DE102004006048A1 - Magnetic resonance contrast agent composition with retarded extravasation, e.g. for imaging cerebro-spinal lesions, comprising molecular dispersed gadolinium complex and colloidal biopolymer in carrier - Google Patents
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Abstract
Description
Erfindungsgegenstand:Inventive subject matter:
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Kombinationsarzneimittel zur Verwendung als kontrastverstärkendes Mittel in der MR Angiographie, welches aus einem Gd-Komplex und einem kolloidal gelösten Biopolymer zur intravenösen Anwendung besteht.The The present invention describes a combination medicament for Use as contrast-enhancing Means in MR angiography, which consists of a Gd complex and a colloid dissolved Biopolymer for intravenous Application exists.
Hintergrund der Erfindung:Background of the invention:
Wasserlösliche Gadolinium Komplexe werden in der bildgebenden MR Diagnostik seit einiger Zeit nach intravenöser Gabe zur Kontrastverstärkung verwendet. Als Gd-Komplexe sind im internationalen Markt im wesentlichen Gd-Dota, Gd-HP-DO3A, Gd-DTPA und Gd-DTPA_BMA bekannt, die als sogenannte unspezifische, extracelluläre Kontrastmittel hautsächlich für die Darstellung cerebro-spinaler Läsionen verwendet werden. Das Molekulargewicht dieser Gd-Komplexe beträgt weniger als 1 kD.Water soluble gadolinium Complexes have been diminishing in MR imaging for some time intravenous Gift for contrast enhancement used. As Gd complexes are essentially in the international market Gd-Dota, Gd-HP-DO3A, Gd-DTPA and Gd-DTPA_BMA known as so-called non-specific, extracellular Contrast agent mainly for the Presentation of cerebrospinal lesions be used. The molecular weight of these Gd complexes is less as 1 kD.
Arzneimittel mit diesen kontrastgebenden Wirkstoffen stellen wässrige, molekulardisperse, sterile Lösungen dieser Gd-Komplexe dar in einer in der Regel 0,5 molaren Konzentration und in für die Anwendung geeigneten Behältnissen.drug make with these contrasting agents aqueous, molecular disperse, sterile solutions these Gd complexes are in a generally 0.5 molar concentration and in for the application of suitable containers.
In der letzten Zeit sind zahlreiche Anwendungen beschrieben, welche die Darstellung von Krankheiten des gesamten Körpers zum Beispiel die Darstellung des Gefäßsystems (Angiographie, Perfusionsstudien) zum Ziel haben. Die Verbesserung der bildgebenden Verfahren (fast imaging, very fast 3D techniques, subtraction techniques) sind hierfür die Voraussetzung ebenso wie Applikationstechniken des Kontrastmittels selbst, die auf eine Synchronisation des iv. Bolus mit der sog. 'imaging time' abzielen.In Lately, numerous applications have been described which the representation of diseases of the entire body for example the representation of the vascular system (Angiography, perfusion studies) have the goal. The improvement of the imaging techniques (fast imaging, very fast 3D techniques, subtraction techniques) are the prerequisite for this as well like application techniques of the contrast agent itself, which is based on a Synchronization of the iv. Target Bolus with the so-called 'imaging time'.
Die entscheidenden Nachteile dieser Anwendungen sind, dass vergleichweise sehr hohe Konzentrationen (bis zur dreifachen Konzentration der klinisch üblichen Dosierung entsprechend z.Bsp. 0,3 mmol/kg Körpergewicht) der Kontrastmittel erforderlich sind und diese Untersuchungen nur mit bisher wenig verbreiteten sog. 'high end'- Tomographen möglich sind. Wünschenswert wäre eine MR Angiographie Methode, welche auf Standard MR-Tomographen anwendbar wäre.The decisive disadvantages of these applications are that comparatively very high concentrations (up to three times the concentration of clinically usual Dosage according to z.Bsp. 0.3 mmol / kg body weight) of the contrast agent are required and these studies only with little disseminated so-called 'high end-tomographs possible are. Desirable would be a MR angiography method, which is applicable to standard MRI scanners would.
