DE10113974A1

DE10113974A1 - Reducing body weight and/or appetite, especially in therapy of obesity, using dihydrolipoic acid or derivative as stable, non-toxic anorectic agent

Info

Publication number: DE10113974A1
Application number: DE10113974A
Authority: DE
Inventors: Hans Schuhbauer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2002-10-02
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: DE10113974B4

Abstract

The use of dihydrolipoic acid (I) for reducing the body weight and/or appetite, where (I) is in the form of the racemate, pure (R)-(-)-enantiomer, pure (S)-(+)-enantiomer or an enantiomer mixture in any ratio, or the free acid salt, ester or amide, is new.

Description

6,8-Dimercaptooctansäure, auch bekannt als Dihydroliponsäure oder γ-Liponsäure, ist ein körpereigener Redoxpartner von α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure), mit dem es im physiologischen Gleichgewicht steht. α-Liponsäure ist seit ca. 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, kommt aber in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. Durch die Entdeckung neuer Eigenschaften dieses natürlichen Redoxpaars in den letzten Jahren ist dieser Naturstoff wieder verstärkt in das Interesse von Biologie, Biochemie, Medizin, Ernährungswissenschaft und Technik gerückt.6,8-dimercaptooctanoic acid, also known as dihydrolipoic acid or γ-lipoic acid, is an endogenous redox partner of α-lipoic acid (Thioctic acid, 1,2-dithiolan-3-pentanoic acid), with which it is physiological Balance is there. α-Lipoic acid has been a growth factor for about 50 years known in microorganisms, but comes in low concentrations also in higher plants and animals. By discovering new ones Properties of this natural redox couple in recent years this natural product again strengthened in the interest of biology, biochemistry, Medicine, nutritional science and technology moved.

Physiologisch ist Dihydroliponsäure zusammen mit α-Liponsäure in hydrophilen und lipophilen Medien an der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat) beteiligt (vgl. z. B. "Biochemical Pathways", G. Michal Hrsg., Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1999, p. 121). Für die Glykolyse und Citratcyclus (Krebs- Cyclus) miteinander verbindende irreversible Pyruvat-Decarboxylierung ist der Pyruvatdehydrogenase - Multienzymkomplex (PDH) als Katalysator verantwortlich; im Citratcyclus selbst verläuft die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA unter Beteiligung des PDH-homologen α-Ketoglutaratkomplex. PDH selbst besteht aus drei Untereinheiten, wobei die Pyruvatdehydrogenase-Komponente mit Hilfe des Cofaktors Thiaminpyrophosphat (ThPP) den initialen Schritt der Decarboxylierung vermittelt. Das Reaktionsprodukt nach der Abspaltung von Kohlendioxid wird als Hydroxyethyl-ThPP bezeichnet. Die oxidative Übertragung der Hydroxyethyleinheit auf den an einen spezifischen Lysin- Seitenkettenbaustein der PDH-Untereinheit Dihydrolipoyltransacetylase (PDH-E₂) kovalent gebundenen Liponamid-Rest wird ebenfalls von der Pyruvatdehydrogenase katalysiert. Bei der Übertragung wird die Disulfidgruppierung in die Sulfhydrylform überführt; es entsteht Acetylliponamid. Aus der Lysinseitenkette und der Seitenkette von Liponsäure resultiert ein langer flexibler Arm (Länge etwa 14 Å), mit dem der reaktive Kopfteil des Moleküls mit der Acetylgruppe innerhalb des Multienzymsystems von einem aktiven Zentrum zum nächsten schwingen kann. Die Übertragung der Acetylgruppe auf Coenzym A unter Ausbildung von Acetyl-CoA wird von PDH-E₂ vermittelt; dabei wird Acetylliponamid in die reduzierte Form Dihydroliponamid umgewandelt. Zur Regeneration von Liponamid wird ein Hydridion von Dihydroliponamid auf die prostethische Gruppe FAD von Liponamiddehydrogenase (Dihydrolipoyldehydrogenase, PDH-E₃) und schließlich auf NAD⁺ unter Bildung von NADH/H⁺ weiter übertragen. Damit ist die oxidative Decarboxylierung von Substraten wie z. B. Pyruvat - unter wesentlicher Beteiligung von Dihydroliponsäure - abgeschlossen.Physiologically, dihydroliponic acid together with α-lipoic acid in hydrophilic and lipophilic media is involved in the oxidative decarboxylation of α-ketocarboxylic acids (e.g. pyruvate, α-ketoglutarate) (see, for example, "Biochemical Pathways", G. Michal Hrsg. , Spectrum Academic Publishing House Heidelberg 1999, p. 121). The pyruvate dehydrogenase - multienzyme complex (PDH) is responsible for the glycolysis and the citrate cycle (Krebs cycle) which combine irreversible pyruvate decarboxylation; in the citrate cycle itself, the oxidative decarboxylation of α-ketoglutarate to succinyl-CoA takes place with the participation of the PDH-homologous α-ketoglutarate complex. PDH itself consists of three subunits, whereby the pyruvate dehydrogenase component mediates the initial step of decarboxylation with the help of the cofactor thiamine pyrophosphate (ThPP). The reaction product after the elimination of carbon dioxide is called hydroxyethyl-ThPP. The oxidative transfer of the hydroxyethyl unit to the liponamide residue covalently bound to a specific lysine side chain building block of the PDH subunit dihydrolipoyl transacetylase (PDH-E ₂ ) is also catalyzed by the pyruvate dehydrogenase. During the transfer, the disulfide grouping is converted into the sulfhydryl form; acetyliponamide is formed. The lysine side chain and the side chain of lipoic acid result in a long flexible arm (length about 14 Å) with which the reactive head part of the molecule with the acetyl group can swing from one active center to the next within the multienzyme system. The transfer of the acetyl group to coenzyme A with the formation of acetyl-CoA is mediated by PDH-E ₂ ; acetyliponamide is converted into the reduced form of dihydroliponamide. For the regeneration of liponamide, a hydride ion of dihydroliponamide is transferred to the prostatic group FAD of liponamide dehydrogenase (dihydrolipoyl dehydrogenase, PDH-E ₃ ) and finally to NAD ⁺ with the formation of NADH / H ⁺ . This is the oxidative decarboxylation of substrates such. B. Pyruvate - with substantial participation of dihydrolipoic acid - completed.

