DE102004005660A1 - Producing a lyophilized pharmaceutical material involves injection of a solution of the material into a vertical freezer pipe and precipitation of the resulting ice particles by gravity - Google Patents

Abstract

Producing a lyophilized pharmaceutical material involves injection of a solution of the material in droplet form into an evacuated vertical freezer pipe, precipitation of the resulting ice particles by gravity, and collection of them for a drier pipe. An independent claim is also included for a plant for implementation of the proposed method.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials, bei welchem das pharmazeutische Material zunächst mittels eines Lösungsmittels in eine flüssige Lösung überführt wird und nachfolgend die Lösung lyophilisiert wird. Die Erfindung betrifft ferner auch eine derartige Vorrichtung zur Herstellung eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials.The The invention relates to a method for producing a lyophilized pharmaceutical material in which the pharmaceutical material first by means of a solvent is transferred into a liquid solution and subsequently the solution is lyophilized becomes. The invention also relates to such a device for the preparation of a lyophilized pharmaceutical material.

Die Gefriertrocknung oder Lyophilisation ist in der pharmazeutischen Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert oder auf andere Weise inaktiviert werden. In der Lebensmittelindustrie dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z. B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen, sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.The Freeze-drying or lyophilization is in the pharmaceutical Industry an important process for the stabilization of substances and preparations in aqueous solution be hydrolyzed or otherwise inactivated. In the food industry It serves to preserve hydrous products without cooling longer Time to be stored, for. As meals for space flights or expeditions, as well for the production of high quality aqueous Dry extracts.

Viele biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel in Zukunft noch zunehmen wird, sind hydrolyseempfindlich. Deshalb ist zu erwarten, daß auch der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität zunehmen wird.Lots biotechnologically produced substances, their significance as pharmaceuticals will increase in the future, are susceptible to hydrolysis. Therefore is to be expected that too the need for freeze-drying capacity will increase.

Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der EP 0278039 A , EP 0343569 B und WO 97/20181 u.a. bekannt und wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere bio logischen bzw. medizinischen oder allgemein pharmazeutischen Materialien, aber auch von Lebensmitteln, Aromastoffen oder dergleichen verwendet. Bei dieser als Sublimationstrocknung bezeichneten Technik wird das Material im Vakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile, wie Wasser, ausgefroren und in gefrorenem Zustand verdampft werden. Bei typischen biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität während des Prozesses. Bei den bekannten Verfahren ist vor allem ein ineffizienter Wärmeübergang problematisch, Trocknungszyklen dauern typischerweise 30 bis 40 Stunden.The lyophilization or freeze-drying is for example from the EP 0278039 A . EP 0343569 B and WO 97/20181 inter alia known and is used for gentle drying and preservation of sensitive materials, such as in particular biological logical or medical or general pharmaceutical materials, but also of foods, flavorings or the like. In this technique, called sublimation drying, the material is dried in vacuo, whereby liquid components, such as water, are frozen and evaporated in the frozen state. In typical biological or medical materials, in addition to the gentle treatment, another requirement is sterility during the process. In the known methods, especially an inefficient heat transfer is problematic, drying cycles typically take 30 to 40 hours.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleinerer Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu schaffen, bei dem sowohl die Trockenzeit gegenüber üblichen Verfahren verkürzt wird, wie auch der Energieaufwand klein gehalten werden kann.Of the Invention is based on the object, an economical method for lyophilizing especially smaller amounts of material under to create sterile conditions in which both the dry season compared to usual Procedure is shortened, as well as the energy consumption can be kept small.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß ein Verfahren gemäß den Merkmalen des Patentanspruches 1 vorgeschlagen.to solution This object is achieved according to a method according to the features of claim 1 proposed.

Eine erfindungsgemäß ausgestaltete Vorrichtung ist Gegenstand des Patentanspruches 13.A designed according to the invention Device is the subject of claim 13.

Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Vorrichtung sind Gegenstand der jeweiligen Unteransprüche.advantageous Embodiments and developments of the method according to the invention and the device are the subject of the respective subclaims.

Erfindungsgemäß wird zur Lyophilisierung des zunächst in eine flüssige Lösung überführten pharmazeutischen Materials vorgeschlagen, daß

• a) die Lösung in Tröpfchenform in ein sich vertikal erstreckendes evakuiertes Einfrierrohr im oberen Bereich desselben injiziert wird, wobei das Lösungsmittel zumindest teilweise verdampft und die Tropfen zu Eispartikeln gefrieren,
• b) die Eispartikel im evakuierten Einfrierrohr unter Einwirkung der Schwerkraft nach unten fallen und
• c) im unteren Bereich des Einfrierrohres die Eispartikel gesammelt und an eine Trocknungseinrichtung zur Trocknung übergeben werden.

