DE10130449A1

DE10130449A1 - Inhalierbare Sedativa und Hypnotika für den medizinischen Gebrauch

Info

Publication number: DE10130449A1
Application number: DE2001130449
Authority: DE
Inventors: Martin Schmidt; Gerhard Ameis
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-06-23
Filing date: 2001-06-23
Publication date: 2003-01-09

Abstract

Problemstellung DOLLAR A Sedative und Hypnotika (Beruhigungs- und Schlafmittel) werden in der Medizin in Form von Tabletten, Tropfen, Kapseln, Injektoren oder Zäpfchen verabreicht. Besonders bei der oralen Einnahmeform zeigt sich im Vergleich zur Injektionsapplikation ein zeitverzögerter Wirkeintritt des Medikaments, hervorgerufen durch die notwendige Resorptionszeit des Verdauungstraktes. DOLLAR A Bei akuten, insbesondere psychischen Krankheiten mit o. g. Medikamentenindikationen ist die notwendige medikamentöse Selbsthilfe durch den Patienten bei Fehlen einer medizinisch ausgebildeten Person insofern eingeschränkt, als schnell wirkende Selbstinjektionen schwerlich durchführbar sind und Oralselbstmedikationen durch längere Resorptionszeiten die Schnelligkeit des Einsetzens der Krankheitssymptomminderung limitieren. DOLLAR A Problemlösung, Erfindung DOLLAR A Sedativa und Hypnotika werden inhalativ verabreicht, sodass in den Atemwegen, insbesondere pulmonal ein mit der Injektionsapplikation vergleichsweise schneller Wirkeintritt einsetzt. DOLLAR A Anwendungsbeispiele DOLLAR A Diazepam, ein Benzodiazepin und Tranquillatium als Vertreter der Sedativa wird in löslicher Form (zum Beispiel Valiquid·R·-Lösung) durch eine Inhalationsgerätschaft pulmonal appliziert.

Description

1. Gebiet

Vorliegende Erfindung beschreibt eine neuartiges Anwendungsverfahren von Medikamenten.

2. Hintergrund und heutiger Stand

Als Psychopharmaka werden in der Medizin Sedativa und Hypnotika eingesetzt, Synonyme hierfür sind Beruhigungs- und Schlafmittel. Diese grösseren, heterogenen, definitionsbedingt oft ineinandergreifenden Medikamentengruppen beinhalten hauptsächlich die Benzodiazepine und derer Derivate als Hauptvertreter der Tranquillantien oder Tranquilizer, neben beispielsweise anderen Substanzarten, klassifiziert nach chemischen Grundgerüst, Wirksamkeit oder Indikationsgebiet wie Barbiturate, Karbaminsäurederivate, Diphenylmethanderivate, Monoureide, Clinazolone, Phenothiazinderivate, Piperidindione, Chloralhydrate, Glutethimide, Methylprylone, Meprobamate, Zolpideme, Zopiclone oder Neuroleptika, Antidepressiva und Antihistaminika.
Der Einsatz dieser Medikamente als Sedativum oder als Hypnotikum ist funktionell bedingt, je nach Wirkintensität, Verweildauer im Organismus (biologische Halbwertszeiten) und Dosierung.
Bekanntester Vertreter der Tranquillantien ist das Benzodiazepinderivat Diazepam oder Valium®; an Benzodiazepinen als überschaubare Gruppe sollen beispielhaft Sachverhalte erläutert werden.
Synonyme für Tranquillantien oder Tranquilizer sind Anxiolytika und Ataraktika, welche alle den psychischen Effekt von Angstlösung, Sedierung, Entspannung, Beruhigung und Schlafförderung bewirken. Zusätzlich haben die Benzodiazepine eine zentral muskelrelaxierende oder myotonolytische (muskelverspannungslösende) und eine antikonvulsive (bei Epileptikern zerebral krampfschwellenerhöhende, also anfallsverhindernde) Wirksamkeit.
Wegen der schlaffördernden Komponente stellen die Benzodiazepine einen Grossteil der Hypnotika dar.
Die Wirkdauer von Benzodiazepinen im menschlichen Körper wird bestimmt durch die biologische Halbwertszeiten der zugeführten einzelnen Derivate und gegebenenfalls durch deren biologisch und pharmakologisch zusätzlich aktiven Abbauprodukte. Diese Halbwertszeiten kennzeichnen hauptsächlich die Wirksamkeit und entscheiden vornehmlich über die Indikation.
Der Hauptangriffsort der Benzodiazepine im menschlichen Gehirn ist das limbische System, wobei die von dort ausgehende, emotionsbedingte Aktivierung des "Wachsystems" in der Gehirnstruktur namens Formatio reticularis gedämpft wird.
Bei höherer Dosierung oder schneller Anflutung, beispielsweise durch intravenöse Injektion (schnelle Bolusinjektion), kann die entsprechende Wirkung durch schnelles Eindringen in den pharmakologischen Verteilungsraum Gehirn stärker ausfallen und es können neben den genannten Wirkungen auch Atemdepression bis hin zu Stupor oder Bewusstlosigkeit auftreten. Die derzeitigen Anwendungsverfahren von Benzodiazepinen, auch generell im weiteren nachfolgenden Sinne Sedativa oder Hypnotika, beschränken sich auf die parenteralen Injektionsformen, enteralen (oral, rektal) oder sublingualen (Mundschleimhaut) Zufuhrarten in entsprechenden Zubereitungsformen wie Injektions- und Infusionslösungen oder Kapseln, Tabletten, Dragees, Tropfen, Zäpfchen, Rektallösungen und Sublingualtabletten.

