DE10123572C1

DE10123572C1 - Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Online-Analyse von Meßreihen sowie ein entsprechendes Computerprogramm-Erzeugnis und ein entsprechendes computerlesbares Speichermedium

Info

Publication number: DE10123572C1
Application number: DE2001123572
Authority: DE
Inventors: Joerg Weitzenberg; Stefan Posch; Manfred Rost
Original assignee: SENSLAB GmbH
Current assignee: SENSLAB GmbH
Priority date: 2001-05-08
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2021-05-09

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur automatischen Online-Analyse und Interpretation von Messkurven zeitabhängiger Signale. Die Messkurven werden mit Hilfe eines statistischen Signalmodells modelliert. Dieses bietet den Vorteil, die Kurven auch ohne Kenntnis eines detaillierten physiko-chemischen Signalmodells, verarbeiten zu können. Als statistisches Signalmodell werden Hidden-Markov-Modelle (HMM) gewählt. Dabei werden den einzelnen Abschnitten einer Meßkurve Zustände im HMM zugeordnet. Eine entsprechende Modellierung ermöglicht während der Messung die Detektion des für die Messung korrekten Modells anhand des Kurvenverlaufes auch bei unterschiedlichem Kurventyp. Durch die Zuordnung von relevanten Kurvenabschnitten zu den Zuständen des HMM ist ein Erkennen des Endes der Messung gewährleistet. Außerdem lässt sich anhand der Zustände die Position der zur Bestimmung des Meßwertes notwendigen Abtastwerte innerhalb der Kurve ermitteln. Für die Erzeugung der HMM werden sowohl statistische Traniningsdaten als auch spezielles Expertenwissen verwendet.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrich tung zur automatischen Online-Analyse von Meßreihen zeitabhängiger Signale sowie ein ent sprechendes Computerprogramm-Erzeugnis und ein entspre chendes computerlesbares Speichermedium. Einsatzgebiet von Verfahren und Computerprogrammprodukt ist insbeson dere die automatische Online-Auswertung von verschiede nen zeitabhängigen Signalkurven, bei denen für die Meß wertbildung bestimmte, zu Beginn der Messung noch unbe kannte Positionen oder Bereiche der Kurve herangezogen werden müssen. Ein Anwendungsbeispiel für die Vorrich tung ist ein portables, einfach handhabbares Biosensor- Meßgerät zur Konzentrationsbestimmung für eine Vielzahl von Analyten.

Das hier betrachtete Problem der Analyse und Interpre tation von Meßkurven tritt in den Bereichen der Senso rik auf, bei denen der zu bestimmende Meßwert nicht nur vom momentanen Meßsignal, sondern zusätzlich von Fakto ren, wie Kurventyp bzw. Meßzeitpunkt innerhalb der Kur ve abhängt.

Zur Bestimmung von Meßwerten aus Meßkurven ist eine Vielzahl verschiedener Verfahren bekannt, wobei die Art des Signals die Wahl des Verfahrens beeinflußt (siehe: H.-R. Tränkler Taschenbuch der Meßtechnik, Oldenbourg- Verlag 1992, H.-R. Tränkler Signal processing. In: Sen sors Vol 1. Edited by W. Göpel, J. Hesse, J. N. Zemel. VCH Verlag Weinheim).

Nachfolgend werden nur nichtperiodische Signale weiter betrachtet. Aus Meßkurven solcher nichtperiodischen Signale kann ein Meßwert zum Beispiel dadurch gewonnen werden, daß ein Abtastwert nach einer bestimmten Ein stellzeit, bei einem Sättigungswert oder auch einem Ma ximum oder Minimum der Kurve genommen wird. Ferner ist bekannt, den gesuchten Meßwert durch Integration der Abtastwerte über eine bestimmte Zeit (Fläche unter ei ner Kurve) zu gewinnen oder aus dem Anstieg zu errech nen. Beispielsweise wird in JP 3262938 (Method for pro cessing output signal of semiconductor biosensor) der maximale Anstieg einer Meßkurve wird zur Bestimmung des Meßwerts herangezogen. Es ist ebenfalls bekannt bei an sich bekanntem Kurvenverlauf, die Kurve mittels einer geeigneten Funktion zu approximieren und so die Meßzeit zu verkürzen (K. Hirose and K. Daiichi. Method of meas uring sample by enzyme electrodes. European patent 0 623 681 A1, 1994).