Der wesentliche Grund für die ungünstigen Eigenschaften der unspezifischen, extrazellulären MR Kontrastmittel zur Angiographie ist darin zu finden, dass diese innerhalb kurzer Zeit aus dem Plasmaraum in den interstitiellen Raum diffundieren und somit die für die Bildgebung notwendige Konzentration schnell verlieren.Of the essential reason for the unfavorable Characteristics of non-specific, extracellular MR contrast agents for angiography It can be found in a short time from the plasma chamber diffuse into interstitial space and thus those for imaging lose necessary concentration quickly.
Berichtet wird z.Bsp. über Versuche, durch deutliche Erhöhung des Molekulargewichtes von Gd-Komplexen bei gleichzeitig hoher Relaxivität dieser Verbindungen die Verweildauer im vasculären Raum zu verlängern. Der Nachteil dieser Methode ist allerdings, dass solche Verbindungen (z.Bsp.: Polymere dendritische Gd-Komplexe siehe WO95/28966, 1995) nur sehr aufwendig synthetisch und zu hohen Kosten hergestellt werden können und ausführlich klinisch auf diagnostische Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft werden müssen, bevor eine breite Verwendung in der bildgebenden Diagnostik erfolgen kann.reported is z.Bsp. above Attempts, by significant increase the molecular weight of Gd complexes at the same time high relaxivity of these Compounds to extend the residence time in the vascular space. Of the Disadvantage of this method, however, is that such compounds (For example: polymer dendritic Gd complexes see WO95 / 28966, 1995) only very expensive to produce synthetically and at high cost can and in detail clinically tested for diagnostic efficacy and tolerability have to, before being widely used in diagnostic imaging can.
In
der Patentschrift
In der klinische Praxis werde seit längerem künstliche (körperfremde) Biopolymere als Volumenersatzmittel verwendet, welche physikalisch als polydisperse kolloidale Lösungen mit Partikelgrößen im Nanometerbereich zu beschreiben sind. Weit verbreitet sind für diese Anwendung künstliche Kolloide auf Basis von Polypeptiden (Gelatine) und Polysaccariden (Dextran, Hydroxyethylstärke (HES)), Acetylstärke, Hydroxypropylstärke.In Clinical practice has long been artificial (exogenous) biopolymers than Volume substitutes used which are physically polydisperse colloidal solutions with particle sizes in the nanometer range to describe. Widely used for this application are artificial Colloids based on polypeptides (gelatin) and polysaccharides (Dextran, hydroxyethyl starch (HES)), acetyl starch, Hydroxypropyl starch.
Diese haben neben dem Kostenvorteil im Vergleich zu körpereigenen Kolloiden (Humanalbumin, Plasmaproteine) die Eigenschaft, dass sie in ausreichender und in hoher Qualität zur Verfügung stehen und eine sehr lange klinische Erfahrung die sichere Anwendung belegt.These in addition to the cost advantage compared to endogenous colloids (human albumin, Plasma proteins) the property that they are in sufficient and in high quality to disposal stand and have a very long clinical experience safe use busy.
Im Vergleich zu den früher verwendeten kristalloiden Volumenersatzmitteln (Ringerlaktat, physiologische Kochsalzlösung) haben die kollidalen Produkte den Vorteil eines langen Volumeneffektes. Während Kristalloide eine Wirksamkeit über lediglich 30-40Minuten zeigen, wirken kolloidale Ersatzmittel in der Regel über 3-4 Stunden (t1/2) p. appl.in the Compared to the earlier used crystalloid volume replacement agents (Ringer's lactate, physiological Saline) The Kollidalen products have the advantage of a long volume effect. While Crystalloids have an effectiveness over only 30-40 minutes show, colloidal substitutes act in usually over 3-4 Hours (t1 / 2) p. appl.
Insbesondere HES basierte Kolloide haben sich in den pharmazeutisch üblichen Konzentrationen von 6-10% als praktisch ideales gut steuerbares und sicheres Volumenersatzmittel bewährt, welches keine Gewebespeicherung und Plasmakumulation verursacht.Especially HES based colloids have become common in the pharmaceutical industry Concentrations of 6-10% as practically ideal well controllable and safe volume replacement proven which does not store tissue and causing plasma accumulation.