According to the invention for lyophilization of the first transferred into a liquid solution pharmaceutical material is proposed that

• a) the solution is injected in droplet form into a vertically extending evacuated freezing tube in the upper region thereof, the solvent evaporating at least partially and the droplets freezing into ice particles,
• b) the ice particles in the evacuated freezing tube fall down under the action of gravity and
• c) the ice particles are collected in the lower region of the freezing tube and transferred to a drying device for drying.

In der Trocknungseinrichtung werden die Eispartikel bevorzugt einem aufwärts gerichteten Gasstrom eines Trockengases ausgesetzt, in welchem sie schwebend gehalten werden und bei fortschreitender Trocknung im Gasstrom innerhalb der Trocknungseinrichtung aufsteigen und dann aus der Trocknungseinrichtung ausgetragen werden.In the drying device, the ice particles are preferably one up directed gas flow of a drying gas in which they are kept floating and as drying continues in the Gas flow ascend within the drying device and then be discharged from the drying device.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Vorrichtung werden nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispieles in der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:Further Details of the method according to the invention and the device will be described below with reference to an embodiment closer in the drawing explained. Show it:

1 in schematisierter Darstellung den Aufbau einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitenden Vorrichtung, 1 in a schematic representation of the structure of a device operating according to the inventive device,

2 in schematisierter Darstellung einen an die Vorrichtung gemäß 1 anschließbaren Sprühkopf. 2 in a schematic representation of the device according to 1 connectable spray head.

In der 1 sind die wesentlichen Bauteile einer Vorrichtung zur Herstellung eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials in ihrem Zusammenwirken dargestellt.In the 1 are the essential components of an apparatus for producing a lyophilized pharmaceutical material shown in their interaction.

Zentrales Bauteil ist ein sich in vertikaler Richtung erstreckendes und mittels einer nicht näher dargestellten Vakuumpumpe evakuierbares Einfrierrohr 2, an dessen oberen Ende eine Dosiervorrichtung 1 mit Injektor druckdicht angeschlossen ist, währenddessen das untere Ende des Einfrierrohres 2 mittels eines Schleusenventils 10 druckdicht absperrbar ist. Unterhalb des Schleusenventils 10 ist eine Schleusenkammer 11 vorgesehen, die mit einem weiter unterhalb angeordneten Trockenrohr 15 kommuniziert.Central component is a vertically extending and evacuated by means of a vacuum pump, not shown, freezing tube 2 , at the upper end of a metering device 1 with the injector pressure-tight connected, while the lower end of the freezing tube 2 by means of a lock valve 10 can be shut off pressure-tight. Below the lock valve 10 is a lock chamber 11 provided with a further below drying tube 15 communicated.

Zur Herstellung eines gefriergetrockneten, d. h. lyophilisierten Pulvers eines pharmazeutischen Materials wird zunächst in nicht dargestellter Weise das pharmazeutische Material mittels eines Lösungsmittels, beispielsweise destilliertem Wasser in eine wässrige Lösung überführt.For preparing a freeze-dried, d. H. lyophilised powder of a pharmaceutical material, the pharmaceutical material is first converted in a manner not shown in the aqueous solution by means of a solvent, for example distilled water.

Diese Lösung wird in Form von Tröpfchen mit einheitlichem Volumen durch eine Düse der beispielsweise piezoelektrisch, elektromagnetisch oder mechanisch betriebenen Dosiervorrichtung 1 in das zuvor mittels der nicht dargestellten Vakuumpumpe evakuierte Einfrierrohr 2 injiziert, wo ein Teil des Lösungsmittels infolge des vorherrschenden hohen Vakuums schnell verdampft. Die Verdampfungswärme wird den injizierten Tropfen entzogen, wobei ihre Temperatur unter den Gefrierpunkt absinkt und aus jedem Tropfen ein idealerweise annähernd kugelförmiges Eispartikel entsteht, das von einer porösen Feststoffschicht umgeben ist.This solution is in the form of droplets of uniform volume through a nozzle of, for example, piezoelectric, electromagnetically or mechanically operated metering device 1 in the previously evacuated by means of the vacuum pump, not shown freezing tube 2 injected where a portion of the solvent evaporates rapidly due to the prevailing high vacuum. The heat of vaporization is removed from the injected droplets, their temperature sinking below the freezing point and from each drop an ideally approximately spherical ice particle is formed, which is surrounded by a porous solid layer.

