DE102004014828A1 - Pharmaceutical formulation, for oral administration, has a coating of film-forming polymers free of surfactants and anti-foaming agents - Google Patents

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Abstract

A pharmaceutical formulation, for oral administration, having a single coating of a mixture of at least two barrier agents without a stabilizer, surfactant or anti-foam agent, is new. The coating is a mixture of film-forming polymers, as a dispersion in water, where one barrier agent floats and the other sinks.

Description

Die Erfindung betrifft eine wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung, die mit einem filmbildendem Polymeren überzogen ist.The The invention relates to an active ingredient-containing formulation to oral Administration coated with a film-forming polymer is.

Eine orale Verabreichung von Wirkstoffen zeigt eine gute Patienten-Compliance. Je nach Eigenschaften des Wirkstoffs und gewünschtem Freisetzungsprofil wird eine entsprechende Galenik, beipielsweise eine modifiziert freisetzende Arzneiform entwickelt. Hierzu zählen die verzögert freisetzenden oder retardiert freisetzenden Formulierungen.A Oral administration of drugs shows good patient compliance. Depending on the properties of the active substance and the desired release profile is a corresponding galenics, for example, a modified releasing dosage form developed. These include the delayed-release or sustained release formulations.

Bei der Herstellung von verzögert freisetzenden Arzneiformen können Tabletten oder Pellets mit magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Filmen überzogen werden.at the production of delayed releasing dosage forms can Tablets or pellets with enteric-coated, small intestine-soluble Films overdrawn become.

Bei den Retard-Formulierungen unterscheidet man zwischen Matrix-Systemen, wobei der Wirkstoff mit einer retardierenden Matrix (Polymer, Wachs) vermischt wird, und Reservoir-Systemen, wobei ein wirkstoffhaltiger Kern (z.B. Tablette oder Pellet) mit einem Polymerfilm überzogen wird. Der retardierende Überzug umhüllt den Wirkstoff und erlaubt so eine graduelle Freisetzung.at The retard formulations are distinguished between matrix systems, wherein the active substance with a retarding matrix (polymer, wax) mixed and reservoir systems, wherein a drug-containing core (e.g., tablet or pellet) with a polymer film coated becomes. The retarding coating wrapped the active ingredient and thus allows a gradual release.

Als Retard-Formulierung werden bevorzugt multiple-unit-dosageforms eingesetzt. Eine multiple-unit-dosage-form kann eine Tablette sein, die rasch im Magen zerfällt und eine Vielzahl überzogener Einheiten (Pellets) freisetzt. Sie kann auch als eine mit Pellets gefüllte Kapsel vorliegen.When Retard formulation are preferably used multiple-unit-dosageforms. A multiple-unit-dosage form may be a rapid-acting tablet in the stomach disintegrates and a variety of plated ones Units (pellets) releases. It can also be used as a pellet filled Capsule present.

Ein Vorteil einer Retard-Formulierung ist das gleichmäßige und langanhaltende effektive Wirkstoffniveau. Der zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Tabletteneinnahmen ist für retardierte Arzneiformen größer als bei schnellfreisetzenden Formulierungen. So kann eine bessere Patienten-Compliance erreicht werden.One Advantage of a sustained release formulation is the uniform and long-lasting effective drug level. The time interval between the individual tablet receipts is for retarded dosage forms greater than in fast-release formulations. So can a better patient compliance be achieved.

Vorteile einer multiple-unit-dosage-form sind:

  • – geringes Risiko von „dose dumping"
  • – dispergierte Wirkstoffdosis, d.h. das Risiko lokaler Irritationen ist gering
  • – in vivo Verhalten: geringe Schwankungen bei der Freisetzung im Magen, wodurch eine reproduzierbare Wirkstoff-Absorption gewährleistet ist
  • – die kleinen Pellets können mit Nahrungsmitteln gemischt werden und so die Einnahme erleichtern, insbesondere für ältere Patienten
Advantages of a multiple-unit-dosage-form are:
  • - low risk of "dose dumping"
  • - dispersed drug dose, ie the risk of local irritation is low
  • - In vivo behavior: slight variations in gastric release, ensuring reproducible drug absorption
  • - The small pellets can be mixed with food to make it easier to take, especially for elderly patients

Bisher werden die Polymerüberzüge überwiegend aus organischer Lösung auf die Pellets oder Tabletten aufgesprüht. Aus Umweltschutzgründen ist es jedoch notwendig, zu filmbildenden Polymeren auf Wasserbasis überzugehen.So far the polymer coatings become predominant from organic solution sprayed on the pellets or tablets. For environmental reasons However, it is necessary to proceed to water-based film-forming polymers.

Als filmbildende Polymere auf Wasserbasis eignen sich Polyacrylate.When water-based film-forming polymers are suitable polyacrylates.

Mit dem Begriff „Polyacrylat" werden Polymerisate auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylatester und/oder Methacrylatester bezeichnet. Polyacrylate sind unter den Handelsnamen „Eudragit" der Fa. Röhm und „Kollicoat" der Fa. BASF erhältlich.With the term "polyacrylate" are polymers based on acrylic acid, methacrylic acid, Acrylate esters and / or methacrylate esters called. polyacrylates are available under the trade names "Eudragit" from. Rohm and "Kollicoat" Fa. BASF.

In der Literatur sind folgende Methoden für das Überziehen von Pellets oder Tabletten mit wässrigen Polymerdispersionen beschrieben.In The literature describes the following methods for coating pellets or Tablets with aqueous polymer dispersions described.

Gemäß EP 0 403 959 A1 sowie „Glyceryl monostearate as a glidant in aqueous film-coating formulations", H.-U. Petereit et. al., Eur. J. Pharm. 41 (4) 219-228, (1995) erfolgt das Überziehen von Kernen (Pellets, Tabletten) mit wässrigen Polymer-Dispersionen auf Acrylatbasis mit Hilfe lipophiler Emulgatoren wie Glycerinmonostearat, welche ein Verkleben der Pellets verhindern und stabile wässrige Dispersionen mit den Polymeren bilden.According to EP 0 403 959 A1 and "Glyceryl monostearates as a glidant in aqueous film-coating formulations", H.-U. Petereit et al., Eur. J. Pharm. 41 (4) 219-228, (1995), the coating of cores (pellets , Tablets) with aqueous polymer dispersions based on acrylate with the aid of lipophilic emulsifiers such as glycerol monostearate, which prevent sticking of the pellets and form stable aqueous dispersions with the polymers.

In „Coating of Ibuprofen crystals with Eudragit FS30D", S. Schmid, Arch. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 2000, 1-40, Nr. 78 wird ein Verkleben der Partikel dadurch vermieden, daß Glycerylmonostearat als Trennmittel und Polysorbat 80 als Netzmittel zu der Eudragit FS30D Polymerdispersion zugesetzt werden. Die Filmqualität ist vom Gewichtsanteil Glyerylmonostearat und Polysorbat abhänig.In "Coating of Ibuprofen crystals with Eudragit FS30D ", S. Schmid, Arch. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 2000, 1-40, No. 78 is a sticking of the particles thereby avoiding glyceryl monostearate as release agent and polysorbate 80 as wetting agent to the Eudragit FS30D polymer dispersion can be added. The film quality is from Weight fraction of glyceryl monostearate and polysorbate dependent.

„Microencapsulated Eudragit RS30D coated controlled-release pellets: the influence of dissolution variables and topographical evaluation", T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, No. 1, 1997, S. 1-13 beschreibt die Verwendung von Magnesiumstearat als „Antiklebemittel" für das Überziehen von Kernen (Durchmesser ca. 1.9 mm) mit Eudragit RS30D. Die Wirksoff-Freisetzung basiert auf einer Kinetik erster Ordnung."Microencapsulated Eudragit RS30D coated controlled-release pellets: the influence of dissolution variables and topographical evaluation ", T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, no. 1, 1997, p. 1-13 describes the Use of magnesium stearate as a "detackifier" for coating of cores (diameter about 1.9 mm) with Eudragit RS30D. The active substance release based on first order kinetics.

In US 5,529,790 wird das Erzielen einer bestimmten Freisetzungsrate der Wirkstoff-Pellets durch Verwendung wässriger Polymerdispersionen wie Eudragit NE oder Eudragit RS mit Additiven offenbart. Als Additive zur Kontrolle der Permeabilität dient insbesondere Magnesiumstearat in Kombination mit Citronensäure oder Simethicon. Magnesiumstearat verhindert auch ein Agglomerieren der Kerne (500 bis 1500 microns) während des Überziehens.In US 5,529,790 For example, it is disclosed to achieve a certain release rate of the drug pellets by using aqueous polymer dispersions such as Eudragit NE or Eudragit RS with additives. In particular, magnesium stearate in combination with citric acid or simethicone serves as additives for controlling the permeability. Magnesium stearate also prevents agglomeration of the cores (500 to 1500 microns) during coating.

In „Eudragit RL and RS Pseudolatices: properties and performance in pharmaceutical coating as a controlled release membrane for theophyline pellets", R.-K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, S. 187-196 werden für das Überziehen von Theophyllin-Pellets mit Eudragit RL- und/oder RS-Pseudolatices als Trennmittel Talk und Siliciumdioxid verwendet. Für die Herstellung der Eudragit-Dispersion werden auch organische Lösungsmittel eingesetzt.In "Eudragit RL and RS Pseudolatices: properties and performance in pharmaceutical coating as a controlled release membrane for theophylline pellets ", R.K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, pp. 187-196 for coating of theophylline pellets with Eudragit RL and / or RS pseudolatices used as release agent talc and silica. For the production the Eudragit dispersion also become organic solvents used.

„Effect of application temperature on the dissolution profile of sustained-release theophylline pellets coated with Eudragit RS30D, P. Schmidt, F. Niemann, Drug Development and Industrial Pharmacy, 19 (13), 1603-1612 (1993) beschreibt das Überziehen von Theophyllin Pellets (100 bis 1400 μm) in einem „miniature fluid-bed pan coater" mit Eudragit RS30D, verschiedenen Weichmachern (Triethylcitrat, Dibutylphthalat, PEG) und Talk."Effect of application temperature on the dissolution profile of sustained-release theophylline pellets coated with Eudragit RS30D, P. Schmidt, F. Niemann, Drug Development and Industrial Pharmacy, 19 (13), 1603-1612 (1993) describes coating of theophylline pellets (100 to 1400 μm) in a miniature fluid-bed pan coater with Eudragit RS30D, various plasticizers (triethyl citrate, dibutyl phthalate, PEG) and Talk.