3. Problemstellung

Bei Krankheiten, die eine schnelle Wirksamkeit des zur Behandlung einzusetzenden Benzodiazepins oder anderen Sedativums/Hypnotikums erfordern, ist das enterale Applikationsverfahren zwecks Eintritt des gewünschten pharmakologischen Effektes wegen der notwendigen Aufnahmezeit im Magen-Darm-Trakt bis Erreichen der entsprechenden Bioverfügbarkeit zu langsam.
Bei diesen akuten Erkrankungen muss der Betroffene solange unter seinen Symptomen leiden, bis entweder das selbst zugeführte enterale Medikament wirkt, oder bis eine medizinisch ausgebildete Person, in der Regel ein Arzt, eine schnellwirkende parenterale Applikationsform anwendet, zumal eine Selbstinjektion durch den Patienten aus anwendungstechnischen Gründen meist ausscheidet, ebenso aus Risiken vor nicht beherrschbaren Nebenwirkungen.
Akut einsetzende Angst- und Unruhesymptome bei vegetativen Dystonien, Persönlichkeitsstörungen, Neurosen, Psychosen und Hyperventilationssyndromen mit subjektiver Atemnot und Muskelverkrampfungen sind Beispiele solcher Erkrankungen.
Ungünstigerweise treten nicht selten diese Beschwerden in der Öffentlichkeit oder unter grösseren Menschenansammlungen und Stress auf (Klaustrophobie in Aufzügen, Strassenbahn, Rolltreppen, Panikattacken auf belebter Strasse oder Verkrampfungen, Zittern und Atemnot in überfüllten Räumen).
In solchen öffentlichen Situationen ist eine länger bestehende Krankheitssymptomatik für den Betroffenen sicherlich um so mehr belastend, zumal bei krankheitsbedingter zitternder Einnahme der entsprechenden Bedarfsmedikation via Tropflösung oder Tablette der Patient von möglicherweise ignoranten Beobachtern als Alkoholiker oder Drogensüchtiger verkannt wird.

4. Erfindung

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Anwendung beziehungsweise Zufuhr von Sedativa und Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen und deren Derivate mittels Inhalation in die menschlichen Atemwege zu humanmedizinischen Zwecken, also zur Behandlung von Krankheitsbildern, die durch genannte Stoffe therapiert werden können. Auch prophylaktische, diagnostische und nachsorgende Massnahmen sind denkbar.
Gemäss den Patentansprüchen werden Sedativa oder Hypnotika, also auch Benzodiazepine beziehungsweise deren Derivate, zum Beispiel Diazepam, welches in gelöster Form vorliegt (Diazepam Tropflösung, Valiquid®) oder auch als Festsubstanz feinstsuspendiert werden kann, durch einen Vernebler in entsprechenden pulmonal gängigen, inhalierbaren Feinnebel oder Aerosol gebracht, ebenso kann eine Dosiersprayvorrichtung, oder ein Pulverinhalator mit pulmonal gängigen Feinfeststoffen Verwendung finden, welche technisch von den gängigen Inhaliergeräten für Asthmatherapeutika abgeleitet werden können.
Die so in die Lunge aufgenommenen Sedativa- oder Hypnotikasubstanzen werden von den dort befindlichen Oberflächenstrukturen (Bronchialschleimhaut, Alveolarmembranen) aufgenommen und dem Blutkreislauf zugeführt.
Technisch kann jeglicher Treibmechanismus wie Ultraschallvernebelung, Treibgase oder Pumpeffekt zur Vernebelung führen, die Inhalation kann für den Patienten selbst passiv durch Geräteüberdruck oder durch aktives Saugen des Anwenders oder kombiniert vorgenommen werden.
Andere Stoffe können den inhalierbaren Benzodiazepinen beziehungsweise Sedativa oder Hypnotika beigemengt werden, so zum Beispiel galenisch wirksame Substanzen um den Inhaliernebel selbst oder die pulmonale Resorption zu beeinflussen, auch können inaktive Füllstoffe, andere oder anders, gleich wie auch ähnlich wirksame Pharmaka zugesetzt werden.
Die Atemwegszufuhr ist sowohl via Mund, als auch durch die Nasenöffnungen möglich. Soweit bei dieser Wirkstoffzufuhr in der Mundschleimhaut Resorptionen auftreten sollten, ist diese Aufnahmeform insofern zu vernachlässigen, als beispielsweise das Benzodiazepinderivat Oxazepam in sublingualer Tablettenapplikationsform bereits derzeitigen Technikstand entspricht und die Mundhöhle anatomisch dem Verdauungstrakt zuzurechnen ist, wogegen die Nasenschleimhaut als Teil der Atemwege und Ort möglicher Resorptionen von Benzodiazepinen auch neuartig ist.
Abzugrenzen ist auch die - bereits gemäss des heutigen Technikstandes - inhalative Anwendung von Narkotika, also Narkosemitteln, die in der Pharmakologie eine andere Definitions- und Substanzklasse darstellen, deren Vertreter beispielsweise anorganische Gase wie Stickoxydul, Xenon, organische Gase wie Ethylen, Cyclopropan, Acetylen, des weiteren Etherverbindungen wie Diethylether, Divinylether, Methoxyfluran, Enfluran und Isofluran, aber auch halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Ethylchlorid, Trichlorethylen und Halotan sind.

