloalkyl, und die oben durch a), b), d) und i) definierten Reste und R12 unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind durch -OH, -(C1-C4)-Alkyl, -CF3, Halogen, -O-(C1-C4)-Alkyl, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH2 oder -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl, Z für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolidin, 2-Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 1,2,3;5-Oxathiadiazol-2-oxid, Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol oder Triazolon, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1)1 -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1)2 -(C1-C4)-Alkyl, 1)3 -O-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1)4 -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 1)5 Halogen oder 1)6 Keto-Rest, 2) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 3) -C(O)-OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 4) -C(O)-N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, R11 für 1) -(C1-C4)-Alkyl, 2) R13 oder 3) -N(R13)2, steht, worin R13 unabhängig voneinander a) Wasserstoffatom, b) -(C1-C6)-Alkyl, c) -(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl, d) -(C1-C6)-Alkyl-N(R15)2, worin R15 wie oben definiert ist, oder e) -(C0-C4)-Alkyl, ein- oder zweifach substituiert durch Imidazolyl, Morpholinyl oder Phenyl, bedeutet, oder R8 und R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIa aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolon, Triazolone, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, 1,3,4-Oxadiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin und Isochinolin, oder R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIc aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Isochinolin, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolon, Triazolone, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 1,3,4-Oxadiazol und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -(C1-C4)-Alkyl, 4) -CN, 5) -NO2, 6) -O-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, 7) -O-(C1-C4)-Alkyl, 8) -N-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, 9) -N-(C1-C4)-Alkyl oder 10) -CF3 stehen, R5 für 1) Wasserstoffatom, 2) -OH oder 3) =O steht, und R6 für 1) Phenyl, ein oder zweifach substituiert durch 1)1 -CN, 1)2 -NO2, 1)3 -O-(C1-C4)-Alkyl, oder 1)4 -NH2 oder 2) für Pyridin oder Pyrimidin steht, wobei Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl.Combination preparation according to claims 1 or 2, characterized in that a compound of formula I is used, wherein E is N-atom or the radical -C (R 19 ) -, wherein R 19 is hydrogen, one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein R 8 is hydrogen, R 9 is 1) characteristic residue of an amino acid from the group histidine, serine, tryptophan, threonine, cysteine, methionine, asparagine , Glutamine, lysine, arginine, glutamic acid and aspartic acid or 2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is straight or branched and is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by a) phenyl, b) a radical from the group azepine, azetidine, benzimidazole, benzothiazole, benzothiophene, Benzoxazole, diazepine, imidazole, indole, isothiazole, isoxazole, morpholine, 1,3,4-oxadiazole, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, oxazole, piperidine, pyrazine, pyrazole, pyridine , Pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, thiazole, thiomorpholine, thiophene or triazole, c) -NH (R 11 ), d) -C (O) -R 12 , wherein R 12 is naphthyl, phenyl, morpholinyl or pyrimidinyl, e ) -OR 11 , f) -N (R 12 ) -phenyl, wherein R 12 is as defined above, g) -S (O) x -R 12 , wherein x is zero, 1 or 2 and h) -CN or i) - (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, and the radicals defined above by a), b), d) and i) and R 12 are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by -OH, - (C C 1 -C 4 ) alkyl, -CF 3 , halogen, -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -COOH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH 2 or -NH-C (O) (C 1 -C 4 ) -alkyl, Z is 1) a heteroaryl radical from the group consisting of 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, isoxazolidine, 2-isoxazolidine, Isoxazolone, morpholine, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, oxazole, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole , 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, piperazine, pyrazine, pyrazole, pyrazolidine, pyrazoline, pyridazine, pyrimidine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, triazole or triazolone, and the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, is substituted two or three times independently of each other by 1) 1 -C (O) -R 15 , in which R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 2 - (C 1 -C 4 ) -Alkyl, 1) 3 -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 4 -N (R 15 ) -R 16 , wherein R 15 and R 16 are independently of one another Hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 5 halogen or 1) 6 keto radical, 2) -C (O) -R 15 , where R 15 represents hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 3) -C (O) -OR 15 , wherein R 15 represents hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or 4) -C (O) -N (R 15 ) -R 16 , in which R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 11 represents 1) - (C 1 -C 4 ) - Alkyl, 2) R 13 or 3) -N (R 13 ) 2 , in which R 13 is independently of one another a) hydrogen atom, b) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, c) - (C 1 -C 4 ) -Alkyl-O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, d) - (C 1 -C 6 ) -alkyl-N (R 15 ) 2 , wherein R 15 is as defined above, or e) - (C C 1 -C 4 ) -alkyl, monosubstituted or disubstituted by imidazolyl, morpholinyl or phenyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen and carbon atom to which they are each bonded form a ring of the formula IIa from the group Pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperylene, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrazole, imidazole, pyrazoline, imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, oxazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine n, morpholine, isothiazole, thiazole, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolones, isoxazolone, triazolones, oxadiazolidinedione, triazole, represented by F, CN, CF 3 or COO- (C 1 -C 4 ) alkyl, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, 1,3,4-oxadiazole, isothiazolidine, thiomorpholine, indazole, thiadiazole, benzimidazole, quinoline, triazole , Phthalazine, quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine, indole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and isoquinoline, or R 9 and Z together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a ring of the formula IIc from the group pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyridine , Piperidine, piperylene, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrazole, imidazole, pyrazoline, imidazoline, pyrazolidine, imidazolidine, oxazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, morpholine, isothiazole, thiazole, isothiazolidine, thiomorpholine, indazole, thiadiazole, benzimidazole , Quinoline, triazole, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, purine, pter idin, indole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, isoquinoline, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, oxadiazolones, isoxazolone, triazolones, oxadiazolidinedione, triazole, which are represented by F, CN, CF 3 or COO- (C 1 -C 4 ) alkyl, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 1,3,4-oxadiazole and 5-oxo-1,2,4-thiadiazole and the other substituents R 1 , R 2 , R are substituted 3 and R 4 independently of one another represent 1) hydrogen atom, 2) halogen, 3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 4) -CN, 5) -NO 2 , 6) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl, 7) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, 8) -N- (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl, 9) -N- (C 1 -C 4 ) -alkyl or 10) -CF 3 , R 5 represents 1) hydrogen, 2) -OH or 3) = O, and R 6 represents 1) phenyl, substituted once or twice by 1) 1 -CN, 1) 2 -NO 2 , 1) 3 -O- ( C 1 -C 4 ) -alkyl, or 1) 4 -NH 2 or 2) is pyridine or pyrimidine, where pyridine or pyrimidine is unsubstituted or monosubstituted or trisubstituted by identical or different radicals from the series -C ( O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O) x -R 11 , where x is the is zero, 1 or 2, -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH -C (O) - (C 1 -C 4 ) alkyl or tetrazolyl. Kombinationspräparat gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, wobei E für den Rest -C(R19)-, steht, worin R19 für Wasserstoffatom oder R9 steht, einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin D für -C(O)- steht, R8 für Wasserstoffatom steht, Z für 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, -C(O)-OH oder -C(O)-NH2 steht, R9 für 1) -(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1)1 -S(O)-R11, wobei R11 wie unten definiert ist, 1)2 -N(R11)2, wobei R11 wie unten definiert ist, oder 1)3 Pyrrol, oder 2) für den charakteristischen Rest eine Aminosäure aus der Gruppe Histidin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure, steht R11 für a) Wasserstoffatom, b) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen, oder c) Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen oder -(C1-C4)-Alkyl, die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoffatom stehen, R5 für Wasserstoffatom steht, und R6 für Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin steht, wobei Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C-4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl.Combination preparation according to claims 1 to 3, characterized in that a compound of formula I is used, wherein E is the radical -C (R 19 ) -, wherein R 19 is hydrogen or R 9 , one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a radical of formula II wherein D is -C (O) -, R 8 is hydrogen, Z is 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3 , 4] oxadiazole, -C (O) -OH or -C (O) -NH 2 , R 9 is 1) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein alkyl is straight or branched and one or two times is independently substituted by 1) 1 -S (O) -R 11 , wherein R 11 is as defined below, 1) 2 -N (R 11 ) 2 , wherein R 11 is defined as below, or 1) 3 pyrrole, or 2) for the characteristic residue an amino acid from the group histidine, tryptophan, serine, threonine, cysteine, methionine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, glutamic acid and aspartic acid, R 11 is a) hydrogen atom, b) - (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or ei n is substituted up to three times independently of one another by halogen, or c) phenyl, in which phenyl is unsubstituted or monosubstituted to trisubstituted independently by halogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, each of which has other substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, R 5 is hydrogen, and R 6 is phenyl, pyridine or pyrimidine, wherein phenyl, pyridine or pyrimidine is unsubstituted or mono- or trisubstituted by identical or different radicals from the series -C (O) - (C 1 -C 4) alkyl, -C (O), = O, -NH- (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH - ((C 1 -C 4 ) alkyl) 2 , - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, -CF 3 , hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl or 2-hydroxyethyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, -S (O ) x -R 11 , where x is the integer zero, 1 or 2 is -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -C (O) -OH, -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -NH-C (O ) - (C 1 -C 4 ) alkyl or tetrazolyl. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Ia eingesetzt wird,
Figure 00460001