In ähnlicher Weise wirkt Dihydroliponsäure im Zusammenspiel mit α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor mit. Überdies trägt sie zur Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q10 bei. Weiter haben α-Liponsäure und Dihydroliponsäure stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften. Dabei wird die Mehrzahl der physiologischen Effekte der reduzierten Form - also der Dihydroliponsäure - zugeschrieben (Bors und Michel, in "Lipoic Acid in Health and Disease", Fuchs, Packer and Zimmer Hrsg., Marcel Dekker, New York 1997, p.33). Dihydroliponsäure ist beispielsweise die Metall chelierende Spezies und als Radikalfänger zum Abfangen von Singulett- Sauerstoff, Hypochlorit und anderen Typen von freien Radikalen befähigt. Im Gegensatz zu Liponsäure vermag Dihydroliponsäure in vivo die Schädigung von primären neuronalen Kulturen durch zytotoxische Hypoxie (durch Cyanid induzierte Blockierung der Zellatmung) zu reduzieren (Wolz und Krieglstein, in "Lipoic Acid in Health and Disease", loc. cit., p. 212). Ausschließlich Dihydroliponsäure ist auch zur Regenerierung endogener Antioxidantien (Vitamin C, Vitamin E und Glutathion) und zur Reparatur von oxidativen Schädigungen von DNA, Lipiden und Proteinen über die Aktivierung des Enzyms PMSR (Peptid-Methionin-Sulfoxid-Reduktase) in der Lage (Biewenga, Haenen und Bast, Gen. Pharmac. 1997, 29(3), 315-331).Dihydrolipoic acid interacts in a similar way α-Lipoic acid also as a cofactor in the degradation of certain amino acids. In addition, it contributes to the regeneration of vitamin C, vitamin E, glutathione and coenzyme Q10. Also have α-lipoic acid and dihydrolipoic acid strong antioxidative and sometimes also pro-oxidative properties. there the majority of the physiological effects of the reduced form - that is dihydrolipoic acid - attributed (Bors and Michel, in "Lipoic Acid in Health and Disease ", Fuchs, Packer and Zimmer ed., Marcel Dekker, New York 1997, p.33). Dihydroliponic acid is, for example, the metal chelating species and as a radical scavenger to intercept singlet Enables oxygen, hypochlorite and other types of free radicals. In contrast to lipoic acid, dihydrolipoic acid is able to do this in vivo Damage to primary neuronal cultures due to cytotoxic hypoxia (blockage of cell respiration induced by cyanide) (Wolz and Krieglstein, in "Lipoic Acid in Health and Disease", loc. cit., p. 212). Only dihydrolipoic acid is also more endogenous for regeneration Antioxidants (vitamin C, vitamin E and glutathione) and for the repair of oxidative damage to DNA, lipids and proteins via the Activation of the enzyme PMSR (peptide methionine sulfoxide reductase) in the situation (Biewenga, Haenen and Bast, Gen. Pharmac. 1997, 29 (3), 315-331).

