DE10152981A1 - New 1,2-diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives, useful for treating lipid metabolism disorders, e.g. hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis or insulin resistance - Google Patents

New 1,2-diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives, useful for treating lipid metabolism disorders, e.g. hyperlipidemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis or insulin resistance

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DE10152981A1 DE2001152981 DE10152981A DE10152981A1 DE 10152981 A1 DE10152981 A1 DE 10152981A1 DE 2001152981 DE2001152981 DE 2001152981 DE 10152981 A DE10152981 A DE 10152981A DE 10152981 A1 DE10152981 A1 DE 10152981A1
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Abstract

1,2-Diphenyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-azetidin-2-one derivatives (I) are new. Azetidinones of formula (I) and their salts are new. R1 - R6 = -Q-L, H, halo, CF3, NO2, COOH, COOT, CONH2, CONHT', CONT'2, T', 2-6C alkenyl, 2-6C alkynyl, OT', SO2NH2, SO2NHT, SO2NT2, ST, S-(CH2)nPh', SOT, SO-(CH2)nPh', SO2T, SO2-(CH2)nPh', NH2, NHT, NT2, 1-7C acylamino, Ph'' or O(CH2)n-Ph''; Q = direct bond or 1-30C alkylene (optionally having at least one C atom replaced by O, C(O), C=CH, CC, N(T), N((1-6C) alkyl-phenyl) or NH); L = mono-, di-, tri- or tetra-sugar residue, sugar acid, aminosugar, aminoacid residue, oligopeptide (containing 2-9 aminoacids), trialkylammonium or -OS(O)2OH; T = 1-6C alkyl; T' = 1-6C alkyl (optionally substituted by one or more F); Ph' = phenyl (optionally substituted by 1 or 2 of F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, OT, T or NH2); n = 0-6; Ph'' = phenyl (optionally substituted by 1-3 of halo, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, OT, T, NH2, NHT, NT2, SO2Me, COOH, COOT or CONH2); provided that: (i) at least one of R1 - R6 = -Q-L; and (ii) R1 and R2 cannot be -O-sugar residue or -O-sugar acid.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Diphenylazetidinone, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate. The invention relates to substituted diphenylazetidinones, their physiological compatible salts and physiologically functional derivatives.

Es sind bereits Diphenylazetidinone sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. US 5,756,470]. There are already diphenylazetidinones and their use for the treatment of Hyperlipidemia as well as arteriosclerosis and hypercholesterolaemia are described been [cf. US 5,756,470].

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, sehr gering resorbierbar sind. Unter sehr gering resorbierbar wird eine intestinale Resorption kleiner 10%, bevorzugt kleiner oder gleich 5% verstanden. The object of the invention was to provide further connections places that have a therapeutically exploitable hypolipidemic effect. In particular, the task was to find new connections that compared to the compounds described in the prior art, very low are absorbable. Intestinal absorption becomes less absorbable understood less than 10%, preferably less than or equal to 5%.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,


worin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C15)-Alkylen-(LAG), wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch eine der Gruppen -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C~C-, -N((C1-C6)Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
(LAG) Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest; Zuckersäure, Aminozucker;
Aminosäurerest, Oligopeptidrest bestehend aus 2 bis 9 Aminosäuren;
Trialkylammonium-alkykrest;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C15)-Alkylen-(LAG), wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch eine der Gruppen -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C- -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß und wobei die Reste R1 und R2 nicht die Bedeutung -O-Zuckerrest oder -O-Zuckersäure haben dürfen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. The invention therefore relates to compounds of the formula I


in what mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 15 ) -alkylene- (LAG), one or more C-atoms of the alkylene radical being replaced by one of the groups -O-, - (C = O ) -, -CH = CH, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- can be replaced;
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C, -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical with up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 - C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
(LAG) residual sugar, residual sugar, residual sugar, residual tetra sugar; Sugar acid, aminosugar;
Amino acid residue, oligopeptide residue consisting of 2 to 9 amino acids;
Trialkylammonium alkykrest;
where at least one of the radicals R1 to R6 always has the meaning (C 0 -C 15 ) -alkylene- (LAG), one or more carbon atoms of the alkylene radical being replaced by one of the groups -O-, - (C = O) - , -CH = CH-, -C ~ C- -N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) - or -NH- may have to be replaced, and the radicals R1 and R2 do not mean -O-sugar radical or -O-sugar acid may have, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung -NH-(C0-C6)-Alkylen-(LAG), -C(=O)-NH-(C0-C6)-Alkylen-(LAG) oder -(C1-C6)-Alkylen-O-(LAG) besitzt. Compounds of the formula I are preferred in which at least one of the radicals R1 to R6 has the meaning -NH- (C 0 -C 6 ) alkylene- (LAG), -C (= O) -NH- (C 0 -C 6 ) -Alkylene- (LAG) or - (C 1 -C 6 ) -alkylene-O- (LAG).

Unter einem Trialkylammonium-alkykrest wird folgende Gruppe verstanden


worin n = 0 bis 10 sein kann und Alk1, Alk2, Alk3 unabhängig voneinander jeweils einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze). A trialkylammonium alkyl radical is understood to mean the following group


wherein n can be 0 to 10 and Alk 1 , Alk 2 , Alk 3 each independently represents a straight or branched alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms. Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications due to their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as. B. acetic acid, benzenesulfone, benzoin, lemon, ethanesulfone, fumaric, gluconic, glycol, isothione, milk, lactobion, maleic, apple, methanesulfone, amber, p-toluenesulfone , Tartaric and trifluoroacetic acid. The chlorine salt is used in a particularly preferred manner for medical purposes. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht- therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen. Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong in the Framework of the invention as useful intermediates for the manufacture or Purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non- therapeutic, for example in vitro applications.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. The term "physiologically functional derivative" as used herein means each physiologically acceptable derivative of a compound according to the invention, e.g. B. a Esters which, when administered to a mammal such as e.g. B. humans, able is (directly or indirectly) such a compound or an active metabolite to form from this.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht. Another aspect of this invention are prodrugs of the invention Links. Such prodrugs can be used in vivo to produce an inventive one Compound to be metabolized. These prodrugs can themselves be effective or Not.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. The compounds according to the invention can also be in various polymorphic Shapes exist, e.g. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All Polymorphic forms of the compounds according to the invention belong in the The scope of the invention and are a further aspect of the invention.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben. In the following, all references refer to "compound (s) according to formula (I)" Compound (s) of the formula (I) as described above, and their salts, Solvates and physiologically functional derivatives as described herein.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Benzothiepin-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. The amount of a compound of formula (I) required to obtain the Achieving the desired biological effect depends on a number of Factors, e.g. B. the specific compound chosen, the intended one Use, route of administration and clinical condition of the patient. The daily dose is generally in the range from 0.1 mg to 100 mg (typically 0.1 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. B. 0.1-10 mg / kg / day. Tablets or capsules, for example, can range from 0.01 to 100 mg, typically from 0.02 to 50 mg. In the case of pharmaceuticals Compatible salts, the aforementioned weight data relate to the weight of the Benzothiepin ions derived from salt. For prophylaxis or therapy of the above States mentioned can the compounds according to formula (I) itself as Compound are used, but preferably they are with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition. The Carrier must of course be compatible, in the sense that he with the others Components of the composition are compatible and not harmful to health is for the patient. The carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet containing from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient can. Other pharmaceutically active substances can also be present, including other compounds of formula (I). The invention Pharmaceutical compositions can be prepared according to one of the known Pharmaceutical methods are essentially manufactured in it exist that the ingredients with pharmacologically acceptable carrier and / or Auxiliaries are mixed.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. Pharmaceutical compositions according to the invention are those for oral and oral (e.g. sublingual) administration are suitable, although the most suitable method of administration in each individual case on the type and severity of the condition to be treated and the type of compound used according to formula (I). Also coated formulations and coated Slow release formulations are within the scope of the invention. Acid and enteric formulations. Suitable enteric-coated Coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be found in separate units, such as capsules, wafer capsules, Lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound according to formula (I); as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or Water-in-oil emulsion. As already mentioned, these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method that a Comprises step in which the active ingredient and the carrier (which consists of one or more additional components can be brought into contact. in the generally the compositions are characterized by uniform and homogeneous Mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier manufactured, after which the product is molded if necessary. So can For example, a tablet can be made by using a powder or granulate Connection pressed or molded, optionally with one or more additional components. Pressed tablets can be made by tabletting the Free-flowing compound, such as a powder or granulate, optionally mixed with a binder, lubricant, inert thinner and / or one (more) surfactant / dispersant in one suitable machine. Shaped tablets can be shaped the powdered, moistened with an inert liquid diluent Connection to be made in a suitable machine.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Pharmaceutical compositions for oral (sublingual) Administration suitable include lozenges that have a compound according to Contain formula (I) with a flavor, usually sucrose and Gum arabic or tragacanth, and pastilles that are compounded in an inert Include bases like gelatin and glycerin or sucrose and acacia.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg. The invention further relates to both stereoisomer mixtures Formula I, as well as the pure stereoisomers of formula I, as well Diastereomer mixtures of formula I as well as the pure diastereomers. The The mixtures are separated by chromatographic means.

Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur:


Racemic and enantiomerically pure compounds of the formula I having the following structure are preferred:


Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören können; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren. Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin, 3-Amino-1,2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure. Sugar residues are understood to mean compounds that differ from aldoses and Derive ketoses of 3 to 7 carbon atoms belonging to the D or L series can; this also includes amino sugar, sugar alcohols or sugar acids. Glucose, mannose, fructose, galactose, ribose, Erythrosis, glyceraldehyde, sedoheptulose, glucosamine, galactosamine, Glucuronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, Glucamine, 3-amino-1,2-propanediol, glucaric acid and galactaric acid.

Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen. Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der α- oder β-Form auftreten. Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose. Dizucker means saccharides that consist of two sugar units. Di-, tri-, or tetrasaccharides are formed by acetal-like binding of 2 or several sugars. The bonds can occur in the α or β form. Lactose, maltose and cellobiose may be mentioned as examples.

Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers. If the sugar is substituted, the substitution is preferably carried out on Hydrogen atom of an OH group of the sugar.

Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder lsopropylidenschutzgruppen. The following are essentially the following for the hydroxyl groups of the sugars Protecting groups in question: benzyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, trityl, tert-butyldimethylsilyl, benzylidene, cyclohexylidene or lsopropylidenschutzgruppen.

Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind z. B. die stereoisomeren Formen, d. h. D- oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint:


2-Aminoadipinsäure 2-Aminoisobuttersäure 3-Aminoadipinsäure 3-Aminoisobuttersäure beta-Alanin 2-Aminopimelinsäure 2-Aminobuttersäure 2,4-Diaminobuttersäure 4-Aminobuttersäure Desmosin Piperidinsäure 2,2-Diaminopimelinsäure 6-Aminocapronsäure 2,3-Diaminopropionsäure 2-Aminoheptansäure N-Ethylglycin 2-(2-Thienyl)-glycin 3-(2-Thienyl)-alanin Penicillamin Sarkosin N-Ethylasparagin N-Methylisoleucin Hydroxylysin 6-N-Methyllysin allo-Hydroxylysin N-Methylvalin 3-Hydroxyprolin Norvalin 4-Hydroxyprolin Norleucin Isodesmosin Ornithin allo-Isoleucin AL=L CB=3>N-Methylglycin With the term amino acids or amino acid residues z. B. the stereoisomeric forms, ie D- or L-forms, of the following compounds:


2-aminoadipic 2-aminoisobutyric 3-amino adipic acid 3-aminoisobutyric beta-alanine 2-aminopimelic 2-aminobutyric acid 2,4-diaminobutyric acid 4-aminobutyric acid desmosin piperidine acid 2,2-diaminopimelic 6-aminocaproic acid 2,3-diaminopropionic acid 2-aminoheptanoic N-ethyl glycine 2- (2-thienyl) glycine 3- (2-thienyl) alanine penicillamine sarcosine N-ethylasparagine N-methylisoleucine hydroxylysine 6-N-methyllysine allo-hydroxylysine N-methyl valine 3-hydroxyproline norvaline 4-hydroxyproline norleucine isodesmosine ornithine allo-isoleucine AL = L CB = 3> N-methylglycine

Die Kurzschreibweise der Aminosäuren erfolgte nach der allgemein üblichen Schreibweise (vgl. Schröder, Lübke, The Peptides, Band 1, New York 1965, Seiten XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart 1974). Die Aminosäure pGlu steht für Pyroglutamyl, Nal für 3-(2-Naphthyl)- alanin, Azagly-NH2 für eine Verbindung der Formel NH2-NH-CONH2 und D-Asp für die D-Form von Asparaginsäure. Peptide sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in Aminosäuren. The shorthand notation of the amino acids was carried out according to the commonly used notation (see Schröder, Lübke, The Peptides, Volume 1, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV / 1 and 2, Stuttgart 1974 ). The amino acid pGlu stands for pyroglutamyl, Nal for 3- (2-naphthyl) alanine, Azagly-NH 2 for a compound of the formula NH 2 -NH-CONH 2 and D-Asp for the D-form of aspartic acid. According to their chemical nature, peptides are acid amides and break down into amino acids during hydrolysis.

Unter Oligopeptid versteht man Peptide, die aus 2 bis 9 der oben genannten Aminosäuren aufgebaut sind. An oligopeptide means peptides that consist of 2 to 9 of the above Amino acids are built up.

Geeignete Schutzgruppen (siehe z. B. T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") für Aminosäuren sind in erster Linie: Suitable protecting groups (see e.g. T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis ") for amino acids are primarily:

Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(Obzl), Glu(Obut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) oder Tyr(But) eingesetzt werden. Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (PMV), Asp (OBzl), Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut), Glu (Obzl), Glu (Obut), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (Trt), Lys (Cl-Z), Lys (Boc), Met (O), Ser (Bzl), Ser (But), Thr (Bzl), Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO), Tyr (Br-Z), Tyr (Bzl) or Tyr (But) can be used.

Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt der durch katalytische Hydrierung abspaltbare Benzyloxycarbonyl-(Z-)Rest, der durch schwache Säuren abspaltbare 2- (3,5-Dimethyloxyphenyl)propyl(2)oxycarbonyl (Ddz-) oder Trityi- (Trt)-Rest und der durch sekundäre Amine abspaltbare 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc)-Rest herangezogen. Preferred amino protecting groups are those by catalytic hydrogenation cleavable benzyloxycarbonyl (Z) radical, the 2- cleavable by weak acids (3,5-dimethyloxyphenyl) propyl (2) oxycarbonyl (Ddz) or trityi (Trt) radical and the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) radical which can be split off by secondary amines used.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinonderivaten der Formel I.


x und y können unabhängig voneinander 0 bis 10 bedeuten. Die Verknüpfung von -(CH2)x-NH2 in Verbindung II kann alternativ auch an einem der anderen beiden Phenylringen sein. The invention further relates to a process for the preparation of diphenylazetidinone derivatives of the formula I.


x and y can independently represent 0 to 10. The linkage of - (CH 2 ) x -NH 2 in compound II can alternatively also be on one of the other two phenyl rings.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel II mit einem Alkylierungs- oder einem Acylierungsreagenz umsetzt, das bevorzugt in omega-Position eine weitere Funktionalität - evtl. in geschützter Form - trägt. Diese wird (nach Entschützung) zur Anknüpfung der (LAG) verwendet, beispielsweise unter Ausbildung von Ether-, Amin oder Amidbindungen. Process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that that an amine of formula II with an alkylation or Reacts acylation reagent, preferably another in the omega position Functionality - possibly in a protected form - carries. This becomes (after deprotection) Linking the (LAG) used, for example with the formation of ether, amine or amide bonds.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken. Beispiel I 5-(2, 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylamino)-pentansäure-4-[3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (3)

The following examples serve to explain the invention in more detail without restricting the same to the products and embodiments described in the examples. Example I 5- (2, 3,4,5,6-Pentahydroxyhexylamino) pentanoic acid 4- [3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo -azetidin-1-yl] benzylamide (3)

a) 5-Bromo-pentansäure- 4-[3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4- oxo- azetidin-1-yl]-benzylamid (2)a) 5-bromopentanoic acid 4- [3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -2- (4-methoxy-phenyl) -4- oxo-azetidin-1-yl] benzylamide (2)

416 mg 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxyphenyl)-azetidin-2-on (1) werden in 10 ml trockenem Dichlormethan gelöst und mit 0.2 ml Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung gibt man 200 mg 5-Bromvalerylchlorid gelöst in 2 ml Dichlormethan dazu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 5 ml Wasser, säuert mit 0.5 N HCl an (pH ~ 3) trennt die Phasen, wäscht die wässriger Phase mit wenig Dichlormethan, trocknet die vereinten organischen Lösungen mit Natriumsulfat und reinigt den Rückstand nach Entfernen des Lösemittels durch Säulenfiltration an Kieselgel. Man erhält 2 als Öl mit dem Molekulargewicht 579.54 (C31H35BfN2O4) MS (FAB): 581/579 (M + H+). 416 mg of 1- (4-aminomethyl-phenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -4- (4-methoxyphenyl) -azetidin-2-one (1) are dissolved in 10 ml of dry dichloromethane and mixed with 0.2 ml of triethylamine. While cooling with ice, 200 mg of 5-bromovaleryl chloride dissolved in 2 ml of dichloromethane are added and the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. 5 ml of water are added, the mixture is acidified with 0.5 N HCl (pH ~ 3), the phases are separated, the aqueous phase is washed with a little dichloromethane, the combined organic solutions are dried with sodium sulfate and the residue is removed after removal of the solvent by column filtration on silica gel. 2 is obtained as an oil with the molecular weight 579.54 (C 31 H 35 BfN 2 O 4 ) MS (FAB): 581/579 (M + H + ).

b) 5-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexylamino)-pentansäure-4-[3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (3)b) 5- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexylamino) -pentanoic acid 4- [3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin -1-yl] benzylamide (3)

300 mg 2 werden in 10 ml Dimetyhformamid gelöst und mit 191 mg 6-Amino-hexan- 1,2,3,4,5-pentaol versetzt. Man rührt bei 80°C bis die Umsetzung kontrolliert durch Dünnschichtchromatographie weitgehend beendet ist (nach etwa 2 Stunden). Danach wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: CH2Cl2/Methanol/konz. Ammoniak = 30 : 10 : 2). Man erhält 3 mit dem Molekulargewicht 679.82 (C37H49N3O9); MS (FAB): 680 (M + H+). Beispiel II 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (4)

300 mg 2 are dissolved in 10 ml dimetyhformamide and mixed with 191 mg 6-amino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol. The mixture is stirred at 80.degree. C. until the reaction has largely ended by controlled thin-layer chromatography (after about 2 hours). The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: CH 2 Cl 2 / methanol / concentrated ammonia = 30: 10: 2). 3 with a molecular weight of 679.82 (C 37 H 49 N 3 O 9 ) is obtained; MS (FAB): 680 (M + H + ). Example II 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoic acid 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- oxo-azetidin-2-yl} benzylamide (4)

a) 4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-fluor-phenylamino)-5-hydroxy-2-(2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3- carbonyl)-pentyl]-benzonitril (5)a) 4- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (4-fluorophenylamino) -5-hydroxy-2- (2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-carbonyl) pentyl] benzonitrile (5)

2.5 g 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on werden in 30 ml Dichlormethan unter Argon gelöst, dazu gibt man 3.9 g 4-[(4-Fluor- phenylimino)-methyl]-benzonitril und kühlt auch -10°C. Zu dieser Mischung gibt man 6.4 ml Diisopropylethylamin und innerhalb von 30 min 4.05 ml Trimethylsilylchlorid, so dass die Temperatur -5°C nicht übersteigt. Bei dieser Temp. wird 1 Std. nachgerührt und dann auf -25°C gekühlt. Dann werden 0.8 ml Titantetrachlorid langsam zugegeben. Die dunkle Mischung wird über Nacht bei -25 bis -30°C gerührt danach mit 35 ml 7proz. Weinsäurelösung zersetzt und 1 Std. bei Raumtemp. nachgerührt. Anschließend gibt man 15 ml einer 20proz. Natriumhydrogencarbonatlösung dazu und rührt erneut 1 Std. Nach Phasentrennung wird die org. Phase mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 10 ml eingeengt. Nach Zugabe von 2 ml Bistrimethylsilylacetamid erwärmt man 30 min. zum Rückfluss und engt danach i.Vak. ein. Der Rückstand wir d mit Ethylacetat/Heptan zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab und trocknet i. Vak. Man erhält 4 mit dem Schmelzpunkt: . . .
und dem Molekulargewicht 653.81 (C37H37F2N3O4Si); MS (ESI+): 654.3 (M + H+), 582.2. (M + H+-Si(CH3)3). 2.5 g of 3- [5- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-phenyl-oxazolidin-2-one are dissolved in 30 ml of dichloromethane under argon, and 3.9 g of 4 - [(4 -Fluor- phenylimino) -methyl] -benzonitrile and also cools -10 ° C. 6.4 ml of diisopropylethylamine and 4.05 ml of trimethylsilyl chloride are added to this mixture within 30 minutes, so that the temperature does not exceed -5.degree. At this temperature, stirring is continued for 1 hour and then cooled to -25 ° C. Then 0.8 ml of titanium tetrachloride are slowly added. The dark mixture is stirred overnight at -25 to -30 ° C and then with 35 ml of 7%. Tartaric acid solution decomposed and 1 hour at room temp. stirred. Then add 15 ml of a 20 percent. Add sodium bicarbonate solution and stir again for 1 hour. After phase separation, the org. Phase washed with 30 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to about 10 ml. After adding 2 ml of bistrimethylsilylacetamide, the mixture is warmed for 30 minutes. to reflux and then narrows i.Vac. on. The residue is brought to crystallization with ethyl acetate / heptane. It is suctioned off and dried i. Vak. 4 is obtained with the melting point:. , ,
and the molecular weight 653.81 (C 37 H 37 F 2 N 3 O 4 Si); MS (ESI +): 654.3 (M + H + ), 582.2. (M + H + -Si (CH 3 ) 3 ).

b) {1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (6)b) {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzonitrile (6)

2 g 5 werden in 20 ml Methyl-tert.-butyl-ether gelöst und mit 100 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und 1.3 ml Bistrimethylsilylacetamid ca. 1 h auf 40°C erwärmt. Man verfolgt die Reaktion im Dünnschichtchromatogramm. Nach beendeter Umsetzung setz man zunächst 0.2 ml Eisessig zu, rührt 30 min und engt ein. Der Rückstand wird mit 20 ml einer Mischung von Isopropanol/2 N Schwefelsäure = 10 : 1 versetzt und 1 Std. gerührt. Nach Zugabe einer Spatelspitze festem Natriumhydrogencarbonat engt man erneut i. Vak. ein, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht die org. Phase mit Wasser, trocknet und reinigt nach Entfernen des Lösemittels den Rückstand duch Säulenchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol = 100 : 1). Man erhält 6 mit dem Molekulargewicht 418.45 (C25H2OF2N2O2); MS (DCI+): 419 (M + H+). 2 g of 5 are dissolved in 20 ml of methyl tert-butyl ether and heated to 40 ° C. for about 1 hour with 100 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate and 1.3 ml of bistrimethylsilylacetamide. The reaction is followed in a thin layer chromatogram. When the reaction has ended, 0.2 ml of glacial acetic acid are added, the mixture is stirred for 30 min and concentrated. The residue is mixed with 20 ml of a mixture of isopropanol / 2N sulfuric acid = 10: 1 and stirred for 1 hour. After adding a spatula tip of solid sodium hydrogen carbonate, i. Vak. one, takes up with ethyl acetate, washes the org. Phase with water, dries and, after removal of the solvent, the residue is purified by column chromatography (SiO 2 , CH 2 Cl 2 / methanol = 100: 1). 6 with a molecular weight of 418.45 (C 25 H 2 OF 2 N 2 O 2 ) is obtained; MS (DCI +): 419 (M + H + ).

c) 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-azetidin-2-on (7)c) 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy- propyl] azetidin-2-one (7)

200 mg 6 werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0.5 ml konz. Ammoniak über Raney-Nickel 30 Std bei 75 bar Wasserstoff und 25°C hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt 1. Vak. ein und reinigt den Rückstand durch Säulenfiltration (SiO2, CH2Cl2/Methanol/. NH3 conc = 100 : 10 : 1). Man erhält 7 mit dem Molekulargewicht 422.5 (C25H22F2N2O2); MS (DCI+): 423 (M + H+), 405 (M + H+-H2O). 200 mg 6 are dissolved in 20 ml ethanol and concentrated with 0.5 ml. Ammonia hydrogenated over Raney nickel for 30 hours at 75 bar hydrogen and 25 ° C. The catalyst is suctioned off, the 1st vacuum is evaporated. and purifies the residue by column filtration (SiO 2 , CH 2 Cl 2 / methanol /. NH 3 conc = 100: 10: 1). 7 with a molecular weight of 422.5 (C 25 H 22 F 2 N 2 O 2 ) is obtained; MS (DCI +): 423 (M + H + ), 405 (M + H + -H 2 O).

d) 2; 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (4)d) 2; 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3- hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamide (4)

50 mg 7 und 25 mg 3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-on werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 10 mg Na2CO3 über Nacht gerührt. Man saugt ab, engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand durcn Säulenfiltration (SiO2, CH2Cl2/Methanol = 10 : 1). Man erhält 4 mit einem Schmelzpunkt über 180°C und dem Molekulargewicht 600.6 (C31H34F2N2O8); MS (ESI+): 601 (M + H+), 583 (M + H+-H2O). Beispiel III 12-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-dodecansäure-4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (8)

50 mg 7 and 25 mg 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-one are dissolved in 5 ml methanol and stirred with 10 mg Na 2 CO 3 overnight. You suck off, i. Vak. and purifies the residue by column filtration (SiO 2 , CH 2 Cl 2 / methanol = 10: 1). 4 are obtained with a melting point above 180 ° C. and a molecular weight of 600.6 (C 31 H 34 F 2 N 2 O 8 ); MS (ESI +): 601 (M + H + ), 583 (M + H + -H 2 O). Example III 12- (2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexanoylamino) dodecanoic acid 4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4- methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzylamide (8)

a) 12-(2, 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-dodecansäure (9)a) 12- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) dodecanoic acid (9)

3.5 g 12-Aminododecansäure werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 2.7 g fein gepulvertem Natriumcarbonat und 4.8 g 3,4, 5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl- tetrahydro-pyran-2-on 30 Std. bei Raumtemp. gerührt. Man filtriert ab, engt ein und löst den Rückstand in 70 ml Wasser. Unter Eiskühlung gibt man schrittweise 1 N Salzsäure hinzu, bis der pH-Wert bei 1-2 liegt (ca. 50-55 ml). Die freie Säure fällt aus, man saugt ab und wäscht mit wenig kaltem Wasser nach und trocknet im Feinvakuum bei 35°C. Man erhält 3 mit dem Molekulargewicht 393.48 (C18H35NO8); MS (ESI+): 394 (M + H+); (ESI-):392 (M - H)-. 3.5 g of 12-aminododecanoic acid are dissolved in 500 ml of methanol and mixed with 2.7 g of finely powdered sodium carbonate and 4.8 g of 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-one for 30 hours at room temperature. touched. It is filtered off, concentrated and the residue is dissolved in 70 ml of water. While cooling with ice, 1 N hydrochloric acid is gradually added until the pH is 1-2 (approx. 50-55 ml). The free acid precipitates, it is suctioned off and washed with a little cold water and dried in a fine vacuum at 35 ° C. 3 with a molecular weight of 393.48 (C 18 H 35 NO 8 ) is obtained; MS (ESI +): 394 (M + H + ); (ESI -): 392 (M-H) - .

b) 12-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-dodecansäure-4-[3-[3-(4-fluor- phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (8)b) 12- (2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino) -dodecanoic acid-4- [3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzylamide (8)

Wird analog zu Beispiel II hergestellt, ausgehend von 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on. Man erhält 12-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-dodecansäure 4-[3-(3-hydroxy-3- phenyl- propyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid mit dem Schmelpunkt 100°C und dem Molekulargewicht 792 (C44H61N3O10); MS (ESI+): 792 (M + H+).