Für dynamische Systeme, deren Verhalten durch Zeitrei hen von Meßgrößen darstellbar ist, wird ein Verfahren zur Ermittlung des Kurvenverlaufs dieser Meßgrößen, welche durch die Systemparameter (Moden) charakteri siert werden, in der deutschen Offenlegungsschrift DE 197 40 565 A1 beschrieben. Bei diesem Verfahren zur Er fassung der Moden eines dynamischen Systems mit einer Vielzahl von Moden, die jeweils einen Satz a(t) charak teristischer Systemparameter besitzen, wird eine Zeit reihe mindestens einer Systemvariablen x(t) einer Mo dellierung wie z. B. einer Schaltsegmentierung unterzo gen, die dazu eingerichtet ist, in jedem Zeitabschnitt einer vorbestimmten Mindestlänge für jede Systemvariab le x(t) ein vorbestimmtes Vorhersagemodell wie z. B. ein neuronales Netzwerk für eine entsprechende System mode zu erfassen, wobei nach der Modellierung der Zeit reihe eine Driftsegmentierung erfolgt, bei der in jedem Zeitabschnitt, in dem das System von einer ersten Sy stemmode zu einer zweiten Systemmode übergeht, eine Fol ge von gemischten Vorhersagemodellen erfasst wird, die durch eine lineare, paarweise Überlagerung der Vorher sagemodelle der zwei Systemmoden gegeben ist.

Weiterhin ist bekannt, die Form der Meßkurve mit Ver fahren der Mustererkennung zu analysieren und zu bewer ten. Beispielsweise wird die Fuzzy-Logik zur Musterer kennung genutzt (H.-J. Zimmerman. Fuzzy Set Theory and its Applications. Kluwer Academic Publishers, Bos ton/Dordrecht/London; T. Tilli. Mustererkennung mit Fuzzy-Logik. Franzis-Verlag, München. 1993), konkret auch zur Auswertung von Biosensor-Signalen. Dabei er lauben bekannte Verfahren es nicht, das System zu trai nieren, komplexe Kurven zu verarbeiten bzw. das Meßende automatisch zu erkennen (J. Weitzenberg. Methoden der Fuzzy-Logik zur Auswertung von Meßkurven amperometri scher Biosensoren. Master's thesis, Martin-Luther- Universität Halle-Wittenberg, 1998).

Ferner ist bekannt, Neuronale Netze zur Mustererkennung zu verwenden, speziell zur Analyse von Peaks in Meßkur ven (US 5,121,433 Neural Net system for analyzing chro matographic peaks).

Des weiteren werden Hidden-Markov-Modelle (HMM) zur Mustererkennung benutzt.

Diese haben sich in der letzten Dekade zur Standardme thode bei der Spracherkennung entwickelt (L. R. Rabi ner. A tutorial on hidden markov models and selected applications in speech recognition. Proceedings of the IEEE, 77(2): 257-286, 1989; L. R. Rabiner and B. H. Juang. Fundamentals of Speech Recognition. Prentice Hall, 1993; US 5,307,444 Voice Analysing System Ising Hidden Markov Model and Having Plural Neural Network Predictors).

HMM kommen auch für andere Problemstellungen, wie z. B. zur Analyse periodischer EKG-Kurven (US-PS 5,778,881), DNA-Sequenzerkennung (P. F. Baldi and S. Brunak. Bio informatics: The machine learning approach. The MIT Press, 1998), zur Handschrifterkennung (US-PS 5,636,291 Continuous parameter hidden Markov model approach to automatic handwriting recognition) oder zur Fehlerdiag nose (US 5,465,321 HMM for fault detection in dynamic sytems) zum Einsatz.

Es ist Stand der Technik, für HMM-spezifische Problem stellungen bestimmte Algorithmen zu benutzen. Der For ward-Algorithmus (L. R. Rabiner and B. H. Juang. Funda mentals of Speech Recognition. Prentice Hall, 1993) be rechnet die Wahrscheinlichkeit dafür, daß ein HMM die gegebene Sequenz von Symbolen erzeugt. Um die wahr scheinlichste Zustandsfolge bei gegebenem HMM und gege bener Sequenz von Symbolen zu bestimmen, wird der Vi terbi-Algorithmus (G. D. Forney Jr. The Viterbi Algo rithm. Proceedings of the IEEE, vol 61, no. 3, 1973) benutzt. Zum Trainieren von HMM anhand von Beispiel- Sequenzen wird der Baum-Welch-Algorithmus (L. R. Rabi ner and B. H. Juang. Fundamentals of Speech Recogni tion. Prentice Hall, 1993) verwendet. Ebenfalls Stand der Technik ist die Visualisierung bzw. Clusterung von Daten mit einer sog. Self-Organizing-Map (T. Kohonen. Self-Organizing Maps. Springer-Verlag, Heidelberg, 1995).

Ein Verfahren zum Schätzen von HHM mit geringem Spei cherbedarf und zum on-line-Schätzen von HHM ist in der deutschen Offenlegungsschrift DE 199 34 845 A1 angege ben. Bei diesem Verfahren wird mindestens eine mit min destens drei Indizes behaftete Hilfsgröße in Abhängig keit von dem letzten Ein-/Ausgabewert iteriert, aus der (bzw. denen) aktuelle Schätzungen der Modellparameter berechnet werden können, so daß beim on-line-Schätzen kein Teil der Zeitreihe gespeichert werden muß, und der Speicherbedarf nicht von der Länge der Zeitreihe ab hängt.

