DE10154520A1 - New 1,2-diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives, useful for treating lipid metabolism disorders, especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis or insulin resistance - Google Patents

New 1,2-diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives, useful for treating lipid metabolism disorders, especially hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis or insulin resistance

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DE10154520A1 DE2001154520 DE10154520A DE10154520A1 DE 10154520 A1 DE10154520 A1 DE 10154520A1 DE 2001154520 DE2001154520 DE 2001154520 DE 10154520 A DE10154520 A DE 10154520A DE 10154520 A1 DE10154520 A1 DE 10154520A1
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Abstract

1,2-Diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives (I), containing a (7-amino-3-butyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzothiepin-5-yl)-phenyl substituent, are new. Azetidinones of formula (I) and their salts are new. R1 - R6 = -Q-L, H, halo, CF3, NO2, COOH, COOT, CONH2, CONHT', CONT'2, T', 2-6C alkenyl, 2-6C alkynyl, OT', SO2NH2, SO2NHT, SO2NT2, ST, S-(CH2)nPh', SOT, SO-(CH2)nPh', SO2T, SO2-(CH2)nPh', NH2, NHT, NT2, 1-7C acylamino, Ph'' or O(CH2)n-Ph''; Q = direct bond or 1-30C alkylene (optionally having at least one C atom replaced by O, C(O), C=CH, CC, N(T) or NH); L = (7-amino-3-butyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzothiepin-5-yl)-phenyl group of formula (L); R7, R9, R10 = Me, Et, propyl or butyl; R8 = H, OH, NH2 or NHT; T = 1-6C alkyl; T' = 1-6C alkyl (optionally substituted by one or more F); Ph' = phenyl (optionally substituted by 1 or 2 of F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, OT, T or NH2); n = 0-6; and Ph'' = phenyl (optionally substituted by 1-3 of halo, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, OT, T, NH2, NHT, NT2, SO2Me, COOH, COOT or CONH2); provided that at least one of R1 - R6 is -Q-L.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Diphenylazetidinone, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate. The invention relates to substituted diphenylazetidinones, their physiological compatible salts and physiologically functional derivatives.

Es sind bereits Diphenylazetidinone (wie z. B. Ezetimibe) sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685). There are already diphenylazetidinones (such as ezetimibe) and their use for the treatment of hyperlipidemia and arteriosclerosis and Hypercholesterolemia has been described [cf. Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679-685).

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. Insbesonders bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sehr gering resorbierbar sind. Unter sehr gering resorbierbar wird eine intestinale Resorption kleiner 10%, bevorzugt kleiner oder gleich 5% verstanden. The object of the invention was to provide further connections places that have a therapeutically exploitable hypolipidemic effect. In particular, the task was to find new connections that very low compared to the compounds described in the prior art are absorbable. Intestinal absorption becomes less absorbable understood less than 10%, preferably less than or equal to 5%.

Die neuen Verbindungen sollen insbesonders eine geringere Resorption als Ezetimibe auf weisen. In particular, the new compounds are said to have a lower absorption than Ezetimibe on wise men.

Bei geringerer Resorption zeigen pharmazeutische Wirkstoffe in der Regel deutlich weniger Nebenwirkungen. With lower absorption, active pharmaceutical ingredients usually show clearly fewer side effects.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,


worin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C~C-, -N((C1-C6)Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
∟


R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. The invention therefore relates to compounds of the formula I


in what mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) -, -CH = CH, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- can be replaced;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical can be substituted up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
∟


R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R8 H, OH, NH 2, NH- (C 1 -C 6) alkyl;
R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
where at least one of the radicals R1 to R6 always has the meaning (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) -, -CH = CH- , -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- may have to be replaced,
and their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt. Preferred compounds of the formula I are those in which at least one of the radicals R1 to R6 is (C 0 -C 30 ) -alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) - or -NH- can be replaced.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können. Compounds of the formula I in which one of the radicals R1 or R3 is (C 0 -C 30 ) -alkylene-L are particularly preferred, one or more C atoms of the alkylene radical being denoted by -O-, - (C = O) - or -NH- can be replaced.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)0-1-NH-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können. Compounds of the formula I are very particularly preferred in which one of the radicals R1 or R3 has the meaning - (CH 2 ) 0-1 -NH- (C = O) 0-1 - (C 3 -C 25 ) -alkylene- (C = O) 0-1 -NH-L, where one or more C atoms of the alkylene radical can be replaced by O atoms.

Die Verknüpfung eines der Reste R1 bis R6 mit dem L-Rest erfolgt bevorzugt in Meta-Stellung des Rings C der L-Gruppe. The linking of one of the residues R1 to R6 with the L residue is preferably carried out in Meta position of ring C of the L group.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze). Pharmaceutically acceptable salts are due to their higher water solubility compared to the original or basic connections, particularly suitable for medical applications. These salts must be pharmaceutically acceptable Have anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable Acid addition salts of the compounds according to the invention are salts inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, phosphorus, metaphosphorus, Nitric, sulfonic and sulfuric acid and organic acids, such as. B. Acetic acid, benzenesulfone, benzoin, lemon, ethanesulfone, fumarate, gluconium, Glycol, isothione, milk, lactobione, maleic, apple, methane sulfone, amber, p Toluene sulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid. For medical purposes particularly preferably uses the chlorine salt. Suitable pharmaceutical compatible basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen. Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong in the Framework of the invention as useful intermediates for the manufacture or Purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro applications.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. The term "physiologically functional derivative" as used herein means each physiologically acceptable derivative of a compound according to the invention, e.g. B. a Esters which, when administered to a mammal such as e.g. B. humans, able is (directly or indirectly) such a compound or an active metabolite to form from this.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht. Another aspect of this invention are prodrugs of the invention Links. Such prodrugs can be used in vivo to produce an inventive one Compound to be metabolized. These prodrugs can themselves be effective or Not.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. The compounds according to the invention can also be in various polymorphic Shapes exist, e.g. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All Polymorphic forms of the compounds according to the invention belong in the The scope of the invention and are a further aspect of the invention.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben. In the following, all references refer to "compound (s) according to formula (I)" Compound (s) of the formula (I) as described above, and their salts, Solvates and physiologically functional derivatives as described herein.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and Physiologically functional derivatives are ideal drugs for the treatment of Lipid metabolism disorders, especially hyperlipidemia Compounds of the formula I are also suitable for influencing the Serum cholesterol and for prevention and treatment arteriosclerotic phenomena.

Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden. The compound (s) of the formula (I) can also be used in combination with other Active ingredient can be administered.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Benzothiepin-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. The amount of a compound of formula (I) required to obtain the Factors, e.g. B. the specific compound chosen, the intended one Use, route of administration and clinical condition of the patient. The daily dose is generally in the range from 0.1 mg to 100 mg (typically 0.1 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. B. 0.1-10 mg / kg / day. Tablets or capsules, for example from 0.01 to 100 mg, typically contain from 0.02 to 50 mg. In the case of pharmaceuticals Compatible salts, the aforementioned weight data relate to the weight of the Benzothiepin ions derived from salt. For prophylaxis or therapy of the above States mentioned can the compounds according to formula (I) itself as Compound are used, but preferably they are with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition. The Carrier must of course be compatible, in the sense that he with the others Components of the composition are compatible and not harmful to health is for the patient. The carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet containing from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient can. Other pharmaceutically active substances can also be present, including other compounds of formula (I). The invention Pharmaceutical compositions can be prepared according to one of the known Pharmaceutical methods are essentially manufactured in it exist that the ingredients with pharmacologically acceptable carrier and / or Auxiliaries are mixed.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. Pharmaceutical compositions according to the invention are those for oral and oral (e.g. sublingual) administration are suitable, although the most suitable method of administration in each individual case on the type and severity of the condition to be treated and the type of compound used according to formula (I). Also coated formulations and coated Slow release formulations are within the scope of the invention. Acid and enteric formulations. Suitable enteric-coated Coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be found in separate units, such as capsules, wafer capsules, Lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound according to formula (I); as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or Water-in-oil emulsion. As already mentioned, these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method that a Comprises step in which the active ingredient and the carrier (which consists of one or more additional components can be brought into contact. in the generally the compositions are characterized by uniform and homogeneous Mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier manufactured, after which the product is molded if necessary. So can For example, a tablet can be made by using a powder or granulate Connection pressed or molded, optionally with one or more additional components. Pressed tablets can be made by tabletting the Free-flowing compound, such as a powder or granulate, optionally mixed with a binder, lubricant, inert thinner and / or one (more) surfactant / dispersant in one suitable machine. Shaped tablets can be shaped the powdered, moistened with an inert liquid diluent Connection to be made in a suitable machine.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Pharmaceutical compositions for oral (sublingual) Administration suitable include lozenges that are a compound according to formula (I) with a flavoring, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges that combine in one inert bases such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic include.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. The following are also suitable as active ingredients for the combination preparations:
All antidiabetic medicinal products mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect. The active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantus® oder HMR 1964, GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Antidiabetic agents include insulin and insulin derivatives, such as. B. Lantus® or HMR 1964, GLP-1 derivatives such as e.g. B. those in WO 98/08871 from Novo Nordisk A / S have been disclosed, as well as orally active hypoglycemic agents.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. The orally active hypoglycemic agents preferably include Sulphonyl ureas, biguadines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, Glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, Potassium channel openers, such as B. those in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of Liver enzymes involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis are involved, modulators of glucose uptake, changing fat metabolism Compounds such as antihyperlididemic agents and antilipidemic agents, Compounds that reduce food intake, PPAR and PXR Agonists and active ingredients that target the ATP-dependent potassium channel of beta cells Act.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, Pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as. B. Ezetimibe, Tiqueside, pamaqueside.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a PPAR gamma agonist, such as B. rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with PPAR alpha agonist, such as B. GW 9578, GW 7647 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a fibrate, e.g. B. fenofibrate, clofibrate, bezafibrate administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an MTP inhibitor, such as. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor, wie z. B. HMR 1453, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with bile acid absorption inhibitor, such as. B. HMR 1453 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. Bay 194789, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a CETP inhibitor, such as. B. Bay 194789.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesolvam, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a polymeric bile acid adsorber, such as. B. cholestyramine, Colesolvam.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z. B. HMR1171, HMR1586, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an LDL receptor inducer, such as. B. HMR1171, HMR1586, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an ACAT inhibitor, such as. B. Avasimibe administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an antioxidant, such as. B. OPC-14117.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipoprotein lipase inhibitor, such as. B. NO-1886.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an ATP citrate lyase inhibitor, such as. B. SB-204990.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a squalene synthetase inhibitor, such as. B. BMS-188494, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as. B. CI-1027 or Nicotinic acid.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipase inhibitor, such as. B. Orlistat administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combined with insulin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glicazid, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with a sulphonylurea, such as. B. tolbutamide, glibenclamide, glipizide or Glicazid administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with a biguanide such as B. metformin administered.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht. In another embodiment, the compounds of the formula I in Combination with a meglitinide, such as. B. repaglinide administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with a thiazolidinedione, such as. B. troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or that in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation revealed Connections, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with an α-glucosidase inhibitor, such as. B. Miglitol or Acarbose administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliazid oder Repaglinid. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination administered with an active ingredient that targets the ATP-dependent potassium channel Beta cells act like B. tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or Repaglinide.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with more than one of the above compounds, e.g. B. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, Repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and Metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH(Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht. In a further embodiment, the compounds of the formula I in Combination with CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin Agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, Urocortin agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) - Agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed Sertonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, Galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing Compounds, TRH agonists, decoupling protein 2 or 3 modulators, Leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase Inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or TR-β agonists administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin. In one embodiment of the invention, the further active ingredient is leptin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin. In one embodiment, the further active ingredient is dexamphatamine or Amphetamine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. In one embodiment, the further active ingredient is fenfluramine or Dexfenfluramine.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. In another embodiment, the further active ingredient is sibutramine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. In one embodiment, the further active ingredient is orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin. In one embodiment, the further active ingredient is mazindol or phentermine.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen, wie z. B. Caromax® verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromax® zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with fiber, preferably insoluble fiber, such as. B. Caromax® administered. The combination with Caromax® can be done in one preparation, or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax®. Caromax.RTM can also be in the form of foods such. B. in baked goods or Cereal bars can be administered. The combination of compounds of formula I. Caromax® is characterized by an improvement in effectiveness, especially in the Lowering LDL cholesterol, compared to the individual active ingredients, also through your improved tolerance.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. It is understood that any suitable combination of the invention Compounds with one or more of the above compounds and optionally one or more other pharmacologically active Substances as falling within the scope of the present invention is seen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg. The invention further relates to both stereoisomer mixtures Formula I, as well as the pure stereoisomers of formula I, as well Diastereomer mixtures of formula I as well as the pure diastereomers. The The mixtures are separated by chromatographic means.

Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur:


Racemic and enantiomerically pure compounds of the formula I having the following structure are preferred:


Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die L Reste folgende Bedeutung haben:


Also preferred are compounds of the formula I in which the L radicals have the following meaning:


Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß analog dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird.

R4" bedeutet (C0-C30)-Alkylen, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können. The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that the compounds of the formula I are obtained in such a way that the procedure is analogous to the following reaction scheme.

R4 "means (C 0 -C 30 ) alkylene, where one or more C atoms of the alkylene radical, by -O-, - (C = O) -, -CH = CH-, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- can be replaced.

Alternativ erfolgt die Verknüpfung zur L-Gruppe über Ring A oder Ring C. Alternatively, the link to the L group is via ring A or ring C.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken. Beispiel I

5-{4-[3-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzylamino}-pentansäure-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid (1)
100 mg 5-Brom-pentansäure-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid und 70 mg 1-(4- Aminomethyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin- 2-on werden in 5 ml Dimethylormamid gelöst und ca. 2 bis 3 Std. unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion (Kontrolle durch Dünnschichtchromatogramm oder HPLC-MS) wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Man erhält so das Produkt 1 mit dem Molekulargewicht 929.24 (C55H68N4O7S); MS (FAB): 929 (M + H+). Beispiel II

Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-[1-(4-fluor-phenyl)-3-(3- hydroxy- 3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylamid (8) The following examples serve to explain the invention in more detail without restricting the same to the products and embodiments described in the examples. Example I

5- {4- [3- (3-Hydroxy-3-phenyl-propyl) -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] - benzylamino} -pentanoic acid- [3- ( 3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) phenyl] amide ( 1)
100 mg 5-bromo-pentanoic acid- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenyl] -amide and 70 mg of 1- (4-aminomethyl-phenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -azetidine- 2-one are dissolved in 5 ml of dimethylormamide and heated to 80 ° C. with stirring for about 2 to 3 hours. After the reaction has ended (control by thin-layer chromatography or HPLC-MS), the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by chromatography. This gives product 1 with the molecular weight 929.24 (C 55 H 68 N 4 O 7 S); MS (FAB): 929 (M + H + ). Example II

Hexanedioic acid [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) - phenyl] amide 4- [1- (4-fluorophenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] benzylamide (8)

a) 1-(2-Oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1,5-dion (2)a) 1- (2-Oxo-4-phenyloxazolidin-3-yl) -5-phenylpentan-1,5-dione (2)

10 g Benzoylbuttersäure und 12.5 ml Triethylamin werden in 55 ml Dichlormethan gelöst. Nach 5 min bei Raumtemp. gibt man 6.2 ml Pivaloylchlorid innerhalb von 30 min dazu und rührt 2 Std. Dann werden 5.9 g 4-Phenyloxazolidin-2-on in 6 ml Dimethylformamid und 0.9 g 4-(Dimethylamino)-pyridin zugesetzt. Man erwärmt ca. 7 Std. zum Rückfluss (DC-Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wird auf 15 ml 2 N Schwefelsäure gegeben, kurz nachgerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die org. Phase wird mit 5proz. Hydrogencarbonatlösung gewaschen, nach dem Trocknen, Einengen und Umkristallisieren aus Ethylacetat/n-Heptan erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 337.4 (C20H19NO4); MS (DCI+): 338 (M + H+). Durch Verwendung von optisch aktivem/enantiomer angereichertem 4-Phenyl- oxazolidin-2-on erhält man auf gleichem Weg optisch aktives/enantiomer angereichertes 2. 10 g of benzoyl butyric acid and 12.5 ml of triethylamine are dissolved in 55 ml of dichloromethane. After 5 min at room temp. 6.2 ml of pivaloyl chloride are added within 30 minutes and the mixture is stirred for 2 hours. Then 5.9 g of 4-phenyloxazolidin-2-one in 6 ml of dimethylformamide and 0.9 g of 4- (dimethylamino) pyridine are added. The mixture is heated to reflux for about 7 hours (DC control). When the reaction has ended, 15 N of 2 N sulfuric acid are added, the mixture is stirred briefly and the phases are then separated. The org. Phase is with 5 percent. Washed bicarbonate solution, after drying, concentration and recrystallization from ethyl acetate / n-heptane, the product is obtained with the molecular weight 337.4 (C 20 H 19 NO 4 ); MS (DCI +): 338 (M + H + ). By using optically active / enantiomerically enriched 4-phenyloxazolidin-2-one, optically active / enantiomerically enriched 2 is obtained in the same way.

b) 3-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentanoyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on (3)b) 3- (5-Hydroxy-5-phenyl-pentanoyl) -4-phenyl-oxazolidin-2-one (3)