Is prepared analogously to Example II, starting from 1- (4-aminomethyl-phenyl) -3- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -azetidin-2-one. 12- (2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino) -dodecanoic acid 4- [3- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-azetidin-1-yl] benzylamide with the melting point 100 ° C. and the molecular weight 792 (C 44 H 61 N 3 O 10 ); MS (ESI +): 792 (M + H + ).


3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on (10)3- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -5- (4-fluoro-phenyl) pentanoyl] -4-phenyl- oxazolidin-2-one (10)

30 g 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on werden in 50 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 14.3 g Imidazol und 19 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 25 ml DMF wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt (2-4 h). Die Reaktionslösung wird eingeengt mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Einengung erhält man 10: C26H34FNO4Si (471.65) MS (ESi) 494 (M + Na). 30 g of 3- [5- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-phenyl-oxazolidin-2-one are dissolved in 50 ml of DMF. After adding 14.3 g of imidazole and 19 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 25 ml of DMF, the mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete (2-4 h). The reaction solution is concentrated with water and extracted with ethyl acetate. After drying the organic phase over magnesium sulfate and concentration, 10: C 26 H 34 FNO 4 Si (471.65) MS (ESi) 494 (M + Na) are obtained.

3-[(4-Fluor-phenylimino)-methyl]-benzonitril (11)3 - [(4-fluoro-phenylimino) methyl] benzonitrile (11)

Zu 12 g meta-Cyano-benzaldehyd in 60 ml Isopropanol werden 88 ml para- Fluoranilin zugetropft. Nach 1 h bei 60°C fällt das Produkt aus. Man läßt auf Raumtemperatur kommen filtriert ab und wäscht den Rückstand mit Isopropanol. Nach Trocknung erhält man 11 mit dem Schmp. 101°C. C14H9FN2 (224.24). 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-fluor-phenylamino)-2-(2- oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentyl]-benzonitril (12)

88 ml of para-fluoroaniline are added dropwise to 12 g of meta-cyano-benzaldehyde in 60 ml of isopropanol. The product precipitates after 1 h at 60 ° C. It is allowed to come to room temperature, filtered off and the residue is washed with isopropanol. After drying, 11 with a melting point of 101 ° C. are obtained. C 14 H 9 FN 2 (224.24). 3- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-fluorophenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidine-3- carbonyl) pentyl] benzonitrile (12)

Zu 14 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on (10) und 12.5 g 3-[(4-Fluor-phenylimino)-methyl]-benzonitril 11 in 200 ml Methylenchlorid werden bei 10°C 24 ml Diisopropylethylamin zugegeben und 7.1 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft. Nach 1 h werden bei -10°C 3.4 ml Titantetrachlorid zugetropft. Es wird 3 h bei -10°C gerührt und weitere 12 h bei -30°C stehen gelassen. Anschließend wir mit 8 ml Essigsäure und 140 ml einer 7% wässrigen Weinsäurelösung versetzt und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml 20% wässriger Natriumhydrogensulfitlösung wird noch mal 1 h gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel/Ethylacetat/Heptan = 1/3 → 1/1). Man erhält 12 C40H43F2N3O4Si (695.89) MS (ESI) 696 (M + H). 3-[3-(3-(tert-Butyl-dimethyf-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl-1-(4-fluor- phenyl)-4- oxo-azetidin-2-yl]-benzonitril (13)

To 14 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one (10) and 12.5 g of 3 - [( 4-fluorophenylimino) methyl] benzonitrile 11 in 200 ml of methylene chloride, 24 ml of diisopropylethylamine are added at 10 ° C. and 7.1 ml of trimethylsilyl chloride are added dropwise. After 1 h, 3.4 ml of titanium tetrachloride are added dropwise at -10 ° C. The mixture is stirred at -10 ° C for 3 h and left at -30 ° C for a further 12 h. 8 ml of acetic acid and 140 ml of a 7% aqueous tartaric acid solution are then added and the mixture is stirred at room temperature for a further 2 h. After the addition of 50 ml of 20% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, the mixture is stirred again for 1 h and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and by chromatography on silica gel / ethyl acetate / heptane = 1/3 → 1/1). 12 C 40 H 43 F 2 N 3 O 4 Si (695.89) MS (ESI) 696 (M + H) are obtained. 3- [3- (3- (tert-Butyldimethylf-silanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] -benzonitrile (13)

Eine Mischung aus 13 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4- fluor-phenylamino)-2-(2- oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentyl]-benzonitril 12, 50 ml Bistrimethylsilylacetamid, 0.5 g Tetrabutylammoniumflourid und 100 ml tert- Butylmethylether wird unter Argon 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion werden langsam unter Eiskühlung 5 ml Essigsäure zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/8) getrennt. Man erhält 13: C31H34F2N2O2Si (532.71) MS (ESI) 555 (M + Na). 3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (14)

A mixture of 13 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-fluoro-phenylamino) -2- (2-oxo-4-phenyl -oxazolidin-3-carbonyl) -pentyl] -benzonitrile 12, 50 ml bistrimethylsilylacetamide, 0.5 g tetrabutylammonium fluoride and 100 ml tert-butyl methyl ether is stirred under argon for 10 h at room temperature. When the reaction has ended, 5 ml of acetic acid are slowly added with ice cooling and the mixture is concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane = 1/8). 13: C 31 H 34 F 2 N 2 O 2 Si (532.71) MS (ESI) 555 (M + Na) is obtained. 3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzonitrile (14)

Zu 7.8 g 3-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor- phenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzonitril (13) in 200 ml Methanol werden 10 ml 1 N Salzsäure gegeben und 12 h gerührt. Die Reaktion wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan = 1/3 → 1/1)gereinigt. Man erhält 14: C25H20F2N2O2 (418.45) MS (ESI) 401 (M + H-H2O). Beispiel IV 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on (15)

To 7.8 g of 3- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-azetidine- 2-yl] -benzonitrile (13) in 200 ml of methanol are added to 10 ml of 1N hydrochloric acid and stirred for 12 h. The reaction is mixed with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / heptane = 1/3 → 1/1). 14: C 25 H 20 F 2 N 2 O 2 (418.45) MS (ESI) 401 (M + HH 2 O) are obtained. Example IV 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - azetidin-2-one (15)

In einem Autoklaven werden bei 75 bar Wasserstoffatmosphäre während 20 h 2.5 g 3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril 5 in 100 ml Ethanol und 15 ml konzentriertem Ammoniak mit 1.0 g Raney-Nickel zur Reaktion gebracht. Die Kreaktionslösung wird filtriert, eingeengt und durch Chromatographie mit Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 10/1) getrennt. Man erhält 15: C25H24F2N2O2 (422.48) MS (ESI) 405 (M + H - H2O). Beispiel V 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure-3-{2-(4-fluor-phenyl)-4-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (16)

2.5 g of 3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo are placed in an autoclave at 75 bar hydrogen atmosphere for 20 h azetidin-2-yl} - benzonitrile 5 in 100 ml ethanol and 15 ml concentrated ammonia reacted with 1.0 g Raney nickel. The reaction solution is filtered, concentrated and separated by chromatography with silica gel (methylene chloride / methanol = 10/1). 15: C 25 H 24 F 2 N 2 O 2 (422.48) MS (ESI) 405 (M + H - H 2 O) are obtained. Example V 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoic acid-3- {2- (4-fluorophenyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4 -oxo-azetidin-2-yl} benzylamide (16)

Zu einer Lösung von 100 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on 6 und 46 mg und 3,4,5-Trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-on in 5 ml Methanol werden 25 mg Natriumcarbonat gegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt. Man erhält 16: C31H34F2N2O8 (600.62) MS (ESI) 601 (M + H). Beispiel VI [3-(3-{2-(4-Fluor-phenyl)-4-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-y)}- benzylcarbamoyl)-propyl]-trimethyl-ammonium; 2,2,2-trifluor-acetat (17)

To a solution of 100 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine-2- on 6 and 46 mg and 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-one in 5 ml of methanol, 25 mg of sodium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete. The reaction solution is filtered and concentrated. The residue is purified by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90). 16: C 31 H 34 F 2 N 2 O 8 (600.62) MS (ESI) 601 (M + H) are obtained. Example VI [3- (3- {2- (4-fluorophenyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-y)} - benzylcarbamoyl) propyl] trimethyl ammonium; 2,2,2-trifluoroacetate (17)

Eine Lösung aus 100 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on (15), 64 mg 3-Carboxypropyl- trimethyl-ammonium-chlorid, 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol, 60 µl Diisopropylethylamin in 2 ml Methylenchlorid werden 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält 17: C32H38F2N3O3 (550.67) MS (ESI) 551 (M + H). Beispiel VII [3-(3-{2-(4-Fluor-phenyl)-4-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl }- benzylcarbamoyl)-2-hydroxy-propyl]-trimethyl-ammonium; 2,2,2-trifluor-acetat (18)

A solution of 100 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidin-2-one (15), 64 mg of 3-carboxypropyltrimethylammonium chloride, 93 μl of diisopropylcarbodiimide, 65 mg of hydroxybenzotriazole, 60 μl of diisopropylethylamine in 2 ml of methylene chloride are stirred for 12 hours at room temperature. Water is added and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and separated on HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90). 17: C 32 H 38 F 2 N 3 O 3 (550.67) MS (ESI) 551 (M + H) are obtained. Example VII [3- (3- {2- (4-fluorophenyl) -4- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzylcarbamoyl) -2-hydroxy-propyl] -trimethyl-ammonium; 2,2,2-trifluoroacetate (18)

18 wird analog zu 17 ausgehend von 100 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on 15, 64 mg (3-Carboxy- 2-hydroxy-propyl)-trimethyl-ammonium-chlorid, 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Methylenchlorid hergestellt. Die Reaktionslösung wird ohne Extraktionschritt einggengt und anschließend über HPLC(Merk-Hibar- Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) gereinigt. Man erhält 18: C32H38F2N3O4 (566.67) MS (ESI) 567 (M + H). Beispiel VIII

18 is analogous to 17 starting from 100 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine-2 -one 15, 64 mg (3-carboxy-2-hydroxypropyl) trimethylammonium chloride, 93 ul diisopropylcarbodiimide, 65 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml methylene chloride. The reaction solution is concentrated without an extraction step and then purified by HPLC (Merk-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90). 18: C 32 H 38 F 2 N 3 O 4 (566.67) MS (ESI) 567 (M + H) are obtained. Example VIII

2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure [5-(3-{1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenylcarbamoyl)-pentyl]-amid (19) 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoic acid [5- (3- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3- hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} phenylcarbamoyl) pentyl] amide (19)

19 wird analog zu 18 ausgehend von 100 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on 15, 108 mg 6- (2, 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-hexansäure, 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhält 10: C37H45F2N3O9 (713.78) MS (ESI) 714 (M + H).


19 is analogous to 18 starting from 100 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine -2-one 15, 108 mg of 6- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) hexanoic acid, 93 ul diisopropylcarbodiimide, 65 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml methylene chloride. 10: C 37 H 45 F 2 N 3 O 9 (713.78) MS (ESI) 714 (M + H) are obtained.


{2-[2-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (20){2- [2- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) ethoxy] ethoxy} acetic acid (20)

Zu einer Lösung von 450 mg [2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure und 318 mg 3,4,5-Trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-on in 10 ml Methanol werden 172 mg Natriumcarbonat gegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser und Acetonitril (1/1) aufgenommen, wobei sich 2 Phasen bilden. Die wäßrige Phase wird einggengt und enthält 20: C12H23NO10 (341.32) MS (ESI) 342 (M + H). Beispiel IX

2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure (2-{2-((3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}- ethyl)-amid (21) 21 wird analog zu 18 ausgehend von 100 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on (15), 122 mg {2-[2- (2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (20), 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhält 21: C37H45F2N3O11 (745.78) MS (ESI) 746 (M + H)


172 mg are added to a solution of 450 mg of [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] acetic acid and 318 mg of 3,4,5-trihydroxy-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-one in 10 ml of methanol Added sodium carbonate and stirred until the reaction is complete at room temperature. The reaction solution is filtered and concentrated. The residue is taken up in water and acetonitrile (1/1), two phases forming. The aqueous phase is concentrated and contains 20: C 12 H 23 NO 10 (341.32) MS (ESI) 342 (M + H). Example IX

2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoic acid (2- {2 - ((3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy -propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) -methoxy] -ethoxy} - ethyl) -amide (21) 21 is analogous to 18 starting from 100 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) - 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidin-2-one (15), 122 mg {2- [2- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) ethoxy] ethoxy} acetic acid (20), 93 μl diisopropylcarbodiimide, 65 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml dimethylformamide, giving 21: C 37 H 45 F 2 N 3 O 11 (745.78) MS (ESI) 746 (M + H)


Beispiel XExample X 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure (2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}- ethyl)-amid (22)2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid (2- {2 - [(4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) methoxy] -ethoxy} - ethyl) amide (22)

22 wird analog zu 18 ausgehend von 100 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on, 122 mg {2-[2- (2, 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexanoylamino)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure 20, 93 µl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid und 1 ml Acetonitril hergestellt. Man erhält 22: C37H45F2N3O11 (745.78) MS (ESI) 746 (M + H). Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-{2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl}-5-hydroxy- pentylester (23)

22 is analogous to 18 starting from 100 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine-2 -on, 122 mg {2- [2- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoylamino) ethoxy] ethoxy} acetic acid 20, 93 µl diisopropylcarbodiimide, 65 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml dimethylformamide and 1 ml Acetonitrile produced. 22: C 37 H 45 F 2 N 3 O 11 (745.78) MS (ESI) 746 (M + H) are obtained. 2,3,4-triacetoxy-1- {2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] acetyl} -5-hydroxypentyl acetate (23)

Eine Suspension aus 1.12 g Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-{2-[2-(2-azido-ethoxy)- ethoxy]-acetyl}-5-hydroxy-pentylester und 1.0 g Raney-Nickel in 100 ml Ethanol werden in einer Hydrierapparatur unter Wasserstoffatmosphäre 4 h geschüttelt. Die Reaktionslösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand enthält 23: C20H33NO12 (479.49) MS (ESI) 480 (M + H).