Die bekannten Verfahren sind nicht zur Online-Erkennung der gesuchten Meßpositionen (Abtastwerte) geeignet, wenn unter den zu analysierenden Kurven solche auftre ten können, bei denen mehrere lokale Maxima oder Minima vorliegen und die Meßposition je nach Kurvenform auf bzw. zwischen solchen lokalen Maxima bzw. Minima liegt. Ferner ist das automatische Erkennen des Endes einer Messung online nicht oder nicht immer möglich.

Die durch die Erfindung zu lösende Aufgabe besteht dar in, die beschriebenen Nachteile zu beheben, insbesondere ein Verfahren, eine Vorrichtung und ein Compu terprogrammprodukt bereitzustellen, durch welche es er möglicht wird, bei der Meßwertgewinnung aus einer Zeit reihe von Abtastwerten den zunächst unbekannten Zeit punkt der gesuchten Meßposition und/oder das Meßende online zu ermitteln.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Merkmale in den Ansprüchen 1, 11, 19 und 21.

Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen enthalten.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß bei dem Verfahren zur automatischen Online-Analyse von Meßreihen die in der Meßreihe aufgenommenen Abtastwerte während der Messung automatisch einer durch ein mathe matisches Modell ermittelten Modellkurve zugeordnet und in Abhängigkeit von dieser Zuordnung die für die Analy se relevanten Abtastwerte bestimmt und ausgewertet wer den sowie das Meßende bestimmt wird.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur automatischen On line-Analyse von Meßreihen ist dadurch ausgezeichnet, daß sie über mindestens ein Mittel zur sensorischen Er fassung von Daten, mindestens ein Computersystem mit einer Ausführungsumgebung, in der eine Anwendung läuft, welche die in einer Meßreihe aufgenommenen Abtastwerte während der Messung automatisch einer durch ein mathe matisches Modell ermittelten Modellkurve zuordnet und in Abhängigkeit von dieser Zuordnung die für die Analy se relevanten Abtastwerte bestimmt und auswertet sowie das Meßende bestimmt, mindestens ein Mittel zur Spei cherung der erfaßten Daten sowie des mathematischen Mo dells, und Mittel zum Austausch und/oder Darstellung von Daten verfügt, wobei die genannten Komponenten über Mittel zur Datenübetragung miteinander verbunden sind.

Ein weiterer vorteilhafter Bestandteil der Erfindung ist ein Computerprogrammprodukt zur automatischen Onli ne-Analyse von Meßreihen, das direkt in den jeweiligen internen Speicher eines digitalen Computers und/oder Mikrocontrollers geladen werden kann und Softwarecode abschnitte umfaßt, mit denen die Schritte gemäß An spruch 1 ausgeführt werden, wenn das Produkt auf einem Computer und/oder Mikrocontroller läuft.

Für die automatische Online-Analyse von Meßreihen wird vorteilhafterweise ein computerlesbares Speichermedium eingesetzt, auf dem ein Programm gespeichert ist, das es einem Computer ermöglicht, nachdem es in den Spei cher des Computers geladen worden ist, eine automati sche Online-Analyse von Meßreihen durchzuführen, wobei die in der Meßreihe aufgenommenen Abtastwerte während der Messung automatisch einer durch ein mathematisches Modell ermittelten Modellkurve zugeordnet und in Abhän gigkeit von dieser Zuordnung die für die Analyse rele vanten Abtastwerte bestimmt und ausgewertet werden so wie das Meßende bestimmt wird.

Insbesondere ist es als Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens anzusehen, daß dadurch ermöglicht wird, bei der Meßwertgewinnung aus einer Zeitreihe von Abtastwer ten den zunächst unbekannten Zeitpunkt der gesuchten Meßposition online zu ermitteln. Da dieser Zeitpunkt erheblich vom aktuellen Kurvenverlauf abhängig sein kann und es außerdem oftmals erst während der Messung anhand des Kurvenverlaufes entscheidbar ist, wann die Messung beendet werden kann (vgl. Fig. 1(a)-1(f)), stellt es einen ganz entscheidenden Vorteil dar, daß der für die Meßwertbildung und die Erkennung des Endes der Messung zugrundezulegende Kurventyp bereits während des Meßvorganges detektiert wird.

Das Verfahren zeichnet sich somit dadurch aus, daß be reits während der Messung das wahrscheinlichste Modell für den aktuellen Kurvenverlauf ermittelt wird. Es er laubt damit überhaupt erst, das Modell zur Bestimmung des Endes der Messung und zur Detektion des für die Meßwertbildung relevanten Bereiches oder der relevanten Meßposition zu verwenden. Außerdem besteht gegenüber bekannten Verfahren, z. B. mittels Fuzzy-Logik die Mög lichkeit, die Modelle anhand von statistischen Trai ningsdaten und speziellem Expertenwissen zu trainieren.

