DE10142897A1 - Implant containing combretastatin A-4, useful for inhibiting growth of muscle cells, particularly prevention of restenosis, especially a stent or stent-graft - Google Patents
Implant containing combretastatin A-4, useful for inhibiting growth of muscle cells, particularly prevention of restenosis, especially a stent or stent-graftInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Implantate, insbesondere intrakavernöse oder intravaskuläre, vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen oder Verengungen bzw. Stenosen, insbesondere zur Prophylaxe von Restenose, die in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form Combretastatin A-4 (CA4) bzw. Combretastatin A-4 Phosphat (CA4P) enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung. The invention relates to implants, in particular intracavernous or intravascular, preferably for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vascular occlusions or narrowing or Stenoses, especially for the prophylaxis of restenosis, in chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form Combretastatin A-4 (CA4) or Combretastatin A-4 Phosphate (CA4P) contain, processes for their preparation and their use.
Die Bildung arteriosklerotischer Lesionen in den arteriellen Blutgefäßen ist die zugrundeliegende Krankheit für eine große Bandbreite klinischer Symptome, die von Angina pectoris über Claudicatio intermittens zum Myocardinfarkt und dem ischämischen Schlaganfall reichen; alle basierend auf atheromer Bildung und/oder stenotische Lesionen. Der Begriff stenotische Lesionen bezeichnet die lokale Reduktion des Gefäßlumens auf weniger als 60-70% seines normalen Durchmessers, was wiederum zu einer deutlichen Reduktion der Versorgung des jeweiligen Gewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen führt. Obgleich die Pharmakotherapie (Statine, ACE-Inhibitoren, gpIIa/IIIb Blocker und Plasminogen-Aktivatoren) insbesondere im Bereich cardiovaskulärer Krankheiten innerhalb der letzten Jahrzehnte gute therapeutische Erfolge gezeitigt hat, sind immer noch chirurgische Eingriffe (Bypass-Operationen etc.) bei vielen Patienten notwendig, die ein komplettes ischämisches Krankheitsbild entwickelt haben. Im übrigen sind diese Operationen relativ kompliziert und kostenintensiv und beinhalten das Risiko schwerer Komplikationen. The formation of arteriosclerotic lesions in the arterial blood vessels is the underlying disease for a wide range of clinical Symptoms ranging from angina pectoris to intermittent claudication Myocardial infarction and ischemic stroke are enough; all based on atheromeric formation and / or stenotic lesions. The The term stenotic lesions describes the local reduction of the Vascular lumen to less than 60-70% of its normal diameter, which in turn leads to a significant reduction in the supply of the each tissue with oxygen and nutrients. Although the Pharmacotherapy (statins, ACE inhibitors, gpIIa / IIIb blockers and Plasminogen activators) especially in the area of cardiovascular Diseases have had good therapeutic success in recent decades surgery (bypass surgery) etc.) necessary in many patients who have a complete ischemic Have developed clinical picture. For the rest, these operations are relative complicated and costly and involve the risk of serious Complications.
Um das Entstehen ischämischer Herzkrankheiten zu verhindern, sind minimal invasive chirurgische Verfahren entwickelt worden. Die Erfindung perkutaner transluminaler Herzkranz-Angioplastie (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty/PTCA) in den späten 70er Jahren war ein großer Durchbruch in der Cardiologie. Bei der PTCA werden aufblasbare Ballons verwendet, die bis zur stenotischen Lesion in den Koronar-Arterien vorgeschoben werden. Diese Ballons werden dann an den jeweiligen Zielpositionen aufgeblasen und erreichen einen Dilatation der stenotischen Region. Ein ähnliches Vorgehen kann auch bei der Dilatation der carotischen oder peripheren Arterien angewandt werden. To prevent the development of ischemic heart diseases, are minimally invasive surgical procedures have been developed. The invention percutaneous transluminal coronary artery angioplasty (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty / PTCA) in the late 70s a big breakthrough in cardiology. At the PTCA inflatable balloons used up to the stenotic lesion in the Coronary arteries are advanced. These balloons are then on the respective target positions inflated and achieve a dilation the stenotic region. A similar procedure can also be used for Dilatation of the carotid or peripheral arteries can be applied.
Trotzdem wurde relativ bald festgestellt, daß sich bei einem relativ großen Anteil der PTCA-Patienten an den Stellen, die mit dem Ballonkatheter dilatiert worden waren, eine wiederauftretende Stenose entwickelte. Es wurde dabei entdeckt, daß diese sogenannte Restenose durch eine Neubildung der vaskulären Architektur der Gewebeschichten bedingt ist. Die Einführung röhrenförmiger vaskulärer Metallimplantate, sogenannter Stents, bei der transluminalen Behandlung der Stenose verbesserte die Situation dramatisch. In klinischen Studien (Serruys et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994) 489-495) wurde nachgewiesen, daß die Anwendung von Stents an den ballon-dilatierten Stellen das Auftreten der Restenose von ca. 45% auf ca. 30% zu senken vermochte. Obgleich dies bereits als signifikante Verbesserung bei der Verhinderung residualer Restenose anzusehen ist, gibt es immer noch einen deutlichen Anreiz für therapeutische Verbesserungen. Nevertheless, it was soon discovered that a relatively large Proportion of PTCA patients in the sites with the balloon catheter had been dilated, a recurring stenosis developed. It it was discovered that this so-called restenosis was caused by a New formation of the vascular architecture of the tissue layers is necessary. The introduction of tubular vascular metal implants, so-called Stents, in transluminal treatment of the stenosis, improved the Situation dramatically. In clinical studies (Serruys et al., N. Engl. J. Med. 331 (1994) 489-495) it was demonstrated that the use of Stents at the balloon-dilated sites to prevent restenosis from occurring about 45% to about 30%. Although this is already considered significant improvement in preventing residual restenosis there is still a clear incentive for therapeutic improvements.
Bei detaillierten Studien der Pathophysiologie der Restenose im Stent wurde entdeckt, daß diese sich von der PTCA-induzierten Restenose unterscheidet. Entzündungsreaktionen, Hyperproliferation und die Einwanderung glatter Muskelzellen (smooth muscle cells (SMC's)) sind wichtige Faktoren der Neointima-Bildung, die zur Restenose im Stent führt. Es wurde im Tier-Restenose-Model und selbst im menschlichen Gewebe festgestellt, daß die Hyperproliferation der SMC's mit einer Infiltration der Gewebe um die Aussteifungen des Stents durch Macrophagen und T-Zellen (Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 157-63) einhergeht. In Analogie zu anderen klinischen Indikationen, bei denen Entzündungsreaktionen und Hyperproliferation von Zellen eine Rolle spielen und die durch medikamentöse Behandlung kontrolliert werden können, wurde auch. versucht, die Restenose durch Pharmakotherapie zu behandeln. Ausgewählte Wirkstoffe wurden entweder oral oder intravenös gegeben oder durch perforierte Katheter an den Wirkort gebracht. Unglücklicherweise vermochte bis dato keiner dieser Wirkstoffe die Restenose entscheidend reduzieren (Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 9 (2000) 2555-2578). In detailed studies of the pathophysiology of restenosis in the stent it was discovered that this is different from the PTCA-induced restenosis different. Inflammatory reactions, hyperproliferation and the Immigration of smooth muscle cells (SMC's) are important factors of neointima formation leading to restenosis in the stent leads. It was in the animal restenosis model and even in the human Tissue found that the SMC's hyperproliferation with a Infiltration of the tissues around the stent stiffeners Macrophages and T cells (Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 157-63) goes hand in hand. In analogy to other clinical indications, at inflammatory reactions and hyperproliferation of cells Play role and controlled by drug treatment became, too. tried the restenosis through Treat pharmacotherapy. Selected active ingredients have been given either orally or intravenously or through perforated catheters brought the place of action. Unfortunately, no one has been able to of these drugs significantly reduce restenosis (Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 9 (2000) 2555-2578).