A suspension of 1.12 g of 2,3,4-triacetoxy-acetic acid 1- {2- [2- (2-azidoethoxy) ethoxy] acetyl} -5-hydroxy-pentyl ester and 1.0 g of Raney nickel in 100 ml of ethanol are shaken in a hydrogenation apparatus under a hydrogen atmosphere for 4 h. The reaction solution is filtered and concentrated. The residue contains 23: C 20 H 33 NO 12 (479.49) MS (ESI) 480 (M + H).


{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-Tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]- ethylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (24){2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy) -ethoxy] - ethylcarbamoyl} methoxy) ethoxy] ethoxy} acetic acid (24)

Eine Lösung aus 500 mg Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-{2-[2-(2-amino-ethoxy)- ethoxy]-acetyl}-5-hydroxy-pentylester 23, 1.15 g [2-(2-Carboxymethoxy-ethoxy}- ethoxy]-essigsäure, 400 µl Diisopropylcarbodiimid, 288 mg Hydroxybenzotriazoi in 20 ml Methylenchlorid werden 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1% Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 → 10/90) getrennt. Man erhält 24: C28H45NO18 (683.67) MS (ESI) 684 (M + H). [2-({2-[2-(3,4,5,6-Tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}- methoxy)-ethoxy]-essigsäure (25)

A solution of 500 mg of 2,3,4-triacetoxy-acetic acid 1- {2- [2- (2-amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl} -5-hydroxy-pentyl ester 23, 1.15 g [2- ( 2-carboxymethoxy-ethoxy} - ethoxy] -acetic acid, 400 µl diisopropylcarbodiimide, 288 mg hydroxybenzotriazoi in 20 ml methylene chloride are stirred for 12 h at room temperature. The reaction solution is concentrated and concentrated by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1 % Trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 → 10/90) to give 24: C 28 H 45 NO 18 (683.67) MS (ESI) 684 (M + H). [2 - ({ 2- [2- (3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy] acetic acid (25)

25 wird analog zu 24 ausgehend von 500 mg Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-{2-[2-(2- amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl}-5-hydroxy-pentylester 23, 927 mg (2- Carboxymethoxy-ethoxy)-essigsäure, 400 µl Diisopropylcarbodiimid, 288 mg Hydroxybenzotriazol in 20 ml Methylenchlorid hergestellt. Man erhält 25 C26H41NO17 (639.61) MS (ESI) 640 (M + H). {2-[2-({2-[2-(3, 4,5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}- methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (26)

25 is analogous to 24 starting from 500 mg of 2,3,4-triacetoxy-acetic acid 1- {2- [2- (2-amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl} -5-hydroxy-pentyl ester 23,927 mg (2-carboxymethoxyethoxy) acetic acid, 400 ul diisopropylcarbodiimide, 288 mg hydroxybenzotriazole in 20 ml methylene chloride. 25 C 26 H 41 NO 17 (639.61) MS (ESI) 640 (M + H) are obtained. {2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy] ethoxy} acetic acid ( 26)

Eine Lösung von 200 mg {2-[2-({2-[2-(3,4,5,6-Tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxo- heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}- methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (24) in 5 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 100 µL einer 5.4 M Natriummethanolatlösung in Methanol versetzt und 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 g Amberlite IR 120 versetzt, 10 min gerührt, filtriert, eingeengt und man erhält 26: C20H37NO14 (515.52) MS (ESI) 516 (M + H). [2-({2-[2-(3,4, 5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}- methoxy)- ethoxy]-acetic acid (27)

A solution of 200 mg {2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6-tetraacetoxy-7-hydroxy-2-oxoheptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy ] -ethoxy} -acetic acid (24) in 5 ml of methanol is mixed with 100 µL of a 5.4 M sodium methoxide solution in methanol at room temperature and stirred for 2 h. The reaction solution is mixed with 1 g of Amberlite IR 120, stirred for 10 min, filtered, concentrated and 26: C 20 H 37 NO 14 (515.52) MS (ESI) 516 (M + H) are obtained. [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy] acetic acid (27)

27 wird analog 26 ausgehend von 200 mg 25 hergestellt. Man erhält 27: C26H41N1O17 (471.46) MS (ESI) 472 (M + H). Beispiel XI N-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzyl)-2-{2-(2-({2-[2-(3, 4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]- ethylcarbamoyl}- methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid (28)

27 is produced analogously to 26 starting from 200 mg of 25. 27: C 26 H 41 N 1 O 17 (471.46) MS (ESI) 472 (M + H) are obtained. Example XI N- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzyl ) -2- {2- (2 - ({2- [2- (3, 4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethylcarbamoyl} methoxy) ethoxy] ethoxy } -acetamide (28)

28 wird analog zu 18 ausgehend von 62 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on, 76 mg {2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}- methoxy)- ethoxy]-ethoxy}-essigsäure 17, 57 µl Diisopropylcarbodiimid, 40 mg Hydroxybenzotriazoi in 2 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhält 19: C45H59F2N3O14 (919.98) MS (ESI) 920 (M + H). Beispiel XII N-(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzyl)-2-{2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]- ethylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid (29)

28 is analogous to 18 starting from 62 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine -2-one, 76 mg {2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy ] -ethoxy} -acetic acid 17, 57 ul diisopropylcarbodiimide, 40 mg hydroxybenzotriazoi in 2 ml of dimethylformamide. 19: C 45 H 59 F 2 N 3 O 14 (919.98) MS (ESI) 920 (M + H) are obtained. Example XII N- (3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzyl ) -2- {2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethylcarbamoyl} methoxy) ethoxy] ethoxy } -acetamide (29)

29 wird analog zu 18 ausgehend von 62 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on 15, 76 mg {2-[2-({2-[2- (3,4,5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy)-ethylcarbamoyl}-methoxy)- ethoxy]-ethoxy}-essigsäure 26, 57 µl Diisopropylcarbodiimid, 40 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhält 29: C45H59F2N3O14 (919.98) MS (ESI) 920 (M + H). Beispiel XIII N-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzyl)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]- ethylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-acetamid (30)

29 is analogous to 18 starting from 62 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine -2-one 15.76 mg {2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy) ethyl carbamoyl} methoxy) - ethoxy] -ethoxy} -acetic acid 26, 57 ul diisopropylcarbodiimide, 40 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml dimethylformamide. 29: C 45 H 59 F 2 N 3 O 14 (919.98) MS (ESI) 920 (M + H) is obtained. Example XIII N- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzyl ) -2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethylcarbamoyl} methoxy) ethoxy] acetamide (30)

30 wird analog zu 18 ausgehend von 68 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on, 76 mg [2-({2-[2- (3,4,5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl)-methoxy)- ethoxy]-essigsäure (27), 62 µl Diisopropylcarbodiimid, 44 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhält 30: C43H55F2N3O14 (875.93) MS (ESI) 876 (M + H). Beispiel XIV N-(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzyl)-2-[2-({2-[2-(3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]- ethylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-acetamid (31)

30 is analogous to 18 starting from 68 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine -2-one, 76 mg [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl) methoxy) ethoxy] acetic acid (27), 62 ul diisopropylcarbodiimide, 44 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml dimethylformamide. 30: C 43 H 55 F 2 N 3 O 14 (875.93) MS (ESI) 876 (M + H) are obtained. Example XIV N- (3- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzyl ) -2- [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethylcarbamoyl} methoxy) ethoxy] acetamide (31)

31 wird analog zu 18 ausgehend von 68 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on (15), 76 mg [2-({2-[2- (3,4,5,6,7-Pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy)-ethoxy]-ethylcarbamoyl}-methoxy)- ethoxy]-essigsäure (27), 62 µl Diisopropylcarbodiimid, 44 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid hergestellt. Man erhält 31: C43H55F2N3O14 (875.93) MS (ESI) 876 (M + H). Beispiel XV [3-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzylcarbamoyl)-propyl]-trimethyl-ammonium; trifluoracetat (32)

31 is analogous to 18 starting from 68 mg of 4- (3-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidine -2-one (15), 76 mg [2 - ({2- [2- (3,4,5,6,7-pentahydroxy-2-oxo-heptyloxy) ethoxy] ethyl carbamoyl} methoxy) ethoxy ] -acetic acid (27), 62 ul diisopropylcarbodiimide, 44 mg hydroxybenzotriazole in 2 ml dimethylformamide. 31: C 43 H 55 F 2 N 3 O 14 (875.93) MS (ESI) 876 (M + H) are obtained. Example XV [3- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzylcarbamoyl) -propyl] -trimethyl-ammonium; trifluoroacetate (32)

91 mg (3-Carboxy-propyl)-trimethyl-ammonium chlorid werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Nacheinander werden 0,055 ml N-Methylmorpholin, 210 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4- fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on, 77 mg N-Hydroxy- Benzotriazol und 96 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid zugegeben und die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, gerührt und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wird mehrmals in Aceton verrührt und die Suspensionen filtriert. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und chromatographisch gereinigt (RP18; Acetonitril/Wasser 1/2 mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhält [3-(4-{1-(4-Fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzylcarbamoyl)-propyl]-trimethyl-ammonium; trifluoracetat mit dem Molekulargewicht 550,67 (C32H38F2N3O3; Kation); MS (ESI): 551.24 (M + H+). Beispiel XVI

91 mg (3-carboxypropyl) trimethyl ammonium chloride are dissolved in 5 ml of dimethylformamide and the solution is cooled to 0 ° C. 0.055 ml of N-methylmorpholine, 210 mg of 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - Azetidin-2-one, 77 mg of N-hydroxybenzotriazole and 96 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were added and the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is saturated with sat. Sodium bicarbonate solution taken up, stirred and concentrated in vacuo. This residue is stirred several times in acetone and the suspensions are filtered. The combined filtrates are concentrated and purified by chromatography (RP18; acetonitrile / water 1/2 with 0.1% trifluoroacetic acid). This gives [3- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - benzylcarbamoyl) -propyl] -trimethyl-ammonium; 550.67 molecular weight trifluoroacetate (C 32 H 38 F 2 N 3 O 3 ; cation); MS (ESI): 551.24 (M + H + ). Example XVI

Dodecyl-[3-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-propyl]-dimethyl-ammonium; trifluoracetat (33)Dodecyl [3- (4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4-oxo- azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyl) -propyl] -dimethyl-ammonium; trifluoroacetate (33)

Die Verbindung des Beispiels XVI wird wie die des Beispiels XV gewonnen mit dem Unterschied, dass statt (3-Carboxy-propyl)-trimethyl-ammonium chlorid das (3- Carboxy-propyl)-dodecyl-dimethyl-ammonium chlorid eingesetzt wird. Man erhält Dodecyl-[3-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-propyl]-dimethyl-ammonium trifluoracetat mit dem Molekulargewicht von 703,96 (C43H59F2N3O3; Kation); MS (ESI): 704.70 (M + H+). The compound of Example XVI is obtained like that of Example XV, with the difference that instead of (3-carboxypropyl) trimethyl ammonium chloride, the (3-carboxypropyl) dodecyl dimethyl ammonium chloride is used. Dodecyl- [3- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl is obtained } -benzylcarbamoyl) -propyl] -dimethyl-ammonium trifluoroacetate with the molecular weight of 703.96 (C 43 H 59 F 2 N 3 O 3 ; cation); MS (ESI): 704.70 (M + H + ).