Die Dosiervorrichtung 1 mit dem Injektor kann beispielsweise gemäß Darstellung in 2 ausgebildet sein, wobei das Grundgehäuse 30 von einem üblichen Reduzier-T-Stück gebildet wird, welches bei 31 mittels eines Blindflansches verschlossen ist. In einen Blindflansch 29 ist über einen Andruckring 28 und Gewindestangen 27 gehaltert ein Zuführdruckrohr 26 sowie ein z. B. aus PTFE gebildeter Düseneinsatz 25 eingesetzt und mittels einer PTFE-beschichteten Gummimembran 24 abgedichtet. Durch das Zuführdruckrohr 26, das vakuumdicht und überdruckfest mit den Blindflanschen 29 und 31 verbunden ist, wird die zu trocknende Lösung in kleinen Anteilen, die jeweils dem Volumen eines Tropfens entsprechen, impulsförmig von einer nicht dargestellten Pumpe, wie sie aus der Hochdruckflüssigkeitschromatographie bekannt ist, unter die Membran 24 gefördert und von dort durch die Düse 25 in das evakuierte Rohr 26 injiziert.The dosing device 1 with the injector, for example, as shown in FIG 2 be formed, wherein the basic housing 30 from a standard Reduction Tee made at 31 is closed by a blind flange. In a blind flange 29 is over a pressure ring 28 and threaded rods 27 holds a supply pressure tube 26 and a z. B. made of PTFE nozzle insert 25 used and by means of a PTFE-coated rubber membrane 24 sealed. Through the supply pressure pipe 26 , the vacuum-tight and overpressure-proof with the blind flanges 29 and 31 is connected, the solution to be dried in small portions, each corresponding to the volume of a drop, impulsively from a pump, not shown, as it is known from high pressure liquid chromatography, under the membrane 24 conveyed and from there through the nozzle 25 into the evacuated tube 26 injected.

Daher ist die Dosiervorrichtung 1 dazu geeignet, die feinstdosierten Tröpfchen der zuvor hergestellten Lösung in das evakuierte Einfierrohr 2 zu injizieren, woraufhin die bereits beschriebenen Eispartikel innerhalb des Einfrierrohres 2 erzeugt werden.Therefore, the metering device 1 suitable for transferring the finely metered droplets of the previously prepared solution into the evacuated infeed tube 2 to inject, whereupon the already described ice particles within the freezing tube 2 be generated.

Das beim Einfrieren des Tropfens verdampfte Lösungsmittel diffundiert durch ein oder mehrere Verbindungsrohre 8, 9 in ein Kondensatorrohr 3 und friert dort an einem vorzugsweise durch ein kryogenes Gas aus einem Vorratsbehälter 4 gekühlten zylindrischen Kondensator 7 aus, der schnell und mit minimalem Energieaufwand mechanisch enteist werden kann und nicht zeitraubend abgetaut werden muß. Der Kondensator kann, wie in der 1 dargestellt, fingerförmig ausgebildet sein, oder auch als Innenwand eines Hohlzylinders.The solvent evaporated upon freezing the droplet diffuses through one or more connecting tubes 8th . 9 in a condenser tube 3 and freezes there at a preferably by a cryogenic gas from a reservoir 4 cooled cylindrical condenser 7 out, which can be mechanically de-iced quickly and with minimal energy and does not have to be defrosted time-consuming. The capacitor can, as in the 1 represented, finger-shaped design, or as the inner wall of a hollow cylinder.

Zur Enteisung wird das Kondensatorrohr 3 in regelmäßigen Abständen belüftet. Falls hierbei das Vakuum im Einfrierrohr 2 erhalten bleiben soll, sind bei den Übergängen 8, 9 Ventile vorzusehen, die während der Enteisung des Kondensators 3 geschlossen werden. Fehlen diese Absperrventile, wie es in der 1 dargestellt ist, so wird auch das Einfrierrohr 2 während der Enteisung belüftet und muß nachfolgend erneut evakuiert werden. Zur Entfernung des Kondensats kann z. B. das Kondensatorrohr 3 an seinem unteren Ende geöffnet und das entstandene Eis mit Hilfe einer rotierenden, vorzugsweise spiralförmigen Vorrichtung abgeschabt werden, die in das Kondensatorrohr 3 eingeführt wird.For defrosting the condenser tube 3 ventilated at regular intervals. If in this case the vacuum in the freezing tube 2 should be preserved, are at the transitions 8th . 9 Provide valves during de-icing of the condenser 3 getting closed. Lack of these shut - off valves, as in the 1 is shown, so is the freezing tube 2 vented during defrosting and must be subsequently evacuated again. To remove the condensate z. B. the condenser tube 3 opened at its lower end and the resulting ice with the aid of a rotating, preferably spiral-shaped device are scraped into the condenser tube 3 is introduced.