„Drug release from compressed Eudragit RS30D coated beads", G.F. Palmieri, S.T.P. Pharma Sciences 6 (2), 1996, S. 118-121, betrifft das Überziehen von Theophyllin-haltigen Kernen (Durchmesser 200 bis 630 μm) mit Eudragit RS30D, 20 % Triethylcitrat (Weichmacher) sowie 50 % Talk (bezogen auf das Tockengewicht des Polymeren), welcher zur Verringerung der Klebeneigung des Eudragit RS30D eingesetzt wird. Die mit dem Wirkstoffgranulat gefüllten Kapseln zeigen eine Freisetzung nullter Ordnung, die zu Tabletten verpressten Granulate zeigen je nach Granulatgehalt eine Freisetzung nullter bis erster Ordnung."Drug release from compressed Eudragit RS30D coated beads ", G.F. Palmieri, S.T.P. 6 (2), 1996, pp. 118-121, relates to the coating of theophylline-containing Cores (diameter 200 to 630 μm) with Eudragit RS30D, 20% triethyl citrate (plasticizer) and 50% Talc (based on the dry weight of the polymer), which is used for Reduction of stickiness of the Eudragit RS30D is used. The capsules filled with the active ingredient granules show a release zeroth order, the pellets pressed into tablets each show after granule content, a zero to first order release.

In „Influence of platicizer concentration and storage conditions on the drug release rate from Eudragit RS30D filmcoated sustained release theophylline pellets", K. Amighi, A. Moes, Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (1) 29-35 (1996) wird das Überziehen von Theophyllin Pellets (Durchmesser 1100 μm) mit Eudragit RS30D mit Hilfe von HPMC, Talk, Triethylcitrat (Weichmacher) sowie Silicon-Emulsion (Antischaummittel) beschrieben.In "Influence of platicizer concentration and storage conditions on the drug release rate from Eudragit RS30D filmcoated sustained release theophylline pellets ", K. Amighi, A. Moes, Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (1) 29-35 (1996) is coating of theophylline pellets (diameter 1100 μm) with Eudragit RS30D using of HPMC, talc, triethyl citrate (plasticizer) and silicone emulsion (Antifoam) described.

In „Effect of pectinolytic enzymes on the theophylline release from pellets coated with water insoluble polymers containing pectin HM or calcium pectinate", R. Semde, Int. J. Pharm., 197, 2000, S. 169-179, ebenso in „Influence of curing conditions on the drug release rate from Eudragit NE30D film coated sustained-release theophylline pellets", K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7 (2), 1997, S. 141-147 werden Talk und eine Silicon-Emulsion (Antischaummittel) als Hilfsstoffe beim Überziehen von Pellets (Durchmesser 1 mm) mit Eudragit NE30D eingesetzt, wobei der Film auch Pektin enthält. Eudragit RS30D wird unter Verwendung einer Silicon-Emulsion verarbeitet.In "Effect of pectinolytic enzymes on theophylline release from pellets coated with water insoluble polymer containing pectin HM or calcium pectinate ", R. Semde, Int. J. Pharm., 197, 2000, pp. 169-179, also in "Influence of curing conditions on the drug release rate from Eudragit NE30D film coated sustained-release theophylline pellets ", K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7 (2), 1997, pp. 141-147 discloses talc and a silicone emulsion (Antifoaming agent) as adjuvants when coating pellets (diameter 1 mm) with Eudragit NE30D, the film also being pectin contains. Eudragit RS30D is processed using a silicone emulsion.

In „A pH-dependent colon targeted oral drug delivery system using methacrylic acid copolymers", M. Z. I. Khan, Journal of Controlled Release 58 (1999), 215-222, wird das Überziehen von Tabletten mit Eudragit 5100 und Eudragit L 100-55 oder deren Mischungen aus wässriger Dispersion mit Triethylcitrat als Weichmacher und Talk als Gleitmittel beschrieben.In "A pH-dependent Colon-targeted oral drug delivery system using methacrylic acid copolymer ", M.Z. I. Khan, Journal of Controlled Release 58 (1999), 215-222 the coating of tablets with Eudragit 5100 and Eudragit L 100-55 or mixtures thereof from aqueous Dispersion with triethyl citrate as plasticizer and talc as lubricant described.

In „Modifying the release properties of Eudragit L30D", N. A. Muhammad, et. al., Drug development and industrial pharmacy, 17(18), 2497-2509 (1991), wird das Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit einer wässrigen Dispersion aus Eudragit L30D, Triethylcitrat und Kaolin in einem Glatt GPCG3 mit anschließendem „curing" der Pellets bei 45 °C beschrieben.In "Modifying the release properties of Eudragit L30D ", N.A. Muhammad, et al., Drug development and industrial pharmacy, 17 (18), 2497-2509 (1991), is coating of active ingredient-containing cores with an aqueous dispersion of Eudragit L30D, triethyl citrate and kaolin in a smooth GPCG3 with subsequent "curing" of the pellets 45 ° C described.

US 20020160046 beschreibt eine Retard-Formulierung für Omeprazol, wobei Omeprazol-haltige Kerne mit einem „dicken" retardierenden Überzug (100 bis 5000 microns) beispielsweise mit nicht-enterischen Formen von Eudragit versehen sind. Omeprazol-Kerne werden mit einer wässrigen Dispersion aus Eudragit NE30D, Talk, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat und Triethylcitrat besprüht. Der Überzug enthält hier das Tensid Glycerinmonostearat. US 20020160046 describes a sustained release formulation for omeprazole in which omeprazole-containing cores are provided with a "thick" retarding coating (100 to 5000 microns), for example, with non-enteric forms of Eudragit omeprazole cores are coated with an aqueous dispersion of Eudragit NE30D, talc , Magnesium stearate, glycerol monostearate and triethyl citrate sprayed The coating contains here the surfactant glycerol monostearate.

WO 99/12524 beschreibt die Herstellung von multiple-unitdosage forms für NSAIDs. Wirkstoffhaltige Kerne werden beispielsweise mit einer Mischung aus Eudragit NE, Hypromellose, Talk und Magnesiumstearat überzogen. Um ein Verkleben der Pellets bei erhöhter Temperatur zu verhindern, wird ein zweiter Überzug mit einem filmbildenden Polymer aufgebracht.WO 99/12524 describes the preparation of multiple unit dose forms for NSAIDs. Active substance Cores are coated, for example, with a mixture of Eudragit NE, hypromellose, talc and magnesium stearate. To prevent sticking of the pellets at elevated temperature, a second coating of a film-forming polymer is applied.

EP 0 520 119 A1 offenbart Diclofenac-Pellets, die mit einer Membranschicht, welche Eudragit NE, Talk, Magnesiumstearat, Polysorbat und Silicon-Antischaumemulsion enthält, überzogen sind. EP 0 520 119 A1 discloses diclofenac pellets coated with a membrane layer containing Eudragit NE, talc, magnesium stearate, polysorbate and silicone antifoam emulsion.

In „Aqueous polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release systems", D. Wouessidjewe, S.T.P. Pharma Sciences 7 (6), 1997, S. 469-475 wird das Überziehen mit Eudragit NE30D beschrieben. Eburnamonin-haltige Kerne (Durchmesser ca 1000 μm) werden mit einer wässrigen Dispersion von Eudragit NE30D und 10 % Talk als Trennmittel besprüht. Eine hohe Klebeneigung von Eudragit NE30D wird trotz der Verwendung von Talk beobachtet. Um ein Verkleben der Pellets beim Besprühen mit der Eudragit-Dispersion zu verhindern, wird ein diskontinuierliches Sprühverfahren angewendet, bei dem die Pellets abwechselnd besprüht und getrocknet werden. Die Prozesszeit beträgt im Labormaßstab mehr als 9 Stunden, d.h. dieses Verfahren ist sehr zeitintensiv.In "Aqueous Polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release systems ", D. Wouessidjewe, S.T.P. Pharma Sciences 7 (6), 1997, pp. 469-475 the coating described with Eudragit NE30D. Eburnamonine-containing nuclei (diameter about 1000 μm) be with an aqueous Dispersion of Eudragit NE30D and 10% talc sprayed as a release agent. A high tackiness of Eudragit NE30D will occur despite the use of Talk observed. To stick the pellets when spraying with To prevent the Eudragit dispersion is a discontinuous spraying applied, in which the pellets sprayed alternately and dried become. The process time is in the laboratory scale more than 9 hours, i. This procedure is very time consuming.

In der Literatur wird Talk als bekanntes Antiklebemittel für wässrige Poly(meth)acrylat-Dispersionen beschrieben. Jedoch sedimentiert Talk in einer wässrigen Suspension sehr rasch, d.h. die Überzugsmitteldispersionen müssen kurz vor der Anwendung frisch zubereitet und während des Sprühens ständig gerührt werden. Magnesiumstearat wird seltener als Antiklebemittel verwendet. Nachteilig ist das Aufschwimmen von Magnesiumstearat in wässrigen Dispersionen, wodurch die Ausführung eines Sprühprozesses kompliziert wird.In The literature describes talc as a known detackifier for aqueous poly (meth) acrylate dispersions. However, talc sediments very rapidly in an aqueous suspension, i.e. the coating agent dispersions have to freshly prepared shortly before use and stirring constantly during spraying. Magnesium stearate is rarely used as a detackifier. adversely is the floating of magnesium stearate in aqueous dispersions, thereby execution a spraying process gets complicated.