Beispiel XVIIExample XVII Dodecyl-[10-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-decyl]-dimethyl-ammonium trifluoracetat (34)Dodecyl [10- (4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4-oxo- azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) decyl] dimethyl ammonium trifluoroacetate (34)

Die Verbindung des Beispiels XVII wird wie die des Beispiels XV gewonnen mit dem Unterschied, dass statt (3-Carboxy-propyl)-trimethyl-ammonium chlorid das (10- Carboxy-decyl)-dodecyl-dimethyl-ammonium chlorid eingesetzt wird. Man erhält Dodecyl-[10-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-decyl]-dimethyl-ammonium trifluoracetat mit dem Molekulargewicht von 803,16 (C50H74F2N3O3; Kation); MS (ESI): 803.77 (M+). Beispiel XVIII

The compound of Example XVII is obtained like that of Example XV, with the difference that (10-carboxy-decyl) -dodecyl-dimethyl-ammonium chloride is used instead of (3-carboxypropyl) trimethyl ammonium chloride. Dodecyl- [10- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl is obtained } -benzylcarbamoyl) -decyl] -dimethylammonium trifluoroacetate with the molecular weight of 803.16 (C 50 H 74 F 2 N 3 O 3 ; cation); MS (ESI): 803.77 (M + ). Example XVIII

Benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl}-butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-ammonium; trifluoracetat (35)Benzyl- (4- {4- [3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo- azetidin-1-yl] -benzylcarbamoyl} -butyl) - (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -ammonium; trifluoroacetate (35) a) 5-[Benzyl-(2, 3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäuremethylester (36)a) 5- [Benzyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanoic acid methyl ester (36)

1,37 g 6-Benzyiamino-hexan-1,2,3,4,5-pentaol werden bei Raumtemperatur in 30 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, mit 1,45 g Kaliumcarbonat, 0,83 g Kaliumjodid und 0,86 ml 5-Bromvaleriansäuremethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am folgenden Tag wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und zur Reinigung einer Chromatographie unterworfen (Kieselgel; Essigsäureethylester/Methanol/Wasser 5/1/0,1). Man erhält 5-[Benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäuremethyiester mit dem Molekulargewicht 385,46 (C19H31NO7); MS (ESI): 386.33 (M + H+). 1.37 g of 6-benzyiamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are suspended in 30 ml of dry dimethylformamide at room temperature, with 1.45 g of potassium carbonate, 0.83 g of potassium iodide and 0.86 ml of 5- Bromomaleric acid methyl ester was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The following day, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo and subjected to chromatography for purification (silica gel; ethyl acetate / methanol / water 5/1 / 0.1). 5- [Benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -amino] -pentanoic acid methyl ester having a molecular weight of 385.46 (C 19 H 31 NO 7 ) is obtained; MS (ESI): 386.33 (M + H + ).

b) 5-[Benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino-pentansäure (37)b) 5- [Benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino pentanoic acid (37)

0,46 g 5-[Benzyl-(2, 3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäuremethylester werden bei Raumtemperatur in einer Mischung aus 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser gelöst, mit 0,4 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 h bei 80°C gerührt. Danach wird die abgekühlte Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure neutralisiert und erneut eingeengt. Das Rohprodukt wird in Ethanol suspendiert; die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 5-[Benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäure mit dem Molekulargewicht 371,43 (C18H29NO7); MS (ESI): 372.2 (M + H+). 0.46 g of methyl 5- [benzyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) amino] pentanoate is dissolved in a mixture of 5 ml of ethanol and 5 ml of water at room temperature, with 0.4 g Potassium hydroxide added and stirred at 80 ° C for 2 h. The cooled reaction mixture is then concentrated in vacuo, the residue is taken up in water, neutralized with hydrochloric acid and concentrated again. The crude product is suspended in ethanol; the suspension is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. 5- [Benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) amino] pentanoic acid with a molecular weight of 371.43 (C 18 H 29 NO 7 ) is obtained; MS (ESI): 372.2 (M + H + ).

c) 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on (38)c) 3- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyl- oxazolidin-2-one (38)

27 g 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on werden mit 13,6 g tert-Butyl-Dimethylsilylchlorid und 10,2 g Imidazol in 36 ml Dimethylformamid gelöst und 90 min. bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)- pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on mit dem Molekulargewicht 471,65 (C26H34FNO4Si); MS (ESI): 340.28 (MH+ - HOSi(CH3)2C(CH3)3). 27 g of 3- [5- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-pentanoyl] -4-phenyl-oxazolidin-2-one are combined with 13.6 g of tert-butyl-dimethylsilyl chloride and 10.2 g of imidazole in 36 ml of dimethylformamide dissolved and 90 min. stirred at 60 ° C. After the reaction has ended, the mixture is dissolved in ethyl acetate and extracted twice with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 3- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one with a molecular weight of 471.65 (C 26 H 34 FNO 4 Si); MS (ESI): 340.28 (MH + - HOSi (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 3 ).

d) 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2- oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril (39)d) 4- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2- oxo-4-phenyl-oxazolidine-3-carbonyl) pentylamino] benzonitrile (39)

16,2 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on werden in 350 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 19,8 ml Hünig Base und mit 10,14 g 4-[(4-Methoxy-phenylimino)-methyl]-benzonitril versetzt und auf -10°C gekühlt. Zur gekühlten Lösung fügt man 8,52 ml Trimethylsilyltriflat hinzu und rührt 30 min. bei -10°C. Die Lösung wird nun auf -30°C abgekühlt, und es werden 44 ml Titantetrachloridlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei -30 bis -40°C gerührt. Danach lässt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit 200 ml 2 N Schwefelsäure, 300 ml 20%iger Natriumhydrogensulfitlösung und ges. Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester 3/l gereinigt. Man erhält 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy- phenyl)-2-(2-oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril mit dem Molekulargewicht 707,93 (C41H46FN3O5Si); MS (ESI): 590.51 (MH+ - C7H5N2). 16.2 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one are dissolved in 350 ml of dichloromethane. 19.8 ml of Hünig base and 10.14 g of 4 - [(4-methoxy-phenylimino) methyl] benzonitrile are added to the solution and the mixture is cooled to -10 ° C. 8.52 ml of trimethylsilyl triflate are added to the cooled solution and the mixture is stirred for 30 min. at -10 ° C. The solution is now cooled to -30 ° C. and 44 ml of titanium tetrachloride solution are added. The reaction mixture is stirred at -30 to -40 ° C for 2 h. Then the solution is allowed to warm to room temperature, the reaction solution is washed successively with 200 ml of 2N sulfuric acid, 300 ml of 20% sodium bisulfite solution and sat. Saline. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue is purified over silica gel with n-heptane / ethyl acetate 3/1. 4- [5- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyloxazolidine) is obtained. 3-carbonyl) pentylamino] benzonitrile with the molecular weight 707.93 (C 41 H 46 FN 3 O 5 Si); MS (ESI): 590.51 (MH + - C 7 H 5 N 2 ).

e) 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril (40)e) 4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxy- phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile (40)

13,2 g 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril werden in 380 ml Methyl-tert.-Butylethergelöst, mit 18,6 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid und 1,86 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fügt man 10 ml Essigsäure zu, engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 50/l. Man erhält 4-[3-[3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]-benzonitril mit dem Molekulargewicht 544,75 (C32H37FN2O3Si); MS (ESI): 545.56 (M + H+). 13.2 g of 4- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -2- (2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-carbonyl) -pentylamino] benzonitrile are dissolved in 380 ml of methyl tert-butyl ether, with 18.6 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and 1.86 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran added and stirred for 2 h at room temperature. After the reaction has ended, 10 ml of acetic acid are added, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified on silica gel using toluene / ethyl acetate 50/1. 4- [3- [3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxoazetidine-1 is obtained -yl] -benzonitrile with the molecular weight 544.75 (C 32 H 37 FN 2 O 3 Si); MS (ESI): 545.56 (M + H + ).

f) 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]-benzonitril (41)f) 4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-1- yl] -benzonitrile (41)

3.5 g 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,74 ml Essigsäure und 8,03 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,82 ml der Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung nachgegeben und weitere 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Dis abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit n- Heptan/Essigsäureethylester 2/l gereinigt. Man erhält 4-[3-{3-(4-Fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzonitril mit dem Molekulargewicht 430,48 (C26H23FN2O3); MS (ESI): 431.24 (M + H+). 3.5 g of 4- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidine-1 -yl] -benzonitrile are dissolved in 65 ml of tetrahydrofuran, mixed with 0.74 ml of acetic acid and 8.03 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at room temperature. 4.82 ml of the tetrabutylammonium fluoride solution are then added and the mixture is stirred at the reflux temperature for a further 3 h. The cooled reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is purified chromatographically on silica gel with n-heptane / ethyl acetate 2/1. 4- [3- {3- (4-Fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile with the molecular weight is obtained 430.48 (C 26 H 23 FN 2 O 3 ); MS (ESI): 431.24 (M + H + ).

g) 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy- phenyl)- azetidin-2-on (42)g) 1- (4-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxy- phenyl) - azetidin-2-one (42)

1,22 g 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]- benzonitril werden in 90 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml konz. Ammoniaklösung und einem Überschuß Raney-Nickel versetzt und 8 h bei 60°C und einem Druck von 10 bar Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung kühlt über Nacht auf Raumtemperatur ab; anderntags wird vom Katalysator abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Lösung 10/1/0.1 gereinigt. Man erhält 1-(4- Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on mit dem Molekulargewicht 434,51 (C26H27FN2O3); MS (ESI): 418.2 (MH+-NH3). 1.22 g of 4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzonitrile dissolved in 90 ml ethanol, with 10 ml conc. Ammonia solution and an excess of Raney nickel and stirred for 8 h at 60 ° C and a pressure of 10 bar of hydrogen. The reaction mixture cools to room temperature overnight; the next day, the catalyst is separated off, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol / ammonia solution 10/1 / 0.1. 1- (4-Aminomethyl-phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxy-phenyl) azetidin-2-one with the molecular weight is obtained 434.51 (C 26 H 27 FN 2 O 3 ); MS (ESI): 418.2 (MH + -NH 3 ).

h) Benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl}-butyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-ammonium; trifluoracetat (35)h) Benzyl- (4- {4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo azetidin-1-yl] -benzylcarbamoyl} -butyl) - (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -ammonium; trifluoroacetate (35)

100 mg 5-[Benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäure und 110 mg 1- (4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy- phenyl)-azetidin-2-on werden bei Raumtemperatur in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, mit 42 mg N-Hydroxy-Benzotriazol und 52 mg 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anderntags wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und zur Reinigung über RP18 mit AcetonitrillWasser mit 0,1% Trifluoressigsäure chromatographiert. Man erhält Benzyl-(4-{4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl}-butyl)- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-ammonium; trifluoracetat mit dem Molekulargewicht 787,93 (C44H54FN3O9; Kation); MS (ESI): 788.70 (M + H+). Beispiel XIX

100 mg 5- [benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanoic acid and 110 mg 1- (4-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4- (4-methoxy-phenyl) -azetidin-2-one are dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide at room temperature, with 42 mg of N-hydroxy-benzotriazole and 52 mg of 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The next day the reaction mixture is concentrated in vacuo and chromatographed for purification on RP18 with acetonitrile water with 0.1% trifluoroacetic acid. This gives benzyl- (4- {4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl ] -benzylcarbamoyl} -butyl) - (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) ammonium; trifluoroacetate with molecular weight 787.93 (C 44 H 54 FN 3 O 9 ; cation); MS (ESI): 788.70 (M + H + ). Example XIX

5-[Benzyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäure 4-{1-(4-fluor-phenyl)- 3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (43)5- [Benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanoic acid 4- {1- (4-fluorophenyl) - 3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamide (43)

Die Verbindung des Beispiels XIX wird ausgehend von 5-[Benzyl-(2,3,4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentansäure und 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor- phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-azetidin-2-on analog der Verbindung des Beispiels XVIII hergestellt. Man erhält 5-[Benzyl-(2, 3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)- amino]-pentansäure 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid mit dem Molekulargewicht 775,89 (C43H51F2N3O8); MS (ESI): 776.4 (M + H+). Beispiel XX

The compound of Example XIX is based on 5- [benzyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanoic acid and 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluor - phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] azetidin-2-one prepared analogously to the compound of Example XVIII. 5- [Benzyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentanoic acid 4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylamide with the molecular weight 775.89 (C 43 H 51 F 2 N 3 O 8 ); MS (ESI): 776.4 (M + H + ). Example XX

N-{4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]-benzyl}-acetamid (44)N- {4- [3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -2- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-azetidin-1- yl] -benzyl} -acetamide (44)

Die Verbindung des Beispiels XX wird hergestellt, indem Essigsäure analog dem Beispiel XVIII mit 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- 4-(4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on umgesetzt wird. Man erhält N-{4-[3-[3-(4-Fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}- acetamid mit dem Molekulargewicht 476,55 (C28H29FN2O4); MS (ESI): 477.22 (M + H+). Beispiel XXI

The compound of Example XX is prepared by acetic acid as in Example XVIII with 1- (4-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4- (4- methoxy-phenyl) - azetidin-2-one is implemented. N- {4- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] benzyl is obtained } - Acetamide with the molecular weight 476.55 (C 28 H 29 FN 2 O 4 ); MS (ESI): 477.22 (M + H + ). Example XXI

[5-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyf)-pentyf]-trimethyl- ammonium; chlorid (45)[5- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -5- (4- {1- (4-fluoro-phenyl) -3- [3- (4-fluoro- phenyl) -3-hydroxy-propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} -benzylcarbamoyf) -pentyf] trimethyl ammonium; chloride (45)

Die Verbindung des Beispiels XXI wird erhalten analog der Vorgehensweise bei Beispiel XIX, indem 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on mit [5-Carboxy-5-(9H-fluoren-9- ylmethoxycarbonylamino)-pentyl]-trimethyl-ammonium chlorid umgesetzt wird. Man erhält [5-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-pentyl]- trimethyl-ammonium; chlorid mit dem Molekulargewicht 815,99 (C49H53F2N4O5; Kation); MS (ESI): 815.81 (M+). Beispiel XXII [5-Amino-5-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-pentyl]-trimethyl-ammonium chlorid hydrochlorid (46)

The compound of Example XXI is obtained analogously to the procedure in Example XIX, in that 4- (4-aminomethylphenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3- hydroxypropyl] - azetidin-2-one is reacted with [5-carboxy-5- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) pentyl] trimethylammonium chloride. This gives [5- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino) -5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} benzylcarbamoyl) pentyl] trimethyl ammonium; 815.99 molecular weight chloride (C 49 H 53 F 2 N 4 O 5 ; cation); MS (ESI): 815.81 (M + ). Example XXII [5-Amino-5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidine-2 -yl} -benzylcarbamoyl) -pentyl] -trimethyl-ammonium chloride hydrochloride (46)

110 mg der Verbindung des Beispiels XXI werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,1 ml Piperidin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und nach Ende der Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und das Filtrat wird mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan suspendiert; die organische Phase wird abdekantiert, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält [5-Amino-5-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-pentyl]-trimethyl- ammonium chlorid hydrochlorid mit dem Molekulargewicht 593,74 (C34H43F2N4O3; Kation); MS (ESI): 593.37 (M+). 3-[2-[(4-Brom-phenyl)-(4-fluor-phenylamino)-methyl]-5-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on (47)

110 mg of the compound of Example XXI are dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and 0.1 ml of piperidine is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 h and, after the end of the reaction, concentrated in vacuo. The residue is stirred in water, suction filtered, washed with water and the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid. The mixture is concentrated in vacuo and the residue is dried in a high vacuum. The crude product is suspended in dichloromethane; the organic phase is decanted off, the residue is taken up in methanol, concentrated in vacuo and dried in a high vacuum. This gives [5-amino-5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidine-2 -yl} -benzylcarbamoyl) -pentyl] -trimethyl-ammonium chloride hydrochloride with the molecular weight 593.74 (C 34 H 43 F 2 N 4 O 3 ; cation); MS (ESI): 593.37 (M + ). 3- [2 - [(4-bromophenyl) - (4-fluorophenylamino) methyl] -5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] - 4-phenyl-oxazolidin-2-one (47)