HES Nanopartikel werden über intravasale Abbauenzyme (alpha-Amylasen) enzymatisch gespalten und verlieren innerhalb weniger Stunden abhängig von Mol.Gewicht und Substitutionsgrad des verwendeten Biopolymers ihre physikalische Form und werden als niedermolekulare Substanzen über die Niere ausgeschieden.HES Nanoparticles are over intravasal degradation enzymes (alpha-amylases) enzymatically cleaved and lose within a few hours depending on mol. weight and degree of substitution the used biopolymer their physical form and are called Low molecular substances over the kidney excreted.
HES beinflusst keine diagnostischen Tests, ist gut kombinierbar mit Arzneimitteln und weist in den klinisch verwendeten Dosierungen keine antigene bzw. allergene Eigenschaften auf.HES does not influence any diagnostic tests, it is easy to combine with Medicines and exhibits in the clinically used dosages no antigenic or allergenic properties.
HES bindet in beträchtlichem Umfang Wasser an der Oberfläche der kugelförmigen HES Nanopartikel. Die Wasserbindungskapazität beträgt in der Regel das 20 fache des Eigengewichtes der HES Nanopartikel. HES wirkt ausserdem über eine kurzfristige Erhöhung des kolloidalen Drucks (KOD) und verschliesst potentiell endotheliale Lücken durch sein hohes Molekulargewicht, und wirkt dadurch der physiologischen bzw. pathologisch erhöhten Gefäßpermeabilität entgegen.HES binds in considerable Scope water at the surface the spherical one HES nanoparticles. The water binding capacity is usually 20 times the net weight of the HES nanoparticles. HES also has one short-term increase of colloidal pressure (KOD) and potentially occludes endothelial Gaps by its high molecular weight, and thereby acts the physiological or increased pathologically Vascular permeability contrary.
Zusammenfassung der ErfindungSummary the invention
Im Zuge der Untersuchungen, die zu dieser Erfindung geführt haben, wurde eine einfache Methode gefunden, um den für die Bildgebung sehr nachteiligen Effekt der schnellen Diffusion (=Extravasation) von unspezifischen Gd-Komplexen in den interstitiellen Raum deutlich zu verlangsamen.in the Course of investigations that have led to this invention, A simple method was found to be very detrimental to imaging Effect of rapid diffusion (= extravasation) of nonspecific Slowing down Gd complexes in the interstitial space significantly.
Kombiniert man sehr gut wasserlösliche niedermolekulare Gd-Komplexe in einem geeigneten Verhältnis mit kolloidal gelösten Biopolymeren so wird nicht nur wie oben beschrieben ein erhebliches Volumen Wasser an das Biopolymer gebunden sondern überraschenderweise und bisher nicht beschrieben werden auch darin molekulardispers gelöste Gd-Komplexe.combined you very well water-soluble low molecular weight Gd complexes in a suitable ratio with colloidally dissolved Biopolymers so not only as described above a considerable Volume of water bound to the biopolymer but surprisingly and not yet described are molecularly dispersed therein dissolved Gd complexes.
Die Wasserhülle der HES Nanopartikel dient somit als zeitweiliger Speicher für die verwendeten Gd-Komplexe, mit dem Effekt einer verzögerten Extravasation der Gd-Komplexe in den interstitiellen Raum. Die Erhöhung des kolloidosmotischen Druckes und das in der Literatur postulierte Verschliessen endothelialer Lücken unterstützt und verstärkt den Effekt der beabsichtigten Verzögerung der Extravasation.The water shell the HES nanoparticle serves as a temporary storage for the used Gd-complexes, with the effect of a delayed Extravasation of the Gd complexes in the interstitial space. The increase of colloid osmotic Pressure and the postulation in the literature supports endothelial gaps and supports reinforced the effect of the intended extravasation delay.
Die erfinderische Kombination von HES Nanopartikeln und Gd-Komplexe erlaubt die einfache Herstellung und Verwendung von MR Kontrastmitteln in der Ganz-Körperdarstellung insbesondere der Angiographie mit konventionellen MR Tomographen und vermeidet die Nachteile der mit anderen Lösungsansätzen verbundenen Risiken und die hohen Kosten.The inventive combination of HES nanoparticles and Gd complexes allows the easy production and use of MR contrast agents in the whole body representation in particular angiography with conventional MR tomographs and avoids the disadvantages of the risks associated with other approaches and the high costs.