Für die Verarbeitung von Eudragit NE30D wird vom Hersteller (Fa. Röhm) die Verwendung von Glycerolmonostearat oder Talkum empfohlen. Mikronisiertes Talkum wird dabei in einer Menge von bis 100 % bezogen auf die Polymermasse eingesetzt. Versuche zum Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit Eudragit NE30D – Talkum-Suspensionen in Wirbelschichtgeräten unterschiedlicher Maschinenkonfigurationen waren erfolglos. Nach Auftrag von nur 20 % des Polymeren kam es zu einem Verkleben der Mikropellets und damit zu einem Prozesszusammenbruch.For processing Eudragit NE30D from the manufacturer (Röhm), the use of glycerol monostearate or talcum recommended. Micronized talc is in a Amount of used up to 100% based on the polymer composition. tries for coating of active ingredient-containing cores with Eudragit NE30D - talc suspensions in fluidized bed apparatuses of different types Machine configurations were unsuccessful. After order of only 20 % of the polymer was a sticking of the micropellets and thus a process breakdown.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Formulierung zu oraler Verabreichung, vorzugsweise auf Wasserbasis, mit verbesserter Verarbeitbarkeit, welche eine geringe Klebrigkeit, hohe mechanische Stärke und Reproduzierbarkeit während des Verarbeitungsprozesses aufweist und zudem keine weiteren Überzüge oder Stabilisatoren wie Tenside oder Antischaummittel benötigt. Auch ein Verfahren zur Herstellung von überzogenen Formulierungen, wie Pellets oder Tabletten, soll vorgesehen werden, wobei die Herstellung kostengünstig und zeitsparend sein soll. Die überzogenen Formulierungen können ein modifiziertes Freisetzungsprofil für den (die) Wirkstoff(e) zeigen, insbesondere eine konstante Freisetzung (Nullte Ordnung).task The invention is the provision of a pharmaceutical active substance-containing Formulation for oral administration, preferably water-based, with improved processability, which is a low stickiness, high mechanical strength and reproducibility during the processing process and also no further coatings or Stabilizers such as surfactants or antifoams needed. Also a process for the preparation of coated formulations, such as pellets or tablets, should be provided, the preparation economical and should be time saving. The plated ones Formulations can be show a modified release profile for the active substance (s), in particular a constant release (zero order).

Gemäß einer Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gelöst, die mit einem einzigen Überzug eines filmbildenden Polymeren überzogen ist, wobei der Überzug eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln und keinen Stabilisator umfasst.According to one embodiment The object of the invention is based on a pharmaceutical active ingredient-containing formulation for oral administration, the with a single coating a film-forming polymer coated is, where is the coating a mixture of at least two release agents and no stabilizer includes.

Bei der erfindungsgemäßen Formulierung kann der Überzug kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfassen.at the formulation according to the invention can the coating do not include a surfactant or antifoam agent as a stabilizer.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung das filmbildende Polymere dadurch gekennzeichnet sein, dass es als Dispersion auf Wasserbasis vorgesehen werden kann.Further can in the formulation of the invention the film-forming polymer being characterized in that it as Water-based dispersion can be provided.

Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung bei dem filmbildenden Polymeren um ein Gemisch von filmbildenden Polymeren handeln.Further it may be in the formulation of the invention in the film-forming Polymers to a mixture of film-forming polymers act.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann ferner mit einem Polyacrylat als filmbildendem Polymeren vorgesehen sein.The inventive formulation may further be provided with a polyacrylate as a film-forming polymer be.

Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung bei dem Polyacrylat um ein Polymerisat auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureester und/oder Methacrylsäureester handeln, insbesondere Eudragit und/oder Kollicoat.Further it may be in the formulation of the invention in the polyacrylate to a polymer based on acrylic acid, methacrylic acid, acrylic acid ester and / or methacrylic acid esters act, in particular Eudragit and / or Kollicoat.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln

  • – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, und
  • – mindestens ein Trennmittel umfassen, das in reinem Wasser absinkt oder sich darin löst.
Furthermore, in the formulation according to the invention, the mixture with the at least two release agents
  • - at least one release agent that floats in pure water, and
  • - comprise at least one release agent that sinks or dissolves in pure water.

Die Tatsache, ob ein Trennmittel in reinem Wasser aufschwimmt oder nicht aufschwimmt, muß nicht allein davon abhängen, ob die Dichte des Trennmittels größer als die des Wassers ist oder nicht. So hat beispielsweise Magnesiumstearat eine wahre Dichte von 1,09 g/cm3, schwimmt jedoch in Wasser auf.The fact that a release agent floats or does not float in pure water does not have to depend solely on whether the density of the release agent is greater than that of the water or not. For instance, magnesium stearate has a true density of 1.09 g / cm 3, but floats in water.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln

  • – mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel und
  • – mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe als Trennmittel umfassen.
Furthermore, in the formulation according to the invention, the mixture with the at least two release agents
  • - At least one fatty acid salt as a release agent and
  • - comprise at least one silicate from the group formed by tape silicates and phyllosilicates as release agents.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als aufschwimmendes Trennmittel oder als Fettsäuresalz ein Alkalisalz und/oder ein Erdalkalisalz und/oder ein Aluminiumsalz einer Fettsäure umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture as a floating release agent or as a fatty acid salt an alkali salt and / or an alkaline earth salt and / or an aluminum salt a fatty acid.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, und/oder Calciumbehenat als Alkali- bzw. Erdalkalisalz einer Fettsäure umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture of sodium, potassium, magnesium, and / or calcium behenate as the alkali or alkaline earth metal salt of a fatty acid.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und/oder Aluminiumstearat als Alkali-, Erdalkali- bzw. Aluminiumsalz einer Fettsäure umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture of sodium, potassium, magnesium, calcium and / or aluminum stearate as alkali metal, alkaline earth or aluminum salt of a fatty acid.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung ein Magnesiumsalz der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und/oder Palmitinsäure als Erdalkalisalz einer Fettsäure umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture is a magnesium salt of caprylic acid, capric acid, lauric acid and / or palmitic as the alkaline earth salt of a fatty acid include.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Gehalt an aufschwimmendem Trennmittel oder an Fettsäuresalz 5 bis 40 Gew.-% betragen, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.Further can in the formulation of the invention the content of floating release agent or fatty acid salt 5 to 40 wt .-%, preferably 10 to 30 wt .-%, respectively based on the dry weight of the film-forming polymer.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als absinkendes Trennmittel oder als Silikat ein Schichtsilikat umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture as a sinking release agent or silicate a layered silicate include.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mischung als Schichtsilikat Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepolit, Muskovit, Montmorillonit, Bentonit und/oder Vermiculit umfassen.Further can in the formulation of the invention the mixture as layered silicate talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, Sepiolite, muscovite, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite include.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Gehalt an absinkendem Trennmittel oder an Silikat 20 bis 60 Gew.-% betragen, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.Further can in the formulation of the invention the content of decreasing release agent or of silicate 20 to 60 Wt .-%, preferably 30 to 50 wt .-%, each based on the dry weight of the film-forming polymer.

Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung in Form von mit dem Überzug versehenen wirkstoffhaltigen Kernen vorliegen, bei denen es sich um Kapseln, Tabletten, Pellets, Granulate, Minitabletten oder Mikropellets handelt.Further can the formulation of the invention in the form of with the coating provided active ingredient-containing cores in which it is capsules, tablets, pellets, granules, mini-tablets or micropellets is.

Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung in Form von mit dem Überzug versehenen Kernen vorliegen, bei denen es sich um Wirkstoff-Kristalle handelt.Further can the formulation of the invention in the form of with the coating provided with nucleated nuclei, which are active ingredient crystals is.

Ferner kann die erfindungsgemäße Formulierung ein Pellet oder Mikropellet als wirkstoffhaltiger Kern einen inerten Kern (Inert-Kern) umfassen, wobei insbesondere ein inerter Kern mit einem wirkstoffhaltigen Überzug zu einem wirkstoffhaltigen Kern ausgebildet ist.Further can the formulation of the invention a pellet or micropellet as the active ingredient-containing core an inert Core (inert core), in particular an inert core with a coating containing active ingredient is formed to a drug-containing core.

Ferner können bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Mikropellets als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sein, insbesondere in Form von Tabletten oder in Kapseln.Further can in the formulation according to the invention the micropellets are provided as a multiple unit dosage form, especially in the form of tablets or in capsules.

Ferner können bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Pellets, Granulate oder Minitabletten als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sein, insbesondere in Kapseln.Further can in the formulation according to the invention the pellets, granules or minitablets provided as a multiple-unit dosage form be, especially in capsules.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung die Multiple-Unit-Dosage-Form ihrerseits mit einem erfindungsgemäßen Überzug versehen sein.Furthermore, in the formulation according to the invention, the multiple-unit dosage form in turn with egg be provided a coating according to the invention.

Ferner kann es sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung bei der Multiple-Dosage-Form um eine Kapsel handeln, insbesondere eine Weichgelatine-Kapsel.Further it may be in the formulation according to the invention in the multiple-dose form to act a capsule, in particular a soft gelatin capsule.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Wirkstoff im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vorgesehen sein, insbesondere mit üblichen Hilfsstoffen.Further can in the formulation of the invention the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients be provided, in particular with conventional excipients.

Ferner kann bei der erfindungsgemäßen Formulierung der Wirkstoff im Gemisch mit Tensiden, insbesondere nicht-ionischen oder ionischen oberflächenaktiven Substanzen, vorgesehen oder frei von Tensiden sein.Further can in the formulation of the invention the active ingredient in admixture with surfactants, in particular nonionic or ionic surfactants Substances intended or free of surfactants.

Ferner kann eine erfindungsgemäße Formulierung mit einem gut wasserlöslichen Wirkstoff vorgesehen sein, vorzugsweise einer Löslichkeit von mehr als 300 g/l wässrige Lösung.Further may be a formulation of the invention with a good water-soluble Be provided active ingredient, preferably a solubility of more than 300 g / l aqueous Solution.

So kann die erfindungsgemäße Formulierung mit Metoprolol oder einem seiner Salze als Wirkstoff vorgesehen sein, insbesondere Metoprolol-succinat.So can the formulation of the invention with metoprolol or one of its salts as active ingredient in particular metoprolol succinate.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch eine wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß der Erfindung gelöst, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei

  • – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und
  • – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser absinkt, in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.
According to a further embodiment, the object underlying the invention is achieved by an aqueous dispersion for producing a coating for a pharmaceutical active substance-containing formulation for oral administration according to the invention, wherein the dispersion has a content of a film-forming polymer and at least two release agents and free of stabilizers is, where
  • - At least one release agent which floats in pure water, is contained in an amount of 5 to 40 wt .-%, and
  • - At least one release agent, which falls in pure water, is contained in an amount of 20 to 60 wt .-%, each based on the polymer dry weight.