Die direkte Abgabe von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen von mit Wirkstoff beschichteten Stents scheint die Methode der Wahl zu sein. Tierversuche und erste Ergebnisse klinischer Versuche mit Wirkstoff beschichteter Stents erwecken den Anschein, das eine verzögerte Freisetzung immunosuppressiver oder antiproliferativer Wirkstoffe das Risiko einer Restenose senken kann. Paclitaxel, ein cytostatischer Wirkstoff und Rapamycin, ein immunosuppressiver Wirkstoff wurden in Tierversuchen getestet. Beide Verbindungen inhibieren die Neointima Bildung (Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol 3 (1998) 197-199; Hunter et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 26 (1997) 199-207; Burke et al., J Cardiovasc Pharmacol., 33 (1999) 829-835; Gallo et al., Circulation 99 (1999) 2164-2170). Trotzdem wurde nach 6 Monaten Implantation beschichteter Stents in Schweinen mit Paclitaxel eine Aufhebung des Effekts beobachtet (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001). Rapamycin zeigte eine gute Effektivität mit einer kompletten Aufhebung der Restenose in ersten klinischen Anwendungen (Sousa et al., Circulation 103 (2001) 192-195). Andererseits scheint dies Hand in Hand mit einer verlangsamten Heilung der durch Ballon-Angioplastie und Stent- Platzierung verletzten Gefäßwand zu gehen. The direct delivery of pharmacologically active ingredients with Drent-coated stents appear to be the method of choice. Animal experiments and first results of clinical trials with active ingredient coated stents appear to be delayed Release of immunosuppressive or antiproliferative agents Can reduce the risk of restenosis. Paclitaxel, a cytostatic Active ingredient and rapamycin, an immunosuppressive active ingredient, have been developed in Animal testing tested. Both compounds inhibit the neointima Education (Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol 3 (1998) 197-199; Hunter et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 26 (1997) 199-207; Burke et al., J Cardiovasc Pharmacol., 33 (1999) 829-835; Gallo et al., Circulation 99 (1999) 2164-2170). Nevertheless, after 6 months of implantation coated stents in pigs with paclitaxel lifting the Effect observed (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, Jan 25-27, 2001). Rapamycin showed good effectiveness with a complete cancellation restenosis in initial clinical applications (Sousa et al., Circulation 103 (2001) 192-195). On the other hand, this seems to go hand in hand with slowed healing of balloon angioplasty and stent Placing injured vessel wall to go.
Allgemein gesprochen ist ein Gleichgewicht zwischen Heilung der arteriellen Gefäßwand nach Angioplastie und Stent-Platzierung auf der einen Seite und der Eindämmung der Neointima-Bildung von großer Wichtigkeit. Um dieses Gleichgewicht zu erreichen, sollten Wirkstoffe verwendet werden, die selektiv mit spezifischen Mechanismen, die zur Neointima-Bildung führen, interferieren. Generally speaking, there is a balance between healing the arterial vascular wall after angioplasty and stent placement on the one side and containment of neointima formation of great Importance. To achieve this balance, active ingredients should be used selectively with specific mechanisms used for Lead neointima formation, interfere.
Daher war es Aufgabe der Erfindung, Implantate mit günstigen Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Restenose zur Verfügung zu stellen. It was therefore an object of the invention to provide implants with cheap Properties for the treatment and prophylaxis of restenosis for To make available.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Implantat enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff. The invention therefore relates to an implant containing chemical covalently or non-covalently bound or physically fixed form CA4 or CA4P and optionally at least one more Active ingredient.
Dabei gilt für jeden im Rahmen dieser Erfindung genannten Wirkstoff, inklusive des Wirkstoffes CA4 oder CA4P, daß der Begriff Wirkstoff auch direkte Derivate des Wirkstoffes sowie den Wirkstoff auch in allen Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren des Wirkstoffes sowie Mischungen daraus beschreibt. The following applies to every active ingredient mentioned in the context of this invention, including the active ingredient CA4 or CA4P, that the term active ingredient also direct derivatives of the active substance as well as the active substance in all types of salts, enantiomers, racemates, bases or free acids of Active ingredient and mixtures thereof describes.
Bevorzugt ist es, wenn das Implantat ein intrakavernöses, vorzugsweise ein intravaskuläres Implantat ist. It is preferred if the implant is an intracavernous, preferably is an intravascular implant.
Dabei versteht man unter intrakavernös innerhalb eines Hohlraums, insbesondere innerhalb eines Hohlorgans bzw. von Hohlorganen wie Blutgefäßen, Speiseröhren, Harnleiter, Gallengängen etc. It is understood as intra-cavernous within a cavity, especially within a hollow organ or hollow organs such as Blood vessels, esophagus, ureters, bile ducts, etc.
Unter intravaskulär ist insbesondere der Einsatz in einem Blutgefäß zu verstehen. Under intravascular use in a blood vessel is particularly too understand.
Bevorzugt ist es auch, wenn das Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, geeignet ist. It is also preferred if the implant is used for treatment or Prevention of narrowing or stenosis, preferably for Prophylaxis of restenosis, especially of coronary or peripheral Vascular occlusions, is suitable.
Besonders bevorzugt ist daher ein intrakavernöses, bevorzugt intravaskuläres Implantat zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen, enthaltend in chemisch kovalent oder nicht kovalent gebundener oder physikalisch fixierter Form CA4 oder CA4P sowie gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff. An intracavernous one is therefore particularly preferred intravascular implant for the treatment or prophylaxis of Narrowing or stenosis, preferably for the prophylaxis of Restenosis, especially of coronary or peripheral Vascular occlusions containing chemically covalent or non-covalent bound or physically fixed form CA4 or CA4P as well optionally at least one further active ingredient.
Der Wirkstoff Combretastatin A-4 (2-Methoxy-5-[(1Z)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)ethenyl]-phenol) ist ein neuartiges Tumor- Therapeutikum, das den Aufbau der Mikrotubuli bei der Zellteilung hemmt (El-Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25; Dorr et al.; Invest New Drugs 14 (1996) 131-137). Zellkulturversuche zeigten, dass das wasserlösliche Derivat von CA4, CA4P (Di-Natrium Combretastatin-A4-3- O-Phosphat) das Wachstum einer Vielzahl von Tumorzelllinien hemmt (El- Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25). CA4P wird in vivo von alkalischen Phosphatasen sehr schnell in CA4 umgewandelt. Die IC50- Werte, die bei den Zellkulturstudien ermittelt wurden, lagen zwischen 0,2 und 6 nM. Im Tierversuch wurde mit CA4P eine deutliche Hemmung des Tumorwachstums in verschiedenen Tiermodellen gefunden (z. B. Landuyt et al., Eur. J. Cancer 36 (2000) 1833-43), die nach dem bisherigen Kenntnisstand auf einer Hemmung des Blutflusses im Tumorgewebe beruht (Dark et al., Cancer Res 57 (1997) 1829-1834; Horsman et al., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 42 (1988) 895-898). Diese Veränderung der Durchblutung des Tumorgewebes führt nachfolgend zur Wachstumshemmung und zum Absterben des Gewebes. Die Antitumorwirkung wurde mit Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg/d beobachtet. The active ingredient Combretastatin A-4 (2-methoxy-5 - [(1Z) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethenyl] phenol) is a novel tumor therapeutic agent that inhibits the build-up of microtubules during cell division (El-Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19-25; Dorr et al .; Invest New Drugs 14 (1996) 131-137). Cell culture experiments showed that the water-soluble derivative of CA4, CA4P (disodium combretastatin A4-3-O-phosphate) inhibits the growth of a large number of tumor cell lines (El-Zayat et al., Anti-Cancer Drugs 4 (1993) 19- 25). CA4P is rapidly converted to CA4 by alkaline phosphatases in vivo. The IC 50 values determined in the cell culture studies were between 0.2 and 6 nM. In animal experiments, CA4P was found to significantly inhibit tumor growth in various animal models (e.g. Landuyt et al., Eur. J. Cancer 36 (2000) 1833-43), which, based on current knowledge, is based on an inhibition of blood flow in the tumor tissue (Dark et al., Cancer Res 57 (1997) 1829-1834; Horsman et al., Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 42 (1988) 895-898). This change in the blood flow to the tumor tissue subsequently leads to growth inhibition and tissue death. The antitumor effect was observed at doses between 5 and 50 mg / kg / d.
