DE102004005009A1

DE102004005009A1 - Verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung von Indapamid

Info

Publication number: DE102004005009A1
Application number: DE102004005009A
Authority: DE
Inventors: Andrejka Kramar; Franc Vrečer; Irena Petrišič; Stanka Perc
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2005-09-01
Also published as: ZA200607156B; UA89628C2; EA200600957A1; DE602005020116D1; EP1713452A2; EP1713452B1; WO2005074884A2; ATE461694T1; EA011810B1; NO20063868L; WO2005074884A3

Abstract

Verzögert freisetzende Zusammensetzungen von Indapamid werden beschrieben, die aus einer Direktverpressungsmischung hergestellt werden können und eine verbesserte Stabilität und eine hohe Einheitlichkeit des Gehalts haben.

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung von Indapamid, die in der Form einer durch ein Direktverpressungsverfahren erhältlichen Tablette vorliegen kann.
Hintergrund der Erfindung
Verzögert freisetzende Formulierungen ermöglichen, Dosierungsschemata von Wirkstoffen, besonders für solche, die oral an Patienten verabreicht werden, zu verringern. Die Vorteile von verringerten Dosierungen für die Patienten sind verbesserte Bequemlichkeit, bessere Gewissheit der Befolgung, Verringerung der Ernsthaftigkeit und Häufigkeit von Nebenwirkungen, da derartige Formulierungen im Wesentlichen konstante Blutspiegel beibehalten und die Schwankungen vermeiden, die mit den herkömmlichen schnell freisetzenden Formulierungen verbunden sind, die mehr als einmal am Tag verabreicht werden.
Verzögerte Freisetzung kann u.a. erzielt werden, indem spezielle Materialien zur Bildung einer hydrophilen oder lipophilen Matrix innerhalb der Formulierung oder spezielle Beschichtungen auf der Formulierung verwendet werden.
Zwei allgemeine Verfahren können verwendet werden, um Tabletten mit hydrophiler Matrix zu erhalten. Das erste Verfahren ist ein Direktverpressungsverfahren und beinhaltet das direkte Mischen der trocknen Bestandteile der gewünschten Formulierung, gefolgt von einem Verpressungsschritt, um Tabletten herzustellen. Für ein derartiges Verfahren sind Hilfsstoffe mit guten Verpressungseigenschaften notwendig, und eine sehr gute Homogenität der Pulvermischung ist zwingend erforderlich. Das zweite Verfahren ist Feuchtgranulation. In diesem Fall wird das Pulver, das nach dem anfänglichen Mischen der Bestandteile erhalten wird, unter Verwendung angemessener Mengen von Granulationsflüssigkeit granuliert. Nach Trocknen und der Zugabe von anderen Hilfsstoffen, sofern notwendig, hat das Granulat gewöhnlich gute Kompressibilitätseigenschaften.
Verzögernd freisetzende Formulierungen von Indapamid sind bekannt.

EP-B-519 820 offenbart Matrixtabletten zur verzögerten Freisetzung von Indapamid, bei denen die verzögerte Freisetzung durch die Verwendung von speziellen Mengen an Methylhydroxypropylcellulose und Polyvidon gesteuert wird. Das Verfahren zur Herstellung der Tabletten beinhaltet einen Feuchtgranulierungsschritt, bei dem das Indapamid, Polyvidon und Lactose mit einer wässrigalkoholischen Granulierungsflüssigkeit kombiniert werden, um Granulate zu ergeben, die dann getrocknet und mit der Methylhydroxypropylcellulose vermischt werden. Schließlich wird ein Gleitmittel zugegeben, und die Mischung wird verpresst, um Tabletten zu ergeben.

Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von Indapamidtabletten wird von G. Damien et al. in einem Überblicksartikel in Clin. Pharmacokinetic 1999, 37 Nachtrag 1, Seite 13 – 19 beschrieben, dass sich von dem in EP-B-519 820 beschriebenen durch die Verwendung von Wasser als Granulierungsflüssigkeit unterscheidet.

Jedoch führen diese Verfahren des Standes der Technik zu Tabletten, die hohe Schwankungen bezüglich ihres Gehalts zeigen, was für pharmazeutische Zubereitungen, die aktive Bestandteile an den menschlichen Körper verabreichen, höchst unerwünscht ist. Abgesehen von dieser geringen Einheitlichkeit, was den Gehalt der Tabletten betrifft, leiden derartige Tabletten auch an wesentlichen Änderungen im Auflösungsprofil, wenn frisch hergestellte Tabletten mit solchen verglichen werden, die für einige Zeit gelagert wurden. Es ist klar, dass Stabilität des Auflö sungsprofils auch nach Lagerung ein grundlegender Faktor ist, der die Qualität einer pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflusst.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die nicht nur eine verzögerte Freisetzung von Indapamid zur Verfügung stellen kann, sondern auch die oben erwähnten Probleme der Zusammensetzungen des Standes der Technik der unerwünscht hohen Schwankungen hinsichtlich der Gehaltseinheitlichkeit und des Auflösungsprofils vermeidet.

Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch die verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 12 gelöst. Die Erfindung ist außerdem auf das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 gerichtet.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäße verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung enthält

(a) Indapamid oder ein Hydrat oder ein Solvat oder ein Salz davon,
(b) Oligosaccharid oder Polysaccharid oder eine Mischung davon als Hilfsstoff zur Direktverpressung und
(c) Cellulosederivat als hydrophilen Matrixbildner.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass durch die Verwendung des speziellen Hilfsstoffs zur Direktverpressung (b) in Verbindung mit dem speziellen hydrophilen Matrixbildner (c) eine Zusammensetzung erhalten wird, die durch Direktverpressungsverfahren zu Dosierungsformen wie Tabletten verarbeitet werden kann, ohne dass Feuchtgranulierungsschritte verwendet werden müssten. Obwohl kein Feuchtgranulierungsschritt eingesetzt wird, ist die Dosierungseinheitlichkeit der erhaltenen Zusammensetzung ausgezeichnet. Dieser Umstand ist überraschend, da G. Damien et al. in dem zuvor erwähnten Artikel angeben, dass eine hohe Dosierungseinheitlichkeit kaum durch Direktverpressung erhalten werden kann.

Weiterhin hat es sich auch gezeigt und ist in den Beispielen genauer beschrieben, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung von Indapamid nur sehr kleine Unterschiede bezüglich des Auflösungsprofils zeigt, wenn frisch zubereitete Zusammensetzungen mit solchen verglichen werden, die für einige Zeit in einer feuchten Atmosphäre gelagert wurden.

Daher verbindet die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung offensichtlich die vorteilhafte Eigenschaft, die gewöhnlich einem Feuchtgranulierungsverfahren zugeschrieben wird, nämlich eine hohe Homogenität, mit den Vorteilen eines Direktverpressungsverfahrens, nämlich die Vermeidung von Granulierungsflüssigkeiten, die der Hauptgrund von Instabilität von Dosierungsformen sein können und zudem einen zusätzlichen Trocknungsschritt zur Entfernung der Granulierungsflüssigkeit erfordern, um die endgültige Dosierungsform zu ergeben.

Das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Indapamid kann auch in Form eines Hydrats davon vorliegen. Der Wassergehalt eines Hydrats hängt von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ab und kann gewöhnlich im Fall des Hemihydrats bis zu 3% sein. Ein nützliches Hydrat ist Indapamidhemihydrat.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in verschiedenen Formen vorliegen, vorzugsweise in solchen, die eine orale Verabreichung erlauben. Die Zusammensetzung liegt besonders bevorzugt in Form von Tabletten vor. Jede Form, die zur Verabreichung auf dem oralen Wege dient, enthält gewöhnlich Indapamid oder Indapamidhydrat oder ein Solvat oder ein Salz davon in einer Menge von 1,5 bis 5 mg, bezogen auf Indapamid.

Es hat sich weiter gezeigt, dass pharmazeutische Zusammensetzungen bevorzugt sind, die Indapamid oder ein Hydrat davon in Form von Teilchen mit speziellen Größen enthalten. Der Grund liegt darin, dass die Teilchengröße einen Einfluss auf Gehaltseinheitlichkeit sowie das Freisetzungsprofil der Zusammensetzungen haben kann. Teilchen von Indapamid oder einem Hydrat davon sind bevorzugt, die eine Teilchengrößenverteilung von 90% der Teilchen < 80 μm, vorzugsweise 90 % der Teilchen < 70 μm, und 50% der Teilchen < 40 μm, vorzugsweise 50% der Teilchen < 30 μm, haben, wie durch Laserdiffraktometrie bestimmt wird.