In 40 ml absolutem Dichlormethan werden 4,4 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- 5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on gelöst. Es werden 5,2 g (4- Brom-benzylidene)-(4-fluor-phenyl)-amin und 8,6 ml Ethyl-diisopropyl-amin zugegeben, bevor die Lösung auf -10°C abgekühlt wird. Dann werden 2,94 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter -5°C gehalten wird. Nun wird eine halbe Stunde bei -10°C gerührt, dann wird die Reaktionslösung auf -30°C heruntergekühlt und es werden 1,2 ml Titantetrachlorid zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -30°C und -15°C gehalten wird. Man erhält eine schwarze Reaktionslösung, die noch 3 h lang bei -20°C gerührt wird, bevor man sie auf 0°C kommen läßt. Nun werden in der angegebenen Reihenfolge, in 10minütigem Abstand, unter Rühren 10 ml Eisessig, 100 ml 7 prozentige, wässrige Weinsäurelösung und schließlich 100 ml 20 prozentige, wässrige Natriumhydrogensulfit-Lösung zugegeben. Dann wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO2; Ethylacetat/Heptan 1 : 4) gereinigt. Das Produkt wird als als weiße Kristalle aus Diethylether/Pentan erhalten. C39H43BrF2N2O4Si (749) MS (ESI): M+. 4-(4-Brom-phenyl)-3-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4- fluor-phenyl)-azetidin-2-on (48)

4.4 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one are dissolved in 40 ml of absolute dichloromethane. 5.2 g (4-bromo-benzylidenes) - (4-fluoro-phenyl) -amine and 8.6 ml of ethyl-diisopropyl-amine are added before the solution is cooled to -10 ° C. 2.94 ml of trimethylsilyl chloride are then added dropwise, the temperature of the reaction mixture being kept below -5 ° C. Now the mixture is stirred for half an hour at -10 ° C., then the reaction solution is cooled down to -30 ° C. and 1.2 ml of titanium tetrachloride are added dropwise, the temperature being kept between -30 ° C. and -15 ° C. A black reaction solution is obtained, which is stirred for a further 3 hours at -20 ° C. before being allowed to come to 0 ° C. 10 ml of glacial acetic acid, 100 ml of 7 percent aqueous tartaric acid solution and finally 100 ml of 20 percent aqueous sodium hydrogen sulfite solution are then added in the order given, at 10 minute intervals. Then it is extracted twice with dichloromethane, the organic phase is washed once with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 ; ethyl acetate / heptane 1: 4). The product is obtained as white crystals from diethyl ether / pentane. C 39 H 43 BrF 2 N 2 O 4 Si (749) MS (ESI): M + . 4- (4-bromophenyl) -3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) azetidine - 2-on (48)

In 70 ml t-Butylmethylether werden 3,34 g 3-[2-[(4-Brom-phenyl)-(4-fluor- phenylamino)-methyl]-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]- 4-phenyl-oxazolidin-2-on suspendiert. Dann werden 3,8 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid und 144 mg Tributylammoniumfluorid-trihydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor 0,7 ml Eisessig zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Säulenchromatographie (SiO2; Ethylacetat/Heptan 1 : 4) gereinigt. Das Produkt wird als helles Öl erhalten. C30H24BrF2NO2Si (586) MS (ESI): M+-131 3-{5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-2-[(4-fluor-phenylamino)-(4- hydroxy-phenyl)-methyl]-pentanoyl}-4-phenyl-oxazolidin-2-on (49)

In 70 ml of t-butyl methyl ether, 3.34 g of 3- [2 - [(4-bromophenyl) - (4-fluorophenylamino) methyl] -5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] - 4-phenyl-oxazolidin-2-one suspended. Then 3.8 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide and 144 mg of tributylammonium fluoride trihydrate are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight before adding 0.7 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 ; ethyl acetate / heptane 1: 4). The product is obtained as a light oil. C 30 H 24 BrF 2 NO 2 Si (586) MS (ESI): M + -131 3- {5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -2 - [( 4-fluorophenylamino) - (4-hydroxyphenyl) methyl] pentanoyl} -4-phenyloxazolidin-2-one (49)

In 80 ml absolutem Dichlormethan werden 10 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- 5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on gelöst. Es werden 9,12 g 4- [(4-Fluor-phenylimino)-methyl]-phenol und 19,6 ml Ethyl-diisopropyl-amin zugegeben, bevor die Lösung auf -10°C abgekühlt wird. Dann werden 6,7 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter -5°C gehalten wird. Nun wird eine halbe Stunde bei -10°C gerührt, dann wird die Reaktionslösung auf -30°C heruntergekühlt und es werden 2,7 ml Titantetrachlorid zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -30°C und -15°C gehalten wird. Man erhält eine schwarze Reaktionslösung, die noch 3 h lang bei -20°C gerührt wird, bevor man sie auf 0°C kommen läßt. Nun werden in der angegebenen Reihenfolge, in 10minütigem Abstand, unter Rühren 6 ml Eisessig, 60 ml 7 prozentige, wässrige Weinsäurelösung und schließlich 100 ml 20 prozentige, wässrige Natriumhydrogensulfit-Lösung zugegeben. Dann wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO2; Ethylacetat/Heptan 1 : 4) gereinigt. Das Produkt wird als als weiße Kristalle aus Diethylether/Pentan erhalten. C39H44F2N2O5Si (686) MS (ESI): M+-241 3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-(4- hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on (50)

10 g of 3- [5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) pentanoyl] -4-phenyloxazolidin-2-one are dissolved in 80 ml of absolute dichloromethane. 9.12 g of 4- [(4-fluorophenylimino) methyl] phenol and 19.6 ml of ethyl diisopropyl amine are added before the solution is cooled to -10 ° C. Then 6.7 ml of trimethylsilyl chloride are added dropwise, the temperature of the reaction mixture being kept below -5 ° C. Now the mixture is stirred at -10 ° C. for half an hour, then the reaction solution is cooled down to -30 ° C. and 2.7 ml of titanium tetrachloride are added dropwise, the temperature being kept between -30 ° C. and -15 ° C. A black reaction solution is obtained, which is stirred for a further 3 hours at -20 ° C. before being allowed to come to 0 ° C. 6 ml of glacial acetic acid, 60 ml of 7 percent aqueous tartaric acid solution and finally 100 ml of 20 percent aqueous sodium hydrogen sulfite solution are then added in the order given, at 10 minute intervals. Then it is extracted three times with dichloromethane, the organic phase is washed once with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 ; ethyl acetate / heptane 1: 4). The product is obtained as white crystals from diethyl ether / pentane. C 39 H 44 F 2 N 2 O 5 Si (686) MS (ESI): M + -241 3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluoro-phenyl) -4- (4-hydroxy-phenyl) -azetidin-2-one (50)

In 60 ml t-Butylmethylether werden 2,63 g 3-{5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4- fluor-phenyl)-2-[(4-fluor-phenylamino)-(4-hydroxy-phenyl)-methyl]-pentanoyl}-4- phenyl-oxazolidin-2-on suspendiert. Dann werden 3,22 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid und 122 mg Tributylammoniumfluorid-trihydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, bevor 0,6 ml Eisessig zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Säulenchromatographie (SiO2; Ethylacetat/Heptan 1 : 4) gereinigt. Das Produkt wird als helle Kristalle erhalten. C30H35F2NO3Si (523) MS (ESI): M+-131 [3-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenoxy)-propyl]-trimethyl-ammonium Bromid (51)

In 60 ml of t-butyl methyl ether, 2.63 g of 3- {5- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -5- (4-fluorophenyl) -2 - [(4-fluorophenylamino) - (4- hydroxy-phenyl) -methyl] -pentanoyl} -4-phenyl-oxazolidin-2-one suspended. Then 3.22 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide and 122 mg of tributylammonium fluoride trihydrate are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours before adding 0.6 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography (SiO 2 ; ethyl acetate / heptane 1: 4). The product is obtained as light crystals. C 30 H 35 F 2 NO 3 Si (523) MS (ESI): M + -131 [3- (4- {1- (4- fluorophenyl ) -3 - [- (4-fluorophenyl) - 3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - phenoxy) propyl] trimethyl ammonium bromide (51)

In 4 ml absoluten Acetonitril werden 210 mg 3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3- (4-flour-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 170 mg KF.Alumnia (1,15 mol/100 g) und 200 mg (3-Brompropyl)- reimethylammonium Bromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Am Rotationsverdampfer wird die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand +ber eine 5 g SiO2-Kartusche gereinigt (Dichlormethan/Methanaol 5 : 1). Das Produkt wird als Öl erhalten. C36H49BrF2N2O3Si (703) MS (ESI): M+-80 Beispiel XXIII [3-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenoxy)-propyl]-trimethyl-ammonium Bromid (52)

210 mg of 3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -4- (4th -hydroxy-phenyl) -azetidin-2-one dissolved. Then 170 mg KF.Alumnia (1.15 mol / 100 g) and 200 mg (3-bromopropyl) - reimethylammonium bromide are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then filtered. The mother liquor is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified using a 5 g SiO 2 cartridge (dichloromethane / methanol 5: 1). The product is obtained as an oil. C 36 H 49 BrF 2 N 2 O 3 Si (703) MS (ESI): M + -80 Example XXIII [3- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3 - [- (4-fluor -phenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - phenoxy) -propyl] -trimethyl-ammonium bromide (52)

In 10 ml Methanol werden 180 mg (3-{4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4- fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-phenoxy}-propyl)- trimethyl-ammonium Bromid gelöst. Dann wird 1 ml einer 0,1 M wässrigen HCl Lösung zugegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mit verdünnter, wässriger Natriumhydrogencarbonat Lösung wird neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g SiO2-Kartusche gereinigt (Dichlormethan/Methanol 5 : 1). Das Produkt wird als hygroskopischer Feststoff erhalten. C30H35BrF2N2O3 (589) MS (ESI): M+-80 [5-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenoxy)-pentyl]-trimethyl-ammonium Bromid (53)

180 mg (3- {4- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) are dissolved in 10 ml methanol ) -4-oxo-azetidin-2-yl] -phenoxy} -propyl) - trimethyl-ammonium bromide dissolved. Then 1 ml of a 0.1 M aqueous HCl solution is added and the reaction solution is stirred at room temperature overnight. Neutralize with dilute, aqueous sodium bicarbonate solution and concentrate on a rotary evaporator. The residue is cleaned on a 10 g SiO 2 cartridge (dichloromethane / methanol 5: 1). The product is obtained as a hygroscopic solid. C 30 H 35 BrF 2 N 2 O 3 (589) MS (ESI): M + -80 [5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl ) -3- (tert-Butyldimethylsilanyloxy) propyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} phenoxy) pentyl] trimethylammonium bromide (53)

In 3 ml absolutem Acetonitril werden 370 mg 3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3- (4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 300 mg KF.Alumnia (1,15 mol/100 g) und 375 mg (3-Brompentyl)- trimethylammonium Bromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Am Rotationsverdampfer wird die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand über eine 5 g SiO2-Kartusche gereinigt (Dichlormethanl/Methanol 4 : 1). Das Produkt wird als Öl erhalten. C38H53BrF2N2O3Si (731) MS (ESI): M+-80 Beispiel XXIV [5-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-tluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenoxy)-pentyl]-trimethyl-ammonium Bromid (54)

In 3 ml of absolute acetonitrile 370 mg of 3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -4- (4th -hydroxy-phenyl) -azetidin-2-one dissolved. Then 300 mg KF.Alumnia (1.15 mol / 100 g) and 375 mg (3-bromopentyl) trimethylammonium bromide are added. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then filtered. The mother liquor is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified on a 5 g SiO 2 cartridge (dichloromethane / methanol 4: 1). The product is obtained as an oil. C 38 H 53 BrF 2 N 2 O 3 Si (731) MS (ESI): M + -80 Example XXIV [5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4- tluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} - phenoxy) pentyl] trimethyl ammonium bromide (54)

In 20 ml Methanol werden 548 mg [5-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- (isopropyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenoxy)-pentyl]- trimethyl-ammonium Bromid gelöst. Dann wird 1 ml einer 0,1 M wässrigen HCl Lösung zugegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mit verdünnter, wässriger Natriumhydrogencarbonat Lösung wird neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g SiO2-Kartusche gereinigt (Dichlormethan/Methanol 5 : 1). Das Produkt wird als hygroskopischer Feststoff erhalten. C32H39BrF2N2O3 (617) MS (ESI): M+-80 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(4-iod-butoxy)-phenyl]- azetidin-2-on (55)

548 mg of [5- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3- (isopropyldimethylsilanyloxy) propyl] - are dissolved in 20 ml of methanol. 4-oxo-azetidin-2-yl} -phenoxy) -pentyl] - trimethyl-ammonium bromide dissolved. Then 1 ml of a 0.1 M aqueous HCl solution is added and the reaction solution is stirred at room temperature overnight. Neutralize with dilute, aqueous sodium bicarbonate solution and concentrate on a rotary evaporator. The residue is cleaned on a 10 g SiO 2 cartridge (dichloromethane / methanol 5: 1). The product is obtained as a hygroscopic solid. C 32 H 39 BrF 2 N 2 O 3 (617) MS (ESI): M + -80 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- [4- (4-iodobutoxy) phenyl] azetidin-2-one (55)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 100 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 80 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,2 ml Diiodbutan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C28H28F2INO3 (591) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXV 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{4-[methyl-(2, 3,4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-butoxy}-phenyl)-azetidin-2-on (56)

In 10 ml of absolute dimethylformamide 100 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 80 mg of powdered potassium carbonate and 0.2 ml of diiodobutane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 28 H 28 F 2 INO 3 (591) MS (ESI): M + -18 Example XXV 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- (4- {4- [methyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] butoxy} phenyl) azetidin-2-one (56)