Zellkulturversuche mit CA4 an nativen Zellen der glatten Muskulatur (smooth musle cells, SMCs) zeigten eine sehr starke Hemmung der Zellteilung, die bei deutlich niedrigeren Konzentrationen erreicht wurde als mit herkömmlichen Tumor-Therapeutika wie Paclitaxel (siehe Anhang 1). Der IC50-Wert von CA4 lag bei diesen Versuchen bei 0,5 nM, der Wert von Paclitaxel dagegen bei 10 nM. Zellkulturstudien mit Endothelzellen geben Hinweise auf eine schnellere Erholung der Endothelzellen nach CA4- Behandlung im Gegensatz zu SMCs. Dieses Ergebnis ist von grosser Bedeutung für die Anwendung zur Prävention der In-Stent-Restenose, da es hier das Ziel sein muss, das Wachstum der Endothelzellen nicht zu stören, die SMCs jedoch in der Zellteilung zu behindern. Die Endothelzellen kleiden die Gefäßwände aus und schützen die Gefässe vor Gerinnselbildung und Hypertension. Die Oberfläche des Stents wird nach Abschluss des Heilungsprozesses von einer Endothelschicht bedeckt. Cell culture experiments with CA4 on native smooth muscle cells (SMCs) showed a very strong inhibition of cell division, which was achieved at significantly lower concentrations than with conventional tumor therapeutics such as paclitaxel (see Appendix 1). The IC 50 value of CA4 was 0.5 nM in these tests, while the paclitaxel value was 10 nM. Cell culture studies with endothelial cells provide evidence of a faster recovery of the endothelial cells after CA4 treatment in contrast to SMCs. This result is of great importance for the application for the prevention of in-stent restenosis, since the aim here must not be to disrupt the growth of the endothelial cells, but to hinder the SMCs in cell division. The endothelial cells line the vessel walls and protect the vessels from clot formation and hypertension. The surface of the stent is covered by an endothelial layer after the healing process is complete.
Dabei versteht man unter Stenose den Verschluß oder die Verengung eines Gefäßes und unter Restenose das Wiederauftreten einer Stenose. Stenosis is the closure or narrowing of a vessel and with restenosis the recurrence of a stenosis.
Weiter versteht man hier unter "enthaltend" unter anderem auch eine beispielsweise nicht kovalent gebundene Beschichtung. In addition, "containing" is understood here to include one for example, non-covalently bonded coating.
Weiter bezieht sich hier "peripher" insbesondere auf Gefäße bzw. andere Hohlorgane außerhalb des Herzens und der Herzkranzgefäße. Furthermore, "peripheral" here refers in particular to vessels or others Hollow organs outside the heart and coronary arteries.
Unter "chemisch nichtkovalent gebunden" sind insbesondere Bindungen durch Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen, Van der Waals-Kräfte etc. zu verstehen. Under "chemically non-covalently bound" are in particular bonds through interactions such as hydrogen bonds, hydrophobic Understand interactions, Van der Waals forces etc.
Unter "physikalisch fixiert" ist beispielsweise das Einschließen z. B. durch eine Membran in einem Loch zu verstehen oder sterisches Entrapment durch Wahl der Öffnungsgrößen etc. Under "physically fixed" includes, for example. B. by to understand a membrane in a hole or steric entrapment by choosing the opening sizes etc.
Unter Implantat ist jede Form eines künstlichen Objektes, das (auch nur zeitlich begrenzt) eingebracht wird, zu verstehen. Insbesondere handelt es sich dabei um intrakavernöse, beispielsweise intravaskuläre Implantate. Beispiele sind Stents, Grafts, Stent Grafts, Graft-Verbinder, Führungsdrähte, Katheterpumpen oder Katheter. Under implant is any form of an artificial object that (even for a limited time). In particular it is about intracavernous, for example intravascular implants. Examples are stents, grafts, stent grafts, graft connectors, Guide wires, catheter pumps or catheters.
Unter Stent versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt (meist aus Metall aber gegebenenfalls auch aus Kunststoffmaterialien bzw. Polymeren) von bevorzugt durchbrochener, gitterförmiger Struktur, das in Gefäßen, insbesondere Blutgefäßen implantiert wird, um diese offen bzw. funktionsfähig zu halten. In the context of this invention, a stent is understood to be an elongated, in Internal hollow implant with at least two openings and mostly circular or elliptical but also any other cross section (mostly made of metal but possibly also made of plastic materials or polymers) of preferably openwork, lattice-like structure, which is implanted in vessels, in particular blood vessels, around them to keep open or functional.
Unter Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung ein längliches, im Inneren hohles Implantat mit mindestens zwei Öffnungen und meist kreisförmigem oder eliptischem aber auch beliebigem anderen Querschnitt und mit mindestens einer homogenen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebten, geschlossenen, für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässigen Polymer-Oberfläche, das im allgemeinen als Gefäß-Prothese dient und meist bei beschädigten Gefäßen oder statt Gefäßen eingesetzt wird. For the purposes of this invention, graft means an elongated, in Internal hollow implant with at least two openings and mostly circular or elliptical but also any other cross section and with at least one homogeneous or optionally different strands woven, closed, for water and / or corpuscular blood impermeable polymer surface that generally used as a vascular prosthesis and mostly for damaged ones Vessels or is used instead of vessels.
Unter Stent Graft versteht man im Sinne dieser Erfindung die Verbindung zwischen Stent und Graft. Entsprechend ist ein Stent Graft im Grunde eine mit einem Stent verstärkte Gefäß-Prothese (Graft s. o.), wobei die Polymerschicht homogen oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebt, geschlossen und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässig ist. Im engeren Sinne ist dies ein Stent, der auf mindestens 20% der Oberfläche des Implantats eine durchbrochene (gitterförmige), bevorzugt metallene Außenschicht und mindestens eine innerhalb oder außerhalb dieser Außenschicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht sowie gegebenenfalls (bei außenliegender durchbrochener Schicht) eine weitere innerhalb der Polymerschicht liegende, durchbrochene (gitterförmige) bevorzugt metallene Innenschicht und/oder eine außen und außerhalb der durchbrochenen Schicht liegende homogene oder gegebenenfalls aus verschiedenen Strängen gewebte, geschlossene und für Wasser und/oder korpuskuläre Blutbestandteile undurchlässige Polymerschicht besitzt. For the purposes of this invention, stent graft means the connection between stent and graft. Accordingly, a stent graft is basically one vascular prosthesis reinforced with a stent (graft see above), the Polymer layer homogeneous or optionally from different Strands woven, closed and for water and / or corpuscular Blood components is impermeable. In a narrower sense, this is a stent that an openwork on at least 20% of the surface of the implant (lattice-shaped), preferably metallic outer layer and at least one homogeneous or lying inside or outside this outer layer where appropriate, closed and woven from different strands impermeable to water and / or corpuscular blood components Polymer layer as well as, if necessary (for external openwork layer) another within the polymer layer horizontal, openwork (lattice-shaped) preferably metallic inner layer and / or one lying outside and outside of the perforated layer homogeneous or possibly woven from different strands, closed and for water and / or corpuscular blood components has impervious polymer layer.
Unter Graftverbinder versteht man im Sinne dieser Erfindung ein Implantat, daß mindestens zwei Grafis und/oder Stent Grafts und/oder Gefäße miteinander verbindet, aus den für Grafts oder Stent Grafts definierten Materialien besteht und/oder den für diese definierten Aufbau hat und entsprechend mindestens zwei, vorzugsweise 3 oder 4, Öffnungen aufweist, insbesondere eine asymetrische "T"-Form zeigt. Graft connector is understood in the sense of this invention Implant that at least two Grafis and / or Stent Grafts and / or Connects vessels with one another, from those for Grafts or Stent Grafts defined materials and / or the structure defined for them has and correspondingly at least two, preferably 3 or 4, Has openings, in particular shows an asymmetrical "T" shape.
Unter Katheter versteht man im Sinne dieser Erfindung ein röhrenförmiges Instrument zur Einführung in Hohlorgane. Im engeren, bevorzugten Sinne sind es Führungs- oder Ballonkatheter. For the purposes of this invention, a catheter is understood to be a tubular one Instrument for introducing into hollow organs. In the narrower, preferred sense they are guiding or balloon catheters.