Zu einer Lösung von 1.5 ml Bordimethylsulfidkomplex in 25 ml Dichlormethan gibt man unter Argon bei einer Temperatur zwischen 0° und -5°C 5 g 1-(2-Oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1,5-dion in 20 ml Dichlormethan langsam über ca. 3 Std. Man rührt 2 std. bei gleicher Temperatur nach und kontrolliert durch Dünnschichtchromatographie. Nach beendeter Umsetzung gibt man unter 0°C 2 ml Methanol und 1.5 ml 35proz. Wasserstoffperoxidlösung sowie 1.1 ml 3 N Schwefelsäure dazu und rührt 15 min bei Raumtemp. nach. Nach Phasentrennung wird die organische nacheinander gewaschen mit: 2 N Schwefelsäure, 5%proz. Natriumbisulfitlösung, 10proz. Koschsalzlösung und dann getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2, Ethylacetat/n-Heptan = 1 : 1 erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 339.4 (C20H21NO4); MS (DCI+): 322 (M + H+ - H2O); (ESI+): 403 (M + Na+ + CH3CN), 362 (M + Na+). Durch Zusatz von optisch aktivem 1-Methyl-3,3- diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (S oder R, 0.75 ml) zur Reaktionsmischung bei 0° bis -5°C vor der Zugabe von 1-(2-Oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1,5-dion erhält man auf gleichem Weg 3 in diastereomer angereicherter Form. 5 g of 1- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-yl) -5-phenyl- are added to a solution of 1.5 ml of bordimethyl sulfide complex in 25 ml of dichloromethane under argon at a temperature between 0 ° and -5 ° C. pentane-1,5-dione in 20 ml dichloromethane slowly over about 3 hours. Stir 2 hours. at the same temperature and checked by thin layer chromatography. When the reaction has ended, 2 ml of methanol and 1.5 ml of 35 percent are added at 0 ° C. Hydrogen peroxide solution and 1.1 ml of 3 N sulfuric acid and stir for 15 min at room temperature. to. After phase separation, the organic is washed successively with: 2 N sulfuric acid, 5% percent. Sodium bisulfite solution, 10 percent Koshal salt solution and then dried and concentrated. Chromatography (SiO 2 , ethyl acetate / n-heptane = 1: 1 gives the product with the molecular weight 339.4 (C 20 H2 1 NO 4 ); MS (DCI +): 322 (M + H + - H 2 O); ( ESI +): 403 (M + Na + + CH 3 CN), 362 (M + Na + ) by adding optically active 1-methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo [1,2-c] [1 , 3,2] oxazaborol (S or R, 0.75 ml) to the reaction mixture at 0 ° to -5 ° C before adding 1- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-yl) -5-phenyl- Pentane-1,5-dione is obtained in the same way 3 in diastereomerically enriched form.

c) 4-[1-(4-Fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-5-phenyl-5- trimethylsilanyloxy-pentyl]-benzonitril (4)c) 4- [1- (4-Fluoro-phenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidine-3-carbonyl) -5-phenyl-5- trimethylsilanyloxy-pentyl] benzonitrile (4)

3.3 g 3-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentanoyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on und 3.93 g 4-[(4- Fluor-phenylimino)-methyl]-benzonitril werden in 55 ml Dichlormethan gelöst auf -10°C gekühlt und langsam mit 8.5 ml Diisopropylethylamin versetzt. Innerhalb 30 min gibt man dann 5.3 ml Chlor-trimethyl-silan so dazu, dass die Temperatur unter -5°C bleibt. Nach einer Std. kühlt man auf -30°C und setzt 1.1 ml Titantetrachlorid unter -25°C zu und rührt dann über Nacht bei dieser Temperatur. Nach beendeter Umsetzung gibt man tropfenweise 4 ml Eisessig bei -25°C zu, rührt 15 min nach, gibt bei 0°C auf 50 ml 7proz. Weinsäure und rührt 1 Std. nach, gibt dann 25 ml 20prooz. Natriumbisulfitlösung dazu und rührt weitere 45 min nach. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ca. 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und auf ca. 15 ml eingeengt. Dann setzt man 2.7 ml Bistrimethylsilylacetamid zu und erwärmt 30 min zum Ruckfluss. Nach Abkühlung auf Raumtemp. wird eingeengt und nach Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/n-Heptan erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 635.8 (C37H38FN3O4Si); MS (ESI+): 636 (M + H+). 3.3 g of 3- (5-hydroxy-5-phenyl-pentanoyl) -4-phenyl-oxazolidin-2-one and 3.93 g of 4 - [(4-fluorophenylimino) methyl] benzonitrile are dissolved in 55 ml of dichloromethane Chilled -10 ° C and slowly added 8.5 ml of diisopropylethylamine. 5.3 ml of chloro-trimethyl-silane are then added within 30 minutes so that the temperature remains below -5 ° C. After an hour, the mixture is cooled to -30 ° C. and 1.1 ml of titanium tetrachloride are added below -25 ° C. and the mixture is then stirred at this temperature overnight. When the reaction has ended, 4 ml of glacial acetic acid are added dropwise at -25 ° C., stirring is continued for 15 minutes, and the mixture is added to 50 ml of 7% at 0 ° C. Tartaric acid and stirring for 1 hour, then gives 25 ml 20prooz. Add sodium bisulfite solution and stir for a further 45 min. After phase separation, the organic phase is washed with about 40 ml of water, dried and concentrated to about 15 ml. Then 2.7 ml of bistrimethylsilylacetamide are added and the mixture is heated to reflux for 30 min. After cooling to room temp. is concentrated and after crystallization of the residue from ethyl acetate / n-heptane, the product is obtained with the molecular weight 635.8 (C 37 H 38 FN 3 O 4 Si); MS (ESI +): 636 (M + H + ).

d) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]- benzonitril (5)d) 4- [1- (4-fluorophenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] - benzonitrile (5)

2.7 g 4-[1-(4-Fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-5-phenyl- 5-trimethylsilanyloxy-pentyl]-benzonitril werden in 30 ml tert-Butyl-methyl-ether mit 1.6 ml Bistrimethylsilylacetamid und 0.2 g Tetrabutylammoniumtluorid-Trihydrat 3 Std zum Rückfluss erwärmt. Nach Stehen über Nacht gibt man 0.2 ml Eisessig dazu, rührt 15 min und engt weitgehend ein. Dazu gibt man 15 ml einer Mischung aus Isopropanol/2 N Schwefelsäure = 10 : 1 und rührt 1 Std. bei Raumtemp. Danach behandelt man mit etwas festem Natriumhydrogencarbonat, engt erneut weitgehend ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten organischen Phase wird durch Säulenfiltration gereinigt (SiO2, Ethylacetat/n-Heptan = 1 : 1). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 400.5 (C25H21FN2O2); MS (DCI+): 401 (M + H+), 383 (M + H+ - H2O). 2.7 g of 4- [1- (4-fluorophenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidine-3-carbonyl) -5-phenyl-5-trimethylsilanyloxypentyl] benzonitrile are tert in 30 ml -Butyl-methyl-ether with 1.6 ml of bistrimethylsilylacetamide and 0.2 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate heated to reflux for 3 hours. After standing overnight, 0.2 ml of glacial acetic acid is added, the mixture is stirred for 15 minutes and largely concentrated. 15 ml of a mixture of isopropanol / 2 N sulfuric acid = 10: 1 are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Then it is treated with a little solid sodium bicarbonate, again largely concentrated, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. The residue of the dried organic phase is purified by column filtration (SiO 2 , ethyl acetate / n-heptane = 1: 1). The product is obtained with the molecular weight 400.5 (C 25 H 21 FN 2 O 2 ); MS (DCI +): 401 (M + H + ), 383 (M + H + - H 2 O).

e) 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)- azetidin-2-on (6)e) 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) - azetidin-2-one (6)

930 mg 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]- benzonitril werden in 100 ml Ethanol gelöst mit 4 ml konz. Ammoniak versetzt und über Raney-Ni 20 Std. bei Raumtemp. und 20 bar Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt i. Vak. ein und erhält nach Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 10 : 1) das Produkt mit dem Molekulargewicht 404.5 (C25H25FN2O2); MS (DCI+): 405 (M + H+), 387 (M + H+ - H2O). 930 mg of 4- [1- (4-fluorophenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] - benzonitrile are dissolved in 100 ml of ethanol with 4 ml conc. Ammonia added and over Raney-Ni for 20 hours at room temp. and hydrogenated 20 bar of hydrogen. It sucks off the catalyst, i. Vak. and after chromatography (SiO 2 , dichloromethane / methanol = 10: 1) receives the product with the molecular weight 404.5 (C 25 H 25 FN 2 O 2 ); MS (DCI +): 405 (M + H + ), 387 (M + H + - H 2 O).

f) 5-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-pentansäure (7)f) 5- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -pentanoic acid (7)

2 g 5-(3-Amino-phenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-4-ol, 3.4. g Hexandisäure, 1.04 g Dicyclohexyl-carbodiimid und 640 mg Benzotriazol-1-ol werden in 80 ml Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Man engt ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, filtriert vom überschüssigen Harnstoff ab und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten organischen Phase wird durch Säulenfiltration gereinigt (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 20 : 1). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 558.7 (C30H42N2O6S); MS (ESI+): 559 (M + H+). 2 g 5- (3-aminophenyl) -3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-4- ol, 3.4. g of hexanedioic acid, 1.04 g of dicyclohexyl-carbodiimide and 640 mg of benzotriazol-1-ol are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran at room temperature overnight. touched. The mixture is concentrated, the residue is taken up in ethyl acetate, the excess urea is filtered off and the mixture is washed with water. The residue of the dried organic phase is purified by column filtration (SiO 2 , dichloromethane / methanol = 20: 1). The product is obtained with the molecular weight 558.7 (C 30 H 42 N 2 O 6 S); MS (ESI +): 559 (M + H + ).

g) Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid4-[1-(4-fluor-phenyl)-3-(3- hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylamid (8)g) hexanedioic acid [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenyl] -amid4- [1- (4-fluoro-phenyl) -3- (3- hydroxy-3-phenyl-propyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] benzylamide (8)