Ferner wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gemäß einer weiteren Ausführungsform durch eine wässrige Dispersion zu Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß der Erfindung gelöst, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenen Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei

  • – mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und
  • – mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.
Further, the object underlying the invention is achieved according to a further embodiment by an aqueous dispersion for producing a coating for a pharmaceutical active substance-containing formulation for oral administration according to the invention, wherein the dispersion has a content of a film-forming polymer and at least two release agents and free of Stabilizers is, being
  • - At least one fatty acid salt is contained as a release agent in an amount of 5 to 40 wt .-%, and
  • - At least one silicate is contained in the group formed by tape silicates and phyllosilicates in an amount of 20 to 60 wt .-%, each based on the dry polymer weight.

Gemäß der Erfindung kann die Dispersion kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfassen,

  • – insbesondere kein nicht-ionisches Tensid, besonders kein Polysorbat, Sorbitan-monoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-monopalmitat, Sorbitan-monostearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glyceryl-monostearat, Glyceryl-monooleat und/oder Polyvinylalkohol,
  • – insbesondere kein anionisches Tensid, besonders kein Natriumdocusat und/oder Natriumlaurylsulfat,
  • – insbesondere kein kationisches Tensid, besonders kein Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und/oder Cetrimid,
  • – insbesondere kein Antischaummittel auf Siliconbasis und/oder
  • – insbesondere kein Glycerol, Sorbitol und/oder PEG-Derivat als Antischaummittel.
According to the invention, the dispersion can comprise no surfactant or antifoam agent as stabilizer,
  • In particular no nonionic surfactant, especially no polysorbate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate and / or polyvinyl alcohol,
  • In particular no anionic surfactant, especially no sodium docusate and / or sodium lauryl sulfate,
  • In particular no cationic surfactant, especially no benzalkonium chloride, benzethonium chloride and / or cetrimide,
  • In particular no silicone-based antifoam and / or
  • - In particular, no glycerol, sorbitol and / or PEG derivative as an antifoaming agent.

Schließlich wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe gemäß einer weiteren Ausführungsform durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Formulierung gemäß der Erfindung gelöst, bei dem man auf einer noch überzugsfreien Formulierung mit Hilfe einer erfindungsgemäßen Dispersion einen Überzug vorsieht.Finally will the problem underlying the invention according to another embodiment a process for the preparation of a pharmaceutical active substance-containing Formulation according to the invention solved, in which one on a still non-coating Formulation using a dispersion of the invention provides a coating.

Überraschenderweise wurde also unter anderem gefunden, dass eine gute Verarbeitbarkeit von wässrigen Polymer-Dispersionen für das Überziehen von Kernen (z.B. Pellets oder Tabletten) erreicht werden kann, wenn man den wässrigen Dispersionen des/der Polymeren eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln zusetzt. Hierbei kann mindestens ein Trennmittel ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalz einer Fettsäure sein und mindestens ein weiteres Trennmittel ein Schichtsilikat. Die Klebeneigung des/der Polymeren wird durch die Verwendung einer Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln herabgesetzt. Durch die Mischung mindestens zweier Trennmittel sehr unterschiedlicher Dichte wird offensichtlich eine Annäherung an die Dichte von Wasser erreicht. In Wasser tritt weder eine Sedimentation des Schichtsilikats noch eine Schaumbildung des Fettsäuresalzes auf. Eine Verwendung von Tensiden oder Antischaummitteln ist nicht notwendig.Surprisingly So, among other things, it was found that good processability of watery Polymer dispersions for the coating of cores (e.g., pellets or tablets) can be achieved when one the aqueous one Dispersions of the polymer (s) a mixture of at least two Adding release agents. In this case, at least one release agent Be alkali, alkaline earth or aluminum salt of a fatty acid and at least one further release agent a layered silicate. The sticking tendency of the polymer (s) is achieved by the use of a mixture of at least reduced two release agents. By mixing at least two Release agent of very different density obviously becomes one approach reached to the density of water. In water, neither sedimentation occurs the phyllosilicate still a foaming of the fatty acid salt on. A use of surfactants or anti-foaming agents is not necessary.

Durch die Verwendung zweier Trennmittel werden die wirkstoffhaltigen Kerne lipophilisiert, wodurch eine Verlangsamung der Freisetzung und damit eine Kinetik nahezu nullter Ordnung erzielt werden kann.By the use of two release agents become the active substance-containing cores lipophilized, causing a slowing of the release and thus a kinetics almost zero order can be achieved.

Sofern das erfindungsgemäße Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit Hilfe von wässrigen Polymer-Dispersionen erfolgt, ist dieses Verfahren kostengünstiger als Prozesse, bei denen organische Lösungsmittel zur Verarbeitung des/der Polymer(en) eingesetzt werden. Teure, explosionsgeschütze Anlagen zum Überziehen der wirkstoffhaltigen Kerne wie bei Verfahren, die mit Hilfe organischer Lösungsmittel erfolgen, sowie die teure Entsorgung dieser Lösungsmittel sind entbehrlich. Zudem ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren zeitsparend, da das Überziehen der wirkstoffhaltigen Kerne mit Hilfe einer Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln mit einer hohen Sprührate und ohne Zwischentrocknungsschritte erfolgen kann.Provided the coating according to the invention of active ingredient-containing cores with the aid of aqueous polymer dispersions This process is more cost effective than processes in which organic solvents used for processing the polymer (s). Expensive, explosion-proof systems for coating the active substance-containing cores as in processes using organic solvent done, and the expensive disposal of these solvents are unnecessary. In addition, the production method according to the invention time-saving, because the coating the active ingredient-containing cores with the help of a mixture of at least two release agents with a high spray rate and without intermediate drying steps can be done.

Die Erfindung bezieht sich also unter anderem auf Formulierungen wie Tabletten oder Pellets mit einem einzigen Filmüberzug, wobei der Filmüberzug aus einer wässrigen Dispersion des filmbildenden Polymeren aufgebracht wird. Das Überziehen mit der wässrigen Polymerdispersion erfolgt erfindungsgemäß mit Hilfe einer Mischung aus mindestens 2 Trennmitteln, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Fettsäure und einem Schichtsilikat. Der Filmüberzug ist frei von Stabilisatoren wie Tensiden oder Antischaummitteln.The The invention thus relates inter alia to formulations such as Tablets or pellets with a single film coating, wherein the film coating of an aqueous Dispersion of the film-forming polymer is applied. The coating with the watery Polymer dispersion takes place according to the invention with the aid of a mixture from at least 2 release agents, in particular an alkali or alkaline earth metal salt a fatty acid and a phyllosilicate. The film cover is free of stabilizers such as surfactants or antifoams.

Die Erfindung beschreibt also unter anderem ein filmbildendes System zur Herstellung modifiziert freisetzender Formulierungen mit einem einzigen Überzug umfassend:

  • – eine Polymerdispersion auf Wasserbasis,
  • – mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von Fettsäuren,
  • – und mindestens ein Schichtsilikat als weiteres Trennmittel, wobei die mindestens zwei Trennmittel gemischt werden und diese Mischung der Polymerdispersion zugesetzt wird.
Thus, inter alia, the invention describes a film-forming system for producing modified release formulations with a single coating comprising:
  • A polymer dispersion based on water,
  • At least one fatty acid salt as release agent, such as alkali or alkaline earth salts of fatty acids,
  • - And at least one layered silicate as a further release agent, wherein the at least two release agents are mixed and this mixture is added to the polymer dispersion.

Mit dem erfindungsgemäßen filmbildenden System können wirkstoffhaltige Kerne mit einer einzigen polymerhaltigen Schicht überzogen werden. Die Kerne können eine pharmakologisch wirksame Substanz und ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.With the film-forming invention System can active ingredient-containing cores coated with a single polymer-containing layer become. The cores can a pharmacologically active substance and optionally one or more pharmaceutically acceptable Excipients included.

Wirkstoffe mit einer guten Wasserlöslichkeit werden besonders bevorzugt, da mit anderen Methoden nur schwer eine langanhaltende Freisetzung erreicht werden kann. Die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs beträgt bevorzugt mehr als 300 g/l.drugs with a good water solubility are particularly preferred because with other methods difficult one long-lasting release can be achieved. The water solubility of the active ingredient preferably more than 300 g / l.

Als Beispiele für wasserlösliche Wirkstoffe seien genannt: beta-Blocker, wie Metoprolol, Bisoprolol; Opioide, wie Tramadol, Morphin, Oxycodon oder Hydrocodon. Die Wirkstoffe können als Stereoisomere oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Solvate sowie in Form von Derivaten eingesetzt werden. Es können auch Kombinationen aus zwei oder mehreren Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt wird Metoprolol oder dessen Salze wie Tartrat, Succinat, Fumarat, Benzoat oder Sorbat verwendet. Das S-Enantiomer von Metoprolol oder dessen Benzoat- oder Sorbat-Salz kann ebenfalls eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird Metoprololsuccinat verwendet.When examples for water-soluble Active ingredients may be mentioned: beta-blockers, such as metoprolol, bisoprolol; opioids, such as tramadol, morphine, oxycodone or hydrocodone. The active ingredients can as stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, Solvates and in the form of derivatives. It can too Combinations of two or more active ingredients are used. Preference is given to metoprolol or its salts, such as tartrate, succinate, Fumarate, benzoate or sorbate used. The S-enantiomer of metoprolol or its benzoate or sorbate salt may also be used become. Metoprolol succinate is particularly preferably used.

Die wirkstoffhaltigen Kerne können in Form von Tabletten, Pellets, Minitabletten, Granulaten oder Mikropellets vorliegen. Die überzogenen Pellets oder Minitabletten können in Kapseln gefüllt werden. Die überzogenen Mikropellets können zu Tabletten oder Kapseln, d.h. zu multiple-unit-dosage forms, weiterverarbeitet werden. Auch Wirkstoff-Kristalle und Kapseln, beispielsweise Weichgelatine-Kapseln, lassen sich mit dem erfindungsgemäßen filmbildenden System überziehen.The active substance-containing cores can in the form of tablets, pellets, minitablets, granules or micropellets available. The plated ones Pellets or mini tablets can filled in capsules become. The plated ones Micropellets can into tablets or capsules, i. to multiple-unit-dosage forms. Also drug crystals and capsules, such as soft gelatin capsules, can be coated with the film-forming system according to the invention.