Die Erfindung soll nachstehend anhand von einem in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispiel näher erläu tert werden.

Es zeigen:

Fig. 1 unterschiedliche Kurvenformen mit eingezeich neten Meßpositionen für einen Sensortyp;

Fig. 2 Zuordnung von Abschnitten einer Meßkurve zu den Zuständen eines HMM. Die Anzahl der Zu stände E_i variiert von Kurventyp zu Kurven typ;

Fig. 3 prinzipieller Ablauf des Verfahrens (Arbeits phase);

Fig. 4 Blockschaltbild eines Biosensor-Meßgerätes.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß der Zeitverlauf der Abtastwerte der Meßkurve mit einem trainierbaren, statistischen Signalmodell beschrieben wird, welches mit einer repräsentativen Anzahl von zu vor ermittelten und von Experten bewerteten Meßkurven verläufen trainiert wird (Trainingsphase) und daß das trainierte Modell für die Bewertung neu entstehender Abtastwert-Zeit-Kurven online eingesetzt wird, um Zeit punkte zu ermitteln, zu welchen aus den aktuellen Ab tastwerten der Meßwert zu berechnen ist.

Die zu den Meßreihen gehörenden Meßkurven werden mit Hilfe eines statistischen Signalmodells modelliert. Dieses bietet den Vorteil, die Kurven auch ohne Kennt nis eines detaillierten physiko-chemischen Signalmo dells, verarbeiten zu können. Als statistisches Signal modell werden Hidden-Markov-Modelle (HMM) gewählt. Da bei werden den einzelnen Abschnitten einer Meßkurve Zu stände im HMM zugeordnet. Eine entsprechende Modellie rung ermöglicht während der Messung die Detektion des für die Messung korrekten Modells anhand des Kurvenver laufes auch bei unterschiedlichem Kurventyp. Durch die Zuordnung von relevanten Kurvenabschnitten zu den Zu ständen des HMM ist ein Erkennen des Endes der Messung gewährleistet. Außerdem lässt sich anhand der Zustände die Position der zur Bestimmung des Meßwertes notwendi gen Abtastwerte innerhalb der Kurve ermitteln. Für die Erzeugung der HMM werden sowohl statistische Trainings daten als auch spezielles Expertenwissen verwendet.

In besonderer Ausprägung der Erfindung ist das statis tischen Signalmodell ein diskretes HMM. Die Abtastwert- Zeit-Kurven werden dazu in mehrere Abschnitte unter teilt, wobei jedem Abschnitt ein oder mehrere Zustände des diskreten HMM zugeordnet werden. Den für die Meß wertbildung 10 relevanten Abschnitten werden spezielle Zustände zugeordnet. Außerdem ist ein Zustand für die Endeerkennung vorgesehen.

Als Merkmale zur Generierung von Beobachtungssymbolen 13 für die HMM werden die 1. bis n-te Ableitung der Ab tastwert-Zeit-Kurve verwendet. Die Ableitungen werden zu einem n-dimensionalen Merkmalsvektor zusammengefaßt. Zur Verarbeitung in einem diskreten HMM ist eine Vek torquantisierung (VQ) 3 notwendig. Hierzu kommt eine Self-Organizing Map (SOM) nach Kohonen zum Einsatz.

Für jede Klasse von Abtastwert-Zeit-Kurven wird ein HMM mit Hilfe des Baum-Welch-Algrithmus trainiert. Da die ser die Modellparameter nur lokal maximieren kann, ist die Wahl von geeigneten Initialparametern, speziell für die Emissionswahrscheinlichkeiten von großer Bedeutung. Daher werden in allen Trainingskurven die zur Meßwert bestimmung relevanten Abschnitte mit Hilfe einer dafür entwickelten Software auf Basis des Expertenwissens ma nuell markiert, d. h. für die weitere Verarbeitung fest gelegt. In allen Bereichen werden die mittleren Symbol häufigkeiten für alle Trainingskurven geschätzt und als initiale Emissionswahrscheinlichkeiten für die zugeord neten Zustände im Training verwendet.

Bei der Analyse einer neu entstehenden, noch unbekann ten und unvollständigen Abtastfolge wird zunächst mit Hilfe des Forward-Algorithmus 4 das für die aktuelle Meßkurve wahrscheinlichste Modell bestimmt. Anschlie ßend wird mit Hilfe des Viterbi-Algorithmus 5 die wahr scheinlichste Zustandsfolge 12 für das gewählte Modell und die aktuelle Kurve berechnet. Anhand der Zustands folge 12 wird das Ende der Messung sowie der Meßwert innerhalb der Kurve detektiert und die Zeitpunkte des Auftretens der zu verrechnenden Signale werden be stimmt.