83 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)- azetidin-2-on, 115 mg 5-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-pentansäure 45 mg Dicyclohexyl-crbodiimid und 35 mg Benzotriazol-1-ol werden in 5 ml Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Man engt i. Vak. ein und erhält nach Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 20 : 1) das Produkt mit dem Schmelzpunkt 150°C und dem Molekulargewicht 945.2 (C55H65FN4O7S); MS (ESI+): 945 (M + H+). Beispiel III

Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (12) 83 mg 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluoro-phenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) azetidin-2-one, 115 mg 5- [3- ( 3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) phenylcarbamoyl] pentanoic acid 45 mg of dicyclohexyl-crbodiimide and 35 mg of benzotriazol-1-ol are in 5 ml of tetrahydrofuran overnight at room temperature. touched. One constricts i. Vak. and receives after chromatography (SiO 2 , dichloromethane / methanol = 20: 1) the product with the melting point 150 ° C and the molecular weight 945.2 (C 55 H 65 FN 4 O 7 S); MS (ESI +): 945 (M + H + ). Example III

Hexanedioic acid [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) - phenyl] -amide 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamide ( 12)

a) 4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3- carbonyl)-5-trimethylsilanyloxy-pentyl]-benzonitril (9)a) 4- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-fluorophenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidine-3- carbonyl) -5-trimethylsilanyloxy-pentyl] benzonitrile (9)

Herstellung analog zu Beispiel II unter Verwendung von 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5- hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on
Produkt mit dem Molekulargewicht 653.8 (C37H37F2N3O4Si); MS (ESI+): 654 (M + H+). Preparation analogous to Example II using 3- [5- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-phenyl-oxazolidin-2-one
Product with molecular weight 653.8 (C 37 H 37 F 2 N 3 O 4 Si); MS (ESI +): 654 (M + H + ).

b) 4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (10)b) 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzonitrile (10)

Herstellung analog Beispiel II, unter Verwendung von 4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4- fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-5-trimethylsilanyloxy- pentyl]-benzonitril; Produkt mit dem Molekulargewicht 418.5 (C25H20F2N2O2); MS (ESI+): 419 (M + H+). Preparation analogous to Example II, using 4- [5- (4-fluorophenyl) -1- (4-fluorophenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidin-3-carbonyl) -5 trimethylsilanyloxypentyl] benzonitrile; Product with molecular weight 418.5 (C 25 H 20 F 2 N 2 O 2 ); MS (ESI +): 419 (M + H + ).

c) 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-azetidin-2-on (11)c) 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy- propyl] azetidin-2-one (11)

Herstellung analog Beispiel II; unter Verwendung von 4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzonitril;
Produkt mit dem Molekulargewicht 422.5 (C25H24F2N2O2); MS (ESI+): 423 (M + H+). Preparation analogous to Example II; using 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzonitrile;
422.5 molecular weight product (C 25 H 24 F 2 N 2 O 2 ); MS (ESI +): 423 (M + H + ).

d) Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3- (4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (12)d) Hexanedioic acid [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) phenyl] amide 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamide (12)

Herstellung analog Beispiel II; Produkt mit dem Molekulargewicht 963.2 (C55H64F2N4O7S); MS (ESI+): 963 (M + H+). Beispiel V

Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-[3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)- 2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (15) Preparation analogous to Example II; Product with molecular weight 963.2 (C 55 H 64 F 2 N 4 O 7 S); MS (ESI +): 963 (M + H + ). Example V

Hexanedioic acid [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) - phenyl] -amide 4- [3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzylamide (15)

Herstellung analog Beispiel III, ausgehend von 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-(3- hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on;
Produkt mit dem Molekulargewicht 957.2 (C56H68N4O8S); MS (ESI+): 957 (M + H+). Beispiel VI

[2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-ethoxy]-[N-{4-[1-(4- fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzyl}]-acetamid (16) Preparation analogous to Example III, starting from 1- (4-aminomethylphenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4- (4-methoxyphenyl) azetidin-2-one;
Product with molecular weight 957.2 (C 56 H 68 N 4 O 8 S); MS (ESI +): 957 (M + H + ). Example VI

[2- (2 - {[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin -5-yl) phenylcarbamoyl] methoxy} ethoxy) ethoxy] - [N- {4- [1- (4-fluoro-phenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -4 -oxo-azetidin-2-yl] benzyl}] - acetamide (16)

Herstellung analog Beispiel II, ausgehend von 83 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-azetidin-2-on und 130 mg [2-(2-{[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure; Chromatographie: SiO2, Dichlormethan/Methanol = 20 : 1;
Produkt mit dem Schmelzpunkt 120°C und dem Molekulargewicht 1021.3 (C57H67FN4O10S); MS (ESI+): 1021 (M + H+). Beispiel VII

(3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (18) Preparation analogous to Example II, starting from 83 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) azetidin-2-one and 130 mg [2- (2 - {[3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] methoxy} -ethoxy) -ethoxy] -acetic acid; Chromatography: SiO 2 , dichloromethane / methanol = 20: 1;
Product with melting point 120 ° C and molecular weight 1021.3 (C 57 H 67 FN 4 O 10 S); MS (ESI +): 1021 (M + H + ). Example VII

(3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2 - [(4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3- hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} acetylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-benzo [b] thiepin-7-yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (18)

a) (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure (17)a) (2 - {[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -methoxy} -ethoxy) -acetic acid (17)

Zu einer Lösung von 965 mg 10 g Dioxaoctandisäure, 188 mg Hydroxbenzotriazol und 287 mg Dicyclohexycarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) werden über 2 h 500 mg 5-(3-Amino-phenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzo[b]thiepin-4-ol in 8 ml THF zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur über 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mit 2 N Salzsäure aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet eingeengt und über HPLC (Merk-Hibar- Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt. Man erhält 17.
C30H41N2O8S1 (590.74) MS (ESI) 592 (M + H)

500 mg of 5- (3-aminophenyl) -3-butyl-7-dimethylamino-3- are added to a solution of 965 mg of 10 g of dioxaoctanedioic acid, 188 mg of hydroxbenzotriazole and 287 mg of dicyclohexycarbodiimide in 10 ml of tetrahydrofuran (THF) over 2 hours. ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzo [b] thiepin-4-ol in 8 ml THF was added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 12 h. The reaction solution is concentrated, taken up in 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated, dried over magnesium sulfate and purified by HPLC (Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90). You get 17.
C 30 H 41 N 2 O 8 S 1 (590.74) MS (ESI) 592 (M + H)

b) (3-Butyl-3-ethyl5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (18)b) (3-Butyl-3-ethyl5- [3- (2- {2 - [(4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3- hydroxy propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} acetylamino) - phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (18)

Eine Lösung aus 100 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on, 209 mg (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3- ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)- phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure, 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Methylenchlorid werden 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält 18.
C57H63F5N4O11S1 (1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H2O) A solution of 100 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidin-2-one, 209 mg (2 - {[3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5 -yl) - phenylcarbamoyl] -methoxy} -ethoxy) -acetic acid, 93 μl diisopropylcarbodiimide, 65 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml methylene chloride are stirred for 12 hours at room temperature. Water is added and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and separated on HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90). You get 18.
C 57 H 63 F 5 N 4 O 11 S 1 (1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H 2 O)

Analog zu Beispiel VII werden folgende Beispiele (VIII-XXIV) hergestellt: Beispiel VIII

(3-Butyl-3-ethyl 5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (19) C57H65F5N4O11S1 (1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H2O) Beispiel IX

3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-(1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy)-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (21)

a) (2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy)-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure (20) C32H46N2O3S1 (634.3) MS (ESI) 635 (M + H) b) (3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (21)

C59H69F5N4O12S1 (1153,28) MS (ESI) 1039 (M + H) Beispiel X

(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-(2-(2-{2-[(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (22)
C59H69F5N4O12S1 (1153.28) MS (ESI) 1040 (M + H) Beispiel XI

(3-Butyl-3-ethyl-5-(3-[11-{4(1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy- 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (24)

a) 11-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-undecansäure (23) C36H54N2O6S1 (642.91) MS (ESI) 643 (M + H)

b) (3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy- 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluoracetat (24) C63H77F5N4O9S1 (1161,39) MS (ESI) 1047 (M + H) Beispiel XII

(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[11-(3-{1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy- 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluoracetat (25)
C63H77F5N4O9S1 (1161.39) MS (ESI) 1047 (M + H) Beispiel XXI

(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-[3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (38)
C60H73F3N4O13S1 (1147.33) MS (ESI) 1033 (M + H) Beispiel XXII

{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-propionylamino)-phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (42)

The following examples (VIII-XXIV) are prepared analogously to Example VII: Example VIII

(3-Butyl-3-ethyl 5- [3- (2- {2 - [(3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy - propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) -methoxy] -ethoxy} -acetylamino) - phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo [b] thiepin-7-yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (19) C 57 H 65 F 5 N 4 O 11 S 1 (1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H 2 O) Example IX

3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [2- (2- {2 - [(4- (1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) - 3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy) ethoxy) acetylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (21)

a) (2- (2 - {[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b ] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -methoxy) -ethoxy) -ethoxy] -acetic acid (20) C 32 H 46 N 2 O 3 S 1 (634.3) MS (ESI) 635 (M + H) b) ( 3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [2- (2- {2 - [(4- {1 - (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) - 3-hydroxy-propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} ethoxy) acetylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (21)