Der spezielle Hilfsstoff zur Direktverpressung (b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verleiht der Zusammensetzung hauptsächlich eine gute Fließfähigkeit und Verpressbarkeit und erlaubt daher ihre einfache und zufriedenstellende Direktverpressung. Dieser Hilfsstoff zur Direktverpressung ist mindestens ein Oligosaccharid oder mindestens ein Polysaccharid. Jedoch ist eine Mischung aus mindestens einem Oligosaccharid und mindestens einem Polysaccharid ein bevorzugter Hilfsstoff zur Direktverpressung (b). Geeignete Oligosaccharide sind Verbindungen mit 2 bis 6 und vorzugsweise 2 bis 3 Monosaccharideinheiten. Geeignete Polysaccharide sind Verbindungen, die mehr als 6 Monosaccharideinheiten enthalten.

Das Oligosaccharid ist vorzugsweise aus der Gruppe von Lactose und Sucrose ausgewählt. Eine besonders geeignete Lactose ist α-Lactose und vorzugsweise α-Lactosemonohydrat.

Das Polysaccharid ist vorzugsweise aus Verbindungen mit 200 bis 10.000, insbesondere 500 bis 10.000 Monosaccharideinheiten ausgewählt. Diese Monosaccharideinheiten sind vorzugsweise Glucoseeinheiten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Polysaccharid aus Cellulose und vorzugsweise pulverförmiger Cellulose, manchmal auch als Cellulosepulver bezeichnet, ausgewählt. Andere Formen der Cellulose können auch verwendet werden, aber diese Formen sind gewöhnlich nicht bevorzugt, beispielsweise zeigt mikrokristalline Cellulose eine relativ hohe Hygros kropizität, die einen negativen Einfluss auf die Stabilität der endgültigen Zusammensetzung haben kann.

Eine bevorzugte Mischung, die als Hilfsstoff zur Direktverpressung (b) verwendet wird, enthält 70 bis 80 Gew.-% Oligosaccharid und 20 bis 30 Gew.-% Polysaccharid, bezogen auf das Gewicht der Mischung.

Eine noch bevorzugtere Mischung (b) enthält 73 bis 77 Gew.-% Oligosaccharid und 24 bis 27 Gew.-% Polysaccharid.

Die bevorzugteste Mischung (b) enthält etwa 75 Gew.-% Oligosaccharid und etwa 25 Gew.-% Polysaccharid.

Der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene hydrophile Matrixbildner (c) ist ein Cellulosederivat, das hauptsächlich dazu dient, dass erwünschte Auflösungsprofil von Indapamid zu erreichen, so dass eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils erhalten wird.

Dieses Cellulosederivat kann ein Cellulosederivat oder eine Mischung sein. Es ist bevorzugt, dass dieses Cellulosederivat aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose ausgewählt ist. Das bevorzugte Cellulosederivat ist Hydroxypropylmethylcellulose.

Die Hydroxypropylmethylcellulose ist käuflich in verschiedenen Viskositätsgraden erhältlich. Es hat sich gezeigt, dass eine Hydroxypropylmethylcellulose besonders vorteilhaft ist, die eine Viskosität von 1.000 bis 100.000 cps aufweist. Das besonders bevorzugte Cellulosederivat ist eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 1.000 bis 15.000 cps.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ist bevorzugt, die

(a) 0,5 bis 5 Gew.-% Indapamid oder eines Hydrats oder ei nes Solvats oder eines Salzes davon, bezogen auf Indapamid,
(b) 40 bis 80 Gew.-% Hilfsstoff zur Direktverpressung und
(c) 10 bis 50 Gew.-% hydophilen Matrixbildners

enthält.

Außer den Bestandteilen (a), (b) und (c) kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die vorzugsweise in Form von Tabletten vorliegt, auch andere in der Technik übliche Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, wie Bindemittel, Schmiermittel, Gleitsubstanzen und Kombinationen davon enthalten.

Die Mengen dieser zusätzlichen Bestandteile sind für Bindemittel 1 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-%, für Schmiermittel 0,2 bis 3%, vorzugsweise 0,2 bis 1,0 Gew.-% und für Gleitsubstanzen 0,1 bis 0,5%, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 Gew.-%.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereit, bei dem

(i) Indapamid oder ein Hydrat oder ein Solvat oder ein Salz davon (a), Hilfsstoff zur Direktverpressung (b) und hydrophiler Matrixbildner (c) und gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bestandteile trocken gemischt werden, und
(ii) gegebenenfalls die erhaltene Mischung zu der gewünschten Form verpresst wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform in Schritt (i) werden die Bestandteile (a), (b) und (c) mit gegebenenfalls vorhandenem Bindemittel und Gleitsubstanzen trocken gemischt, und zu dieser Mischung wird ein Schmiermittel gegeben, und die Mischung wird homogenisiert. Schließlich wird die homogenisierte Mischung zu der gewünschten Form, vorzugsweise Tabletten, verpresst.