Die im Einfrierrohr 2 unter zumindest teilweiser Verdampfung des Lösungsmittels entstehenden Eispartikel fallen innerhalb des Vakuums im Einfrierrohr 2 unabhängig von ihrer Größe und Dichte unter Einwirkung der Schwerkraft gleich schnell vertikal nach unten in Richtung auf das Schleusenventil 10. Die Wärmemenge, die den injizierten Tröpfchen beim Einfrieren innerhalb des Einfrierrohres 2 entzogen wird, hängt von deren Masse ab und ist damit ungefähr der dritten Potenz des Partikelradius proportional, während die Verdampfungsgeschwindigkeit bei gegebenen Restgasdruck im Einfrierrohr 2 der Tröpfchenoberfläche und damit etwa der zweiten Potenz des Tröpfchenradius proportional ist. Je größer daher der Durchmesser der Tröpfchen ist, desto länger muß das Einfrierrohr 2 ausgebildet sein, wenn die Lösung an dessen unterem Ende, d. h. angrenzend an das Schleusenventil 10 vollständig durchgefroren sein soll, was den Idealzustand darstellt.The in the freezing tube 2 ice particles forming under at least partial evaporation of the solvent fall within the freezing tube within the vacuum 2 regardless of their size and density under the action of gravity equally fast vertically downwards towards the lock valve 10 , The amount of heat that the injected droplets freeze within the freezing tube 2 is depen- dent on their mass and is thus approximately proportional to the third power of the particle radius, while the evaporation rate at given residual gas pressure in the freezing tube 2 the droplet surface and thus about the second power of the droplet radius is proportional. Therefore, the larger the diameter of the droplets, the longer the freezing tube must be 2 be formed when the solution at the lower end, ie adjacent to the lock valve 10 should be completely frozen, which represents the ideal state.

Die solchermaßen gebildeten kugelförmigen Eispartikel fallen aus dem Einfrierrohr 2 der Schwerkraft folgend durch das geöffnete obere Schleusenventil 10 in die Schleusenkammer 11, welche unterseitig mittels des unteren Schleusenventils 13 abgesperrt ist und werden demzufolge innerhalb der Schleusenkammer 11 angesammelt.The spherical ice particles thus formed fall out of the freezing tube 2 following gravity through the opened upper gate valve 10 into the lock chamber 11 , which at the bottom by means of the lower lock valve 13 is closed off and are therefore within the lock chamber 11 accumulated.

In gewissen Zeitintervallen wird der Betrieb der Dosiervorrichtung 1 und damit das Injizieren der Tröpfchen in das Einfrierrohr 2 unterbrochen und das obere Schleusenventil 10 geschlossen. Danach wird die Schleusenkammer 11 über das mittels Dreiwegehahn 12 verschließbare und öffenbare Belüftungsrohr nach Öffnung des Dreiwegehahnes 12 belüftet und das untere Schleusenventil 13 geöffnet. Nunmehr fallen die zuvor in der Schleusenkammer 11 angesammelten gefrorenen Eispartikel aus der Schleusenkammer 11 über das geöffnete untere Schleusenventil 13 in das Trockenrohr 15, wobei die Vollständigkeit der Überführung bei adhäsiven Trockengütern gegebenenfalls durch einen Druckstoß bei der Belüftung verbessert werden kann. Danach wird das untere Schleusenventil 13 wieder geschlossen, der Dreiwegehahn 12 wird auf die Vakuumleitung umgestellt. Nachfolgend wird die Schleusenkammer 11 evakuiert und das obere Schleusenventil 10 wieder geöffnet, so daß der Injektionsvorgang in das Einfrierrohr 2 und das Ansammeln der sich dann bildenden gefrorenen Eispartikel innerhalb der Schleusenkammer 11 von neuem beginnen kann.At certain time intervals, the operation of the metering device 1 and thus injecting the droplets into the freezer tube 2 interrupted and the upper gate valve 10 closed. After that, the lock chamber 11 over the means of three-way tap 12 Lockable and openable ventilation pipe after opening the three-way cock 12 ventilated and the lower gate valve 13 open. Now they fall before in the lock chamber 11 accumulated frozen ice particles from the lock chamber 11 over the opened lower lock valve 13 in the drying tube 15 In the case of adhesive dry goods, the completeness of the transfer can be improved if necessary by a pressure surge during the aeration. After that, the lower lock valve 13 closed again, the three-way cock 12 is converted to the vacuum line. Below is the lock chamber 11 evacuated and the upper lock valve 10 opened again, so that the injection process into the freezing tube 2 and the accumulation of the then formed frozen ice particles within the lock chamber 11 can start again.