C 59 H 69 F 5 N 4 O 12 S 1 (1153.28) MS (ESI) 1039 (M + H) Example X

(3-Butyl-3-ethyl-5- {3- (2- (2- {2 - [(3- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} ethoxy) acetylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4 , 5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7- yl) -dimethylammonium; trifluoroacetate (22)
C 59 H 69 F 5 N 4 O 12 S 1 (1153.28) MS (ESI) 1040 (M + H) Example XI

(3-Butyl-3-ethyl-5- (3- [11- {4 (1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) -undecanoylamino] -phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7- yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (24)

a) 11- [3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5- yl) -phenylcarbamoyl] -undecanoic acid (23) C 36 H 54 N 2 O 6 S 1 (642.91) MS (ESI) 643 (M + H)

b) (3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [11- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy- propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) undecanoylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin -7-yl) -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (24) C 63 H 77 F 5 N 4 O 9 S 1 (1161.39) MS (ESI) 1047 (M + H) Example XII

(3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [11- (3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo -azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) -undecanoylamino] -phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) - dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (25)
C 63 H 77 F 5 N 4 O 9 S 1 (1161.39) MS (ESI) 1047 (M + H) Example XXI

(3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [2- (2- {2 - [(4- [3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -2- (4-methoxyphenyl ) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} ethoxy) acetylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-benzo [b] thiepin-7- yl) dimethyl ammonium; trifluoroacetate (38)
C 60 H 73 F 3 N 4 O 13 S 1 (1147.33) MS (ESI) 1033 (M + H) Example XXII

{3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (3- {2- [2- (2- {2- [2- (3- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3 - (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} propionylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} dimethyl ammonium; trifluoroacetate (42)

a) 3-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- propionsäure-tert-butyl ester (39)a) 3- [2- (2- {2- [2- (2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -ethoxy) -ethoxy] - tert-butyl propionic acid (39)

Zu einer Lösung von 91 g Tetraethylenglycol in 250 ml Tetrahydrofuran werden 0.4 g Natrium gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Wenn sich das Natrium aufgelöst hat wird 145 ml tert.-Butylacrylat zugegeben. Man rührt 12 h. Die Reaktionslösung wird mit Ammoniumchlorid neutralisiert, eingeengt, in wässriger Natriumchloridlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand ist 39.
C22H42O9 (450.57) MS (ESI) 339 (M + 3.H - 2.tert-Bu) 0.4 g of sodium are added to a solution of 91 g of tetraethylene glycol in 250 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred at room temperature. When the sodium has dissolved, 145 ml of tert-butyl acrylate is added. The mixture is stirred for 12 hours. The reaction solution is neutralized with ammonium chloride, concentrated, taken up in aqueous sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated. The gap is 39.
C 22 H 42 O 9 (450.57) MS (ESI) 339 (M + 3.H - 2.tert-Bu)

b) 3-[2-(2-{2-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionsäure (40)b) 3- [2- (2- {2- [2- (2-carboxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propionic acid (40)

Eine Lösung von 3-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)-ethoxy]-propionsäure-tert-butylester 24 in 50 ml Methylenchlorid mit 50 ml Trifluoressigsäure wird 2 h gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in 1N- Salzsäure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und enthält 40.
C14H26O9 (338.36) MS (ESI) 339 (M + H)

A solution of tert-butyl 3- [2- (2- {2- [2- (2-tert-butoxycarbonylethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propionate 24 in 50 ml of methylene chloride 50 ml of trifluoroacetic acid is stirred for 2 h and concentrated. The residue is taken up in 1N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is concentrated and contains 40.
C 14 H 26 O 9 (338.36) MS (ESI) 339 (M + H)

c) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1$16-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-propionsäure (41)c) 3- (2- {2- [2- (2- {2- [3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4 , 5- tetrahydro-1H-1 $ 16-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -ethoxy} -ethoxy) -ethoxy] - ethoxy} ethoxy) propionic acid (41)

Synthese erfolgt analog zu 17.
C39H60N2O11S1 (750.97) MS (ESI) 751 (M + H)

d) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-propionylamino)-phenyl]-4,1-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (42) C65H81F5N4O14S1 (1269.44) MS (ESI) 1155 (M + H) Beispiel XXIII

[3Butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylcarbamoyl}-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo- 2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluoracetat (46) a) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-propionsäure-tert-butyl ester (43)

Synthesis is carried out analogously to 17.
C 39 H 60 N 2 O 11 S 1 (750.97) MS (ESI) 751 (M + H)

d) {3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (3- {2- [2- (2- {2- [2- (3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) ethoxy] ethoxy} - ethoxy) - ethoxy] ethoxy} propionylamino) - phenyl] -4,1-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} dimethyl ammonium; trifluoroacetate (42) C 65 H 81 F 5 N 4 O 14 S 1 (1269.44) MS (ESI) 1155 (M + H) Example XXIII

[3Butyl-3-ethyl-5- (3- {3- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- {3- [1- (4-fluoro-phenyl) - 3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl] benzylcarbamoyl} ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy ) -ethoxy] -propionylamino} -phenyl) -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl] dimethyl ammonium; trifluoroacetate (46) a) 3- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2-tert-butoxycarbonylethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} -ethoxy) -propionic acid tert-butyl ester (43)

Synthese erfolgt analog zu 39.
C26H50O11 (538.68) MS (ESI) 427 (M + 3.H - 2.tert-Bu) Synthesis is carried out analogously to 39.
C 26 H 50 O 11 (538.68) MS (ESI) 427 (M + 3.H - 2nd tert-Bu)

b) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)-propionsäure (44)b) 3- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2-carboxyethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} - ethoxy) propionic acid (44)

Synthese erfolgt analog zu 40.
C18H34O11 (426.47) MS (ESI) 427 (M + H)

Synthesis is carried out analogously to 40.
C 18 H 34 O 11 (426.47) MS (ESI) 427 (M + H)

c) 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-ethoxy}-ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionsäure (45)c) 3- {2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -ethoxy} -ethoxy) - ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} propionic acid (45)

Synthese erfolgt analog zu 17.
C43H66N2O3S1 (839.09) MS (ESI) 840 (M + H)

d) [3Butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylcarbamoyl}-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (46) C69H89F5N4O16S1 (1357.55) MS (ESI) 1243 (M + H) Beispiel XXIV

[3-Butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-({2-{2-[2-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl}-ethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (47)
C65H81F5N4O14S1 (1269.44) MS (ESI) 1243 (M + H) Beispiel XXV

(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- 4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-octanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluoro-acetat (50) Synthesis is carried out analogously to 17.
C 43 H 66 N 2 O 3 S 1 (839.09) MS (ESI) 840 (M + H)

d) [3-Butyl-3-ethyl-5- (3- {3- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- {3- [1- (4-fluoro-phenyl ) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl] benzylcarbamoyl} ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy ) -ethoxy] -propionylamino} -phenyl) -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl] dimethyl ammonium; trifluoroacetate (46) C 69 H 89 F 5 N 4 O 16 S 1 (1357.55) MS (ESI) 1243 (M + H) Example XXIV

[3-Butyl-3-ethyl-5- (3- {3- [2- (2- {2- [2 - ({2- {2- [2- (4- {1- (4-fluoro- phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl} ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy ] - propionylamino} -phenyl) -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl] -dimethylammonium; trifluoroacetate (47 )
C 65 H 81 F 5 N 4 O 14 S 1 (1269.44) MS (ESI) 1243 (M + H) Example XXV

(3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [8- (4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] - 4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamino) octanoylamino] phenyl} -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7 yl) -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (50)

a) 7-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-heptansäure (48)a) 7- [3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -heptanoic acid (48)

Synthese erfolgt analog 17.
C33H48N2O6S1 (600.82) MS (ESI) 601 (M + H)

Synthesis is carried out analogously to 17.
C 33 H 48 N 2 O 6 S 1 (600.82) MS (ESI) 601 (M + H)

b) Octandisäure-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid methoxy-methyl-amid (49)b) Octanedioic acid- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) phenyl] amide methoxy methyl amide (49)

Zu einer Lösung von 550 mg 7-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-heptansäure, 311 µl Diispropylcarbodiimid, 272 Hydroxybenzotriazol in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur eine Lösung aus 223 mg O,N-Dimethyl-hydroxylamin hydrochlorid 391 µl Diisopropylethylamin in 5 ml Acetonitril gegebenen und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Merk-Hibar- Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt.
C35H53N3O6S1 (643.89) MS (ESI) 644 (M + H)

To a solution of 550 mg of 7- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -heptanoic acid, 311 μl diispropylcarbodiimide, 272 hydroxybenzotriazole in 10 ml methylene chloride, a solution of 223 mg O, N-dimethyl-hydroxylamine hydrochloride, 391 μl diisopropylethylamine in 5 ml acetonitrile are added at room temperature and the mixture is stirred for 12 hours , The reaction solution is concentrated and purified by HPLC (Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90).
C 35 H 53 N 3 O 6 S 1 (643.89) MS (ESI) 644 (M + H)

c) (3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-octanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluoroacetat (50)c) (3-Butyl-3-ethyl-5- {3- [8- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy- propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylamino) -octanoylamino] -phenyl} -4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (50)