In 5 ml absolutem Dimethylformamid werden 100 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(4-iod-butoxy)-phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 132 mg 6-Methylamino-hexane-1, 2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum hei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt (89 mg) wird als Öl erhalten. C35H44F2N2O8 (658) MS (ESI): M+ 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hyd roxy-propyl]-4-[4-(5-iod-pentyloxy)- phenyl]-azetidin-2-on (57)

In 5 ml of absolute dimethylformamide, 100 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (4-iodobutoxy) -phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 132 mg of 6-methylamino-hexane-1, 2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After concentrating on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product (89 mg) is obtained as an oil. C 35 H 44 F 2 N 2 O 8 (658) MS (ESI): M + 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydoxypropyl] -4- [4- (5-iodopentyloxy) phenyl] azetidin-2-one (57)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 150 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 120 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,33 ml Diiodpentan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C29H30F2INO3 (605) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXVI 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{5-[methyl-(2, 3,4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-azetidin-2-on (58)

In 10 ml of absolute dimethylformamide, 150 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 120 mg of powdered potassium carbonate and 0.33 ml of diiodopentane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 29 H 30 F 2 INO 3 (605) MS (ESI): M + -18 Example XXVI 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- (4- {5- [methyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] pentyloxy} phenyl) azetidin-2-one (58)

In 5 ml absolutem Dimethylformamid werden 170 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(5-iod-pentyloxy)- phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 220 mg 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C36H46F2N2O8 (672) MS (ESI): M+ 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(6-iod-hexyloxy)- phenyl]-azetidin-2-on (59)

170 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (5-iodopentyloxy) are dissolved in 5 ml of absolute dimethylformamide. - phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 220 mg of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product is obtained as an oil. C 36 H 46 F 2 N 2 O 8 (672) MS (ESI): M + 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4- [4- (6-iodo-hexyloxy) phenyl] azetidin-2-one (59)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 100 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 80 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,25 ml Diiodhexan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C30H32F2INO3 (619) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXVII 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{6-[methyl-(2, 3,4, 5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-hexyloxy}-phenyl)-azetidin-2-on (60)

In 10 ml of absolute dimethylformamide 100 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 80 mg of powdered potassium carbonate and 0.25 ml of diiodhexane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 30 H 32 F 2 INO 3 (619) MS (ESI): M + -18 Example XXVII 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- (4- {6- [methyl- (2, 3,4, 5,6-pentahydroxyhexyl) amino] hexyloxy} phenyl) azetidin-2-one (60)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 136 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(6-iod-hexyloxy)-phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 172 mg 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2,5 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C37H48F2N2O8 (686) MS (ESI): M+ 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(8-iod-octyloxy)- phenyl]-azetidin-2-on (61)

In 10 ml of absolute dimethylformamide 136 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (6-iodo-hexyloxy) -phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 172 mg of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product is obtained as an oil. C 37 H 48 F 2 N 2 O 8 (686) MS (ESI): M + 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4- [4- (8-iodo-octyloxy) phenyl] azetidin-2-one (61)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 150 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 120 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,44 ml Diiodoctan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C32H36F2INO3 (647) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXVIII 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{8-[methyl-(2, 3,4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-octyloxy}-phenyl)-azetidin-2-on (62)

In 10 ml of absolute dimethylformamide, 150 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 120 mg of powdered potassium carbonate and 0.44 ml of diiodoctane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 32 H 36 F 2 INO 3 (647) MS (ESI): M + -18 Example XXVIII 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- (4- {8- [methyl- (2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] octyloxy} phenyl) azetidin-2-one (62)

In 5 ml absolutem Dimethylformamid werden 150 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(8-iod-octyloxy)-phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 180 mg 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C39H52F2N2O8 (714) MS (ESI): M+ 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(10-iod-decyloxy)- phenyl]-azetidin-2-on (63)

In 5 ml of absolute dimethylformamide 150 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (8-iodo-octyloxy) -phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 180 mg of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product is obtained as an oil. C 39 H 52 F 2 N 2 O 8 (714) MS (ESI): M + 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4- [4- (10-iodo-decyloxy) phenyl] azetidin-2-one (63)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 150 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 120 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 865 mg Diioddecan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C34H40F2INO3 (675) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXIX 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-(10-[methyl-(2,3,4,5,6- pentahydroxy-hexyl)-amino]-decyloxy}-phenyl)-azetidin-2-on (64)

In 10 ml of absolute dimethylformamide, 150 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 120 mg of powdered potassium carbonate and 865 mg of diiodecane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 34 H 40 F 2 INO 3 (675) MS (ESI): M + -18 Example XXIX 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- (4- (10- [methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] decyloxy} phenyl) azetidin-2-one (64)

In 5 ml absolutem Dimethylformamid werden 170 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-[4-(10-iod-decyloxy)-phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 200 mg 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C41H56F2N2O8 (742) MS (ESi): M+ 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{2-[2-(2-iod-ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-phenyl)-azetidin-2-on (65)

170 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (10-iodo-decyloxy) are dissolved in 5 ml of absolute dimethylformamide. -phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 200 mg of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product is obtained as an oil. C 41 H 56 F 2 N 2 O 8 (742) MS (ESi): M + 1- (4- fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] - 4- (4- {2- [2- (2-iodoethoxy) ethoxy] ethoxy} phenyl) azetidin-2-one (65)

In 10 ml absolutem Dimethylformamid werden 150 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 120 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 0,4 ml 1,2-bis(Diiodethoxy)ethan zugegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über eine SiO2-Kartusche (n-Heptan; n-Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C30H32F2INO5 (651) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXX 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-{4-[2-(2-{2-[methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amino]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-phenyl}-azetidin-2-on (66)

In 10 ml of absolute dimethylformamide, 150 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-hydroxyphenyl) azetidine are 2-one solved. Then 120 mg of powdered potassium carbonate and 0.4 ml of 1,2-bis (diiodethoxy) ethane are added. The reaction solution is stirred at room temperature overnight. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified on an SiO 2 cartridge (n-heptane; n-heptane / ethyl acetate 4: 1). The product is obtained as an oil. C 30 H 32 F 2 INO 5 (651) MS (ESI): M + -18 Example XXX 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4- {4- [2- (2- {2- [methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino] ethoxy} ethoxy) ethoxy] phenyl} - azetidin-2-one (66)

In 5 ml absolutem Dimethylformamid werden 230 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-{2-[2-(2-iod-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-phenyl)-azetidin- 2-on gelöst. Dann werden 280 mg 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol zugegeben und die Reaktionslösung wird bei 50°C 2 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei 40°C wird der Rückstand über päperative HPLC gereinigt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C37H48F2N2O10 (718) MS (ESI): M+ Hex-5-ensäure-methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid (67)

230 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4- {2- [2- ( 2-iodo-ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -phenyl) -azetidin-2-one dissolved. Then 280 mg of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are added and the reaction solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After concentration on a rotary evaporator under an oil pump vacuum at 40 ° C., the residue is purified by preparative HPLC. The product is obtained as an oil. C 37 H 48 F 2 N 2 O 10 (718) MS (ESI): M + hex-5-enoic acid methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amide (67)

In 3 ml absolutem Methylendichlorid werden 1,11 g 5-Hexensäure gelöst. Dann werden 1,4 ml Thionylchlorid zugetropft. Bei Raumtemperatur wird 3 h lang gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. In 5 ml absolutem Methylendichlorid werden 1,09 g 6-Methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol suspendiert. Nach Zutropfen von in 3 ml absolutem Methylendichlorid gelöstem 5- Hexensäurechlorid wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird vom Reaktionsprodukt abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und das ölige Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt. C13H25NO6 (291) MS (ESI): M+ 6-{4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silan yloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)- 4-oxo-azetidin-2-yl]-phenyl}-hex-5-ensäure-methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)- amid (68)

1.11 g of 5-hexenoic acid are dissolved in 3 ml of absolute methylene dichloride. Then 1.4 ml of thionyl chloride are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 3 h and then concentrated on a rotary evaporator. 1.09 g of 6-methylamino-hexane-1,2,3,4,5-pentaol are suspended in 5 ml of absolute methylene dichloride. After dropwise addition of 5-hexenoyl chloride dissolved in 3 ml of absolute methylene dichloride, the mixture is stirred at room temperature for 4 h. The resulting precipitate is filtered off from the reaction product, the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and the oily crude product is reacted further without purification. C 13 H 25 NO 6 (291) MS (ESI): M + 6- {4- [3- [3- [tert (butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-azetidin-2-yl] phenyl} hex-5-enoic acid methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amide (68)

In 300 µl Triethylamin werden 110 mg 4-(4-Brom-phenyl)-3-[3-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-azetidin-2-on und 136 mg Hex-5-ensäure-methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid in einem ausgeglühten, geschlossenen Röhrchen unter Argon vorgelegt. Nach Zugabe von 6 mg Palladiumacetat und 14 mg Triphenylphosphin wird bei 100°C 4 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Dichlormethan aufgenommen, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Reinigung des Rückstandes über eine SiO2- Kartusche (Dichlormethan/Methanol 20 : 1-5 : 1) ergibt das Produkt. C43H58F2N2O8Si (796) Beispiel XXXI 6-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenyl)-hex-5-ensäure-methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid (69)

110 mg of 4- (4-bromophenyl) -3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4- Fluoro-phenyl) -azetidin-2-one and 136 mg of hex-5-enoic acid-methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -amide are placed in an annealed, closed tube under argon. After adding 6 mg of palladium acetate and 14 mg of triphenylphosphine, the mixture is stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is then taken up in dichloromethane, filtered and concentrated on a rotary evaporator. Purification of the residue using an SiO 2 cartridge (dichloromethane / methanol 20: 1-5: 1) gives the product. C 43 H 58 F 2 N 2 O 8 Si (796) Example XXXI 6- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl ] -4-oxo-azetidin-2-yl} - phenyl) hex-5-enoic acid methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amide (69)

In 6 ml Methanol werden 70 mg 6-{4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor- phenyl)-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-phenyl-hex-5-ensäure-methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid gelöst. Dann werden 0,1 N HCl(aq) zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wird mit 1 N Natronlauge neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt, filtriert und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das Produkt nach Reinigung über präparative HPLC: C31H44F2N2O8 (682) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXXII 2-{[4-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-phenoxy)-butyl]-methyl-amino}-ethansulfonsäure (70)

70 mg of 6- {4- [3- [3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1- (4-fluorophenyl) are dissolved in 6 ml of methanol. -4-oxo-azetidin-2-yl] -phenyl-hex-5-enoic acid-methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -amide dissolved. Then 0.1 N HCl (aq) are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. Then it is neutralized with 1 N sodium hydroxide solution and concentrated on a rotary evaporator. The residue is stirred with dichloromethane, filtered and the mother liquor is concentrated on a rotary evaporator. The product is obtained after purification by preparative HPLC: C 31 H 44 F 2 N 2 O 8 (682) MS (ESI): M + -18 Example XXXII 2 - {[4- (4- {1- (4-fluorine -phenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4-oxo-azetidin-2-yl} phenoxy) butyl] methylamino} ethanesulfonic acid (70)

In 3 ml Methanol werden 64,5 mg 1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-[4-(4-iod-butoxy)-phenyl]-azetidin-2-on gelöst. Dann werden 60,7 mg 2- Methylamino-ethansulfonsäure in 1 ml Wasser gelöst und 30,4 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei 50°C 8 h lang gerührt. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer bei 40°C wird der Rückstand über eine Reverse- Phase Kartusche (Methanol) gegeben. Das erhaltene Rohprodukt wird in heißem Methanol gelöst. Der beim Abkühlen entstehende Niederschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird als Öl erhalten. C31H36F2N2O6S (602) MS (ESI): M+-18 Beispiel XXXIII Essigsäure 1-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-2-oxo-4-(4-sulfooxy-phenyl)- azetidin-3-yl]-propyl ester (71)

In 3 ml of methanol 64.5 mg of 1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- [4- (4-iodobutoxy ) -phenyl] -azetidin-2-one dissolved. Then 60.7 mg of 2-methylamino-ethanesulfonic acid are dissolved in 1 ml of water and 30.4 mg of potassium carbonate are added. The reaction solution is stirred at 50 ° C for 8 hours. After concentration on a rotary evaporator at 40 ° C, the residue is passed through a reverse phase cartridge (methanol). The crude product obtained is dissolved in hot methanol. The precipitate formed on cooling is filtered off and the mother liquor is concentrated on a rotary evaporator. The product is obtained as an oil. C 31 H 36 F 2 N 2 O 6 S (602) MS (ESI): M + -18 Example XXXIII acetic acid 1- (4-fluorophenyl) -3- [1- (4-fluorophenyl) -2 -oxo-4- (4-sulfooxy-phenyl) azetidin-3-yl] propyl ester (71)

120 mg (0.27 mmol) Esigsäure 1-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-2-(4-hydroxy- phenyl)-4-oxo- azetidin-3-yl]-propyl ester werden in 3 ml Pyridin gelöst und 200 mg Me3NSO3-Komplex (Aldrich) zugegeben. Die Suspension wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 5 ml Methylenchlorid/Methanol/conc. Ammoniak (30/5/1) verdünnt und mit dem gleichen Laufmittelgemisch mit Flashchromatographie gereinigt. Man erhält das Produkt als amorphen Feststoff. C26H23F2NO7S (531.54) MS (ESI): M+ = 532.2. Beispiel XXXIV Schwefelsäure mono-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl-4- oxo-azetidin-2-yl}-phenyl) ester (72)