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel Ia und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel Ia, wobei E und M gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für N-Atom oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1) Wasserstoffatom, 2) Halogen, 3) -(C1-C4)-Alkyl, 4) -CN, 5) -CF3, 6) -OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 7) -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 8) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 9) -S(O)xR15, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und R15 Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl bedeutet, stehen, R22 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-oxid, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazol, Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol oder Triazolon, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1)1 -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1)2 -(C1-C4)-Alkyl, 1)3 -O-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1)4 -N(R15)-R16, worin R15 und R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 1)5 Halogen oder 1)6 Keto-Rest, 2) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 3) -C(O)-OR15, worin R15 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 4) -C(O)-N(R17)-R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C1-C4)-Alkyl-OH, -O-(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, R23 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, R24 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, β-Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, oder cyclohexa- Derivate dieser Heteroarylreste, wobei der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, oder 2) einen Arylrest aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl steht, und der Arylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl.Combination preparation according to claim 1, characterized in that a compound of formula Ia is used,
Figure 00460001
and / or a stereoisomeric form of the compound of formula Ia and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula Ia wherein E and M are the same or different and are independently N-atom or CH, R21 and R31 are the same or different and independently of one another are 1) hydrogen, 2) halogen, 3) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 4) -CN, 5) -CF 3, 6) -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C C 1 -C 4 ) -alkyl, 7) -N (R 15 ) -R 16 , wherein R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 8) -C (O ) -R 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or 9) -S (O) x R 15 , wherein x is the integer zero, 1 or 2 and R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 22 is 1) a heteroaryl radical selected from the group consisting of 3-hydroxypyrro-2,4-dione, imidazole, imidazolidine, imidazoline, indazole, isothiazole, isothiazolidine, isoxazole, Isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, morpholine, Oxazole, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, oxadiazolone, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxide, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, 5-oxo 1,2,4-thiadiazole, piperazine, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, pyridazine, pyrimidine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiomorpholine, triazole or triazolone, and the heteroaryl group is unsubstituted or mono-, di- or tri-fold is independently substituted by 1) 1 -C (O) -R 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 2 - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1 ) 3 -OR 15 , in which R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 4 -N (R 15 ) -R 16 , in which R 15 and R 16 independently of one another represent hydrogen or - ( C 1 -C 4 ) -alkyl, 1) 5 halogen or 1) 6 keto radical, 2) -C (O) -R 15 , where R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl , 3) -C (O) -OR 15 , wherein R 15 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, or 4) -C (O) -N (R 17 ) -R 18 , wherein R 17 and R 18 are independently hydrogen is methyl, - (C 1 -C 4 ) -alkyl-OH, -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, R 23 is hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl, R24 is 1) a heteroaryl radical from the group pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, tetrazole, 1,2,3,5-oxathiadiazole-2-oxides, triazolones , Oxadiazolones, isoxazolone, oxadiazolidinedione, triazole, 3-hydroxypyrro-2,4-diones, 5-oxo-1,2,4-thiadiazoles, pyridine, pyrazine, pyrimidine, indole, isoindole, indazole, phthalazine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline , Quinazoline, cinnoline, β-carboline and benz-fused, cyclopenta or cyclohexa derivatives of these heteroaryl radicals, where the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 5 ) - Alkyl, - (C 1 -C 5 ) -alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or 2) an aryl radical from the group phenyl, naphthyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl and 4-biphenylyl, anthryl or fluorenyl, and the aryl radical is unsubstituted or mono-, or trisubstituted independently of each other by - (C 1 -C 5 ) alkyl, - (C 1 -C 5 ) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl , Methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Ia eingesetzt wird, wobei E und M gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für N-Atom oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für wie in Anspruch 5 definiert sind, R22 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, 1,2,3,5-Oxadiazolon, Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Triazol oder Triazolon steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1)1 Keto-Rest, 1)2 Halogen oder 1)3 -(C1-C2)-Alkyl, oder 2) -C(O)-N(R17)-R18, worin R17 und R18 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, -(C1-C2)-Alkyl-OH, -O-(C1-C2)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, R23 für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht, R24 für 1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigte Ringe steht, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Triazol oder Isothiazol ableiten, wobei der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C4)-Alkoxy, F, Cl, J, Br, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, oder 