Zu einer Lösung aus 160 mg Octandisäure-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid methoxy-methyl-amid 34 in 1 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C mit 0.22 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt, und 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Es wird eingeengt und in 3 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol (1/1, 1% Essigsäure) aufgenommen. Dazu gibt man 131 mg 4-(3- Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on und 58 mg Natriumcyanoborhydrid. Nach 12 h wird die Reaktion mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt.
C58H72F2N4O6S1 (991.30) MS (ESI) 991 (M + H) Beispiel XXVI

{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (52) To a solution of 160 mg octanedioic acid- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenyl] -amide methoxy-methyl-amide 34 in 1 ml of tetrahydrofuran are mixed at -78 ° C with 0.22 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane, and stirred for 30 min. The reaction solution is mixed with water and extracted with methylene chloride. It is concentrated and taken up in 3 ml of a mixture of tetrahydrofuran and methanol (1/1, 1% acetic acid). 131 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidin-2-one are added and 58 mg sodium cyanoborohydride. After 12 h, the reaction is mixed with water, extracted with methylene chloride and the organic phase is concentrated. The residue is purified by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90).
C 58 H 72 F 2 N 4 O 6 S 1 (991.30) MS (ESI) 991 (M + H) Example XXVI

{3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2- [2- (3- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) - 3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5 tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (52)

a) 2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (51)a) 2- (2 - {[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -methoxy} -ethoxy) -N-methoxy-N-methylacetamide (51)

Synthese analog zu 49 ausgehend von 17.
C32H47N3O8S1 (633.81) MS (ESI) 634 (M + H)

Synthesis analogous to 49 starting from 17.
C 32 H 47 N 3 O 8 S 1 (633.81) MS (ESI) 634 (M + H)

b) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (52)b) {3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2- [2- (3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl ) -3-hydroxy propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) phenyl] -4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (52)

Synthese analog 50.
C57H67F5N4O10S1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H) Beispiel XXVII

{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (53) Synthesis analogous to 50.
C 57 H 67 F 5 N 4 O 10 S 1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H) Example XXVII

{3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2- [2- (4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) - 3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5 tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (53)

Synthese analog 50.
C57H67F5N4O10S1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H) Beispiel XXVIII

{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (58) Synthesis analogous to 50.
C 57 H 67 F 5 N 4 O 10 S 1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H) Example XXVIII

{3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2 - [(4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3- hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} ethylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-benzo [b] thiepin-7-yl} dimethyl ammonium; trifluoroacetate (58)

a) {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-essigsäure (54)a) {2 - [(Methoxy-methyl-carbamoyl) -methoxy] -ethoxy} -acetic acid (54)

Zu einer Lösung von 10 g Dioxaoctandisäure, 13 ml Diisopropylcarbodiimid, 11.4 g Hydroxybenzotriazol in 70 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 5.5 g O,N- Dimethyl-hydroxylamine hydrochlorid 9.6 ml Diisopropylethylamin in 50 ml Acetonitril und 40 ml DMF gegebenen und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, und über eine Chromatographie an Kieselgel
(Ethylacetat/Heptan/Methanol/Essigsäure = 8/10/1/1 → 0/0/10/1) gereinigt.
C8H19N1O4 (221.21) MS (ESI) 222 (M + H) A solution of 5.5 g of O, N-dimethyl-hydroxylamine hydrochloride, 9.6 ml of diisopropylethylamine in 50 ml of acetonitrile and 40 ml of DMF is added to a solution of 10 g of dioxaoctanedioic acid, 13 ml of diisopropylcarbodiimide, 11.4 g of hydroxybenzotriazole in 70 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred for 12 hours. The reaction solution is concentrated and by chromatography on silica gel
(Ethyl acetate / heptane / methanol / acetic acid = 8/10/1/1 → 0/0/10/1).
C 8 H 19 N 1 O 4 (221.21) MS (ESI) 222 (M + H)

b) {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-essigsäure tert-butyl ester (55)b) {2 - [(Methoxy-methyl-carbamoyl) -methoxy] -ethoxy} -acetic acid tert-butyl ester (55)

Zu einer Lösung von 2 g {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}- essigsäure 39 in 20 ml Methylenchlorid wird 1.3 ml Thionylchlorid gegeben und 1 h bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 1.3 ml tert.-Butanol wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt ein und erhält 55.
C12H23N1O6 (277.32) MS (ESI) 222 (M + 2.H - tert.-butyl)

1.3 ml of thionyl chloride are added to a solution of 2 g of {2 - [(methoxymethylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} acetic acid 39 in 20 ml of methylene chloride and the mixture is stirred at 60 ° C. for 1 h. After adding 1.3 ml of tert-butanol, the mixture is stirred at room temperature for a further 2 h. Water is added, the mixture is extracted with methylene chloride, the mixture is concentrated and 55 is obtained.
C 12 H 23 N 1 O 6 (277.32) MS (ESI) 222 (M + 2.H - tert-butyl)

c) (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)-essigsäure tert-butyl ester (56)c) (2- {2- [3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo [b] thiepin-5-yl) phenylamino] ethoxy} ethoxy) acetic acid tert-butyl ester (56)

Synthese analog 50 ausgehend von 55 und 5-(3-Amino-phenyl)-3-butyl-7- dimethylamino-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-4-ol.
C34H52N2O7S1 (632.87) MS (ESI) 577 (M +2.H - tert.-Bu)

Synthesis analogous to 50 starting from 55 and 5- (3-aminophenyl) -3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b ] thiepin-4-ol.
C 34 H 52 N 2 O 7 S 1 (632.87) MS (ESI) 577 (M + 2.H - tert.-Bu)

d) (3-Butyl-5-{3-[2-(2-carboxymethoxy-ethoxy)-ethylamino]-phenyl}-3-ethyl-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (57)d) (3-butyl-5- {3- [2- (2-carboxymethoxyethoxy) ethylamino] phenyl} -3-ethyl-4- hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl) -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (57)

Eine Lösung von 90 mg (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)- essigsäure-tert-butyl ester in 1 ml Methylenchlorid mit 1 ml Trifluoressigsäure wird 2 h gerührt und eingeengt. Das Produkt wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10- C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt.
C30H44N2O7S1 (576.76) MS (ESI) 577 (M + H)

A solution of 90 mg (2- {2- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetic acid tert-butyl ester in 1 ml of methylene chloride with 1 ml of trifluoroacetic acid is stirred for 2 h and concentrated. The product is purified by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90).
C 30 H 44 N 2 O 7 S 1 (576.76) MS (ESI) 577 (M + H)

e) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (58)e) {3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2 - [(4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) - 3-hydroxy propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) methoxy] -ethoxy} -ethyl-amino) - phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-7-yl} -dimethyl- ammonium; trifluoroacetate (58)

Zu einer Lösung von 40 mg (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)- acetic acid compound with trifluoro acetic acid, 37 µl Diisopropylcarbodiimid, 26 mg Hydroxybenzotriazol, 40 µl Triethylamin in 2 ml Dimethylformamid wird 55 mg 4-(4- Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-one und 12 h gerührt. Die Reaktionslöung wird eingeengt und über HPLC (Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt.
C57H67F5N4O10S1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H) Beispiel XXIX

{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (59)
Synthese analog 58.
C57H67F5N4O10S1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H) Beispiel XXX

2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-acetamid (65) To a solution of 40 mg (2- {2- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetic acid compound with trifluoro acetic acid, 37 µl diisopropylcarbodiimide, 26 mg hydroxybenzotriazole, 40 µl triethylamine in 2 ml dimethylformamide, 55 mg 4- (4th - Aminomethylphenyl) -1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropyl] - azetidin-2-one and stirred for 12 h. The reaction solution is concentrated and separated by HPLC (Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90).
C 57 H 67 F 5 N 4 O 10 S 1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H) Example XXIX

{3-Butyl-3-ethyl-5- [3- (2- {2 - [(3- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3- hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) methoxy] ethoxy} ethylamino) phenyl] -4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -1H-benzo [b] thiepin-7-yl} dimethyl ammonium; trifluoroacetate (59)
Synthesis analogous to 58.
C 57 H 67 F 5 N 4 O 10 S 1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H) Example XXX

2- (2 - {[3- (3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin- 5-yl) -phenylcarbamoyl] -methoxy} -ethoxy) -N- {4- [3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -2- (4-methoxy-phenyl) - 4-oxo-azetidin-1-yl] benzyl} acetamide (65)

a) 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyloxazolidin-2-on (60)a) 3- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one (60)

27 g 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on werden mit 13,6 g Tert.-Butyl-Dimethylsilylchlorid und 10,2 g Imidazol in 36 ml Dimethylformamid gelöst und 90 min. bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor- phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on mit dem Molekulargewicht 471,65 (C26H34FNO4Si); MS (ESI): 340.28 (MH+ - HOSi(CH3)2C(CH3)3) 27 g of 3- [5- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-phenyl-oxazolidin-2-one are mixed in with 13.6 g of tert-butyldimethylsilyl chloride and 10.2 g of imidazole 36 ml of dimethylformamide dissolved and 90 min. stirred at 60 ° C. After the reaction has ended, the mixture is dissolved in ethyl acetate and extracted twice with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 3- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one with a molecular weight of 471.65 (C 26 H 34 FNO 4 Si); MS (ESI): 340.28 (MH + - HOSi (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 )

b) 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2- oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril (61)b) 4- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2- oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl) -pentylamino] -benzonitrile (61)