Diese Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf Gd-DTPA und GAdobutrol in Kombination mit Hydroxyethylstärke mit einem Molekulargewicht (Mw) zwischen 450 kD und 100 kD und C2/C6-Substitutionsgraden im Bereich von 0,7 bis 0,3These The invention preferably relates to Gd-DTPA and GAdobutrol in Combination with hydroxyethyl starch having a molecular weight (Mw) between 450 kD and 100 kD and C2 / C6 substitution levels in the Range from 0.7 to 0.3
Das beanspruchte Produkt enthält das Gd-DTPA vorzugsweise in einer 0,25–0,5 molaren, das Gadobutrol in einer 0,5–1 molaren Konzentration und HES in Bereich der medizinisch verwendeten Konzentration von 4–10% (w/w) und darüber. Das Volumen der Lösung kann so gewählt werden, daß sowohl die i.v.Bolus Anwendung als auch eine i.v.Infusion möglich ist. Die Primärbehältnisse umfassen übliche pharmazeutisch verwendete Behältnisse aus Glas oder Kunststoff wie auch vorgefüllte Spritzen, Kartuschen bzw. andere geeignete Applikationssysteme, die das Kontrastmittel und das Biopolymer in getrennten Kompartimenten (z.Bsp.: Doppelkammerspritze) des Applikationssystems enthalten können.The claimed product contains the Gd-DTPA preferably in a 0.25-0.5 molar, the gadobutrol in a 0.5-1 molar concentration and HES in the field of medically used Concentration of 4-10% (w / w) and above. The volume of the solution can be chosen like that be that both the i.v.Bolus application as well as an i.v.Infusion is possible. The primary containers include usual pharmaceutically used containers made of glass or plastic as well as prefilled syringes, cartridges or other suitable application systems containing the contrast agent and the biopolymer in separate compartments (eg: double-chamber syringe) may contain the application system.
Unabhängig von der bevorzugt beanspruchten Kombination ist zu erwarten, dass auch andere Gd-Komplexe mit gleichen oder mit Gd-DTPA bzw. Gadobutrol vergleichbaren Eigenschaften in Kombination mit HES oder anderen in der klinischen Praxis geeigneten Biopolymeren die gewünschten Eigenschaften zeigen und somit in diese Erfindung mit eingeschlossen sind.Regardless of the combination preferred, it is to be expected that other Gd complexes will also be combined with the same or comparable properties with Gd-DTPA or gadobutrol exhibit the desired properties with HES or other biopolymers suitable in clinical practice and thus are included in this invention.
Detaillierte Offenlegung der Erfindungdetailed Disclosure of the invention
Besondere Aufmerksamkeit ist auf die Auswahl eines geeigneten kollidalen Bioplymers zu verwenden.Special Attention is paid to the selection of a suitable collidual bioplymer to use.
Während Dextrane und Gelatine durch Molgewichtsmittelwerte (Massenmittel, Mw bzw. Zahlenmittel der molaren Masse, Mn) charakterisiert werden und diese Kennzahlen für die biologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Kolloide relevant sind, spielen bei HES weitere Kennzahlen, die den Ort und das Ausmass der C2/C6-Hydroxyethylierung beschreiben, für seine biologischen Eigenschaften eine wesentliche Rolle (Lit. Treib et al. 1999). Es wird zwischen hoch- (HES 450/0,7), mittel- (HES 200/0,5) und niedrigsubstituierten HES Typen (HES 130/0,4) bei gleichzeitiger Variation des Molekulargewichtes unterschieden.While Dextrane and gelatin by molecular weight averages (mass average, Mw or Number average molar mass, Mn) are characterized and these Key figures for the biological and pharmacokinetic properties of these colloids are relevant, play at HES more metrics, the place and the Extent of C2 / C6-hydroxyethylation describe, for his biological properties an essential role (Lit. al. 1999). It is between high (HES 450 / 0.7), medium (HES 200 / 0.5) and low-substituted HES types (HES 130 / 0.4) at the same time Differentiation of the molecular weight distinguished.