Die Erfindung wird nachfolgend am Beispiel von Meßkur ven amperometrischer Biosensoren näher erläutert.

Die Konzentration des zu bestimmenden Analyten wird bei amperometrischen Biosensoren auf einen zeitlich verän derlichen Strom I(t, C), der sich aus einem Grundstrom anteil I₀ und dem konzentrationsabhängigen Signalstrom anteil I_D zusammensetzt. Daher müssen bei jeder Messung I₀ und I_D getrennt ermittelt werden. Hierzu wird der Sensor zuerst in eine Pufferlösung (Bestimmung von I₀) und dann in die eigentliche Meßlösung (Bestimmung von I_D) getaucht. Dabei zeigt sich in der Pufferlösung eine typische Einlaufkurve, an deren flachster Stelle I₀ er mittelt wird. In der Meßlösung zeigen sich charakteris tische Signalkurven, deren Form abhängig von Sensortyp, Meßverfahren und der zu messenden Konzentration des Analyten ist (Fig. 1(a)-(f)). Die Meßdauer liegt im Bereich von Sekunden bis Minuten. Anhand des Kurvenver laufes wird entschieden, wann die Messung beendet wird.

Modellierung

Eine solche Biosensor-Meßkurve lässt sich in mehrere Abschnitte einteilen, die sich als eine Abfolge von Zu ständen darstellen lassen (siehe Fig. 2). Für die Be stimmung von I₀ und I_D werden unterschiedliche Modelle, aber das gleiche Verfahren, verwendet. Nachfolgend wird dieses Verfahren am Beispiel der Bestimmung von I_D er läutert.

Der erste Abschnitt jeder Kurve, die typischen Ein stellphase I, wird mit einer vom Kurventyp abhängenden Anzahl von n Zuständen E₁, . . ., E_n modelliert. Dem Be reich II nach der Einstellphase wird ein Zustand V zu geordnet, der den Beginn des Meßabschnitts modelliert. Es folgt der eigentliche Meßabschnitt III, der allein für die Meßwertbildung 10 relevant ist. Der Meßwert wird im Meßabschnitt III durch Mittelung oder Maximum bildung ermittelt. Diese Zone (in der Regel ein be stimmter Peak, ein Sattel oder ein Plateau) kann sich je nach Kurventyp in ihrer Lage und Form unterscheiden. Der Meßabschnitt III wird mit dem Zustand M modelliert.

Dem Meßabschnitt III folgt ein Bereich IV, in dem der Strom in der Regel konstant bleibt oder auch gleichmä ßig ansteigt bzw. abfällt. Ihm wird der Zustand N zuge ordnet. Wird dieser Bereich IV genügend lange durchlau fen, so ist das ein sicheres Zeichen zum Beenden der Messung. Das Erreichen des Endes der Messung wird durch einen ausgezeichneten Finalzustand F modelliert.

Merkmalsextraktion 2

Zur Bestimmung der 1. und 2. Ableitung der Kurve werden die Meßwerte in einem Fenster mit fester Größe, welches z. B. 30 Punkte enthält, mit einer quadratischen Funk tion approximiert, aus der dann die Ableitungen analy tisch bestimmt werden. Für die Vektorquantisierung kommt eine Self-Organizing Map mit z. B. 16 Vektoren zum Einsatz.

Trainingsphase

Für die Trainingsphase müssen komplette, von Experten bewertete, Meßkurven jedes vorkommenden Kurventyps zur Verfügung stehen.

In jeder dieser Kurven werden zunächst die Zeitpunkte für den Start der Einstellphase (und damit der Mes sung), das Ende der Einstellphase, der Meßzeitpunkt und das Ende der Messung festgelegt. Ein fester Zeitbereich von z. B. 4 s um den markierten Meßzeitpunkt wird als Meßabschnitt M festgelegt. Dadurch erhält man automa tisch die Zeitpunkte für die Abschnitte vor V und nach N dem Meßabschnitt. In allen Bereichen werden die mitt leren Symbolhäufigkeiten für alle Trainingskurven ge schätzt und als initiale Emissionswahrscheinlichkeiten für die zugeordneten Zustände im Training verwendet.

Das HMM wird zunächst nur bis zum Zustand N trainiert und anschießend um den Finalzustand F erweitert, wel cher die gleichen Emissionswahrscheinlichkeiten wie der Zustand N erhält. Anhand aller Trainingskurven wird die mittlere Verweildauer im Zustand N mit Hilfe der Mar kierungen geschätzt und daraus die Übergangswahrschein lichkeiten vom Zustand N in den Zustand F berechnet.