16,2 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyloxazolidin-2-on werden in 350 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 19,8 ml Hünig Base und mit 10,14 g 4-[(4-Methoxy-phenylimino)-methyl]-benzonitril versetzt und auf -10°C gekühlt. Zur gekühlten Lösung fügt man 8,52 ml Trimethylsilyltriflat hinzu und rührt 30 min. bei -10°C. Die Lösung wird nun auf -30°C abgekühlt, und es werden 44 ml Titantetrachloridlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei -30 bis -40°C gerührt. Danach lässt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit 200 ml 2 N Schwefelsäure, 300 ml 20%iger Natriumhydrogensulfitllösung und ges. Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester 3/1 gereinigt. Man erhält 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril mit dem Molekulargewicht 707,93 (C41H46FN3O5Si); MS (ESI): 590.51 (MH+ - C7H5N2). 16.2 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one are dissolved in 350 ml of dichloromethane. 19.8 ml of Hünig base and 10.14 g of 4 - [(4-methoxy-phenylimino) methyl] benzonitrile are added to the solution and the mixture is cooled to -10 ° C. 8.52 ml of trimethylsilyl triflate are added to the cooled solution and the mixture is stirred for 30 min. at -10 ° C. The solution is now cooled to -30 ° C. and 44 ml of titanium tetrachloride solution are added. The reaction mixture is stirred at -30 to -40 ° C for 2 h. Then the solution is allowed to warm to room temperature, the reaction solution is washed successively with 200 ml of 2N sulfuric acid, 300 ml of 20% sodium bisulfite solution and sat. Saline. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue is purified over silica gel with 3/1 n-heptane / ethyl acetate. 4- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidine) is obtained. 3-carbonyl) pentylamino] benzonitrile with the molecular weight 707.93 (C 41 H 46 FN 3 O 5 Si); MS (ESI): 590.51 (MH + - C 7 H 5 N 2 ).

c) 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril (62)c) 4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxy- phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile (62)

13,2 g 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril werden in 380 ml Methyl-tert.-Butylether gelöst, mit 18,6 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid und 1,86 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fügt man 10 ml Essigsäure zu, engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 50/l. Man erhält 4-[3-[3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4- oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril mit dem Molekulargewicht 544,75 (C32H37FN2O3Si); MS (ESI): 545.56 (M + H+). 13.2 g of 4- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-carbonyl) -pentylamino] benzonitrile are dissolved in 380 ml of methyl tert-butyl ether, with 18.6 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 1.86 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in Tetrahydrofuran added and stirred for 2 h at room temperature. After the reaction has ended, 10 ml of acetic acid are added, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified on silica gel using toluene / ethyl acetate 50/1. 4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-1 is obtained -yl] -benzonitrile with the molecular weight 544.75 (C 32 H 37 FN 2 O 3 Si); MS (ESI): 545.56 (M + H + ).

d) 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1 - yl]-benzonitril (63)d) 4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-1 - yl] -benzonitrile (63)

3.5 g 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,74 ml Essigsäure und 8,03 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,82 ml der Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung nachgegeben und weitere 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit n- Heptan/Essigsäureethylester 2/1 gereinigt. Man erhält 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzonitril mit dem Molekulargewicht 430,48 (C26H23FN2O3); MS (ESI): 431.24 (M + H+). 3.5 g of 4- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-1 -yl] -benzonitrile are dissolved in 65 ml of tetrahydrofuran, mixed with 0.74 ml of acetic acid and 8.03 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at room temperature. 4.82 ml of the tetrabutylammonium fluoride solution are then added and the mixture is stirred at the reflux temperature for a further 3 h. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo, and the residue is purified chromatographically on silica gel with 2/1 n-heptane / ethyl acetate. 4- [3- [3- (4-Fluorophenyl) -3-hydroxy-propyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile with the molecular weight is obtained 430.48 (C 26 H 23 FN 2 O 3 ); MS (ESI): 431.24 (M + H + ).

e) 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy- phenyl)-azetidin-2-on (64)e) 1- (4-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxy- phenyl) azetidin-2-one (64)

1,22 g 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]- benzonitril werden in 90 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml konz. Ammoniaklösung und einem Überschuß Raney-Nickel versetzt und 8 h bei 60°C und einem Druck von 10 bar Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung kühlt über Nacht auf Raumtemperatur ab; anderntags wird vom Katalysator abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Lösung 10/1/0.1 gereinigt. Man erhält 1-(4- Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on mit dem Molekulargewicht 434,51 (C26H27FN2O3); MS (ESI): 418.2 (MH+ - NH3). 1.22 g of 4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile dissolved in 90 ml ethanol, with 10 ml conc. Ammonia solution and an excess of Raney nickel and stirred for 8 h at 60 ° C and a pressure of 10 bar of hydrogen. The reaction mixture cools to room temperature overnight; the next day, the catalyst is separated off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol / ammonia solution 10/1 / 0.1. 1- (4-Aminomethyl-phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxy-phenyl) azetidin-2-one with the molecular weight is obtained 434.51 (C 26 H 27 FN 2 O 3 ); MS (ESI): 418.2 (MH + - NH 3 ).

f) 2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}- acetamid (65)f) 2- (2 - {[3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] methoxy} ethoxy) -N- {4- [3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxy-propyl] -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzyl} - acetamide (65)

140 mg (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure (17) und 100 mg 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on werden bei Raumtemperatur in 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit 35 mg 1-Hydroxy-benzotriazol und 45 mg 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt, zweimal mit Wasser und einmal mit ges. Kochsalzlösung ausgeschüttelt; der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch (RP18; Dichlormethan/Methanol 96/4 nach Dichlormethan/Methanol 92/8 innerhalb 25 min.) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Schmelzpunkt 116-125°C. Molekulargewicht 1007,24 (C56H67FN4O10S); MS (ESI): 1008.53 (M + H+). Beispiel XXXI

N-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-2-(2-[2-({4-[3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]- ethoxy}-acetamid (66) 140 mg (2 - {[3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin- 5-yl) phenylcarbamoyl] methoxy} ethoxy) acetic acid (17) and 100 mg 1- (4-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-propyl] -4- (4-methoxy-phenyl) -azetidin-2-one are dissolved in 5 ml of dimethylformamide at room temperature, 35 mg of 1-hydroxy-benzotriazole and 45 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride are added and stirred for 6 h at room temperature. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is mixed with dichloromethane, twice with water and once with sat. Saline shaken out; the organic extract is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography (RP18; dichloromethane / methanol 96/4 to dichloromethane / methanol 92/8 within 25 min.). The product with the melting point 116-125 ° C. is obtained. Molecular Weight 1007.24 (C 56 H 67 FN 4 O 10 S); MS (ESI): 1008.53 (M + H + ). Example XXXI

N- [3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenyl] -2- (2- [2 - ({4- [3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo -azetidin-1-yl] -benzylcarbamoyl} -methoxy) -ethoxy] - ethoxy} -acetamide (66)

Die Verbindung des Beispiels 3 wird wie die des Beispiels 2 hergestellt, mit dem Unterschied, dass statt (17) [2-(2-([3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy- 1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}- ethoxy)-ethoxy]-essigsäure (20) eingesetzt wurde.
Molekulargewicht 1051,29 (C58H71FN4O11S); MS (ESI): 1052.51 (M + H+). The compound of Example 3 is prepared as that of Example 2, with the difference that instead of (17) [2- (2 - ([3- (3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 , 1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] thiepin-5-yl) -phenylcarbamoyl] -methoxy} - ethoxy) -ethoxy] -acetic acid (20) was used.
Molecular Weight 1051.29 (C 58 H 71 FN 4 O 11 S); MS (ESI): 1052.51 (M + H + ).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden mit der nachfolgend beschriebenen Methode auf ihre Wirkung geprüft: The compounds of formula I according to the invention were with the following The method described is tested for its effectiveness:

Beeinflussung der Cholesterolabsorption + 3H-Taurocholsäureausscheidung anhand der fäkalen Ausscheidung an der Maus, Ratte oder HamsterInfluence of cholesterol absorption + 3 H-taurocholic acid excretion based on faecal excretion in the mouse, rat or hamster

NMRI-Mäuse, Wistar-Ratten, oder Golden Syrian Hamster (in Gruppen von n = 4-6) werden unter Standarddiät (Altromin, Lage (Lippe)) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Am Nachmittag vor Gabe der radioaktiven Tracer (14C-Cholesterol) werden die Tiere nüchtern gesetzt und auf Gitterroste adaptiert. NMRI mice, Wistar rats, or Golden Syrian hamsters (in groups of n = 4-6) are kept in metabolic cages under standard diet (altromin, layer (lip)). On the afternoon before the radioactive tracers ( 14 C-cholesterol) were administered, the animals were fasted and adapted to gratings.