Jede geeignete feste Dosierungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann mit üblichen Beschichtungssubstanzen, wie Polymeren, beschichtet werden. Solche Beschichtungen können einen zusätzlichen oder die gesteuerte Freisetzung abwandelnden Effekt zur Verfügung stellen oder können dazu dienen, den Geschmack oder Geruch zu maskieren oder die Stabilität der Dosierungsform weiter zu verbessern.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Kombination von Indapamid oder einem Hydrat davon mit dem speziellen Hilfsstoff zur Direktverpressung (b) und dem speziellen hydrophilen Matrixbildner (c) zu Zusammensetzungen führt, die nicht unter den Problemen der inakzeptabel hohen Schwankungen hinsichtlich der Gehaltseinheitlichkeit und Stabilität der Auflösungsprofile leiden. Es ist auch sehr vorteilhaft, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in trocknem Zustand zu der gewünschten Form, wie Tabletten, direktverpresst werden können, ohne dass ein Feuchtgranulatierungsschritt zur Gewährleistung hoher Homogenität erforderlich wäre. Dennoch zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten nur leichte Schwankungen bezüglich ihres Indapamidgehaltes und sie weisen auch Auflösungsprofile auf, die sich nicht signifikant unterscheiden, wenn frisch zubereitete Zusammensetzungen mit solchen verglichen werden, die in einer feuchten Atmosphäre gelagert wurden. Schließlich haben Kontrollen während des Verfahrens gezeigt, dass die relative Standardabweichung bezogen auf die Gewichtsschwankungen von erfindungsgemäßen Tabletten auf einer Tablettiermaschine, die bei verschiedenen Verpressungsgeschwindigkeiten arbeitet, gewöhnlich in einem Bereich von nur 0,8 bis 1,5% liegt. Folglich zeigen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wesentliche Vorteile gegenüber den verzögert freisetzenden Formulierungen von Indapamid, die im Stand der Technik bekannt sind.

Die Erfindung wird im Folgenden eingehender unter Bezug auf Beispiele veranschaulicht.