Unter Katheterpumpe versteht man im Sinne dieser Erfindung einen an seiner Spitze mit einer Pumpe versehenen Katheter. For the purposes of this invention, catheter pump means one its tip with a pumped catheter.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist. It is a further preferred embodiment of the invention Implant if the implant is at least one of a metal or a metal alloy, homogeneous or different Strands formed, closed or openwork layer or Surface.
Unter Metall bzw. Metall-Legierung im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Stahl bzw. Stahl-Legierungen aber auch Nickel bzw. Nickel- Legierungen zu verstehen, wobei der Begriff Metall bereits von vorneherein auch Metall-Legierungen mitumfaßt. Metal or metal alloy for the purposes of this invention especially steel or steel alloys but also nickel or nickel To understand alloys, the term metal being used by also includes metal alloys.
Unter durchbrochen sind insbesondere gitterförmige, gewebte oder geflochtene Strukturen zu verstehen. Openwork is particularly latticed, woven or to understand braided structures.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweist. It is a further preferred embodiment of the invention Implant if the implant is at least one made of a polymer existing, homogeneous or formed from different strands, has a closed or openwork layer or surface.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine Polymerschicht auf, die ganz oder teilweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche, vorzugsweise eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur, bedeckt. In a preferred embodiment, the implant has at least a polymer layer on, all or part of a metal or a metal alloy consisting of, homogeneous or different strands formed, closed or openwork Layer or surface, preferably one made of a metal or a Metal alloy existing, possibly lattice-like structure, covered.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche und wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche auf. In a particularly preferred embodiment, the implant has at least one consisting of a metal or a metal alloy, homogeneous or closed, formed from different strands or openwork layer or surface and at least one of a polymer, homogeneous or of different strands formed, closed or openwork layer or surface.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn bei diesem Implantat die aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende Schicht oder Oberfläche eine aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehende, gegebenenfalls gitterförmige, Struktur ist und/oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche homogen geschlossen oder gewebt ist und/oder wasser- oder korpuskelundurchlässig ist und/oder die Abfolge der Schichten und Oberflächen von Außen nach Innen Metall-Polymer, Polymer-Metall, Metall-Polymer-Metall oder Polymer-Metall-Polymer ist und/oder entweder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche nicht chemisch (kovalent oder nichtkovalent) mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist oder die aus einem Polymer bestehende Schicht oder Oberfläche mittels eines Klebstoffes mit der aus einem Metall oder einer Metallegierung bestehenden Schicht oder Oberfläche verbunden ist. It is particularly preferred if the out of this implant a layer or a metal or a metal alloy Surface of a metal or metal alloy, optionally lattice-like, structure and / or that of a polymer existing layer or surface homogeneously closed or woven is and / or is impermeable to water or the body and / or the sequence the layers and surfaces from outside to inside metal polymer, Polymer-metal, metal-polymer-metal or polymer-metal-polymer and / or either the layer consisting of a polymer or Surface not chemically (covalent or noncovalent) with that a layer or a metal or a metal alloy Surface is connected or the layer consisting of a polymer or surface by means of an adhesive with that of a metal or a metal alloy existing layer or surface is connected.
Es ist weiter bevorzugt, wenn das im Rahmen der Implantate verwendete Polymer ausgewählt ist aus Dacron, Polytetrafluorethylen (PTFE/Teflon), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar oder Polyurethan; vorzugsweise aus Polytetrafluorethylen (PTFE), ausdehnbar oder nicht ausdehnbar; oder Polyurethan; insbesondere aus PTFE. It is further preferred if that used in the context of the implants Polymer is selected from Dacron, polytetrafluoroethylene (PTFE / Teflon), expandable or non-expandable or polyurethane; preferably from Expandable or non-expandable polytetrafluoroethylene (PTFE); or polyurethane; especially made of PTFE.
Es ist auch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft, ist. It is also a preferred embodiment of the invention when the Implant a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a Guide wire, a catheter or a catheter pump, preferably a Stent, a stent graft, a graft or a graft connector, particularly a Stent, or a stent graft, is.
Es ist besonders bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat mit CA4 oder CA4P beschichtet ist. It is particularly preferred if the implant according to the invention also has CA4 or CA4P is coated.
Eine lokale Anwendung von CA4 oder CA4P wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche. A local application of CA4 or CA4P is through direct delivery from the drug-loaded surface of a coronary or peripheral Stents. A drug-laden surface of a stent can Using different technological approaches can be achieved. Each of these approaches can be carried out so that the active ingredient of the surface in either a short (hour) or one extended period (days) is released. The release kinetics can be adjusted by adding specific modifications to the Surface are made, e.g. B. hydrophobic or hydrophilic Side chains of a polymeric support or a ceramic surface.
Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentanmeldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 µg entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. CA4 oder CA4P kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol oder Methanol verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC- MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard-Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden. An aluminum oxide coating (patent applications DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) with porous surface can with CA4 or CA4P with amounts between 5 and 500 µg either by immersion, Spray on or load a comparable technique. The dose of the active ingredient depends on the type of target vessel and the condition of the Patients from and is chosen so that proliferation, migration is sufficient can be inhibited without interfering with the healing process. CA4 or CA4P can be used as an aqueous or organic solution, for example in DMSO, DMF, ethanol or methanol can be used. After this Spraying or immersing (under weak vacuum) the treated stent dried and the process repeated 3-10 times. To In the last drying step, the stent is left at room temperature for 1 min rinsed in water or isotonic saline and then again dried. After the active ingredient has been dissolved out, the active ingredient content can be determined using a suitable solvent using standard methods (HPLC, LC MS) are analyzed. Release kinetics can be used using a standard release measuring apparatus can be measured.
Hier wird ein zu oben beschrieben vergleichbarer Ansatz verwendet. CA4 oder CA4P wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert. An approach comparable to that described above is used here. CA4 or CA4P is in the recesses of the porous PTFE membrane absorbed.
Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet:
Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE-
Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche
aufgetragen werden (s. o.) oder wird direkt der Polymerisationslösung
beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz
den oben bereits beschriebenen.
Different polymers are suitable for drug loading:
Methacrylate polymers, polyurethane coatings, PTFE coatings. The active ingredient can either be applied to the end surface (see above) or is added directly to the polymerization solution. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above.
Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit CA4 oder CA4P gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)- Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabbaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen. The mechanical approach relies on holes made in the stent struts by means of a cutting laser. These holes can then be filled with CA4 or CA4P. The mechanical (holes) - Approach can be combined with a thin biodegradable coating be that is itself loaded with active ingredients. After an initial Release from the biodegradable coating can occur from the drug-filled holes are released long-term drug. In the This technical approach corresponds to the other details already above . described
Entsprechend ist es eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, aufweist, an den CA4 oder CA4P gebunden ist. Accordingly, it is another preferred embodiment of the implant according to the invention if the implant is a ceramic Coating, in particular made of aluminum oxide, on the CA4 or CA4P is bound.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Implantat einen polymeren Überzug, insbesondere aus Methacrylat-Polymeren, Polyurethan oder PTFE, insbesondere PTFE, aufweist, an den CA4 oder CA4P gebunden ist oder in dem CA4 oder CA4P vor Aufbringung des Überzugs gelöst wurde. It is a further preferred embodiment of the invention Implant if the implant has a polymeric coating, in particular made of methacrylate polymers, polyurethane or PTFE, in particular PTFE, to which CA4 or CA4P is bound or in which CA4 or CA4P was loosened before applying the coating.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, wenn das Metall des Implantats mittels Laser eingebrachte Vertiefungen aufweist, die mit CA4 oder CA4P gefüllt sind. Dabei ist es besonders günstig, wenn das mit CA4- oder CA4P-gefüllten Löchern versehene Metall oder mindestens die Löcher mit einem biologisch abbaubaren Polymermaterial überzogen wird/werden, wobei gegebenenfalls CA4 oder CA4P an den polymeren Überzug gebunden wird oder CA4 oder CA4P vor der Polymerisation des Überzugs in dem Polymermaterial gelöst wurde. It is a further preferred embodiment of the invention Implant if the metal of the implant is inserted by laser Has depressions that are filled with CA4 or CA4P. It is especially cheap if that with CA4 or CA4P-filled holes provided metal or at least the holes with a biological degradable polymer material is / are coated, whereby optionally CA4 or CA4P bound to the polymeric coating or CA4 or CA4P prior to polymerization of the coating in the Polymer material was solved.
Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein
Verfahren, bei dem
- a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird, eingesetzt wird
- a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält, eingesetzt wird,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird, eingesetzt wird
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch meist noch kein CA4 oder CA4P enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden bioabbaubaren Überzug überzogen wird, eingesetzt wird,
- b) dann das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, beispielsweise durch Beträufeln, Besprühen oder Eintauchen gegebenenfalls unter Vakuum,
- c) dann gegebenenfalls das Implantat getrocknet wird, vorzugsweise bis zur Entfernung des Lösungsmittels aus Schritt e),
- d) dann gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f) wiederholt wird, vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10- fach, sowie
- e) gegebenenfalls anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült wird und
- f) gegebenenfalls anschließend getrocknet wird.
- a) an implant according to the invention comprising at least one metal or metal alloy, homogeneous or formed from different strands, closed or perforated layer or surface, but which does not contain CA4 or CA4P and which has a ceramic coating, in particular made of aluminum oxide, is coated, is used
- a) an implant according to the invention consisting of at least one polymer, homogeneous or formed from different strands, having a closed or perforated layer or surface, but which does not contain CA4 or CA4P, is used,
- a) an implant according to the invention which, however, contains no CA4 or CA4P and which is coated with a polymerized or surface-polymerizing coating, in particular made of methacrylate polymers, polyurethane or PTFE
- a) an implant according to the invention, which, however, usually does not yet contain any CA4 or CA4P, with at least one homogeneous layer or surface formed from a metal or a metal alloy or formed from different strands, into which recesses are made by means of a laser which are filled with CA4 or CA4P, and then the implant is coated with a polymerized or surface-polymerizing biodegradable coating,
- b) the implant according to a), b), c) or d) is then brought into contact with a CA4 or CA4P solution in aqueous or organic solvent, for example by drizzling, spraying or immersing, if appropriate under vacuum,
- c) the implant is then optionally dried, preferably until the solvent is removed from step e),
- d) step e) is then optionally repeated, optionally followed by step f), preferably several times, in particular 3 to 10 times, and
- e) if necessary, the implant is then rinsed once or several times with water or isotonic saline and
- f) optionally subsequently dried.
Dabei ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses so herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird. It is preferred if this can be produced during manufacture Implant according to the invention in step e) CA4 or CA4P in alcohol is dissolved, preferably in ethanol or methanol and / or in step e) the implant under vacuum, preferably overnight, by immersion with a CA4 or CA4P solution in aqueous or organic Solvent is brought into contact and / or steps f) and / or g) not be carried out and / or in step h) the implant several times is washed with saline and / or in step i) the implant overnight is dried.
In einer alternativen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bevorzugt, wenn bei der Herstellung dieses wie oben beschrieben herstellbaren erfindungsgemäßen Implantats in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung bewegt wird und abschließend, vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h, das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im vorzugsweise sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder die Schritte f) bis i) unterbleiben. In an alternative particularly preferred embodiment of the Invention is preferred when manufacturing this as above described implant according to the invention in step e) Implant, preferably sterile, in a preferably sterile vessel a perforable seal that closes after perforation Closure, for example in an injection bottle, is introduced, CA4 or CA4P solution, preferably sterile, is filled into the vessel, this with the closing after the perforation, perforable closure is closed, a thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube, for example a cannula, is perforated through the closure, a vacuum is applied and preferably the CA4 or CA4P solution is moved and finally, preferably after about 12 h, the thin, preferably sterile, air-permeable ventilation tube is removed and / or in step e) CA4 or CA4P is dissolved in alcohol, preferably in Ethanol or methanol, and / or that the implant until use in preferably sterile sealed glass vessel from step e) remains and / or steps f) to i) are omitted.
Bei einer anderen sehr günstigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats ist das Implantat herstellbar durch ein Verfahren, bei dem vor Bildung wenigstens einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs des Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst wurde. In another very cheap embodiment of the The implant according to the invention can be produced by a Process in which at least one is formed from a polymer prior to formation existing, closed or openwork layer or Surface or a polymeric coating of the CA4 or implant CA4P was dissolved in the polymerization material.
Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn nach Implantierung des
erfindungsgemäßen Implantats CA4 oder CA4P freigesetzt wird. Dabei ist
besonders günstig, wenn die Freisetzung verzögert erfolgt. Dabei ist es
eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn CA4
oder CA4P vom Implantat über einen Zeitraum von 24 h, vorzugsweise
48 h, insbesondere mehr als 96 h nach Implantierung freigesetzt wird.
Insbesondere ist auch günstig, wenn das CA4 oder CA4P vom Implantat
nach Implantation
- a) innerhalb von < 48 h oder
- b) über mindestens 48 h, vorzugsweise über mindestens 7 Tage, insbesondere über mindestens 2 bis zu 21 Tagen freigesetzt wird, oder daß
- c) das Implantat beide Freisetzungsmuster a) und b) zeigt.
- a) within <48 h or
- b) is released over at least 48 h, preferably over at least 7 days, in particular over at least 2 up to 21 days, or that
- c) the implant shows both release patterns a) and b).
Gerade letztere Variante ist dann zu erreichen, wenn man zwei verschiedene Arten der Beschichtung, Bindung oder physikalischen Fixierung wählt. Ein Beispiel sind die mit CA4- oder CA4P-beladenen bioabbaubaren Membranen versiegelten Laserlöcher mit CA4 oder CA4P. The latter variant can be achieved if you have two different types of coating, binding or physical Fixation chooses. An example are those loaded with CA4 or CA4P biodegradable membranes sealed laser holes with CA4 or CA4P.
Nach rascher Freisetzung aus der Membran wird langfristig aus den Löchern freigesetzt. After rapid release from the membrane, the Holes released.
Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, wenn im Implantat mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten ist, vorzugsweise ein pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere eine Wirkstoff ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffen bzw. deren Derivaten It is a further preferred embodiment of the invention when in Implant contains at least one other active ingredient, preferably one active pharmaceutical ingredient, in particular an active ingredient selected from the following active substances or their derivatives
Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin II-Rezeptors; Molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or general NO donors; Soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulators, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridine-3- yl] -pyrimidin-4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or Ca 2+ channel blocker; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or inhibitors angiotensin converting enzyme inhibitors (angiotensin converting enzyme inhibitors); , Irbesartan, valsartan or other angiotensin II receptor antagonists;
Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1(plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder Interleukin-10; Dexamethasone, betamethasone, or prednisone other corticosteroid periods; 17-beta-estradiol; cyclosporine; Mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx or other COX-2 antagonists; Indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; Plasminogen inhibitors Activators-1 (plasminogen activator inhibitors-1); thrombin Inhibitors, for example hirudin, hirulog, agratroban, PPACK; or interleukin-10;
Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol. Rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) - Rapamycin or other rapamycin derivatives; FK506; PDGF antagonists; Paclitaxel or 7-hexanoyl taxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; topotecan; methotrexate; flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro / Abciximab or Probucol.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 1, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 24-72 h nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 2, dieser vom Implantat innerhalb der ersten 48 h - 21 Tagen nach Implantation freigesetzt wird und/oder, wenn der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus Gruppe 3, dieser vom Implantat innerhalb von 7 Tagen bis 3 Monaten nach Implantation freigesetzt wird. It is particularly preferred if the further active ingredient is selected is from group 1, this from the implant within the first 24-72 h is released after implantation and / or if the further active ingredient is selected from group 2, this from the implant within the first 48 h - 21 days after implantation and / or if the further active ingredient is selected from group 3, this from the implant is released within 7 days to 3 months after implantation.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
eines erfindungsgemäßen Implantats, bei dem vor Bildung wenigstens
einer aus einem Polymer bestehenden, geschlossenen oder
durchbrochenen Schicht oder Oberfläche oder eines polymeren Überzugs
des Implantats CA4 oder CA4P im Polymerisations-Material gelöst wurde.
Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
eines erfindungsgemäßen Implantats mit folgenden Schritten:
- a) ein wenigstens eine aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche aufweisendes erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält und das mit einem keramischen Überzug, insbesondere aus Aluminiumoxid, überzogen wird,
- a) ein wenigstens eine aus einem Polymer bestehende, homogene oder aus verschiedenen Strängen gebildete, geschlossene oder durchbrochene Schicht oder Oberfläche erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch kein CA4 oder CA4P enthält und das mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden Überzug, insbesondere aus Methacrylat- Polymeren, Polyurethan oder PTFE, überzogen wird,
- a) ein erfindungsgemäßes Implantat, das jedoch meist noch kein CA4 oder CA4P enthält, mit wenigstens einer aus einem Metall oder einer Metall-Legierung bestehenden, homogenen oder aus verschiedenen Strängen gebildeten, geschlossenen oder durchbrochenen Schicht oder Oberfläche, in die mittels eines Lasers Vertiefungen eingebracht werden, die mit CA4 oder CA4P gefüllt werden, und dann das Implantat mit einem polymerisierten oder auf der Oberfläche polymerisierenden vorzugsweise bioabbaubaren Überzug überzogen wird,
- a) dann wird das Implantat gemäß a), b), c) oder d) mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht, beispielsweise durch Beträufeln, Sprühen oder Eintauchen, gegebenenfalls unter Vakuum,
- b) dann wird gegebenenfalls das Implantat getrocknet, vorzugsweise bis das Lösungsmittel aus Schritt e) verdampft ist,
- c) dann wird gegebenenfalls Schritt e) gegebenenfalls gefolgt von Schritt f), vorzugsweise mehrfach, insbesondere 3- bis 10-fach, wiederholt sowie
- d) gegebenenfalls wird anschließend das Implantat ein- oder mehrfach mit Wasser oder isotoner Saline gespült und
- e) gegebenenfalls wird anschließend getrocknet.
- a) an implant according to the invention comprising at least one metal or metal alloy, homogeneous or formed from different strands, closed or perforated layer or surface, but which does not contain CA4 or CA4P and which has a ceramic coating, in particular made of aluminum oxide, is covered
- a) an implant according to the invention consisting of a polymer, homogeneous or formed from different strands, closed or perforated layer or surface, but which does not contain CA4 or CA4P,
- a) an implant according to the invention which, however, contains no CA4 or CA4P and which is coated with a polymerized or surface-polymerizing coating, in particular made of methacrylate polymers, polyurethane or PTFE,
- a) an implant according to the invention, which, however, usually does not yet contain any CA4 or CA4P, with at least one homogeneous layer or surface formed from a metal or a metal alloy or formed from different strands, into which recesses are made by means of a laser which are filled with CA4 or CA4P, and then the implant is coated with a polymerized or surface-polymerizing, preferably biodegradable, coating,
- a) the implant according to a), b), c) or d) is then brought into contact with a CA4 or CA4P solution in aqueous or organic solvent, for example by drizzling, spraying or immersing, if appropriate under vacuum,
- b) the implant is then optionally dried, preferably until the solvent from step e) has evaporated,
- c) step e) is then optionally repeated, optionally followed by step f), preferably several times, in particular 3 to 10 times, and
- d) if necessary, the implant is then rinsed once or several times with water or isotonic saline and
- e) if appropriate, it is then dried.
Besonders bevorzugt ist dieses Verfahren, wenn in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, und/oder daß in Schritt e) das Implantat unter Vakuum vorzugsweise über Nacht durch Eintauchen mit einer CA4- oder CA4P-Lösung in wäßrigem oder organischem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird und/oder daß die Schritte f) und/oder g) nicht ausgeführt werden und/oder daß bei Schritt h) das Implantat mehrfach mit Saline gewaschen wird und/oder daß in Schritt i) das Implantat über Nacht getrocknet wird. This method is particularly preferred if in step e) CA4 or CA4P is dissolved in alcohol, preferably in ethanol or methanol, and / or that in step e) the implant is preferably vacuumed Night by immersion with a CA4 or CA4P solution in aqueous or organic solvent is brought into contact and / or that steps f) and / or g) are not carried out and / or that at Step h) the implant is washed several times with saline and / or that in step i) the implant is dried overnight.
Eine besonders bevorzugte Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt vor, wenn in Schritt e) das Implantat, vorzugsweise steril, in ein vorzugsweise steriles Gefäß mit einem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß, beispielsweise in eine Injektions-Flasche, eingebracht wird, CA4- oder CA4P-Lösung, vorzugsweise steril, in das Gefäß gefüllt wird, dieses mit dem sich nach Ende einer Perforation verschließenden, perforierbarem Verschluß verschlossen wird, ein dünnes, vorzugsweise steril, luftdurchlässiges Belüftungsrohr, beispielsweise eine Kanüle, perforierend durch den Verschluß gesteckt wird, ein Vakuum angelegt und vorzugsweise die CA4- oder CA4P-Lösung in Bewegung gehalten wird und abschließend vorzugsweise nach Ablauf von ca. 12 h das dünne, vorzugsweise steril, luftdurchlässige Belüftungsrohr entfernt wird und/oder daß in Schritt e) CA4 oder CA4P in Alkohol gelöst wird, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol und/oder daß das Implantat bis zum Einsatz im sterilen verschlossenen Glasgefäß von Schritt e) verbleibt und/oder daß die Schritte f) bis i) unterbleiben. A particularly preferred alternative of the invention The method is when in step e) the implant, preferably sterile, into a preferably sterile container with a Perforation-closing, perforable closure, for example in an injection bottle is inserted, CA4 or CA4P solution, preferably sterile, is filled into the vessel, with which after End of perforation-closing, perforable closure is closed, a thin, preferably sterile, air-permeable Ventilation tube, for example a cannula, perforating through the Plug is inserted, a vacuum is applied and preferably the CA4- or CA4P solution is kept moving and finally preferably after about 12 h the thin, preferably sterile, air-permeable ventilation pipe is removed and / or that in step e) CA4 or CA4P is dissolved in alcohol, preferably in ethanol or Methanol and / or that the implant until use in sterile sealed glass vessel from step e) remains and / or that the Steps f) to i) are omitted.
Diese Verfahrensalternative ist besonders günstig, bisher völlig unbekannt und sowohl in den Kosten, als auch Herstellungszeit und -schritten äußerst vorteilhaft, zumal das Implantat sofort bereits steril verpackt entsteht. This alternative method is particularly cheap, so far completely unknown and in terms of both costs and manufacturing time and steps extremely advantageous, especially since the implant is already sterile packed arises.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen. Another object of the invention is the use of a Implant according to the invention for the treatment or prophylaxis of Narrowing or stenosis, preferably for the prophylaxis of Restenosis, especially of coronary or peripheral Vascular occlusion.
Ein weiterer wichtiger Gegenstand der Anmeldung ist die im folgenden CA4- oder CA4P-Verwendung genannte Verwendung von CA4 oder CA4P zur Beschichtung oder zur Herstellung eines Implantats zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen. Another important subject of registration is the following Use of CA4 or CA4P called CA4 or CA4P use for coating or for manufacturing an implant for treatment or prophylaxis of narrowing or stenoses, preferably for Prophylaxis of restenosis, especially of coronary or peripheral Vascular occlusion.
Bevorzugt ist es für die CA4- oder CA4P-Verwendung, wenn das Implantat ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft, ein Graft-Verbinder, ein Führungsdraht, ein Katheter oder eine Katheterpumpe, vorzugsweise ein Stent, ein Stent Graft, ein Graft oder ein Graft-Verbinder, insbesondere ein Stent oder ein Stent Graft bzw. ein Polymeroberflächen-Stent, ist. It is preferred for CA4 or CA4P use if that Implant a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a Guide wire, a catheter or a catheter pump, preferably a Stent, a stent graft, a graft or a graft connector, particularly a Stent or a stent graft or a polymer surface stent.
Weiter ist es für die CA4- oder CA4P-Verwendungen günstig, wenn das CA4 oder CA4P am Implantat so gebunden oder angebracht ist, daß es nach Implantierung vom Implantat, vorzugsweise verzögert, freigesetzt wird. It is also beneficial for CA4 or CA4P uses if that CA4 or CA4P is bound or attached to the implant so that it is released after implantation, preferably delayed becomes.