Im Trockenrohr 15 wird mittels eines Lüfters 23 ein über den Anschlußstutzen 21, das Trockenrohr 15, den Anschlußstutzen 14, das Abluftrohr 22 sowie den Kondensator 19 in einem Kreislauf geführter Gasstrom eines Trockengases erzeugt, dessen Strömungsrichtung innerhalb des Trockenrohres 15 aufwärts, d. h. in Richtung des Schleusenventils 13 gerichtet ist. Das Trockengas kann beispielsweise Luft oder auch ein geeignetes Inertgas sein.In the drying tube 15 is done by means of a fan 23 a over the connecting piece 21 , the drying tube 15 , the connecting piece 14 , the exhaust pipe 22 as well as the capacitor 19 produced in a cycle gas flow of a dry gas, whose flow direction within the drying tube 15 upwards, ie in the direction of the lock valve 13 is directed. The dry gas may be, for example, air or a suitable inert gas.

Die in das Trockenrohr 15 überführten gefrorenen Eispartikel werden im Trockenrohr 15 unter Einwirkung des Gasstromes, vorzugsweise bei einem Gasdruck, der etwas höher liegt als der Atmosphärendruck, in der aufsteigenden turbulenzarmen Strömung innerhalb des Trockenrohres 15 getrocknet. Dabei wird die Temperatur des Trockengases so geregelt, daß sie unter der Schmelz- bzw. Glasübergangstemperatur der gefrorenen Lösung bleibt. Optional kann das gefrorene Lösungsmittel in den Eispartikeln auch durch elektromagnetische Strahlung erwärmt werden, wobei eine besonders energieeffiziente Trocknung erreicht wird, wenn die Wellenlänge der Strahlung mit Maxima des Absorptionsspektrums der gefrorenen Form des Lösungsmittels übereinstimmt.The in the drying tube 15 transferred frozen ice particles are in the drying tube 15 under the effect of the gas flow, preferably at a gas pressure which is slightly higher than the atmospheric pressure, in the ascending low-turbulence flow within the drying tube 15 dried. The temperature of the drying gas is controlled so that it remains below the melting or glass transition temperature of the frozen solution. Optionally, the frozen solvent in the ice particles can also be heated by electromagnetic radiation, whereby a particularly energy-efficient drying is achieved when the wavelength of the radiation coincides with maxima of the absorption spectrum of the frozen form of the solvent.

Das Trockenrohr 15 ist in Strömungsrichtung des Gasstromes, d. h. in der Darstellung gemäß 1 vom Anschlußstutzen 21 in Richtung auf den Anschlußstutzen 14 aufwärts gerichtet annähernd konisch ausgebildet, wobei sich in dieser Strömungsrichtung gemäß Pfeil P der Innendurchmesser des Trockenrohres 15 erweitert. Aufgrund dieser Erweiterung nimmt die lineare Strömungsgeschwindigkeit des Trockengases im Trockenrohr 15 von unten nach oben ab. Die zunächst noch gefrorenen Eispartikel nehmen innerhalb des Trockenrohres 15 infolge der aufwärts gerichteten Gasströmung eine Lage ein, die durch das Kräftegleichgewicht zwischen der abwärts gerichteten Gravitation und der Reibung im aufwärts gerichteten Gasstrom bestimmt wird. Demzufolge werden die zunächst noch gefrorenen Eispartikel schwebend vom Gasstrom innerhalb des Trockenrohres 15 in dessen unteren Bereich gehalten.The drying tube 15 is in the flow direction of the gas stream, ie in the illustration according to 1 from the connecting piece 21 towards the union 14 directed upwards approximately conical, wherein in this flow direction according to arrow P, the inner diameter of the drying tube 15 extended. Due to this expansion, the linear flow velocity of the drying gas in the drying tube decreases 15 from bottom to top. The initially frozen ice particles take up inside the drying tube 15 due to the upward gas flow, a position determined by the equilibrium of forces between the downward gravity and the friction in the upward gas flow. As a result, the ice particles, which are still frozen at first, become suspended from the gas flow within the drying tube 15 held in the lower area.

Im Verlauf der nun fortschreitenden Trocknung der Eispartikel unter Verdampfung des noch vorhandenen und gefrorenen Lösungsmittels bleibt der Radius der Partikel annähernd konstant, während jedoch mit fortschreitender Trocknung ihre Dichte abnimmt, wenn das gefrorene Lösungsmittel verdampft. Durch diese Abnahme der Dichte bei nahezu konstantem Radius der Partikel wandern die allmählich abtrocknenden Partikel entsprechend dem Gleichgewicht von Gravitations- und Reibungskräften im Verlauf der Trocknung innerhalb des Trockenrohres 15 nach oben. Diese Lageveränderung kann als Indikator für den Verlauf der innerhalb des Trockenrohres 15 stattfindenden Primärtrocknung dienen.As the ice particles continue to evaporate to evaporate the remaining and frozen solvent, the radius of the particles remains approximately constant, but as drying proceeds, their density decreases as the frozen solvent evaporates. As a result of this decrease in density at a nearly constant radius of the particles, the gradually drying particles migrate according to the balance of gravitational and frictional forces in the course of drying within the drying tube 15 up. This change in position can be used as an indicator of the course of the inside of the drying tube 15 serve primary drying.