Die überzogenen wirkstoffhaltigen Kerne zeigen eine modifizierte Freisetzung. Bevorzugt wird der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum, beispielsweise über 10 bis 24 Stunden freigesetzt.The plated ones active-containing cores show a modified release. Prefers the drug is over a longer one Period, for example, over 10 to 24 hours released.

Wirkstoffhaltige Kerne:Active ingredient cores:

Träger bzw. Kerne für die Überzüge können Kapseln, Tabletten, Granulate, Pellets oder Kristalle sein. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen kann zwischen liegt 0,01 und 2,5 mm liegen, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Der Wirkstoffgehalt kann je nach eingesetztem Wirkstoff und gewünschter Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1 bis 98 Gew.%, vorzugsweise von 50 bis 80 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns liegen.Carrier or Cores for the coatings can be capsules, Tablets, granules, pellets or crystals. The size of granules, Pellets or crystals may be between 0.01 and 2.5 mm, that of tablets between 2.5 and 30.0 mm. The active substance content may vary depending on the active ingredient used and the desired rate of release vary within wide limits. So can the drug content in the range from 0.1 to 98 wt.%, Preferably from 50 to 80 wt.% Based on the total weight of the core.

Der Wirkstoffhaltige Kern kann ein Wirkstoffpellet oder Wirkstoffgranulat sein, welches den/die Wirkstoff e) und pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthält. Hierzu werden Wirkstoff (e) und Hilfsstoffe gemeinsam granuliert.The active substance-containing core may be a Wirkstoffpellet or granules containing active ingredient e) and pharmaceutically conventional excipients. For this purpose, active ingredient (s) and excipients are common granulated.

Der Wirkstoffhaltige Kern in Form von Pellets oder Mikropellets kann einen „inerten Kern" enthalten, der mit einer wirkstoffhaltigen Schicht überzogen ist. Der „inerte Kern" kann aus einem wasserunlöslichen Material bestehen, beispielsweise Glas, Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose), Oxide und/oder organische Polymere. Als organische Polymere eignen sich Polypropylen oder Polyethylen. Er kann auch aus wasserlöslichem Material aufgebaut sein, wie anorganische Salze, Zucker oder non-pareils. Diese „inerten Kerne" können einen Durchmesser von 10 bis 2000 μm, bevorzugt von 50 bis 500 μm haben.Of the Active substance-containing core in the form of pellets or micropellets can an "inert Core "included, the is coated with a drug-containing layer. The "inert Core "can be one water Material exist, for example, glass, cellulose (eg., Microcrystalline Cellulose), oxides and / or organic polymers. As organic polymers Polypropylene or polyethylene are suitable. He can also be made of water-soluble Material such as inorganic salts, sugars or non-pareils. These "inert Cores "can do one Diameter from 10 to 2000 μm, preferably from 50 to 500 microns to have.

Das inerte Kernmaterial kann mit dem (den) Wirkstoff(en) in Form von Kristallen, Agglomeraten, etc. beschichtet sein. Die Wirkstoff-Beschichtung der inerten Kerne kann beispielsweise mit Hilfe von Granulierung oder Spray-Coating erfolgen. Die Größe der wirkstoffhaltigen Kerne beträgt 200 bis 2000 μm, bevorzugt 200 bis 800 μm.The inert core material may be combined with the active agent (s) in the form of Crystals, agglomerates, etc. may be coated. The drug coating The inert cores may, for example, by means of granulation or Spray coating done. The size of the active ingredient Cores is 200 to 2000 μm, preferably 200 to 800 microns.

Vor Beschichtung des inerten Kernmaterials kann der (die) Wirkstoff (e) mit Hilfsstoffen gemischt werden, beispielsweise Bindemittel, Tenside, Sprengmittel und/oder andere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Als Bindemittel können Cellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zucker und/oder Stärke eingesetzt werden. Als Tenside eignen sich nicht-ionische oder ionische oberflächenaktive Substanzen, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.In front Coating of the inert core material may be the active ingredient (s) (e) mixed with excipients, for example binders, Surfactants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable Excipients. As a binder can Celluloses, such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sugar and / or strength be used. Suitable surfactants are nonionic or ionic surfactants Substances, e.g. Sodium lauryl sulfate.

Der wirkstoffhaltige Kern kann eine Tablette oder Minitablette (Durchmesser kleiner 4 mm) sein. Diese Kerne können neben dem Wirkstoff weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Trägermaterialien, Füllstoffe, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Zerfallsföderer, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließregulierungsmittel, Formentrennmittel, Konservierungsmittel, Aromen und/oder Farbpigmente enthalten. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen oder Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten.Of the active ingredient-containing core can be a tablet or minitablette (diameter less than 4 mm). These cores can be next to the active ingredient more pharmaceutical excipients such as carrier materials, fillers, Binders, humectants, disintegrators, disintegrants, lubricants, Flow regulators, Mold release agents, preservatives, flavors and / or color pigments contain. usual Manufacturing processes are direct compression or compression of Dry, wet or sintered granules.

Überzug:Coating:

Die wirkstoffhaltigen Kerne können mit einer einzigen Schicht überzogen werden, die ein oder mehrere filmbildende Polymere und mindestens zwei Trennmittel enthält.The active substance-containing cores can coated with a single layer containing one or more film-forming polymers and at least contains two release agents.

Als filmbildende Polymere auf Wasserbasis eignen sich Polyacrylate.When water-based film-forming polymers are suitable polyacrylates.

Mit dem Begriff „Polyacrylat" werden beispielsweise Copolymerisate mit zwei oder mehr Monomeren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylatester oder Methacrylatester, wie beispielsweise Aminoalkylester oder Alkylester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester als auch hydroxylierte Acryl- ober Methacrylsäureester bezeichnet. Als filmbildende Polyacrylate eignen sich beispielsweise Polyethylacrylatmethylmethacrylate, Polyethylacrylatmethacrylsäure, Polymethacrylsäuremethylmethacrylate und/oder Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen.With For example, the term "polyacrylate" will be used Copolymers with two or more monomers such as acrylic acid, methacrylic acid, acrylate esters or methacrylate esters, such as aminoalkyl esters or alkyl esters, especially methyl, ethyl, propyl, butyl and hydroxylated Acrylic upper methacrylic acid ester designated. Suitable film-forming polyacrylates are, for example Polyethyl acrylate methyl methacrylates, polyethyl acrylate methacrylic acid, polymethacrylic acid methyl methacrylates and / or copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with quaternary Ammonium groups.

Polyacrylate sind unter dem Handelsnamen „Eudragit" der Fa. Röhm erhältlich. Erfindungsgemäß können Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS oder deren Mischungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird Eudragit NE30D verwendet.polyacrylates are available under the trade name "Eudragit" the company Röhm. According to the invention, Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS or mixtures thereof are used. Eudragit is preferred NE30D used.

Bei Eudragit NE30D handelt es sich um Polyethylacrylatmethylmethacrylat in Form einer 30%igen wässrigen Dispersion, mit einem Verhältnis der Copolymeren von 2:1. Eudragit NE zeigt eine Filmbildungstemperatur von 5°C (Minimum). Das Copolymerisat hat einen neutralen Charakter und ist wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts. Eudragit NE zeigt eine pH-unabhänige Permeabilität. Der Überzug eines wirkstoffhaltigen Kerns mit Eudragit NE führt demnach zu einer diffusionskontrollierten Retardierung der Wirkstofffreisetzung, da das Eudragit in Wasser quillt. Für die Verarbeitung von Eudragit NE30D ist ein Zusatz von Weichmachern nicht erforderlich.at Eudragit NE30D is polyethylacrylate methylmethacrylate in the form of a 30% aqueous Dispersion, with a ratio of the copolymers of 2: 1. Eudragit NE shows a film formation temperature of 5 ° C (Minimum). The copolymer has a neutral character and is insoluble in water throughout the pH range of the digestive tract. Eudragit NE shows one pH did independent Permeability. The coating of a active ingredient-containing core with Eudragit NE thus leads to a diffusion-controlled Retardation of drug release, as the Eudragit in water swells. For the processing of Eudragit NE30D is an addition of plasticizers not mandatory.

Eine ähnliche Dispersion wie Eudragit NE30D ist Kollicoat EMM30D der Fa. BASF.A similar Dispersion such as Eudragit NE30D is Kollicoat EMM30D from BASF.

Eine wässrige Dispersion mit 40% Polymeranteil liegt bei Eudragit NE40D vor.A aqueous Dispersion with 40% polymer content is present in Eudragit NE40D.

Bei Eudragit RL und RS handelt es sich um Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen und zwar um Poly(ethylacrylatmethylmethacrylattrimethylammoniumethylmethylmethacrylatchlorid). Das Verhältnis der Copolymeren beträgt 1:2:0.2 bei Eudragit RL bzw. 1:2:0.1 bei Eudragit RS. Die Copolymerisate sind wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts und zeigen eine pH-unabhänige Permeabilität.Eudragit RL and RS are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups, specifically poly (ethyl acrylate methyl methacrylate trimethyl ammonium methyl methacrylate chloride). The ratio of the copolymers is 1: 2: 0.2 for Eudragit RL and 1: 2: 0.1 for Eudragit RS. The copolymers are water-insoluble in the entire pH range of the digestive tract and show a pH-independent permeability.

Eudragit RS, ein schwach kationisches hydrophiles Polymethacrylat benötigt einen Weichmacherzusatz von 10 bis 20%, um die Filmbildungstemperatur unter 20°C zu senken. Als Weichmacher eignen sich Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, 1,2-Propylenglycol, Polyethylenglycol 6000 oder insbesondere Triethylcitrat. Eudragit RS30D liegt als 30%ige wässrige Dispersion vor.Eudragit RS, a weakly cationic hydrophilic polymethacrylate, requires one Plasticizer addition of 10 to 20%, the film-forming temperature below 20 ° C to lower. Suitable plasticizers are acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate, Dibutyl sebacate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, triacetin, 1,2-propylene glycol, polyethylene glycol 6000 or in particular triethyl citrate. Eudragit RS30D is available as 30% aqueous Dispersion before.