Arbeitsphase

Bei der Online-Analyse einer Abtastfolge I(t) muß mit tels Forward-Algorithmus zunächst festgestellt werden, welches der trainierten HMM die aktuelle Meßkurve repräsentiert. Ist dieses Modell bestimmt, muß das Ende der Messung detektiert und gegebenenfalls der Meß abschnitt ermittelt werden. Hierzu wird folgendermaßen vorgegangen (siehe auch Fig. 3):

1. setze t = 0
2. Wiederhole die Schritte (a) bis (f) so lange, bis der letzte Zustand der Zustandsfolge 12 q₁, . . ., q_t gleich dem Endzustand F ist, oder die Maximal zeit t_max überschritten wurde:
- a) t = t + 1
- b) Messung eines neuen Abtastwertes I(t).
- c) Mit Merkmalsextraktion 2 und VQ 3 wird ein neues Beobachtungssymbol 13 o_t erzeugt.
- d) Bestimme mit dem Forward-Algorithmus 4 für die Beobachtungssymbole 13 o₁, . . ., o_t die Wahrscheinlichkeit P(o₁, . . ., o_t|HMM_i) für jedes Modell i.
- e) Wähle das Modell mit der maximalen Wahr scheinlichkeit. Dieses Modell wird als kor rekte Interpretation des Kurvenverlaufs ange nommen.
- f) Berechne mit dem Viterbi-Algorithmus 5 die zur Beobachtungssequenz wahrscheinlichste Zu standsfolge 12 q₁, . . ., q_t für das ausgewähl te Modell. Jedem Zustand q_j der Zustandsfolge 12 wird für die spätere Auswertung der ent sprechende Stromwert 11 I_j zugeordnet.
3. Wurde der Endzustand F erreicht 6, dann erfolgt die eigentliche Meßwertbildung 10: Anhand der er mittelten Zustandsfolge 12 q₁, . . ., q_t werden alle Stromwerte 11 I_k, . . ., I_k+n der Kurve, denen der Meßzustand M zugeordnet wurde, zur Meßwertbestim mung herangezogen. Das kann eine Mittelung über diese Werte oder eine Maximumbildung sein. Wurde die vorgegebene Maximalzeit überschritten 7 und der Endzustand F nicht erreicht, muß überprüft werden, ob wenigstens der Meßzustand M erreicht wurde 8. Dieser Fall ist gesondert zu behandeln: Es kann unter Umständen ein Meßwert gebildet wer den, jedoch wird eine Warnung ausgegeben. Wurde auch der Meßzustand M nicht erreicht, dann wird die Messung verworfen 9. Die Gründe für letzteren Fall können sein: ein neuer oder unbekannter Kur ventyp oder ein defekter bzw. verbrauchter Sensor.

Nachfolgend wird die erfindungsgemäße Vorrichtung, an hand am Ausführungsbeispiel eines portablen, einfach handhabbaren Biosensor-Meßgeräts zur Konzentrations bestimmung für eine Vielzahl von Analyten unter Bezug auf Fig. 4 näher beschrieben.

Die Vorrichtung umfaßt den per Steckverbindung ansteck baren Biosensor 14, zwei in ihrer Funktion wesentlich verschiedene Schaltungskomplexe 16 und 19 sowie zeit weise bzw. bei Bedarf angeschlossen einen Personalcom puter 22.

Der Schaltungskomplex 16 dient der analogen Vorverar beitung und Wandlung des Sensorsignals, welches über eine Datenleitung 28 auf einen I/U-Wandler 27 und dann auf einen A/D-Wandler 26 zur Signalwandlung geführt wird. Zur Einstellung des Biosensorarbeitspunktes wird mittels D/A-Wandler 17 eine Polarisationsspannung gene riert und über die Datenleitung 15 dem Biosensor 14 zu geführt.

Der Schaltungskomplex 19 dient der digitalen Weiter verarbeitung des Biosensorsignals, er umfaßt den Mikro controller 24, einen Speicher 23, eine Anzeigeeinheit 25 sowie ein Tastenfeld 20. Eine Schnittstelle 21 rea lisiert bei Bedarf die Kopplung zwischen Mikrocontrol ler 24 und Personalcomputer 22.

Der Mikrocontroller 24 steuert über den internen Bus 18 den A/D-Wander 26, den D/A-Wandler 27 und kommuniziert mit dem Speicher 23, um die Abtastwerte zu gewinnen und sie für die weitere Verarbeitung mittels HMM zu spei chern.

Die andere wesentliche Aufgabe des Mikrocontrollers 24 ist die gleichzeitige (parallele) Analyse der einlau fenden Abtastwerte mittels HMM und, nachdem mittels HMM der Zeitpunkt für die Messwertnahme und das Messende detektiert/erkannt wurden, die Berechnung des Messwer tes. Das Mikrocontrollerprogramm beinhaltet alle Daten des trainierten HMM sowie die oben genannten Algorith men zur Verarbeitung der Daten mit einem trainierten HMM.