Eine Sekundärtrocknung kann entweder bei erhöhter Temperatur im gleichen Trockenrohr 15 erfolgen oder aber in einer nachgeschalteten Sekundärtrockenkammer, die in der Darstellung gemäß 1 nicht dargestellt ist. In diesem Falle einer separaten Sekundärtrockenkammer können die primärgetrockneten Partikel durch einen in das Abluftrohr 22 eingebauten Feststoffabscheider ständig aus dem Gasstrom entfernt werden.Secondary drying can be carried out either at elevated temperature in the same drying tube 15 take place or in a downstream secondary drying chamber, in the illustration according to 1 not shown. In this case, a separate secondary drying chamber, the primary dried particles through a into the exhaust pipe 22 built-solids separator are constantly removed from the gas stream.

Alternativ kann in regelmäßigen Abständen ein Produktauslaß am unteren Ende des Anschlußstutzens 21 geöffnet und die Strömungsrichtung des Trockengases vorübergehend umgekehrt werden, um die getrockneten Partikel aus dem Trockenrohr 15 auszutragen.Alternatively, at regular intervals a product outlet at the lower end of the connecting piece 21 opened and the flow direction of the drying gas to be temporarily reversed to the dried particles from the drying tube 15 unsubscribe.

Auch bei der im Trockenrohr 15 stattfindenden Trocknung wird das verdampfte und vom Trockengas transportierte Lösungsmittel durch die bereits beschriebene Kreislaufführung des Trockengases an einem zylindrischen Kondensator 20 ausgefroren, der sich im isolierten Kondensatorrohr 19 befindet und wie auch der Kondensator 7 aus einem Vorratsbehälter 16 z. B. mittels eines kryogenen Gases gekühlt wird.Also in the drying tube 15 drying takes place, the vaporized and transported by the dry gas solvent through the already described recycling of the dry gas to a cylindrical condenser 20 frozen out in the insulated condenser tube 19 located and as well as the capacitor 7 from a storage container 16 z. B. is cooled by means of a cryogenic gas.

Auch der Kondensator 20 im isolierten Kondensatorrohr 19 kann wie auch der Kondensator 7 im Kondensatorrohr 3 in regelmäßigen Abständen mechanisch enteist werden.Also the capacitor 20 in the isolated condenser tube 19 can as well as the capacitor 7 in the condenser tube 3 mechanically de-icing at regular intervals.

Der Trocknungsgrad der Partikel kann kontinuierlich verfolgt werden, und zwar durch Messung der Temperaturdifferenz zwischen dem Gaseintritt und -austritt am Trockenrohr 15 oder mit Hilfe der Absorption elektromagnetischer Strahlung in der Abluft, z. B. im Abluftrohr 22 bei Wellenlängen, die für Wasserdampf charakteristisch sind oder auch durch berührungslose Messung der Oberflächentemperatur der suspendierten Partikel mit Hilfe eines Infrarotsensors (Pyrometer). Auch Kombinationen der vorangehend erläuterten Meßverfahren sind möglich.The degree of dryness of the particles can be monitored continuously by measuring the temperature difference between the gas inlet and outlet at the drying tube 15 or with the help of the absorption of electromagnetic radiation in the exhaust air, z. B. in the exhaust pipe 22 at wavelengths that are characteristic of water vapor or by non-contact measurement of the surface temperature of the suspended particles using an infrared sensor (pyrometer). Combinations of the measuring methods explained above are also possible.

Da in der vorangehend beschriebenen Weise Anteile des vorgefrorenen Trockengutes in kurzen Zeitabständen aus dem Einfrierrohr 2 in das Trockenrohr 15 überführt und die Kondensatoren 7, 20 in jeweils kurzen Betriebspausen mechanisch enteist werden, wird eine quasi-kontinuierliche Produktion bei hoher Energieeffizienz möglich.Since in the manner described above, portions of the pre-frozen dry material at short intervals from the freezing tube 2 in the drying tube 15 transferred and the capacitors 7 . 20 mechanically de-iced during short breaks in each case, a quasi-continuous production with high energy efficiency is possible.

Der Trocknungsgrad kann laufend verfolgt und die Energiezufuhr dem Bedarf angepaßt werden, wodurch der Restfeuchtegehalt innerhalb enger Toleranzen auf den optimalen Wert eingestellt werden kann.The degree of dryness can be monitored continuously and adjust the energy input to the needs, whereby the residual moisture content can be adjusted within narrow tolerances to the optimum value.

Es versteht sich, daß die gesamte Vorrichtung bei Bedarf entsprechend der Produktanforderung sterilisiert werden kann, wobei auch eine erneute Sterilisation durch die leichte Zugänglichkeit aller Teile ohne Ausbau derselben durchgeführt werden kann.It understands that the entire device as needed according to the product requirement can be sterilized, with a re-sterilization by the easy accessibility all parts can be carried out without removing the same.