Eudragit RL 30D benötigt einen Weichmacherzusatz von ca. 20 %. Als Weichmacher eignen sich Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat, Triacetin, 1,2-Propylenglycol oder insbesondere Triethylcitrat.Eudragit RL 30D needed a plasticizer addition of about 20%. Suitable plasticizers are Acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate, triacetin, 1,2-propylene glycol or in particular triethyl citrate.

Eudragit FS30D ist eine 30%ige Dispersion enthaltend ein Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.Eudragit FS30D is a 30% dispersion containing a copolymer of 65 % By weight of methyl acrylate, 25% by weight of methyl methacrylate and 10% by weight Methacrylic acid.

Bei Eudragit L30D55 handelt es sich um eine 30%ige wässrige Dispersion eines Copolymerisats mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Ethylacrylat. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt etwa 1:1. Eudragit L30D55 ist für magensaftresistente Überzüge geeignet und ab pH=5,5 darmsaftlöslich. Eudragit L30D55 benötigt einen Weichmacherzusatz von ca. 10 bis 15%. Als Weichmacher eignen sich Triethylcitrat und Polyethylenglycol.at Eudragit L30D55 is a 30% aqueous dispersion of a copolymer with anionic character based on methacrylic acid and Ethyl acrylate. The relationship the free carboxyl groups to the ester groups is about 1: 1. Eudragit L30D55 is for enteric coatings suitable and from pH = 5.5 Darmmsaftlöslich. Eudragit L30D55 needed a plasticizer addition of about 10 to 15%. Suitable as plasticizers triethyl citrate and polyethylene glycol.

Eudragit S ist ein Copolymerisat mit anionischem Charakter auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt etwa 1:2. Eudragit S ist für magensaftresistente Überzüge geeignet und ab pH=7 darmsaftlöslich. Das Copolymerisat zeigt eine pH-abhängige Retardierung. Eudragit S benötigt einen Weichmacherzusatz, beispielsweise Triethylcitrat und Polyethylenglycol.Eudragit S is a copolymer of anionic character based on methacrylic acid and methyl methacrylate. The relationship the free carboxyl groups to the ester groups is about 1: 2. Eudragit S is for enteric coatings suitable and from pH = 7 intestinal juice-soluble. The copolymer shows a pH-dependent retardation. Eudragit S needed a plasticizer additive, for example, triethyl citrate and polyethylene glycol.

Der Gehalt an Polymer(en) kann 40 bis 90 Gew.% bezogen auf den gesamten Überzug betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 60 bis 70 Gew.%. Das(die) Polymer(en) kann (können) zusammen mit einer Mischung aus zwei oder mehreren Trennmitteln eingesetzt werden, wobei mindestens ein Trennmittel ein Fettsäuresalz und mindestens ein weiteres Trennmittel ein Schichtsilikat sein kann.Of the Content of polymer (s) may be 40 to 90 wt.% Based on the total coating. Preferred is a content of 60 to 70 wt.%. The polymer (s) can (can) together with a mixture of two or more release agents be used, wherein at least one release agent is a fatty acid salt and at least one further release agent is a layered silicate can.

Als Fettsäuresalz eignen sich beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminiumstearat, oder Natrium, Kalium-, Magnesium- oder Calciumbehenat oder Magnesiumsalze der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure oder Palmitinsäure.When fatty acid salt For example, alkali, alkaline earth or aluminum salts are suitable of fatty acids, like Sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum stearate, or Sodium, potassium, magnesium or calcium behenate or magnesium salts the caprylic acid, Capric acid, lauric acid or palmitic acid.

Als Schichtsilicate eignen sich Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepiolit, Muskovit, Montmorillonit, Bentonit und/oder Vermiculit.When Phyllosilicates are talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, Sepiolite, muscovite, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite.

Der Gehalt an einem oder an mehreren Schichtsilikaten kann 20 bis 60 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der Polymer(en) betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 30 bis 50 Gew.%.Of the Content of one or more phyllosilicates may be 20 to 60 % By weight based on the dry weight of the polymer (s). Preferred is a content of 30 to 50 wt.%.

Der Gehalt an einem oder an mehreren Fettsäuresalzen kann 5 bis 40 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der Polymer(en) betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 10 bis 30 Gew.%.Of the Content of one or more fatty acid salts may be 5 to 40% by weight. based on the dry weight of the polymer (s). Prefers becomes a content of 10 to 30% by weight.

Als weitere Hilfsstoffe können beispielsweise hydrophile Komponenten (z.B. Aerosil oder Polyethylenglycole) eingesetzt werden.When other excipients can for example, hydrophilic components (e.g., Aerosil or polyethylene glycols) be used.

Ein Zusatz von Stabilisatoren, wie Tenside (z. B. nichtionische Tenside wie Polysorbat, Sorbitan-monoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-monopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitan-monooeleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Polyvinylalkohol oder anionische Tenside wie Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat oder kationische Tenside wie Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetrimid) oder Antischaummittel (z. B. Schaumverhütungsmittel auf Siliconbasis wie Polydimethylsiloxane, Simethicon®, Dimethicon®, Silicon-Emulsion bzw. Glycerol, Sorbitol oder PEG-Derivate ist nicht erforderlich.An addition of stabilizers, such as surfactants (for example nonionic surfactants such as polysorbate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooeleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, polyvinyl alcohol or anionic Surfactants such as sodium docusate, sodium lauryl sulfate or cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetrimide) or antifoaming agents (eg silicone-based antifoaming agents such as polydimethylsiloxanes, simethicone ® , dimethicone ® , silicone emulsion or glycerol, sorbitol or PEG derivatives are not required.

Die Polymeren können als wässrige Dispersion verarbeitet werden. Es müssen keine organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedere Alkohole, beispielsweise Ethanol, Propanol, Isopropanol zugesetzt werden.The Polymers can as watery Dispersion are processed. It does not need organic, with water miscible solvents such as lower alcohols, for example, ethanol, propanol, isopropanol be added.

Die Schichtdicke des Polymer-Überzugs beträgt bevorzugt 25 bis 75 μm.The Layer thickness of the polymer coating is preferably 25 to 75 microns.

Werden Pellets mit der erfindungsgemäßen Polymer-Dispersion überzogen, dann kann der Durchmesser der überzogenen Pellets 10 bis 2000 μm betragen. Unter Mikropellets versteht man Pellets mit einem Durchmesser kleiner als 1000 μm. Die erfindungsgemäßen, überzogenen Mikropellets haben bevorzugt einen Durchmesser von 300 bis 800 μm.Become Pellets coated with the polymer dispersion according to the invention, then the diameter of the coated Pellets 10 to 2000 microns be. Micro-pellets are pellets with a diameter smaller than 1000 μm. The coated inventive Micropellets preferably have a diameter of 300 to 800 microns.

Verfahren:Method:

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von überzogenen Formulierungen können zunächst mindestens ein Fettsäuresalz und mindestens ein Schichtsilikat gemischt werden. Das Mischen kann bei Raumtemperatur mit Hilfe von Mischapparaturen wie Freifall- oder Pflugscharmischern, beispielsweise in einem Turbula- oder Lödige-Mischer erfolgen. Die Trennmittel-Mischung kann unter Rühren zu einer wässrigen Suspension des (der) Polymer(en) gegeben werden. Es können weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Die so erhaltene Polymer-Suspension kann auf die wirkstoffhaltigen Kerne aufgesprüht werden. Das Aufsprühen der wässrigen Polymer-Suspension kann mittels „Coating pans", Wirbelschicht-, Accela-cota-, Tauchrohr-, Tauchschwertverfahren oder Kesseldragierung erfolgen.at the method according to the invention for the production of coated Formulations can first at least one fatty acid salt and at least one layered silicate are mixed. The mixing can at Room temperature with the help of mixing equipment such as free-fall or Ploughshare mixers, for example in a Turbula or Lödige mixer respectively. The release agent mixture may with stirring to an aqueous suspension the polymer (s) are given. It can be added further auxiliaries become. The polymer suspension thus obtained can be applied to the active ingredient-containing Cores sprayed on become. The spraying of the aqueous Polymer suspension can by means of "Coating pans ", fluidized bed, Accela-cota, dip tube, diving sword method or Kessel stearing respectively.

Das Besprühen von Tabletten, Minitabletten oder Kapseln kann in einem Wirbelschichtgerät, einem Drageekessel oder einer Lackieranlage mit perforierter Trommel, Zuluft/Abluftversorgung und Sprühvorrichtung erfolgen.The spray of tablets, minitablets or capsules may be in a fluid bed apparatus, a dragee kettle or a paint shop with perforated drum, supply air / exhaust air supply and spray device respectively.

Für das Besprühen von Wirkstoff-Kristallen, Granulaten, Pellets oder Mikropellets können Wirbelschichtgeräte vom Typ „top-spray", „Wurster-bottom-spray" oder „tangential-spray" eingesetzt werden (vgl. auch „Air suspension coating for multiparticulates", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(20), 1994, S. 3175-3206).For spraying Drug crystals, granules, pellets or micropellets, fluidized bed apparatus of the type "top spray", "Wurster bottom spray" or "tangential spray" can be used (See also "Air suspension coating for multiparticulates ", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (20), 1994, pp. 3175-3206).

Besonders bevorzugt wird für Mikropellets ein Wirbelschichtgerät der Fa. Glatt mit Wurster-Insert verwendet. Ein Düsendurchmesser von 0.8 bis 2.0 mm, eine Sprührate von 20 bis 600 ml/min., ein Sprühdruck von 1.0 bis 2.7 bar sowie eine Produkttemperatur von 22 °C bis 26 °C während des Sprühprozesses sind vorteilhaft. Das Trocknen der Mikropellets kann im Wirbelschichtgerät vorzugsweise bei einer Produkttemperatur von 25 bis 30°C erfolgen. Nach dem Sieben erhält man fließfähige Mikropellets mit einheitlicher Korngrößenverteilung.Especially is preferred for Micropellets a fluidized bed apparatus from the company Glatt with Wurster insert used. A nozzle diameter from 0.8 to 2.0 mm, a spray rate from 20 to 600 ml / min., a spray pressure of 1.0 to 2.7 bar and a product temperature of 22 ° C to 26 ° C during the spraying process are advantageous. Drying of the micropellets may preferably be done in the fluidized bed apparatus be carried out at a product temperature of 25 to 30 ° C. After sifting receives you can use flowable micropellets with uniform grain size distribution.