Beispiele 1–4
Verfahren zur Herstellung von Tabletten
Tabletten wurden hergestellt, indem ein Direktverpressungsverfahren (Beispiele 3 und 4) und für Vergleichszwecke ein Feuchtgranulierungsverfahren (Beispiele 1 und 2, Vergleich) verwendet wurde.
Für Beispiele 1 und 2 (Feuchtgranulierungsverfahren) wurden Indapamid, Polyvidon (Bindemittel) und Lactose gesiebt. Die gesiebten Materialien wurden trocken vermischt und dann mit Wasser in Beispiel 1 oder einer Wasser/Ethanollösung (50%/50% bezogen auf das Gewicht) in Beispiel 2 in herkömmlicher Weise granuliert. Die erhaltenen feuchten Granulate wurden getrocknet, bis das Granulat einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2 Gew.-% an Wasser aufwies. Die getrockneten Körnchen wurden gesiebt und mit Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat (Schmiermittel) und Siliciumdioxid, kolloidal wasserfrei, (Gleitsubstanz) vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine verpresst, um Tabletten zu ergeben.
In Beispielen 3 und 4 (Direktverpressungsverfahren) wurden Indapamid und alle Hilfsstoffe und zusätzlichen Bestandteile gesiebt. Die gesiebten Materialien wurden mit Ausnahme von Magnesiumstearat (Schmiermittel) trocken vermischt. Das Schmiermittel wurde dann zu der erhaltenen Mischung gegeben, und die Mischung wurde homogenisiert. Die endgültige Mischung wurde unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine verpresst, um Tabletten zu ergeben.
Zusammensetzung der Tabletten
Die Zusammensetzungen der Tabletten von Beispiel 1 bis 4 waren wie folgt:
Die Gehaltseinheitlichkeit der Tabletten
Die in Beispiel 3 und in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Tabletten wurden auf ihren Gehalt an Indapamid analysiert. Dies geschah durch ein HPLC Verfahren.
Ein flüssigchromatographisches System mit binärer Pumpe und Detektor mit variabler Wellenlänge, eingestellt auf 254 nm, wurde verwendet. Die mobile Phase bestand im Wesentlichen aus einer Mischung aus Methanol und Acetonitril. Eine Edelstahlsäule Symmetry C18, gepackt mit 3,5 μm Teilchen, wurde zur Trennung verwendet. 10 μm Standardlösung und Probenlösung mit einer Arbeitskonzentration von etwa 0,06 mg/ml von Indapamid in einer Mischung aus gleichen Volumina von Methanol und Acetonitril wurden eingespritzt. 30 Tabletten wurden für die Analysen ausgewählt. Von diesen 30 Tabletten wurden 10 Tabletten in einen zweckmäßigen maßanalytischen Kolben gelegt und alle in der gleichen Weise behandelt. Der Prozentanteil von Indapamid relativ zu der ausgewiesenen Menge wurde für jede Tablette berechnet.
Das Ergebnis von diesen Analysen ist in der folgenden Tabelle gegeben.
Wie aus den obigen Daten ersehen werden kann, betrug die relative Standardabweichung für den Gehalt der Tabletten gemäß Bei spiel 3 nur 1,1. Die relative Standardabweichung für die Vergleichsbeispiele 1 und 2 war viel höher, nämlich 5,2 bzw. 3,3. Dies zeigt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten nicht wie die herkömmlichen Tabletten unter hohen Schwankungen bezogen auf ihren Gehalt an Indapamid leiden.
Auflösungstest der Tabletten
Gemäß Beispiel 3 und gemäß Beispiel 1 (Vergleich) hergestellte Tabletten wurden einem Auflösungstest unterworfen, indem frisch hergestellte Tabletten und Tabletten verwendet wurden, die für einen Monat in einer Atmosphäre mit 74% relativer Feuchtigkeit bei 40°C gelagert wurden. Diese drastischen Bedingungen wurden gewählt, um Lagerung über einen langen Zeitraum zu simulieren, die in der Praxis gewöhnlicherweise auftritt.
Der Auflösungstest wurde in 500ml Phosphatpuffer (USP) mit einem pH-Wert von 6,8 unter Verwendung eines USP-Rührgeräts II bei 50 U/min und 37°C durchgeführt. Die untere Tabelle gibt kumulierte der Freisetzung von Indapamid zu speziellen Zeitpunkten an.
Die oben genannte Daten zeigen, dass die Unterschiede zwischen der frischen Probe und der Probe, die für einen Monat gelagert wurde, für erfindungsgemäße Tabletten aus Beispiel 3 signifikant kleiner sind als für solche des Vergleichsbeispiels 1. Für Beispiel 3 setzte nach 24 Stunden die frische Probe 79% und die gelagerte Probe 73% von Indapamid frei. Im Gegensatz dazu hatte für Beispiel 1 die frisch hergestellte Probe auch 79% freigesetzt, aber die gelagerte Probe nur 68% Indapamid.
Es kann daher geschlossen werden, dass die erfindungsgemäßen Tabletten eine höhere Stabilität als die herkömmlichen verzögert freisetzenden Tabletten aufweisen.

Claims

Verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) Indapamid oder ein Hydrat oder ein Solvat oder ein Salz davon, (b) Oligosaccharid oder Polysaccharid oder eine Mischung davon als Hilfsstoff zur Direktverpressung, und (c) Cellulosederivat als hydrophilen Matrixbildner enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die (b) eine Mischung von mindestens einem Oligosaccharid und mindestens einem Polysaccharid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Oligosaccharid aus Lactose und Sucrose ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der die Lactose α-Lactose, bevorzugt α-Lactosemonohydrat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das Polysaccharid aus Cellulose, vorzugsweise pulverförmiger Cellulose, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, bei der die Mischung (b) 70 bis 80 Gew.-% Oligosaccharid und 20 bis 30 Gew.-% Polysaccharid, bezogen auf das Gewicht der Mischung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der die Mischung (b) 73 bis 77 Gew.-% Oligosaccharid und 23 bis 27 Gew.-% Polysaccharid enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das Cellulosederivat aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der die Hydroxypropylmethylcellulose eine Viskosität von 1.000 bis 15.000 cps hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die (a) 0,5 bis 5,0 Gew.-% Indapamid oder eines Hydrates oder eines Solvates oder eines Salzes davon, (b) 40 bis 80 Gew.-% Hilfsstoff zur Direktverpressung, und (c) 10 bis 50 Gew.-% hydrophilen Matrixbildner enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die in Form einer Tablette vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der das Indapamid oder das Hydrat oder das Solvat oder das Salz davon eine Teilchengröflenverteilung von 90% der Teilchen < 70μm und 50% der Teilchen < 30μm hat.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem (i) Indapamid oder ein Hydrat oder ein Solvat oder ein Salz davon (a), Hilfsstoff zur Direktverpressung (b) und hydrophiler Matrixbildner (c) und gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bestandteile trocken gemischt werden, und (ii) gegebenenfalls die erhaltene Mischung zu der gewünschten Form verpresst wird.