2) Phenyl steht, und Phenyl unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch F, Cl, J, Br, CF3, -OH, -(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkoxy.Combination preparation according to Claim 5, characterized in that a compound of the formula Ia is used in which E and M are identical or different and independently of one another represent N-atom or CH, R 21 and R 31 are identical or different and independently of one another as claimed 5, R22 is 1) a heteroaryl radical from the group imidazole, isothiazole, isoxazole, 2-isoxazolidine, isoxazolidine, isoxazolone, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidinedione, 1,2,3,5-oxadiazolone, oxazole, 5 -Oxo-4,5-dihydro- [1,3,4] oxadiazole, tetrazole, thiadiazole, thiazole, triazole or triazolone, and the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by 1) 1 Keto radical, 1) 2 halogen or 1) 3 - (C 1 -C 2 ) -alkyl, or 2) -C (O) -N (R 17 ) -R 18 , wherein R 17 and R 18 are independently of one another Hydrogen atom, - (C 1 -C 2 ) alkyl-OH, -O- (C 1 -C 2 ) alkyl or - (C 1 -C 4 ) alkyl, R 23 is hydrogen, methyl or ethyl R24 is 1) a heteroaryl group from the group of unsaturated, partially saturated or fully saturated rings, which is pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, triazole or isothiazole, where the heteroaryl radical is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by - (C 1 -C 4 ) -alkyl, - (C 1 -C 4 ) -alkoxy, F, Cl, I, Br, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, formyl, acetyl, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl or - (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, or 2) Phenyl, and phenyl is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted independently of one another by F, Cl, J, Br, CF 3 , -OH, - (C 1 -C 4 ) -alkyl or - (C 1 -) C 4 ) alkoxy. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid oder 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure ((S)1-carbamoyl-2-diphenylamin-ethyl)-amid in der Zubereitung eingesetzt wird.combination preparation according to claim 5, characterized in that the compound 2- (2-methylamino-pyrimidin-4-yl) -1H-indole-5-carboxylic acid [(S) -2-diphenylamino-1- (5-oxo-4,5-dihydro - [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -ethyl] -amide or 2- (2-Methylamino-pyrimidin-4-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid ((S) 1-carbamoyl-2-diphenylamine-ethyl) -amide is used in the preparation. Kombinationspräparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein TRIAL-Derivat eingesetzt wird, worin mehr als 70% der Aminosäuren identisch sind mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder Nacetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.combination preparation according to one or more of the claims 1 to 7, characterized in that a TRIAL derivative used in which more than 70% of the amino acids are identical to the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative a caspase activity of more than 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or Nacetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein TRIAL-Derivat eingesetzt wird, worin von 80% bis 99,5%, insbesondere 90% bis 99,5%, insbesondere bevorzugt 99% bis 99,5% der Aminosäuren identisch sind mit der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.combination preparation according to claim 5, characterized in that a TRIAL derivative is used, wherein by 80% up to 99.5%, in particular 90% to 99.5%, especially preferred 99% to 99.5% of the amino acids are identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative have a caspase activity of more as 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin. Kombinationspräparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein TRIAL-Derivat eingesetzt wird, worin von 1 bis 40 Aminosäuren zusätzlich oder 1 bis 40 Aminosäuren weniger aufweist als TRIAL mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Arp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.combination preparation according to one or more of the claims 1 to 7, characterized in that a TRIAL derivative used which is from 1 to 40 amino acids additionally or 1 to 40 amino acids less has as TRIAL with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative has a caspase activity greater than 0.01 μmol per mg Protein, based on the reaction of the compound N-acetyl-Arp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein TRIAL-Derivat eingesetzt wird, das von 1 bis 25 Aminosäuren, insbesondere 2 bis 20 Aminosäuren, insbesondere bevorzugt 3 bis 10 Aminosäuren mehr oder weniger aufweist als in der Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 vorkommen und das TRIAL-Derivat eine Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.combination preparation according to claim 10, characterized in that a TRIAL derivative is used, which from 1 to 25 amino acids, especially 2 to 20 amino acids, particularly preferably has 3 to 10 amino acids more or less as in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the TRIAL derivative has an activity of more as 0.01 μmol per mg of protein, based on the conversion of the compound N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroaniline or N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methyl coumarin. Verwendung des Kombinationspräparat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Lungenkrebs, Leukämien beispielsweise B- und T-Zellen-, akute myeloische- oder lymphatische Leukämien, Eierstockkrebs, Sarkome, Kaposi's Sarkom, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Hepatom, Prostatakrebs oder Hautkrebs.Use of the combination preparation according to one or more of claims 1 to 11 for the preparation of medicaments for the treatment of lung cancer, leukemia for example B and T cell, acute myeloid or lymphatic leukemias, Ovarian cancer, sarcomas, Kaposi's Sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, Pancreatic cancer, hepatoma, prostate cancer or skin cancer.
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