5. Anwendbarkeit

Hauptindikationsgebiet sind akute, also schnell zu therapierende Erkrankungen, die mit Symptomen wie Angst, Unruhe, Schlafstörungen, Verkrampfungen und subjektiver Atemnot im Rahmen eines Hyperventilationssyndroms, auch - mit medizinischer Indikationseinschränkung- Sedierung im hyperventilatorischen Stadium eines angstbetonten Asthmaanfalles, einhergehen. Der Betroffene kann in Eigentherapie bei Bedarf das entsprechende Medikament inhalativ zuführen oder es kann eine zur intravenösen Injektion nicht befugte Hilfsperson, zum Beispiel Rettungsassistent, bis zum Eintreffen eines Arztes mit dessen fernmündlichen Einvernehmen vortherapieren.
Auch bei Epileptikern im Anfallsstadium wäre die inhalative Anwendung von indizierten Benzodiazepinen durch eine Hilfsperson möglich, indem beispielsweise die Inhalationsvorrichtung durch ein technisches Hilfsmittel variiert wird: Bei krampfenden, bewusstseinsgetrübten Epilepsiepatienten besteht wegen unkontrollierter Kaumuskulaturaktionen die Gefahr von enoralen Eigenbissverletzungen, so dass idealerweise durch den Helfer ein Bisskeil zwischen Ober- und Unterkiefer eingebracht werden soll. Kombiniert man die Verneblervorrichtung mit einem bisskeilförmigen Inhalationsmundansatzstück (Bisskeil mit innerer integrierter Kanaldüse zur Applikation des Benzodiazepins) kann während des Krampfanfalls effektiv mit Benzodiazepinen zur Anfallscoupierung therapiert werden.
Ähnliche Vorgehensweisen sind bei intubierten Patienten denkbar, indem durch einen Tubusadapter an der Inhalationsvorrichtung beispielsweise Benzodiazepine bei entsprechender medizinischer Indikation pulmonal appliziert werden können, so bei momentanen Fehlen eines parenteralen Zugangs (Venenzugangs).