Claims (20)

Verfahren zur Herstellung eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials, bei welchem das pharmazeutische Material zunächst mittels eines Lösungsmittels in eine flüssige Lösung überführt wird und nachfolgend die Lösung lyophilisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß a) die Lösung in Tröpfchenform in ein sich vertikal erstreckendes evakuiertes Einfrierrohr im oberen Bereich desselben injiziert wird, wobei das Lösungsmittel zumindest teilweise verdampft und die Tropfen zu Eispartikeln gefrieren, b) die Eispartikel im evakuierten Einfrierrohr unter Einwirkung der Schwerkraft nach unten fallen und c) im unteren Bereich des Einfrierrohres die Eispartikel gesammelt und an eine Trocknungseinrichtung zur Trocknung übergeben werden.Process for the preparation of a lyophilised pharmaceutical material, in which the pharmaceutical material is first converted into a liquid solution by means of a solvent and subsequently the solution is lyophilised, characterized in that a) the solution in droplet form into a vertically extending evacuated freezing tube in the upper region the same is injected, wherein the solvent at least partially evaporated and freeze the drops to ice particles, b) the ice particles in the evacuated freezing tube fall down under the action of gravity and c) the ice particles are collected in the lower part of the freezing tube and transferred to a drying device for drying , Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Trocknungseinrichtung die Eispartikel einem aufwärts gerichteten Gasstrom eines Trockengases ausgesetzt werden, in welchem sie schwebend gehalten werden und bei fortschreitender Trocknung im Gasstrom innerhalb der Trocknungseinrichtung aufsteigen und aus der Trocknungseinrichtung ausgetragen werden.Method according to claim 1, characterized in that that in the drying device, the ice particles an upward Gas stream are exposed to a drying gas, in which they are floating be kept and with progressive drying in the gas stream within ascend the drying device and from the drying device be discharged. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das im Einfrierrohr und/oder der Trocknungseinrichtung verdampfte Lösungsmittel aus diesem abgeführt und an gekühlten Oberflächen eines Kondensators kondensiert wird.Method according to claim 1 or 2, characterized that this in the freezing tube and / or the drying device evaporated solvent removed from this and cooled surfaces a capacitor is condensed. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächen des Kondensators mittels kryogener Gase gekühlt werden.Method according to claim 3, characterized that the surfaces of the capacitor are cooled by means of cryogenic gases. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die gekühlten Oberflächen des Kondensators in vorbestimmten Zeitabständen mechanisch enteist werden.Method according to one of claims 3 or 4, characterized that the cooled surfaces of the capacitor mechanically de-iced at predetermined intervals. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Länge des Einfrierrohres so bemessen ist, daß am unteren Ende desselben vollständig durchgefrorene Eispartikel erhalten werden.Method according to one of claims 1 to 5, characterized that the Length of the Freezer tube is dimensioned so that at the bottom of the same Completely frozen ice particles are obtained. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß im Einfrierrohr annähernd kugelförmige Eispartikel mit einer umgebenden porösen Feststoffschicht erzeugt werden.Method according to one of claims 1 to 6, characterized that in the Freezing tube approx spherical Ice particles generated with a surrounding porous solid layer become. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß innerhalb der Trocknungseinrichtung ein über Atmosphärendruck liegender Druck erzeugt wird.Method according to one of claims 2 to 7, characterized that within the drying device on atmospheric pressure lying pressure is generated. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Trocknungseinrichtung eine turbulenzarme Gasströmung erzeugt wird, deren Strömungsgeschwindigkeit von unten nach oben abnimmt.Method according to one of claims 2 to 8, characterized that in the drying device is generated a low-turbulence gas flow, their flow velocity decreases from bottom to top. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Trockengases auf eine unterhalb der Schmelz- bzw. Glasübergangstemperatur der gefrorenen Lösung liegende Temperatur eingeregelt wird.Method according to one of claims 2 to 9, characterized that the Temperature of the drying gas to below the melting or glass transition temperature the frozen solution lying Temperature is adjusted. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Trocknungseinrichtung befindlichen Eispartikel mittels elektromagnetischer Strahlung erwärmt werden.Method according to one of claims 2 to 10, characterized that the in the drying device ice particles by means of electromagnetic Radiation heats become. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der Trocknungseinrichtung die Lage der Eispartikel im Gasstrom und/oder die von den Partikeln ausgehende Infrarotstrahlung und/oder die Temperaturdifferenz des Gasstromes in der Trocknungseinrichtung und/oder der Feuchtegehalt des Gasstromes als Maß für den Trocknungsgrad gemessen werden.Method according to one of claims 2 to 11, characterized that in the drying device, the position of the ice particles in the gas stream and / or the infrared radiation emanating from the particles and / or the Temperature difference of the gas stream in the drying device and / or the moisture content of the gas stream is measured as a measure of the degree of drying become. Vorrichtung zur Herstellung eines lyophilisierten pharmazeutischen Materials, umfassend ein sich in vertikaler Richtung erstreckendes und evakuierbares Einfrierrohr (2), an dessen oberem Ende eine Injektionsvorrichtung zum dosierten Injizieren einer aus dem pharmazeutischen Material und einem Lösungsmittel gebildeten flüssigen Lösung in Tröpfchenform in das Einfrierrohr (2) vorgesehen ist und dessen unteres Ende mittels eines Schleusenventils (10) verschließbar ist, wobei die in das Einfrierrohr injizierbaren Tröpfchen zu Eispartikeln einfrierbar sind, und ein unterhalb des Schleusenventils (10) vorgesehenes und mit dem Einfrierrohr (2) verbundenes Trockenrohr (15), innerhalb dessen ein vertikal nach oben gerichteter Gasstrom eines Trockengases erzeugbar ist, um die Eispartikel zu trocknen.Device for producing a lyophilized pharmaceutical material, comprising a vertically extending and evacuatable freezing tube ( 2 ), at the upper end of which an injection device for the metered injection of a liquid solution formed from the pharmaceutical material and a solvent in droplet form into the freezing tube (US Pat. 2 ) is provided and the lower end by means of a lock valve ( 10 ), wherein the droplets injectable into the freezing tube can be frozen into ice particles, and one below the sluice valve ( 10 ) and with the freezing tube ( 2 ) connected drying tube ( 15 ), within which a vertically upward gas flow of a drying gas can be generated to dry the ice particles. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Einfrierrohr (2) mit einem Kondensator (7) kommuniziert, dessen Oberflächen kühlbar sind, dergestalt, daß im Einfrierrohr (2) verdampftes Lösungsmittel an den Oberflächen des Kondensators (7) kondensierbar ist.Apparatus according to claim 13, characterized in that the freezing tube ( 2 ) with a capacitor ( 7 ), whose surfaces are coolable, communicates in such a way that in the freezing tube ( 2 ) evaporated solvent on the surfaces of the capacitor ( 7 ) is condensable. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Trockenrohr (15) mit einem Kondensator (20) kommuniziert, dessen Oberflächen kühlbar sind und mit dem Gasstrom aus dem Trockenrohr (15) beaufschlagbar sind, dergestalt, daß im Gasstrom enthaltenes verdampftes Lösungsmittel an den Oberflächen des Kondensators (20) kondensierbar ist.Apparatus according to claim 13 or 14, characterized in that the drying tube ( 15 ) with a capacitor ( 20 ) whose surfaces are coolable and with the gas flow from the drying tube ( 15 ) are acted upon, such that contained in the gas stream vaporized solvent on the surfaces of the capacitor ( 20 ) is condensable. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen Einfrierrohr (2) und Trockenrohr (15) eine Schleusenkammer (11) vorgesehen ist, die zum Einfrierrohr (2) hin mittels des Schleusenventils (10) absperrbar ist und zum Trockenrohr (15) hin mittels eines Schleusenventils (13) absperrbar ist.Device according to one of claims 13 to 15, characterized in that between freezing tube ( 2 ) and drying tube ( 15 ) a lock chamber ( 11 ) provided to the freezing tube ( 2 ) by means of the lock valve ( 10 ) is shut off and the drying tube ( 15 ) by means of a lock valve ( 13 ) can be shut off. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Schleusenkammer (11) über eine verschließbare Leitung belüftbar ist.Apparatus according to claim 16, characterized in that the lock chamber ( 11 ) is ventilated via a closable conduit. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Trockenrohr (15) mit einem Feststoffabscheider zum Austragen der getrockneten Partikel ausgerüstet ist.Device according to one of claims 13 to 17, characterized in that the drying tube ( 15 ) is equipped with a solids separator for discharging the dried particles. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Trockenrohr (15) konisch mit sich in Strömungsrichtung des Gasstromes vergrößerndem Innendurchmesser ausgebildet ist.Device according to one of claims 13 to 18, characterized in that the drying tube ( 15 ) is conically formed with in the flow direction of the gas stream magnifying inner diameter. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß dem Trockenrohr nachgeordnet eine Sekundärtrockenkammer zum Nachtrocknen der aus dem Trockenrohr (15) ausgetragenen Partikel vorgesehen ist.Device according to one of claims 13 to 19, characterized in that downstream of the drying tube a secondary drying chamber for subsequent drying of the drying tube ( 15 ) discharged particles is provided.