Ein weiterer separater Gegenstand der Anmeldung ist die Verwendung von CA4 oder CA4P zur Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise zur Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen; und/oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einem unphysiologischen oder pathologischen Wachstum von glatten Muskelzellen (smooth muscle cells/SMC's) verbunden sind. Wie oben ausgeführt hat hier CA4 oder CA4P - wie im Rahmen dieser Anmeldung herausgefunden, besonders günstige Eigenschaften. Another separate subject of the application is its use of CA4 or CA4P for the treatment or prophylaxis of constrictions or stenoses, preferably for the prophylaxis of restenosis, in particular of coronary or peripheral vascular occlusions; and / or for the treatment or prophylaxis of diseases or Complaints with an unphysiological or pathological Growth of smooth muscle cells (SMC's) are connected. As stated above, CA4 or CA4P has here - as in Found out within this application, particularly cheap Characteristics.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das diese Behandlung benötigt, mit oder durch ein erfindungsgemäßes Implantat oder einen Polymeroberflächen- Stent. Another object of the invention is the treatment of a Human or animal who needs this treatment with or through an implant according to the invention or a polymer surface Stent.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Behandlung eines Menschen oder Tieres, der oder das eine Behandlung oder Prophylaxe von Verengungen bzw. Stenosen, vorzugsweise eine Prophylaxe von Restenose, insbesondere von koronaren oder peripheren Gefäßverschlüssen benötigt und/oder der oder das eine Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einem unphysiologischen oder pathologischen Wachstum von glatten Muskelzellen (smooth muscle cells/SMC's) verbunden sind, benötigt, durch systemische Gabe von CA4 oder CA4P. Systemisch bedeutet hier eine Applikation einer oral, buccal, intravenös, subkutan, intramuskulär, intratubulär, pulmonär, rektal, intravaginal oder nasal zu verabreichenden Arzneiform. Denkbar ist auch eine lokale Gabe über einen geeigneten Katheter. Another object of the invention is the treatment of a Human or animal, treatment or prophylaxis of narrowing or stenosis, preferably prophylaxis of Restenosis, especially of coronary or peripheral Vascular occlusions are required and / or treatment or treatment Prophylaxis of illnesses or complaints with a unphysiological or pathological growth of smooth Muscle cells (smooth muscle cells / SMC's) are required, by systemic administration of CA4 or CA4P. Systemic here means an application of an oral, buccal, intravenous, subcutaneous, intramuscular, to be administered intratubularly, pulmonarily, rectally, intravaginally or nasally Drug form. Local administration via a suitable one is also conceivable Catheter.
Im folgenden Abschnitt wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. In the following section, the invention is further illustrated by examples, without limiting it to that.
SMCs wurden mit einer Dichte von 2000 Zellen pro Well in einer 96-Well- Platte ausgesät. Nach 24 h wurden unterschiedliche Konzentrationen des Wirkstoffes eingestellt (10-3 bis 10-10 M). Die Proliferation wurde 24, 48, 72 und 96 h nach Wirkstoffzugabe mit einem BrdU-ELISA oder im Fall des Paclitaxels durch Zellzahlmessung überprüft. SMCs were seeded at a density of 2000 cells per well in a 96-well plate. After 24 h, different concentrations of the active ingredient were set (10 -3 to 10 -10 M). The proliferation was checked 24, 48, 72 and 96 h after the addition of active ingredient with a BrdU ELISA or, in the case of paclitaxel, by cell count measurement.
Die Ergebnisse der Experimente zeigen, daß im Bereich von 5 × 10-9 M bis 10-10 M das Zellwachstum dosisabhängig gehemmt wurde. Dies zeigt, daß CA4 einen IC50 von 0,5 nM besitzt, während Paclitaxel einen IC50 im Bereich von 10 nM aufweist. Damit ist CA4 10 bis 50-fach wirkungsvoller als Paclitaxel. The results of the experiments show that cell growth was inhibited in a dose-dependent manner in the range from 5 × 10 -9 M to 10 -10 M. This shows that CA4 has an IC 50 of 0.5 nM, while paclitaxel has an IC 50 in the range of 10 nM. This makes CA4 10 to 50 times more effective than paclitaxel.
Herstellungsverfahren (1) insbesondere für CA4P/CA4 beschichtete
Stents:
- - 10 mg CA4 bzw. CA4P werden in 3 ml Ethanol bzw. Wasser gelöst.
- - Die Implantate werden unter Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur in die Lösung getaucht.
- - Dreimal 1 Minute mit Saline waschen.
- - Trocknen über Nacht.
- - 10 mg CA4 or CA4P are dissolved in 3 ml ethanol or water.
- - The implants are immersed in the solution under vacuum overnight at room temperature.
- - Wash three times for 1 minute with saline.
- - Dry overnight.
Neues alternatives Herstellungsverfahren (2) insbesondere zur
Herstellung steriler Stents, Stent Grafts:
- - Es werden kleine Injektionsflaschen verwendet, die nicht sehr viel größer als der Stent sind.
- - Sterile koronare Stent Grafts (CSG's) werden steril in die sterilen Injektionsflaschen gegeben.
- - 0,5 ml steril-filtrierter CA4- bzw. CA4P-Lösung (3.3 mg/ml in Ethanol bzw. Wasser) werden in die Flasche hinzugegeben.
- - Die Flaschen werden mit Gummi-Stopfen verschlossen.
- - Eine sterile Injektions-Kanüle mit sterilem Filter wird durch die Mitte des Gummi-Stopfens gestochen.
- - Die Flaschen werden in einem Exsikator unter Vakuum horizontal auf einem Rollengerät aufgestellt.
- - Die Flaschen werden über Nacht unter Vakuum gerollt.
- - Die Injektions-Nadel wird entfernt.
- - Es wird nicht gespült.
- - Die sterilen CSG's sind einsatzbereit.
- - Small injection bottles are used that are not much larger than the stent.
- - Sterile coronary stent grafts (CSG's) are sterile added to the sterile injection bottles.
- - 0.5 ml sterile-filtered CA4 or CA4P solution (3.3 mg / ml in ethanol or water) are added to the bottle.
- - The bottles are closed with rubber stoppers.
- - A sterile injection cannula with a sterile filter is inserted through the middle of the rubber stopper.
- - The bottles are placed horizontally in a desicator under vacuum on a roller device.
- - The bottles are rolled under vacuum overnight.
- - The injection needle is removed.
- - It is not rinsed.
- - The sterile CSG's are ready for use.
Als weiteres Anwendungsbeispiel ist zudem ein wirkstoff-freisetzender Stent denkbar, insbesondere mit mehreren Schichten, beispielsweise Polymeroberflächen-Stents bzw. Stent Grafts etc., der zusätzlich zu CA4 bzw. CA4P mindestens einen, zwei, drei oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält und entsprechend freisetzt. Eine Auswahl möglicher Wirkstoffe ist im folgenden aufgeführt. Die aufgezählten Wirkstoffe umfassen auch die entsprechenden Derivate sowie alle Arten von Salzen, Enantiomeren, Razematen, Basen oder freien Säuren. Another active example is an active ingredient-releasing one Stent conceivable, in particular with several layers, for example Polymer surface stents or stent grafts etc., which in addition to CA4 or CA4P at least one, two, three or more other active ingredients contains and releases accordingly. A selection of possible active ingredients is listed below. The active ingredients listed also include corresponding derivatives and all types of salts, enantiomers, Racemates, bases or free acids.
Dabei werden die aufgezählten Wirkstoffe nach ihrem bevorzugten Freisetzungsprofil bzw. dem Freisetzungszeitraum in die Gruppen 1-3 eingeteilt. Bevorzugt ist es dabei auch, wenn die Stents oder Stent Grafts Wirkstoffe aus verschiedenen Gruppen enthalten. The active ingredients listed are preferred Release profile or the release period in groups 1-3 assigned. It is also preferred if the stents or stent grafts Contain active substances from different groups.
Die Beladungsmethoden werden als technische Ansätze unten
beschrieben.
The loading methods are described as technical approaches below.