Das optimale Nutzen Risiko Verhältnis für die erfinderische Anwendung ist erreicht, wenn sich in vivo ein Molekulargewicht bzw eine Molekulargewichtsverteilung einstellt, welches knapp oberhalb der Nierenschwelle (ca. 60.000 bis 70.000 Dalton) liegt also möglichst wenige primär nierengängige und möglichst wenige hochmolekulare (> 450 kD, Mw) Bestandteile enthält. Der C2/C6-Substitutionsgrad der erfindungsgemässen HES Materialien sollte im Bereich 0,7–0,4 liegen.The optimal benefit risk ratio for the inventive application is achieved when in vivo a molecular weight or adjusts a molecular weight distribution, which is just above the renal threshold (about 60,000 to 70,000 daltons) is as possible few primary kidney common and as possible few high molecular weight (> 450 kD, Mw) contains components. The C2 / C6 degree of substitution of the inventive HES materials should in the range 0.7-0.4 lie.
Über die genannten Parameter kann auch das Verteilungsverhalten der HES Nanopartikel vermutlich auch in Kombination mit Gd-Komplexen bezüglich ihrer Anreicherung im RES bzw. in der Haut gesteuert werden und damit ihr Nebenwirkungsprofil beeinflusst werden.About the mentioned parameters can also be the distribution behavior of the HES nanoparticles probably also in combination with Gd-complexes regarding their Enrichment in the RES or in the skin to be controlled and thus their side effect profile can be influenced.
Die erfinderische Zusammensetzung des Kombinationspräparates bezieht sich auf die Verwendung von Gd-DTPA. Es ist aber vorherzusehen, dass andere Gd-Komplexe mit ausreichender Wasserlöslichkeit wie beispielhaft GD-DOTA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-DO3A oder Gadobutrol mit gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung des Kombinationspräparates eingeschlossen werden.The inventive composition of the combined preparation refers to the Use of Gd-DTPA. However, it is foreseeable that other Gd complexes with sufficient water solubility as exemplified GD-DOTA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-DO3A or gadobutrol with the same or similar Composition of the combined preparation are included.
Die erfinderische Zusamensetzung kann in der in der Pharmazeutischen Technologie bekannten Weise variiert werden unter Verwendung von Zusätzen, die antimikrobielle, antioxidative, solubilisierende oder viskositäterhöhende Eigenschaften aufweisen und die Anwendung verbessern oder die Qualität der beanspruchten Produkte verbessert.The inventive composition can in the pharmaceutical Technology known to be varied using additives the antimicrobial, antioxidant, solubilizing or viscosifying properties and improve the application or quality of the claimed Products improved.
Zur Sicherstellung der Sterilität und Pyrogenfreiheit der beanspruchten Zusammensetzung können die in der pharmazeutischen Wissenschaft üblichen Verfahren wie Sterilisation mit gespannten Wasserdampf im Endbehältnis, Pasteurisieren, Sterilfiltration über ein geeignetes Membranfilter unter aseptischen Bedingungen sowie Ultrafiltration angewendet; diese Verfahren können sofern notwendig auch auf Zwischenprodukte angewendet werden.to Ensuring sterility and pyrogen free of the claimed composition can be used in the pharmaceutical science usual procedures such as sterilization with strained water vapor in the final container, pasteurization, sterile filtration over a suitable membrane filter under aseptic conditions as well as ultrafiltration applied; these methods can if necessary, also be applied to intermediates.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann direkt erfolgen, dadurch das das Biopolymer als Feststoff in die vorher hergestellte Lösung des Gd-Komplexes eingebracht und zur Auflösung gebracht wird oder aber dadurch dass getrennt vorgefertige Lösungen beider Komponenten in dem vorgesehene Mischungsverhältnis zusammengegeben und zum Endprodukt weiterverarbeitet werden.The Preparation of the inventive Composition can be done directly, thus the biopolymer introduced as a solid in the previously prepared solution of the Gd complex and brought to dissolution or by doing that separately prefabricated solutions of both Components combined in the intended mixing ratio and the Be further processed end product.