Das Trainieren der HMM anhand von repräsentativen und von Experten bewerteten Messkurven erfolgt mittels des Personalcomputers 22; die Daten des trainierten HMM werden nach erfolgreichem Training über die Schnitt stelle 21 in den Mikrocontroller 24 übertragen und dort gespeichert.

Das Computerprogrammprodukt, welches das Biosensor- Meßgerät in die Lage versetzt, das erfindungsgemäße Verfahren auszuführen, besteht aus zwei Paketen, von denen das eine alle auf dem Mikrocontroller 24 ablau fenden Programmteile (Erzeugung, Erfassung, Auswertung und Anzeige der Abtast- bzw. Messwerte) und das andere alle auf dem Personalcomputer 22 ablaufenden Programm teile (Training des HMM) beinhaltet.

In weiterer Ausbildung der Erfindung ist der Schal tungskomplex 16 n mal vorhanden und in der beschriebe nen Weise mit dem Schaltungskomplex 19 gekoppelt; dies erlaubt die Abfrage eines Biosensors 14 mit n Kanälen für n verschiedene Analyte. Die Software und die Anzei geeinheit 25 sind an die Anzahl der Kanäle des Biosen sors 14 angepaßt.

Bezugszeichenliste

I Kurvenabschnitt der Einstellphase
II den Beginn des Meßabschnitts charakterisierender Kurvenabschnitt
III Meßabschnitt
IV das Ende des Meßabschnitts charakterisierender Kurvenabschnitt

1

modellhafter Kurvenverlauf

2

Merkmalsextraktion

3

Vektorquantisierung

4

Forward-Algorithmus

5

Viterbi-Algorithmus

6

Test auf Erreichen des Finalzustandes

7

Test auf Überschreitung der Maximalzeit

8

Test auf Erreichen des Meßzustandes

9

Abbruch des Verfahrens

10

Meßwertbildung

11

Sequenz der Stromwerte

12

Zustandsfolge

13

Beobachtungssymbole

14

Biosensor

15

Datenleitung zwischen D/A-Wandler und Biosensor

16

Schaltungskomplex zur analogen Vorverarbeitung und Wandlung

17

D/A-Wandler

18

interner Bus

19

Schaltungskomplex zur digitalen Weiter verarbeitung

20

Tastenfeld

21

Schnittstelle

22

Personalcomputer

23

Speicher

24

Mikrocontroller

25

Anzeigeeinheit

26

A/D-Wandler

27

I/U-Wandler

28

Datenleitung zwischen Biosensor und I/U-Wandler

Claims

1. Verfahren zur automatischen Online-Analyse von Meß reihen, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Meßreihe aufgenommenen Abtastwerte wäh rend der Messung automatisch einer durch ein mathe matisches Modell ermittelten Modellkurve zugeordnet und in Abhängigkeit von dieser Zuordnung die für die Analyse relevanten Abtastwerte bestimmt und ausgewertet werden sowie das Meßende bestimmt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mathematische Modell ein trainierbares statis tisches Signalmodell ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das statistische Signalmodell ein diskretes Links- Rechts-Hidden-Markov-Modell (HMM) ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Modell in der Trainingsphase mittels Experten wissen interaktiv initialisiert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das statistische Signalmodell mit einer repräsen tativen Anzahl von zuvor ermittelten und von Exper ten bewerteten Meßkurvenverläufen trainiert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Beobachtungssymbole für das HMM die 1. bis n-te Ableitung der Kurve der Abtastwerte verwendet wer den.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
in der Arbeitsphase des trainierten Modells für eine während einer Messung gerade (online) ent stehende Meßkurve mit Hilfe des Forward- Algorithmus das wahrscheinlichste Modell aus ei ner Gruppe verschiedener Modelle bestimmt,
anschließend die wahrscheinlichste Zustandsfolge für dieses ausgewählte Modell mittels des Viter bi-Algorithmus berechnet,
die Lage der zur Meßwertbestimmung notwendigen Zeitpunkte der Abtastwerte ermittelt sowie
das Ende der Messung detektiert wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Beobachtungssymbole für das diskrete HMM die 1. und die 2. Ableitung der Meßsignal-Zeitkurve verwendet werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei Anwendung des Verfahrens auf die Konzentrati onsbestimmung in flüssigen Medien mittels ampero metrischer Biosensoren, wobei der gesuchte Konzent rationswert unter Zugrundelegung von Expertenwissen aus zwei Stromwerten gebildet wird, welche zwei re levanten Bereichen je einer entsprechenden Zeitrei he von Abtastwerten entstammen, wobei der erste re levante Bereich während des Eintauchens des Sensors in Pufferlösung bei der Erfassung des Grundstroms I₀ und der zweite relevante Bereich beim Eintauchen des Sensors in die Meß- oder Kalibrierlösung bei der Erfassung des Meßstroms I_D aufgenommen und zwi schengespeichert wird, der zeitliche Verlauf der Abtastwerte sowohl bei Bestimmung des Grundstromes I₀ als auch bei Bestimmung des Meßstromes I_D mit mindestens einem trainierbaren, statistischen Sig nalmodell beschrieben wird, welches online während des Meßvorgangs aus den möglichen Kurventypen den geeignetsten auswählt, das Meßende detektiert und die Zeitpunkte ermittelt, zu welchen der Grundstrom I₀ sowie der Meßstrom I_D aus den jeweils aktuellen Abtastwerten zu errechnen und zur Konzentrationsbe rechnung zu verwenden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das statistische Signalmodell vor dem Einsatz zur Bewertung neu entstehender Meßkurven mit einer re präsentativen Anzahl von zuvor ermittelten und von Experten bewerteten Meßkurvenverläufen trainiert wird (Trainingsphase).