Eine lokale Anwendung des Wirkstoffs wird durch direkte Abgabe von der wirkstoffbeladenen Oberfläche eines koronaren oder peripheren Stents. Eine wirkstoffbeladene Oberfläche eines Stents kann durch Verwendung verschiedener technologischer Ansätze erreicht werden. Jeder dieser Ansätze kann so durchgeführt werden, daß der Wirkstoff von der Oberfläche entweder in einem kurzen (Stunden) oder einem ausgedehnten Zeitraum (Tage) freigesetzt wird. Die Freisetzungskinetik kann dadurch angepaßt werden, daß spezifische Modifikationen an der Oberfläche vorgenommen werden, z. B. hydrophobe oder hydrophile Seitenketten eines polymeren Trägers oder eine keramische Oberfläche. Local application of the active ingredient is made possible by direct delivery from the drug-loaded surface of a coronary or peripheral stent. A drug loaded surface of a stent can be used different technological approaches can be achieved. Each of these Approaches can be carried out so that the active ingredient from the Surface in either a short (hour) or one extended period (days) is released. The release kinetics can be adjusted by adding specific modifications to the Surface are made, e.g. B. hydrophobic or hydrophilic Side chains of a polymeric support or a ceramic surface.
Eine Aluminiumoxid-Beschichtung (Patentanmeldungen DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) mit poröser Oberfläche kann mit Wirkstoff (beispielsweise CA4 oder CA4P mit Mengen zwischen 5 und 500 µg) entweder durch Eintauchen, Aufsprühen oder eine vergleichbare Technik beladen werden. Die Dosis des Wirkstoffes hängt von der Art des Zielgefäßes und dem Zustand des Patienten ab und wird so gewählt, daß Proliferation, Migration und T-Zell-Antwort ausreichend inhibiert werden, ohne daß der Heilungsprozeß behindert wird. Der Wirkstoff kann als wässrige oder organische Lösung, beispielsweise in DMSO, DMF, Ethanol und Methanol, verwendet werden. Nach dem Sprühen oder Eintauchen (unter schwachem Vakuum) wird der behandelte Stent getrocknet und der Vorgang 3-10-mal wiederholt. Nach dem letzten Trockenschritt wird der Stent 1 min lang bei Raumtemperatur in Wasser oder isotonischer Saline gespült und anschließend wieder getrocknet. Der Wirkstoffgehalt kann nach Herauslösen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Lösungsmittel durch Standardmethoden (HPLC, LC-MS) analysiert werden. Freisetzungskinetiken können unter Verwendung einer Standard- Freisetzungsmeßapparatur gemessen werden. An aluminum oxide coating (patent applications DE 198 55 421, DE 199 10 188, WO 00/25841) with a porous surface can contain an active ingredient (for example CA4 or CA4P with quantities between 5 and 500 µg) either by immersion, spraying or a comparable technique be loaded. The dose of the active ingredient depends on the type of Target vessel and the patient's condition and is chosen so that Proliferation, migration and T cell response are sufficiently inhibited, without hindering the healing process. The active substance can be used as aqueous or organic solution, for example in DMSO, DMF, ethanol and methanol. After spraying or dipping (under weak vacuum) the treated stent is dried and the Repeat process 3-10 times. After the last drying step, the Stent for 1 min at room temperature in water or isotonic saline rinsed and then dried again. The drug content can after removing the active ingredient with a suitable solvent can be analyzed by standard methods (HPLC, LC-MS). Release kinetics can be determined using a standard Release measuring apparatus can be measured.
Hier wird ein zu oben beschrieben identischer Ansatz verwendet. Der Wirkstoff wird in den Vertiefungen der porösen PTFE-Membran absorbiert. An identical approach to that described above is used here. The Active ingredient is absorbed in the recesses of the porous PTFE membrane.
Verschiedene Polymere sind für eine Wirkstoffbeladung geeignet:
Methacrylate-Polymere, Polyurethan-Beschichtungen, PTFE-
Beschichtungen. Der Wirkstoff kann entweder auf die End-Oberfläche
aufgetragen werden (s. o.) oder wird direkt der Polymerisationslösung
beigegeben. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz
den oben bereits beschriebenen.
Different polymers are suitable for drug loading:
Methacrylate polymers, polyurethane coatings, PTFE coatings. The active ingredient can either be applied to the end surface (see above) or is added directly to the polymerization solution. In the remaining details, this technical approach corresponds to that already described above.
Der mechanische Ansatz beruht auf Löchern, die in die Stent-Streben mittels eines Schneid-Lasers eingebracht werden. Diese Löcher können dann mit Wirkstoff gefüllt werden. Der mechanische (Löcher)-Ansatz kann mit einer dünnen bioabbaubaren Beschichtung kombiniert werden, die selbst wirkstoffbeladen ist. Nach einer anfänglichen Freisetzung aus der bioabaubaren Beschichtung kann aus den wirkstoffgefüllten Löchern langfristig Wirkstoff freigesetzt werden. In den übrigen Details entspricht dieser technische Ansatz den oben bereits beschriebenen. The mechanical approach relies on holes made in the stent struts by means of a cutting laser. These holes can then be filled with active ingredient. The mechanical (hole) approach can can be combined with a thin biodegradable coating that itself is loaded with active substances. After an initial release from the biodegradable coating can come from the drug-filled holes long-term active ingredient are released. Corresponds in the remaining details this technical approach to that already described above.
Claims (34)
(Gruppe 1:) Molsidomin, Linsidomin, Natrium-Nitroprussid, Nitroglycerin oder allgemeinen NO-Donoren; Stimulatoren der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC/soluble guanylate cyclase), beispielsweise BAY 41-2272 (5-(Cyclopropyl-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-n]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamine); Hydralazin; Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nimodipin oder Ca2+-Kanal-Blocker; Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril oder Inhibitoren Angiotensin umwandelnder Enzyme (angiotensin converting enzyme inhibitors); Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan oder anderen Antagonisten des Angiotensin 11-Rezeptors;
(Gruppe 2:) Dexamethason, Betamethason, Prednison oder anderen Corticosterioden; 17-beta-Östradiol; Cyclosporin; Mycophenol-Säure; VEGF, VEGF-Rezeptor Aktivatoren; Tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx oder anderen COX-2 Antagonisten; Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder andere COX-1-Inhibitoren; Inhibitoren des Plasminogen Aktivators-1 (plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin Inhibitoren, beispielsweise Hirudin, Hirulog, Agratroban, PPACK; oder Interleukin-10;
(Gruppe 3:) Rapamycin, SDZ RAD (40-O-(2-hydroxyethyl)- Rapamycin oder anderen Rapamycin-Derivativen; FK506; PDGF-Antagonisten; Paclitaxel oder 7-Hexanoyl-Taxol; Cisplatin; Vinblastin; Mitoxantron; Topotecan; Methotrexat; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro/Abciximab oder Probucol. 24. Implant according to one of claims 1 to 23, characterized in that the implant contains at least one further active ingredient, preferably a pharmaceutical active ingredient, in particular an active ingredient selected from the following active ingredients or their derivatives
(Group 1 :) molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or general NO donors; Soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulators, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridine-3- yl] -pyrimidin-4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or Ca 2+ channel blocker; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or inhibitors angiotensin converting enzyme inhibitors (angiotensin converting enzyme inhibitors); , Irbesartan, valsartan or other angiotensin 11 receptor antagonists;
(Group 2 :) dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroid periods; 17-beta-estradiol; cyclosporine; Mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; Meloxicam, Celebrex, Vioxx or other COX-2 antagonists; Indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; Inhibitors of plasminogen activator-1 (plasminogen activator inhibitors-1); Thrombin inhibitors, for example hirudin, hirulog, agratroban, PPACK; or interleukin-10;
(Group 3 :) rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin or other rapamycin derivatives; FK506; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyl-taxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; topotecan; methotrexate ; Flavopiridol; Actinomycin D; Rheopro / Abciximab or Probucol.
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|---|---|---|---|
| DE2001142897 DE10142897A1 (en) | 2001-09-03 | 2001-09-03 | Implant containing combretastatin A-4, useful for inhibiting growth of muscle cells, particularly prevention of restenosis, especially a stent or stent-graft |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE102008002395A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Biotronik Vi Patent Ag | Drug-loaded implant |
-
2001
- 2001-09-03 DE DE2001142897 patent/DE10142897A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
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