Weiterverarbeitung zu Kapseln:Further processing too capsules:

Die überzogenen, wirkstoffhaltigen Pellets, Mikropellets, Granulate oder Minitabletten können in Kapseln gefüllt werden. Als Kapseln eignen sich Hart- oder Weichgelatinekapseln.The coated, medicated pellets, micropellets, granules or minitablets can filled in capsules become. Suitable capsules are hard or soft gelatine capsules.

Weiterverarbeitung zu Tabletten:Further processing too tablets:

Um eine multiple-unit-dosage form in Form einer Tablette zu erhalten, können überzogene, wirkstoffhaltige Mikropellets mit Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpresst werden.Around to obtain a multiple-unit-dosage form in the form of a tablet can coated, medicated micropellets mixed with excipients and tablets be pressed.

Als Hilfsstoffe bei der Tablettenherstellung eignen sich:

  • – Füllstoffe wie Cellulose und/oder Cellulosederivate (z. B. mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose, Glucose, Saccharose), Zuckeralkohole (z. B. Mannit, Sorbit), Stärke (z. B. Kartoffel-, Weizen-, Mais- und/oder Reisstärke),
  • – Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle und/oder Talkum,
  • – Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliciumdioxid,
  • – Sprengmittel wie Stärke und -derivate (Natriumcarboxymethylstärke), quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, unmodifizierte oder modifizierte Cellulose (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetzte Carboxymethylcellulose) und/oder Alginate.
Suitable excipients in the production of tablets are:
  • Fillers such as cellulose and / or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugars (eg lactose, glucose, sucrose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), starch (eg potato, Wheat, corn and / or rice starch),
  • Lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils and / or talc,
  • Flow regulators such as fumed silica,
  • Disintegrants such as starch and derivatives (sodium carboxymethyl starch), crosslinked polyvinylpyrrolidone, unmodified or modified cellulose (eg sodium carboxymethylcellulose, cross-linked carboxymethylcellulose) and / or alginates.

Die Tabletten können mit einem filmbildenden Material überzogen werden, um eine glatte Oberfläche zu erhalten oder um die Stabilität der Tablette während der Verpackung und dem Transport zu erhöhen. Dieser Tablettenüberzug kann beispielsweise Additive wie „anti-tacking" Materialien oder Farbstoffe enthalten.The Tablets can be coated with a film-forming material to make a smooth Surface too receive or stability the tablet during to increase the packaging and transport. This tablet coating can For example, additives such as "anti-tacking" materials or Dyes contain.

Der Gehalt der Mikropellets kann maximal 70% des gesamten Tablettengewichts betragen. Bevorzugt wird ein Gehalt von 25 bis 55%.Of the Content of the micropellets can not exceed 70% of the total tablet weight be. Preferred is a content of 25 to 55%.

Freisetzungsprofil:Release profile:

In-vitro Freisetzungsstudien für die beschriebenen Formulierungen wurden mit einer USP Standard-Apparatur mit simuliertem Magensaft (pH = 1,2) oder im Puffermedium (pH = 6,8) durchgeführt.In vitro Release studies for the formulations described were prepared using a USP standard apparatus with simulated gastric juice (pH = 1,2) or in buffer medium (pH = 6,8).

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.The Invention will be explained in more detail by the following examples, but without the scope of the invention thus limit.

Beispiel 1example 1

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Morphinsulfat-Tabletten verwendet.The The following substances are used to prepare morphine sulfate tablets.

Figure 00280001
Figure 00280001

Herstellung:production:

Die Cellulosepellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Morphinsulfat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschließend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Calciumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden anschließend mit Lactose (Füllstoff), Stearinsäure (Schmiermittel), Natriumcarboxymethylcellulose (Sprengmittel) sowie hochdispersem Siliciumdioxid (Fließregulierungsmittel) gemischt und zu Tabletten verpresst. Anschließend werden die Tabletten mit einem wasserlöslichen HPMC-Lack, der PEG 8000 als Weichmacher und Eisenoxid als Farbpigment enthält, befilmt.The cellulose pellets are first sprayed with an aqueous solution of morphine sulfate. The active ingredient-containing cores are then coated with a layer of Eudragit NE30D / talcum / calcium stearate overdrawn. The coated pellets are then mixed with lactose (filler), stearic acid (lubricant), sodium carboxymethyl cellulose (disintegrant) and fumed silica (flow control agent) and compressed into tablets. Subsequently, the tablets are film-coated with a water-soluble HPMC lacquer containing PEG 8000 as plasticizer and iron oxide as color pigment.

Beispiel 2Example 2

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Metoprololsuccinat Tabletten verwendet.The The following substances are used to prepare metoprolol succinate tablets used.

Figure 00300001
Figure 00300001

Herstellung:production:

Die Zuckerpellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Metoprololsuccinat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Magnesiumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden zusammen mit weiteren Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst.The Sugar pellets are first with an aqueous solution sprayed with metoprolol succinate. The active ingredient-containing cores are then coated with a layer made of Eudragit NE30D / talc / magnesium stearate. The plated ones Pellets are compressed together with other excipients into tablets.

Vergleich der FreisetzungsprofileComparison of the release profiles

Vergleich des Freisetzungsprofils einer Metropololsuccinat-Tablette, die Metoprololsuccinat-haltige Kerne überzogen mit Eudragit NE30D, Magnesiumstearat und Talk enthält, mit einer entsprechenden Formulierung, bei der nur Talk als Trennmittel verwendet wurde. Apparatur zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung: Medium: KH2PO4-Puffer pH 6,8, 900ml, Paddle Temperatur: 37°C Rührgeschwindigkeit: 100 UpM Comparison of the release profile of a metropolitan succinate tablet containing metoprolol succinate-containing cores coated with Eudragit NE30D, magnesium stearate and talc, with a corresponding formulation using only talc as a release agent. Apparatus for determining the release of active ingredient: Medium: KH 2 PO 4 buffer pH 6.8, 900ml, paddle Temperature: 37 ° C stirring speed: 100 rpm

Figure 00310001
Figure 00310001

Wie man der Tabelle entnehmen kann, erhält man bei Verwendung von Talk und Magnesiumstearat als Trennmittel ein Freisetzungsprofil 0. Ordnung. Bei Verwendung von Talk alleine ergibt sich ein Freisetzungprofil 1. Ordnung.As can be taken from the table, obtained when using talc and magnesium stearate as release agent, a release profile 0th order. Using talc alone results in a release profile 1st order.

Beispiel 3Example 3

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Bisoprololfumarat Tabletten verwendet.The The following substances are used to prepare bisoprolol fumarate tablets used.

Figure 00320001
Figure 00320001

Herstellung:production:

Die Cellulosepellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Bisoprololfumarat besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Bentonit/Aluminiumstearat überzogen. Die überzogenen Pellets werden zusammen mit weiteren Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst.The Cellulose pellets are first with an aqueous solution sprayed with bisoprolol fumarate. The active ingredient-containing cores are then coated with a layer made of Eudragit NE30D / bentonite / aluminum stearate. The coated pellets are pressed together with other excipients to tablets.

Beispiel 4Example 4

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Tramadol-Hydrochlorid-Kapseln verwendet.The The following substances are used for the preparation of tramadol hydrochloride capsules used.

Figure 00330001
Figure 00330001

Herstellung:production:

Die Zuckerpellets werden zunächst mit einer wässrigen Lösung von Tramadolhydrochlorid besprüht. Die wirkstoffhaltigen Kerne werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Talkum/Calciumbehenat überzogen. Die überzogenen Pellets werden in Hartgelatinekapseln gefüllt.The Sugar pellets are first with an aqueous solution sprayed by tramadol hydrochloride. The Active substance-containing cores are then coated with a layer Eudragit NE30D / talc / calcium behenate coated. The plated ones Pellets are filled into hard gelatin capsules.

Beispiel 5Example 5

Die folgenden Stoffe werden zur Herstellung von Oxycodon-Hydrochlorid-Kapseln verwendet.The The following substances are used for the preparation of oxycodone hydrochloride capsules used.

Figure 00340001
Figure 00340001

Herstellung:production:

Oxycodon-Hydrochlorid wird zusammen mit Mikrokristalliner Cellulose, Aerosil und Magnesiumstearat zu Minitabletten verpresst. Die Minitabletten werden anschliessend mit einer Schicht aus Eudragit NE30D/Kaolin/Magnesiumstearat überzogen. Die überzogenen Minitabletten werden in Hartgelatinekapseln gefüllt.Oxycodone hydrochloride is added together with microcrystalline cellulose, aerosil and magnesium stearate Mini tablets pressed. The mini tablets are then coated with a layer of Eudragit NE30D / kaolin / magnesium stearate. The plated ones Mini-tablets are filled into hard gelatine capsules.