Der pH-Wert der erfindungsgemässen Zusammensetzung sollte im Bereich 4,5 bis 7,5 eingestellt, um die Hydrolyse der Biopolymere einerseits bei pH-Werten ausserhalb des beanspruchten Bereichs zu reduzieren und auch um die Stabilität des Gd-Komplexes (Unterbindung der Dissociation) in der Lösung bei Unterschreiten des beanspruchten Bereiches zu gewährleisten.Of the pH of the inventive Composition should be adjusted in the range 4.5 to 7.5 to the Hydrolysis of the biopolymers on the one hand at pH values outside the claimed area and also to the stability of the Gd complex (ligation the dissociation) in the solution to fall below the claimed range.
Die Anwendung des erfindungsgemässen Kombinationspräparates kann sowohl über ein i.v. Bolus Applikation wie auch über eine i.v. Infusion erfolgen. Die Bolus Injektion erfolgt in der Regel unter Verwendung einer 0,5 molaren Konzentration des Gd-Komplexes, bei der Infusionsanwendung wird eine geringere Konzentration von z.Bsp. 0,25 mol bezogen auf den Gd-Komplex mit einem entsprechend höheren Applikationsvolumen angewendet.The Application of the inventive combination preparation can both over an i.v. Bolus application as well as an i.v. Infusion done. The bolus injection is usually done using a 0.5 molar concentration of the Gd complex, in the infusion application is a lower concentration of z.Bsp. 0.25 mol based on applied the Gd complex with a correspondingly higher application volume.
Als Abgabebehältnis sind die in der pharmazeutischen Praxis üblichen Behältnisse eingeschlossen, die entweder aus Glas mit den pharmazeutisch üblichen Qualitätsabstufungen bezüglich ihrer Oberfächenvergütung (Glasart I-II) bestehen oder aus medical grade Polymermaterialien (PE, PET, PVC, COC). Die Abgabebehältnisse können entweder als konventionelle Primärbehältnisse (Ampulle, Injektionsvial, Infusionsflasche, -beutel) gestaltet werden oder aber vorgefüllte Systeme (Spritzen, Kartuschen), welche die für den diagnostischen Zweck geeignete Menge der erfindungsgemässen Kombination in einer direkt anwendungsbereiten Ausbeitungsform enthaltenAs a delivery container, the usual containers in pharmaceutical practice are included, which consist either of glass with the usual pharmaceutical quality gradations with respect to their Oberfächenvergütung (glass type I-II) or medical grade polymer materials (PE, PET, PVC, COC). The dispensing containers can either be used as conventional primary containers (ampoule, Injektionsvial, Infusionsfla or filled-in systems (syringes, cartridges) which contain the appropriate amount for the diagnostic purpose of the combination according to the invention in a directly ready-to-use preparation form
Beispiel 1example 1
Herstellung einer sterilen Lösung von Gd-DTPA und HES aus den Ausgangsstoffenmanufacturing a sterile solution of Gd-DTPA and HES from the starting materials
Ein
Abgabebehältnis
mit 10 ml steriler Injektionslösung
der folgenden Zusammensetzung
Beispiel 2Example 2
Herstellung einer sterilen Lösung von Gd-DTPA und Acetylstärke:Producing a sterile solution of Gd-DTPA and acetyl starch:
Ein
Abgabebehältnis
mit 10 ml steriler Injektionslösung
der folgenden Zusammensetzung
Beispiel 3Example 3
Herstellung einer sterilen Lösung von Gd-DTPA und HES durch Mischen von Lösungen der KomponentenProducing a sterile solution of Gd-DTPA and HES by mixing solutions of the components
Ein
Abgabebehältnis
mit 10 ml steriler Injektionslösung
der folgenden Zusammensetzung
Beispiel 4Example 4
Herstellung einer sterilen Lösung von Gadobutrol und HES durch Mischen von Lösungen der KomponentenProducing a sterile solution of gadobutrol and HES by mixing solutions of the components
Ein
Abgabebehältnis
mit 10 ml steriler Injektionslösung
der folgenden Zusammensetzung
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