6. Vorteilhafte Wirkung unter Bezugnahme auf den bisherigen Stand.

Der Hauptvorteil besteht in der Möglichkeit durch Eigenanwendung von Sedativa oder Hypnotika, beispielsweise Benzodiazepinen, durch den Patienten eine, im Vergleich zum oralen, sublingualen oder rektalen Anwendungsverfahren, signifikant schneller vorhandene Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs und somit entsprechenden Wirkspiegel im Organismus zu erreichen, vor allem aufgrund der bei der Inhalation vergleichsweise grossen natürlicherweise bereitgestellten Resorptionsoberfläche der Lunge.
Als weitere Vorteile erscheinen die Ausnützung eines Boluseffektes durch konzentriertere Anflutung des Gehirns nach Inhalation bei schneller pulmonaler Aufnahme und somit die Möglichkeit durch niedrigere Wirkstoffdosen, Wirkeffekte vergleichsweise höherer Oral-, Sublingual- oder Rektaldosen zu erzielen (Dosisreduktion).
Des weiteren zeigt sich eine höhere Praktikabilität für den Patienten in Akutsituationen, in denen genannte Wirkstoffe therapeutisch indiziert sind, vor allem ist eine in der Öffentlichkeit diskretere Einnahmeform gewährleistet, vergleichbar mit der Zufuhr von Asthmasprays, welches die situationsbedingte gesellschaftliche Stigmatisierung von psychisch Leidenden vermeidet.
Auch das Wissen des Betroffenen, ein suffizientes, schnell wirksames Mittel mitführen und gegebenenfalls selbst problemlos anwenden zu können, reduziert die häufig noch quälendere Angst, mit einer plötzlich auftretenden Angstsituation nicht fertig zu werden (Angst vor der Angst), so dass die prophylaktische Einnahme von genannten Medikamenten reduziert oder vermieden werden kann und somit auch die Gefahr einer beispielsweise nicht seltenen Benzodiazepinabhängigkeit vermindert wird.
Ebenfalls zeigt der Einsatz von beispielsweise Benzodiazepinen als inhalatives Schlafmittel Vorteile gegenüber der derzeitig gängigen oralen Einnahmeform. Durch abendliche Nahrungsaufnahme kann die Resorptionszeit der vor zu Bett gehen geschluckten Schlaftablette derart verzögert werden, dass trotzdem Einschlafstörungen und am nächsten Morgen durch noch vorhandene Wirkstoffspiegel im Körper Müdigkeit vorherrschen (Hang-over); inhalative Anwendung des Schlafmittels reduziert dieses Risiko.
Nicht zuletzt wirkt das inhalative Anwendungsverfahren hauptsächlich von Benzodiazepinen den leider generell vorhandenen Abhängigkeitspotential dieser Substanzen entgegen, insofern, als die derzeitige Zufuhralternativen bei von den Betroffenen angegeben Angstsyndromen oftmals Diazepam Tropflösungen darstellen, die von entsprechend konstellierten, abhängigen Pesönlichkeitsstrukturen unter anderem intravenös missbrauchend konsumiert werden, was bei einem beispielsweise kompakten Diazepam-Dosieraerosol nicht möglich wäre.

7. Beispiel und Ausführung

Einer 47-jährigen Patientin, leidend an wiederkehrenden Hyperventilationstetanien, begleitet mit Akutangstzuständen, insbesondere in der Öffentlichkeit wird ein Diazepam-Dosieraerosol zubereitet. In einen leeren handelsüblichen "Asthmaspraybehälter" wird mit Überdruck handelsübliche Diazepamlösung zusammen mit geeignetem Treibgas gebracht, welches der Patientin zur Eigenverwendung im Bedarfsfall nach entsprechender Aufklärung überlassen wird. Nach einer Beobachtungszeit von drei Monaten zeigte sich die Patientin subjektiv erleichtert, ihre Angstattacken wegen der genannten Vorteile "besser im Griff zu haben". Objektiv bot die Patientin bei der Untersuchung einen psychisch stabileren Befund.

Claims

1. Sedativa und Hypnotika für den medizinischen Gebrauch, dadurch gekennzeichnet, dass die Sedativa und Hypnotika sich in Zustands- und Zubereitungsformen befinden oder gebracht werden, die ein Inhalieren in die menschlichen oder tierischen Atemwege, auch in Zusammenwirken mit galenisch, als auch pharmakologisch wirksamen, technischen oder anderen Hilfsmitteln, ermöglichen.

2. Sedativa und Hypnotika nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass insbesondere in einem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel befindliche Sedativa und Hypnotika durch einen Vernebler oder Sprayvorrichtung in ein inhalierbares Gemenge (zum Beispiel Aerosol, Nebel), auch mit Zuhilfenahme eines entsprechenden Treibgases, gewandelt werden.

3. Sedativa und Hypnotika nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass insbesondere als Feststoff vorliegende Sedativa und Hypnotika durch Oberflächenvergrösserung (Feinpulverisierung) in Zusammenwirken mit einer Vorrichtung (zum Beispiel Pulverinhalator) in Form eines Pulvernebels inhalierbar sind.

4. Sedativa und Hypnotika nach Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass insbesondere Sedativa oder Hypnotika, beispielsweise Benzodiazepine und deren Derivate, als Monosubstanz, als auch in Kombination beliebiger Sedativa oder Hypnotika miteinander und auch mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen zu Inhalationszwecken in geeigneter Zubereitungsform genutzt werden können, wobei die Inhalation in die Atemwege durch den Anwender aktiv durch Saugvorgänge, als auch passiv durch Überdruck einer entsprechenden Inhalationsvorrichtung oder kombiniert - durch Mund und/oder Nasenöffnungenerfolgen kann.

5. Sedativa und Hypnotika nach Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalationsvorrichtungen auch in andere Gerätschaften mit anderer Funktion integriert sein oder zusammenwirken können.