120 mg (0.27 mmol) acetic acid 1- (4-fluorophenyl) -3- [1- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4-oxoacetidin-3-yl] Propyl esters are dissolved in 3 ml of pyridine and 200 mg of Me 3 NSO 3 complex (Aldrich) are added. The suspension is stirred for 30 hours at room temperature. Then with 5 ml of methylene chloride / methanol / conc. Ammonia (30/5/1) diluted and cleaned with the same solvent mixture with flash chromatography. The product is obtained as an amorphous solid. C 26 H 23 F 2 NO 7 S (531.54) MS (ESI): M + = 532.2. Example XXXIV sulfuric acid mono- (4- {1- (4-fluorophenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl-4-oxo-azetidin-2-yl} phenyl ) ester (72)

75 mg (0.14 mmol) Essigsäure 1-(4-fluor-phenyl)-3-[1-(4-fluor-phenyl)-2-oxo-4-(4- sulfooxy-phenyl)-azetidin-3-yl]-propyl ester werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 0.3 ml 1 N NaOMe/MeOH versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit methanolischer Salzsäure neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Man erhält das Produkt als amorphen Feststoff. C24H21F2NO6S (489.50) MS (ESI): M+ = 490.2. Beispiel XXXV Essigsäure-2,3,4,5-tetraacetoxy-1-{3-[3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4- methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl)-pentyl ester (73)

75 mg (0.14 mmol) acetic acid 1- (4-fluoro-phenyl) -3- [1- (4-fluoro-phenyl) -2-oxo-4- (4-sulfooxy-phenyl) -azetidin-3-yl] -propyl esters are dissolved in 2 ml of methanol and mixed with 0.3 ml of 1 N NaOMe / MeOH. After 2 hours at room temperature, the mixture is neutralized with methanolic hydrochloric acid and concentrated. The residue is purified by flash chromatography. The product is obtained as an amorphous solid. C 24 H 21 F 2 NO 6 S (489.50) MS (ESI): M + = 490.2. Example XXXV Acetic Acid-2,3,4,5-tetraacetoxy-1- {3- [3- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) - 4-oxo-azetidin-1-yl] benzylcarbamoyl) pentyl ester (73)

112 mg (0.24 mmol) 1-(3-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on werden in 5 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Triethylamin gelöst. Bei 0°C gibt man 0.5 g Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1- (acetoxy-chlorocarbonyl-methyl)-butylester zu und läst auf Raumtemperatur auftauen. Nach 30 Minuten wird mit Ethylacetat verdünnt und dann über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Flashchromatochraphie gereinigt. Man erhält das Produkt als amorphen Feststoff: C42H47FN2O14 (822.84) MS (ESI): M+ = 823.3. Beispiel XXXVI 2, 3,4,5,6-Pentahydroxy-hexansäure 3-[3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4- methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylamid (74)

112 mg (0.24 mmol) 1- (3-aminomethylphenyl) -3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -4- (4-methoxyphenyl) azetidine-2- on are dissolved in 5 ml of methylene chloride and 0.5 ml of triethylamine. 0.5 g of acetic acid-2,3,4-triacetoxy-1- (acetoxy-chlorocarbonyl-methyl) -butyl ester is added at 0 ° C. and the mixture is allowed to thaw to room temperature. After 30 minutes, the mixture is diluted with ethyl acetate and then filtered through silica gel. The solvent is distilled off and the residue is purified by flash chromatography. The product is obtained as an amorphous solid: C 42 H 47 FN 2 O 14 (822.84) MS (ESI): M + = 823.3. Example XXXVI 2, 3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid 3- [3- [3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxyphenyl) -4- oxo-azetidin-1-yl] benzylamide (74)

90 mg (109 µmol) Essigsäure-2,3,4,5-tetraacetoxy-1-{3-[3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyl}-pentyl ester werden in 7 ml Methanol geäst und mit 0.5 ml 1 N NaOMe/MeOH versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit methanolischer Salzsäure neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Flashchromatographie gereinigt. Das Produkt erhält man als amorphen Feststoff. C32H37FN2O9 (612.66) MS (ESI): M+ = 613.2. Beispiel XXXVII 6-(4-{3-[1-(4-Fluor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl]-1-hydroxy-propyl}- phenyl)-hex-5-ensäure methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid (75)

90 mg (109 µmol) acetic acid-2,3,4,5-tetraacetoxy-1- {3- [3- [3- (4-fluoro-phenyl) -3-hydroxypropyl] -2- (4-methoxy -phenyl) -4-oxo-azetidin-1-yl] -benzylcarbamoyl} -pentyl ester are branched into 7 ml of methanol and mixed with 0.5 ml of 1 N NaOMe / MeOH. After 2 hours at room temperature, the mixture is neutralized with methanolic hydrochloric acid and concentrated. The residue is purified by flash chromatography. The product is obtained as an amorphous solid. C 32 H 37 FN 2 O 9 (612.66) MS (ESI): M + = 613.2. Example XXXVII 6- (4- {3- [1- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-azetidin-3-yl] -1-hydroxypropyl} phenyl ) -hex-5-enoic acid methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl) -amide (75)

200 mg Hex-5-ensäure methyl-(2,3,4,5,6-pentahydroxy-hexyl)-amid und 72 mg 3-[3- (4-Brom-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-1-(4-fluor-phenyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin- 2-on werden analog der Synthese von Beispiel XXXI hergestellt. Man erhält das Produkt als amorphen Feststoff. 200 mg hex-5-enoic acid methyl- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -amide and 72 mg 3- [3- (4-Bromo-phenyl) -3-hydroxy-propyl] -1- (4-fluoro-phenyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -azetidin- 2-ones are prepared analogously to the synthesis of Example XXXI. You get that Product as an amorphous solid.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett- und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ II Diabetes und Arteriosklerose geeignet. The compounds of the formula I are notable for favorable effects Metabolic disorders. They affect the fat and sugar metabolism positive, they especially lower the triglyceride level and are for prevention and Suitable for the treatment of type II diabetes and arteriosclerosis.

Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise eine günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen haben und die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind. The compounds can be used alone or in combination with one or more other pharmacologically active substances that are administered for example, have a beneficial effect on metabolic disorders and the are selected, for example, from antidiabetics, anti-obesity, hypotensive Active substances and active substances for the treatment and / or prevention of Complications caused by diabetes or associated with diabetes are.

Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. The following are particularly suitable as further pharmacologically active substances:
All antidiabetic medicinal products mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect. The active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantus® oder HMR 1964, GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Antidiabetic agents include insulin and insulin derivatives, such as. B. Lantus® or HMR 1964, GLP-1 derivatives such as e.g. B. those in WO 98/08871 from Novo Nordisk A / S and oral hypoglycemic agents.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. The orally active hypoglycemic agents preferably include Sulphonyl ureas, biguadines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, Glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, Potassium channel openers, such as B. those in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of Liver enzymes involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis are involved, modulators of glucose uptake, changing fat metabolism Compounds such as antihyperlididemic agents and antilipidemic agents, Compounds that reduce food intake, PPAR and PXR Agonists and active ingredients that target the ATP-dependent potassium channel of beta cells Act.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, Pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as. B. Ezetimibe, Tiqueside, pamaqueside.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a PPAR gamma agonist, such as B. rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with PPAR alpha agonist, such as B. GW 9578, GW 7647 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a fibrate, e.g. B. fenofibrate, clofibrate, bezafibrate administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an MTP inhibitor, such as. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor, wie z. B. HMR 1453, HMR 1741, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with bile acid absorption inhibitor, such as. B. HMR 1453, HMR 1741, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. Bay 194789, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a CETP inhibitor, such as. B. Bay 194789.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesolvam, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a polymeric bile acid adsorber, such as. B. cholestyramine, Colesolvam.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z. B. HMR 1171, HMR 1586, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an LDL receptor inducer, such as. B. HMR 1171, HMR 1586, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimobe, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an ACAT inhibitor, such as. B. Avasimobe administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an antioxidant, such as. B. OPC-14117.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipoprotein lipase inhibitor, such as. B. NO-1886.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with an ATP citrate lyase inhibitor, such as. B. SB-204990.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a squalene synthetase inhibitor, such as. B. BMS-188494, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z. B. Cl-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as. B. Cl-1027 or Nicotinic acid.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combination with a lipase inhibitor, such as. B. Orlistat administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in Combined with insulin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glicazid, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with a sulphonylurea, such as. B. tolbutamide, glibenclamide, glipizide or Glicazid administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formei I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht. In one embodiment, the compounds of formula I are in combination with a biguanide such as B. metformin administered.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht. In another embodiment, the compounds of the formula I in Combination with a meglitinide, such as. B. repaglinide administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. In one embodiment, the compounds of formula 1 are in combination with a thiazolidinedione, such as. B. troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or that in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation revealed Compounds, especially 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinyl- methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with an α-glucosidase inhibitor, such as. B. Miglitol or Acarbose administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliazid oder Repaglinid. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination administered with an active ingredient that targets the ATP-dependent potassium channel Beta cells act like B. tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or repaglinide.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. In one embodiment, the compounds of the formula I are in combination with more than one of the above compounds, e.g. B. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, Repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and Metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht. In a further embodiment, the compounds of the formula I in Combination with CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin Agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, Urocortin agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) - Agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed Sertonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, Galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing Compounds, TRH agonists, decoupling protein 2 or 3 modulators, Leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase Inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or TR-β agonists administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin. In one embodiment of the invention, the further active ingredient is leptin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin. In one embodiment, the further active ingredient is dexamphatamine or Amphetamine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. In one embodiment, the further active ingredient is fenfluramine or Dexfenfluramine.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin. In another embodiment, the further active ingredient is sibutramine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. In one embodiment, the further active ingredient is orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin. In one embodiment, the further active ingredient is mazindol or phentermine.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. It is understood that any suitable combination of the invention Compounds with one or more of the above compounds and optionally one or more other pharmacologically active Substances as falling within the scope of the present invention is seen.

Die sehr geringe Resorbierbarkeit zeigt sich bei der Prüfung in einem typischen Resorptionsmodell, beispielweise im Caco-ZelImodell, das zur Bestimmung der Resobierbarkeit breit eingesetzt wird (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902). The very low resorbability is shown in the test in a typical Resorption model, for example in the Caco cell model, which is used to determine the Resorbability is widely used (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).

Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen eine geringere Resorption aufweisen. It can be seen from the measurement data that the compounds of the invention Formula I compared to the compounds described in the prior art have lower absorption.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I,


worin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C15)-Alkylen-(LAG), wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch eine der Gruppen -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C~C-, -N((C1-C6)Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können,
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenytring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
(LAG) Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest; Zuckersäure, Aminozucker;
Aminosäurerest, Oligopeptidrest bestehend aus 2 bis 9 Aminosäuren; Trialkylammonium-alkykrest;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C15)-Alkylen-(LAG), wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch eine der Gruppen -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C~C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß und wobei die Reste R1 und R2 nicht die Bedeutung -O-Zuckerrest oder -O-Zuckersäure haben dürfen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 1. Compounds of formula I


in what mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another (C 0 -C 15 ) -alkylene- (LAG), one or more C-atoms of the alkylene radical being replaced by one of the groups -O-, - (C = O ) -, -CH = CH, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- can be replaced,
H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein in the alkyl radicals can have one, more or all of the hydrogen (s) replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 - (CH 2 ) - Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical with up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 - C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the pheny ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
(LAG) residual sugar, residual sugar, residual sugar, residual tetra sugar; Sugar acid, aminosugar;
Amino acid residue, oligopeptide residue consisting of 2 to 9 amino acids; Trialkylammonium alkykrest;
where at least one of the radicals R1 to R6 always has the meaning (C 0 -C 15 ) -alkylene- (LAG), one or more carbon atoms of the alkylene radical being replaced by one of the groups -O-, - (C = O) - , -CH = CH-, -C ~ C-, -N ((C 1 -C 6 ) alkyl) - or -NH- may have to be replaced, and the radicals R1 and R2 do not have the meaning -O- May have residual sugar or -O-sugar acid, as well as their pharmaceutically acceptable salts. 2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander-NH-(C0-C6)-Alkyl-(LAG), -(Co-C6)-Alkyl-O-(LAG), -C(=O)-NH-(C0-C6)-Alkyl-(LAG), H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O- (C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung -NH-(C0-C6)-Alkyl-(LAG), -(C1-C6)-Alkyl-O-(LAG) oder -C(=O)-NH-(C0-C6)-Alkyl-(LAG) besitzen muß,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. 2. Compounds of formula I, according to claim 1, characterized in that mean
R1, R2, R3, R4, R5, R6 independently of one another -NH- (C 0 -C 6 ) -alkyl- (LAG), - (Co-C 6 ) -alkyl- O- (LAG), -C (= O) -NH- (C 0 -C 6 ) alkyl- (LAG), H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where one, more or all of the hydrogen (s) in the alkyl radicals can be replaced by fluorine;
SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- ( CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -Phenyl, where n = 0-6 and the phenyl radical can be substituted up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6 alkyl, NH 2 may be substituted;
NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n - Phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
where at least one of the radicals R1 to R6 always has the meaning -NH- (C 0 -C 6 ) -alkyl- (LAG), - (C 1 -C 6 ) -alkyl-O- (LAG) or -C (= O ) -NH- (C 0 -C 6 ) -alkyl- (LAG) must have
and their pharmaceutically acceptable salts. 3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2. 3. Medicament containing one or more of the compounds according to Claim 1 or 2. 4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und ein oder mehrere Statine. 4. Medicament containing one or more of the compounds according to Claim 1 or 2 and one or more statins. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen. 5. Compounds according to claim 1 or 2 for use as a medicament for Treatment of lipid metabolism disorders. 6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird. 6. A process for the manufacture of a medicament containing one or more of the compounds according to claim 1 or 2, characterized in that the Active ingredient is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and this Mixture is brought into a form suitable for administration. 7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie. 7. Use of the compounds according to claim 1 or 2 for the preparation a drug used to treat hyperlipidemia. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels. 8. Use of the compounds according to claim 1 or 2 for the preparation a medication to lower serum cholesterol. 9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen. 9. Use of the compounds according to claim 1 or 2 for the preparation a drug treatment of arteriosclerotic symptoms.
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