Claims (31)

Pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung, die mit einem einzigen Überzug eines filmbildenden Polymeren überzogen ist, wobei der Überzug eine Mischung aus mindestens zwei Trennmitteln und keinen Stabilisator umfasst.Pharmaceutical active substance-containing formulation for oral administration, with a single coating of a film-forming Coated polymers is, where is the coating a mixture of at least two release agents and no stabilizer includes. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Überzug kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfasst.A formulation according to claim 1, wherein the coating is no Surfactant or antifoam agent as a stabilizer. Formulierung nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei das filmbildende Polymere dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Dispersion auf Wasserbasis vorgesehen werden kann.Formulation according to claim 1 and / or 2, wherein the film-forming polymers characterized in that it is used as a dispersion can be provided on a water basis. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich bei dem filmbildenden Polymeren um ein Gemisch von filmbildenden Polymeren handelt.Formulation according to at least one of the preceding Claims, in which the film-forming polymer is a mixture of film-forming polymers. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Polyacrylat als filmbildendem Polymeren.Formulation according to at least one of the preceding claims with a polyacrylate as a film-forming polymer. Formulierung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Polyacrylat um ein Polymerisat auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureester und/oder Methacrylsäureester handelt, insbesondere Eudragit und/oder Kollicoat.A formulation according to claim 5, wherein the Polyacrylate to a polymer based on acrylic acid, methacrylic acid, acrylic acid ester and / or methacrylic acid esters especially Eudragit and / or Kollicoat. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, und – mindestens ein Trennmittel umfasst, das in reinem Wasser absinkt.A formulation according to any one of the preceding claims, wherein the mixture with the at least two release agents - at least one release agent which floats in pure water, and - Includes at least one release agent which sinks in pure water. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Mischung mit den mindestens zwei Trennmitteln – mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel und – mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe als Trennmittel umfasst.Formulation according to at least one of claims 1 to 6, wherein the mixture with the at least two release agents - at least a fatty acid salt as a release agent and - at least a silicate from the formed by tape silicates and phyllosilicates Group includes as release agent. Formulierung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Mischung als aufschwimmendes Trennmittel oder als Fettsäuresalz ein Alkalisalz und/oder ein Erdalkalisalz und/oder ein Aluminiumsalz einer Fettsäure umfasst.A formulation according to claim 7 or 8, wherein the mixture as a floating release agent or as a fatty acid salt, an alkali metal salt and / or an alkaline earth salt and / or an aluminum salt of a fatty acid. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium- und/oder Calciumbehenat als Alkali- bzw. Erdalkalisalz einer Fettsäure umfasst.A formulation according to claim 9, wherein the mixture Sodium, potassium, magnesium and / or calcium behenate as alkali metal or alkaline earth salt of a fatty acid includes. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und/oder Aluminiumstearat als Alkali-, Erdalkali- bzw. Aluminiumsalz einer Fettsäure umfasst.A formulation according to claim 9, wherein the mixture Sodium, potassium, magnesium, calcium and / or aluminum stearate as alkali, alkaline earth or aluminum salt of a fatty acid. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Mischung ein Magnesiumsalz der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und/oder Palmitinsäure als Erdalkalisalz einer Fettsäure umfasst.A formulation according to claim 9, wherein the mixture a magnesium salt of caprylic acid, Capric acid, lauric acid and / or palmitic as the alkaline earth salt of a fatty acid includes. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei der Gehalt an aufschwimmendem Trennmittel oder an Fettsäuresalz 5 bis 40 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.A formulation according to any one of claims 7 to 12, wherein the content of floating release agent or fatty acid salt 5 to 40% by weight, preferably 10 to 30 wt .-%, each based on the dry weight of the film-forming polymer. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 13 und insbesondere nach Anspruch 7 und/oder 8, wobei die Mischung als absinkendes Trennmittel oder als Silikat ein Schichtsilikat umfasst.A formulation according to any one of claims 7 to 13 and in particular according to claim 7 and / or 8, wherein the mixture as a sinking release agent or as a silicate a layered silicate includes. Formulierung nach Anspruch 14, wobei die Mischung als Schichtsilikat Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepolit, Muskovit, Montmorillonit, Bentonit und/oder Vermiculit umfasst.A formulation according to claim 14, wherein the mixture as layer silicate talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepolite, Muscovite, montmorillonite, bentonite and / or vermiculite. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei der Gehalt an absinkendem Trennmittel oder an Silikat 20 bis 60 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Trockengewicht des filmbildenden Polymeren.A formulation according to any one of claims 7 to 15, wherein the content of decreasing release agent or silicate 20 to 60% by weight, preferably 30 to 50 wt .-%, each based on the dry weight of the film-forming polymer. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche in Form von mit dem Überzug versehenen wirkstoffhaltigen Kernen, bei denen es sich um Kapseln, Tabletten, Pellets, Granulate, Minitabletten oder Mikropellets handelt.Formulation according to at least one of the preceding claims in the form of coated active-substance-containing cores which are capsules, tablets, Pellets, granules, mini-tablets or micropellets. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 in Form von mit dem Überzug versehenen Kernen, bei denen es sich um Wirkstoff-Kristalle handelt.Formulation according to at least one of claims 1 to 16 in the form of with the coating provided nuclei, which are drug crystals. Formulierung nach Anspruch 17, wobei ein Pellet oder Mikropellet als wirkstoffhaltiger Kern einen inerten Kern (Inert-Kern) umfasst, wobei insbesondere ein inerter Kern mit einem wirkstoffhaltigen Überzug zu einem wirkstoffhaltigen Kern ausgebildet ist.A formulation according to claim 17, wherein a pellet or micropellet as the active substance-containing core an inert core (inert core) wherein, in particular, an inert core with an active substance-containing coating to a is formed active ingredient-containing core. Formulierung nach Anspruch 17 und/oder 19, wobei die Mikropellets als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sind, insbesondere in Form von Tabletten oder in Kapseln.A formulation according to claim 17 and / or 19, wherein the micropellets are provided as a multiple unit dosage form, especially in the form of tablets or in capsules. Formulierung nach Anspruch 17 und/oder 19, wobei die Pellets, Granulate oder Minitabletten als Multiple-Unit-Dosage-Form vorgesehen sind, insbesondere in Kapseln.A formulation according to claim 17 and / or 19, wherein the pellets, granules or minitablets provided as a multiple-unit dosage form are, especially in capsules. Formulierung nach Anspruch 20 und/oder 21, wobei die Multiple-Unit-Dosage-Form ihrerseits mit einem Überzug gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 versehen ist.A formulation according to claim 20 and / or 21, wherein the multiple-unit dosage form in turn with a coating according to at least one of the claims 1 to 16 is provided. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei es sich bei der Multiple-Dosage-Form um eine Kapsel handelt, insbesondere eine Weichgelatine-Kapsel.A formulation according to any one of claims 20 to 22, wherein the multiple dosage form is a capsule, in particular a soft gelatin capsule. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff im Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vorgesehen ist, insbesondere mit üblichen Hilfsstoffen.Formulation according to at least one of the preceding Claims, wherein the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients is provided, in particular with conventional excipients. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff im Gemisch mit Tensiden, insbesondere nicht-ionischen oder ionischen oberflächenaktiven Substanzen, vorgesehen oder frei von Tensiden ist.Formulation according to at least one of the preceding Claims, wherein the active ingredient in admixture with surfactants, in particular nonionic or ionic surface active Substances intended or free of surfactants. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem gut wasserlöslichen Wirkstoff, vorzugsweise einer Löslichkeit von mehr als 300 g/l wässrige Lösung.Formulation according to at least one of the preceding claims with a good water-soluble active substance, preferably a solubility of more than 300 g / l aqueous Solution. Formulierung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit Metoprolol oder einem seiner Salze als Wirkstoff, insbesondere Metoprolol-succinat.Formulation according to at least one of the preceding claims with metoprolol or one of its salts as active ingredient, in particular Metoprolol succinate. Wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser aufschwimmt, in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und – mindestens ein Trennmittel, das in reinem Wasser absinkt, in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.aqueous Dispersion for the preparation of a coating for a pharmaceutical active substance-containing Formulation for oral administration according to one of the preceding Claims, wherein the dispersion has a content of a film-forming polymer and at least two release agents and free of stabilizers is, where - at least a release agent that floats in pure water in an amount is contained from 5 to 40 wt .-% and At least one release agent, which sinks in pure water, in an amount of 20 to 60% by weight contained, in each case based on the polymer dry weight. Wässerige Dispersion zur Herstellung eines Überzuges für eine pharmazeutische wirkstoffhaltige Formulierung zu oraler Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dispersion einen Gehalt an einem filmbildenden Polymeren und an mindestens zwei Trennmitteln aufweist und frei von Stabilisatoren ist, wobei – mindestens ein Fettsäuresalz als Trennmittel in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-% enthalten ist und – mindestens ein Silikat aus der durch Bandsilikate und Schichtsilikate gebildeten Gruppe in einer Menge von 20 bis 60 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf das Polymer-Trockengewicht.aqueous Dispersion for the preparation of a coating for a pharmaceutical active substance-containing Formulation for oral administration according to one of the preceding Claims, wherein the dispersion has a content of a film-forming polymer and at least two release agents and free of stabilizers is, where - at least a fatty acid salt is contained as a release agent in an amount of 5 to 40 wt .-% and - at least a silicate from the formed by tape silicates and phyllosilicates Group is contained in an amount of 20 to 60 wt .-%, respectively based on the polymer dry weight. Dispersion nach Anspruch 28 oder 29, wobei die Dispersion kein Tensid oder Antischaummittel als Stabilisator umfasst, – insbesondere kein nicht-ionisches Tensid, besonders kein Polysorbat, Sorbitan-monoisostearat, Sorbitan-monolaurat, Sorbitan-monopalmitat, Sorbitan-monostearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitan-sesquioleat, Sorbitan-trioleat, Glyceryl-monostearat, Glyceryl-monooleat und/oder Polyvinylalkohol, – insbesondere kein anionisches Tensid, besonders kein Natriumdocusat und/oder Natriumlaurylsulfat, – insbesondere kein kationisches Tensid, besonders kein Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und/oder Cetrimid, – insbesondere kein Antischaummittel auf Siliconbasis und/oder – insbesondere kein Glycerol, Sorbitol und/oder PEG-Derivat als Antischaummittel.A dispersion according to claim 28 or 29, wherein the dispersion does not comprise a surfactant or antifoam agent as a stabilizer, - especially no nonionic surfactant, especially no polysorbate, sorbitan monoisostearate, Sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, Sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl monostearate, Glyceryl monooleate and / or polyvinyl alcohol, - especially no anionic surfactant, especially no sodium docusate and / or sodium lauryl sulfate, - especially no cationic surfactant, especially no benzalkonium chloride, benzethonium chloride and / or cetrimide, - especially no silicone-based antifoam and / or - especially no glycerol, sorbitol and / or PEG derivative as antifoaming agent. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man auf einer noch überzugsfreien Formulierung mit Hilfe einer Dispersion gemäß einem der Ansprüche 28, 29 oder 30 einen Überzug vorsieht.Process for the preparation of a pharmaceutical active ingredient-containing formulation according to one of the preceding Claims, in which one on a still non-coating Formulation with the aid of a dispersion according to one of Claims 28, 29 or 30 a coating provides.
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