11. Vorrichtung zur automatischen Online-Analyse von Meßreihen,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie über
mindestens ein Mittel zur sensorischen Erfassung von Daten,
mindestens ein Computersystem mit einer Ausfüh rungsumgebung, in der eine Anwendung läuft, wel che die in einer Meßreihe aufgenommenen Abtast werte während der Messung automatisch einer durch ein mathematisches Modell ermittelten Mo dellkurve zuordnet und in Abhängigkeit von die ser Zuordnung die für die Analyse relevanten Ab tastwerte bestimmt und auswertet sowie das Me ßende bestimmt,
mindestens ein Mittel zur Speicherung der erfaß ten Daten sowie des mathematischen Modells, und
Mittel zum Austausch und/oder Darstellung von Daten
verfügt, wobei die genannten Komponenten über Mit tel zur Datenübetragung miteinander verbunden sind.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur sensorischen Erfassung von Daten fest mit der Vorrichtung verbunden ist oder eine mit der Vorrichtung verbindbare Einzelkomponente ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur sensorischen Erfassung von Daten ein Biosensor (14) ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Computersystem aus einem Mikrocontroller (24) und/oder einem Personalcomputer (22) besteht.

15. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung in mindestens einen Schaltungskom plex zur analogen Vorverarbeitung und Wandlung (16) eines Sensorsignals und mindestens einen Schaltungs komplex zur digitalen Weiterverarbeitung (19) eines Sensorsignals gegliedert ist, wobei der Schaltungs komplex zur analogen Vorverarbeitung und Wandlung (16) des Sensorsignals mindestens einen D/A-Wandler (17), einen A/D-Wandler und einen I/U-Wandler (27) und der Schaltungskomplex zur digitalen Weiterverarbei tung (19) des Sensorsignals mindestens ein Tasten feld (20), einen Speicher (23), einen Mikrocontrol ler (24) und eine Anzeigeeinheit (25) umfaßt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung mehrere Schaltungskomplexe zur ana logen Vorverarbeitung und Wandlung (16) eines Sen sorsignals umfaßt.

17. Vorrichtung nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Mittel zum Austausch von Daten mindestens
einen internen Bus (18) und/oder
ein Tastenfeld (20) und/oder
eine Infrarot-Schnittstelle (21)
umfassen.

18. Vorrichtung nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Mittel zur Darstellung von Daten mindestens
ein Display und/oder
ein Monitor
als Anzeigeeinheit (25) umfassen.

19. Computerprogrammprodukt zur automatischen Online- Analyse von Meßreihen, das direkt in den jeweiligen internen Speicher eines digitalen Computers und/ oder Mikrocontrollers geladen werden kann und Soft warecodeabschnitte umfaßt, mit denen die Schritte gemäß Anspruch 1 ausgeführt werden, wenn das Pro dukt auf dem Computer und/oder Mikrocontroller läuft.

20. Computerprogrammprodukt nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerprogrammprodukt aus zwei Modulen be steht, von denen der eine auf einem Mikrocontroller (24) ablaufende Programmteile und der andere auf einem Personalcomputer (22) ablaufende Programmtei le umfaßt.

21. Computerlesbares Speichermedium, auf dem ein Pro gramm gespeichert ist, das es einem Computer er möglicht, nachdem es in den Speicher des Computers geladen worden ist, eine automatische Online- Analyse von Meßreihen durchzuführen, wobei die in der Meßreihe aufgenommenen Abtastwerte während der Messung automatisch einer durch ein mathematisches Modell ermittelten Modellkurve zugeordnet und in Abhängigkeit von dieser Zuordnung die für die Ana lyse relevanten Abtastwerte bestimmt und ausgewer tet werden sowie das Meßende bestimmt wird.

22. Computerlesbares Speichermedium nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Computerlesbares Speichermedium zwei Datenträ ger umfaßt, wobei auf den ersten Datenträger auf einem Mikrocontroller (24) ablaufende Programmteile und auf dem zweiten Datenträger auf einem Personal computer (22) ablaufende Programmteile gespeichert sind.