Zusätzlich werden die Tiere werden 24 Stunden vor der peroralen Applikation der Testmahlzeit (14C-Cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) mit 3H-TCA (Taurocholic acid) s. c. gelabelt (z. b. 1 µCi/Maus bis 5 µCi/Ratte)
Cholesterolabsorptionstest: 0,25 ml/Maus Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) ((Spikung mit 0,25 µCi 14C-Cholesterol in 0,1 mg Cholesterol) werden peroral mit der Schlundsonde verabreicht. In addition, the animals are labeled with 3 H-TCA (Taurocholic acid) sc 24 hours before oral administration of the test meal ( 14 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) (eg 1 µCi / mouse to 5 µCi / rat)
Cholesterol absorption test: 0.25 ml / mouse Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) ((spiked with 0.25 µCi 14 C-cholesterol in 0.1 mg cholesterol) are administered orally with the pharyngeal tube.

Testsubstanzen werden getrennt in 0,5%/ (Methylcellulose (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) oder geeignetem Vehikel angesetzt. Test substances are separated into 0.5% / (methyl cellulose (Sigma) / 5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) or a suitable vehicle.

Das Applikationsvolumen der Testsubstanz beträgt 0,5 ml /Maus. Die Testsubstanz wird unmittelbar vor der Testmahlzeit (Intralipid mit 14C-Cholesterol-label) (Cholesterolabsorptionstest) appliziert. The application volume of the test substance is 0.5 ml / mouse. The test substance is applied immediately before the test meal (intralipid with 14 C-cholesterol label) (cholesterol absorption test).

Der Kot wird über 24 h gesammelt: die fäkale Elimination von 14C-Cholesterol und 3H Taurocholsäure (TCA) nach 24 Std. wird bestimmt. The faeces are collected over 24 hours: the faecal elimination of 14 C-cholesterol and 3 H taurocholic acid (TCA) after 24 hours is determined.

Die Lebern werden entnommen, homogenisiert und Aliquots im Oximaten (Model 307, Packard) verbrannt zur Bestimmung der aufgenommenn/resorbierten Menge an 14C-Cholesterol. The livers are removed, homogenized and aliquots burned in the oximate (Model 307, Packard) to determine the amount of 14 C-cholesterol absorbed / absorbed.

Auswertungevaluation Kotprobenfaeces

Gesamtgewicht bestimmen, mit Wasser auf definiertes Volumen auffüllen, dann homogenisieren, Aliquot eintrockenen und im Oximat (Model 307, Packard zur Verbrennung von radioaktiv gelabelten Proben) verbrennen: Die Menge von radioaktiv 3H-H2O und 14C-CO2 wird hochgerechnet auf die ausgeschiedene Menge an 3H-Taurocholsäure bzw. 14C-Cholesterol (Dual-Isotopen-Technik). Die ED200-Werte werden als Dosis aus einer Dosiswirkungskurve interpoliert als diejenige Dosen, die die Auscheidung an TCA bzw. Cholesterol verdoppeln, bezogen auf eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe. Determine total weight, fill up to a defined volume with water, then homogenize, dry the aliquot and burn it in the Oximat (Model 307, Packard for the combustion of radioactively labeled samples): the amount of radioactive 3 H-H2O and 14 C-CO2 is extrapolated to the excreted Amount of 3 H-taurocholic acid or 14 C-cholesterol (dual isotope technique). The ED 200 values are interpolated as a dose from a dose-response curve as those doses that double the excretion of TCA or cholesterol, based on a control group treated at the same time.

Leberprobenliver samples

Die aufgenommene Menge von 14C-Cholesterols in die Leber wird bezogen auf die applizierte Dosis. Die ED50 Werte werden interpoliert aus einer Dosiswirkungskurve als diejenige Dosis, die die Aufnahme von 14C-Cholesterol in die Leber halbiert (50%), bezogen auf eine Kontrollgruppe The amount of 14 C-cholesterol absorbed into the liver is based on the dose applied. The ED 50 values are interpolated from a dose-response curve as the dose that halves the absorption of 14 C-cholesterol in the liver (50%), based on a control group

Die folgenden ED50-Werte belegen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
Beispiel Nr. ED50 (Leber) [mg/Maus] II 0.01 III 0.03 VIII 0.003 XXV 0.01 XXXI 0.1 The following ED 50 values demonstrate the activity of the compounds of the formula I according to the invention
Example No. ED 50 (liver) [mg / mouse] II 00:01 III 00:03 VIII 0003 XXV 00:01 XXXI 0.1

Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr gute Cholesterin senkende Wirkung besitzen. It can be seen from the table that the compounds of the formula I are very good Have a cholesterol-lowering effect.

Resorbierbarkeitabsorbability

Die Resorbierbarkeit der Verbindungen der Formel I wurde Caco-Zellmodell geprüft (A. R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902). The absorbability of the compounds of the formula I was tested by the Caco cell model (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).

Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (Referenzstruktur) eine deutlich geringere Resorption aufweisen:


It can be seen from the measurement data that the compounds of the formula I according to the invention have a significantly lower absorption than the compounds (reference structure) described in the prior art:


Abgeschätzte Human-Resorption 100%: < 1%


Referenzstruktur: Ezetimibe Estimated human absorption 100%: <1%


Reference structure: Ezetimibe

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel I,


worin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
∟


R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 1. Compounds of formula I


in what mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) -, -CH = CH-, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- can be replaced;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- (CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) - alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical with up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
∟


R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R8 H, OH, NH 2, NH- (C 1 -C 6) alkyl;
R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
where at least one of the radicals R1 to R6 always has the meaning (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) -, -CH = CH- , -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- may have to be replaced,
and their pharmaceutically acceptable salts. 2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;


R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 2. Compounds of formula I, according to claim 1, characterized in that mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) - or -NH- can be replaced;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical can be substituted up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;


R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R8 H, OH, NH 2, NH- (C 1 -C 6) alkyl;
R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
where at least one of the radicals R1 to R6 always denotes (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical have been replaced by -O-, - (C = O) - or -NH- can, owns,
and their pharmaceutically acceptable salts. 3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;


R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 3. Compounds of formula I, according to claim 1 or 2, characterized in that mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more C atoms of the alkylene radical are represented by -O-, - (C = O) - or -NH- can be replaced;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical can be substituted up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;


R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R8 H, OH, NH 2, NH- (C 1 -C 6) alkyl;
R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
where one of the radicals R1 or R3 is (C 0 -C 30 ) alkylene-L, where one or more carbon atoms of the alkylene radical can be replaced by -O-, - (C = O) - or -NH-, has,
and their pharmaceutically acceptable salts. 4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)0-1-NH-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;


R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)- Alkylen-(C=O)0-1-NH-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O- Atome ersetzt sein können, besitzt,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 4. Compounds of formula I according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another - (CH 2 ) 0-1 -NH- (C = O) 0-1 - (C 3 -C 25 ) alkylene- (C = O) 0- 1 -NH-L, where one or more C atoms of the alkylene radical can be replaced by O atoms;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical can be substituted up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;


R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R8 H, OH, NH 2, NH- (C 1 -C 6) alkyl;
R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl;
in which one of the radicals R1 or R3 has the meaning - (CH 2 ) 0-1 -NH- (C = O) 0-1 - (C 3 -C 25 ) - alkylene- (C = O) 0-1 -NH- L, where one or more C atoms of the alkylene radical can be replaced by O atoms,
and their pharmaceutically acceptable salts. 5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4. 5. Medicament containing one or more of the compounds according to one or more of claims 1 to 4. 6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff. 6. Medicament containing one or more of the compounds according to one or more of claims 1 to 4 and at least one further active ingredient. 7. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält. 7. Medicament, according to claim 6, characterized in that it as Another active ingredient is one or more compounds that support lipid metabolism normalize, contains. 8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase- Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR- Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält. 8. Medicament, according to claim 6 or 7, characterized in that it as further active ingredient one or more Antidiabetic agents, hypoglycemic agents, HMGCoA reductase inhibitors, Cholesterol absorption inhibitors, PPAR gamma agonists, PPAR alpha agonists, PPAR alpha / gamma agonists, fibrates, MTP inhibitors, Bile acid absorption inhibitors, CETP inhibitors, polymers Bile acid adsorbers, LDL receptor inducers, ACAT inhibitors, antioxidants, Lipoprotein lipase inhibitors, ATP citrate lyase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, lipoprotein (a) antagonists, lipase inhibitors, insulins, Sulphonylureas, biguanides, meglitinides, thiazolidinediones, α-glucosidase Inhibitors which act on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells Active substances, CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin Agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed sertonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, galanin Antagonists, growth hormones, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists, DA- Agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, PPAR- Contains modulators, RXR modulators or TR-β agonists or amphetamines. 9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen. 9. Compounds according to one or more of claims 1 to 4 for Use as a medication to treat lipid metabolism disorders. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird. 10. A method for producing a medicament containing one or more of the compounds according to one or more of claims 1 to 4, characterized characterized in that the active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier is mixed and this mixture into a form suitable for administration brought. 11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie. 11. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperlipidemia. 12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels. 12. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for lowering the Serum cholesterol levels. 13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen. 13. Use of the compounds according to one or more of the claims 1 to 4 for the manufacture of a drug treatment atherosclerotic Phenomena.
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