Für racemische α-Liponsäure sind eine Vielzahl von Anwendungen beschrieben, beispielsweise im Bereich der Behandlung von Diabetes- Komplikationen und Schwermetallvergiftung, bei der Stimulierung des Glucose-Stoffwechsels, bei der Reduzierung von oxidativem Stress sowie im Bereich Nahrungsergänzung und Kosmetik. Dihydroliponsäure dagegen ist weniger intensiv studiert worden, obwohl in den letzten Jahren vermehrt wissenschaftliche Erkenntnisse zu dieser Verbindung publiziert wurden. So ist bspw. die cardioprotektive Rolle von Dihydroliponsäure bei Rechtsherzhypertrophy in Folge von oxidativem Stress bekannt (Thürich, Bereiter-Hahn, Schneider und Zimmer, Arzneim. Forsch. - Drug Res. 1998, 48, 13). Überdies inhibiert Dihydroliponsäure die mitochondrielle Respiration in Ratten (Lodge, Lin und Packer, Res. Commun. Biochem. Cell Mol. Biol. 1998, 2, 381) sowie die L-Homocystein-induzierte Neurotoxizität in embryonalen Ratten (Lockart, Jones, Cuisinier, Villain, Peyroulan, Lestage, Brain Res. 2000, 855, 292). Im Gegensatz zu α-Liponsäure vermag Dihydroliponsäure auch der durch Xanthin/Xanthinoxidase induzierten Bildung von Superoxid-Radikalen vorzubeugen. Als Wirkstoff in der Ophthalmologie kann Dihydroliponsäure Abstoßungs-Effekte zwischen Implantaten und körpereigenem Gewebe unterdrücken (DE-OS 43 17 173).A variety of applications are for racemic α-lipoic acid described, for example in the field of treatment of diabetes Complications and heavy metal poisoning when stimulating the Glucose metabolism, in the reduction of oxidative stress as well as in Nutritional Supplements and Cosmetics. Dihydrolipoic acid is against it studied less intensively, although increased in recent years scientific findings on this connection have been published. So is, for example, the cardioprotective role of dihydroliponic acid Right heart hypertrophy due to oxidative stress known (Thürich, Bereiter-Hahn, Schneider and Zimmer, medic. Research - Drug Res. 1998, 48, 13). In addition, dihydrolipoic acid inhibits mitochondrial Respiration in rats (Lodge, Lin and Packer, Res. Commun. Biochem. Cell Mol. Biol. 1998, 2, 381) and the L-homocysteine-induced neurotoxicity in embryonic rats (Lockart, Jones, Cuisinier, Villain, Peyroulan, Lestage, Brain Res. 2000, 855, 292). In contrast to α-lipoic acid Dihydrolipoic acid also that induced by xanthine / xanthine oxidase Prevent formation of superoxide radicals. As an active ingredient in the Ophthalmology can have dihydrolipoic acid rejection effects between Suppress implants and the body's own tissue (DE-OS 43 17 173).

Ein Anteil an Körperfett, der über die zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und des körperlichen Wohlbefindens notwendige Menge hinausgeht, ist das Kennzeichen von Übergewicht und Fettsucht (Adipositas). Patienten mit einem Body-Mass-Index über der 85%-Percentile werden als klinisch fettsüchtig eingestuft. Hervorgerufen durch Fehlernährung, ein Überangebot an Nahrungsmitteln und einen Mangel an Bewegung kann Fettleibigkeit als vor allem in den hochindustrialisierten Ländern der westlichen Welt weitverbreitet angesehen werden: etwa 20-40% der Bevölkerung leidet an Übergewicht. Die potentiell lebensverkürzenden Auswirkungen von Fettsucht sind allgemein anerkannt: Als Folge treten in der Regel erhöhte Kreislaufbelastung und gesteigerter Blutdruck auf; damit verbunden sind ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das Auftreten von z. B. arteriosklerotischen Gefäßveränderungen, Diabetes mellitus, Arthrosen und Hyperlipidämie. Die Vorzüge einer wirksameren Behandlung dieser Krankheit sind aber keineswegs auf klinische Fälle beschränkt; vielmehr würden auch als nicht-fettsüchtig eingestufte Personen von einer Verringerung des Körperfett-Anteils und der damit verbundenen Gewichtsreduktion profitieren. A percentage of body fat that is beyond that used to maintain health and the amount of physical well-being that is necessary the hallmark of obesity and obesity. Patients with A body mass index above the 85% percentile is considered clinical classified as obese. Caused by malnutrition, a Excess food and lack of exercise can Obesity than especially in the highly industrialized countries of the world Western world are widely viewed: about 20-40% of the world Population suffers from overweight. The potentially life-shortening Effects of obesity are widely recognized: As a result, usually increased circulatory stress and increased blood pressure; in order to are associated with an increased risk of cardiovascular disease and the occurrence of e.g. B. arteriosclerotic vascular changes, diabetes mellitus, arthrosis and hyperlipidemia. The benefits of a more effective Treatment of this disease is by no means clinical cases limited; rather, would also be classified as non-obese People from a reduction in the body fat percentage and with it associated weight loss benefit.

Die Ursachen von Fettsucht, einer pathologischen Störung des physiologischen Energiehaushalts, sind mannigfaltig (körperliche Besonderheiten, Eß- und Bewegungsverhalten, Fettspeicherung, Verhältnis von Energieaufnahme und Energieverbrauch, genetische und psychologische Faktoren etc.). Als entsprechend vielschichtig erweist sich damit auch eine Behandlung der Fettsucht, schon weil sich beispielsweise die Mechanismen der körpereigenen Fettablagerung ebenso einer Beeinflussung von außen entziehen wie genetische Faktoren. Therapeutisch sinnvoll wäre eine konsequente und fortgesetzte Beschränkung der Kalorienaufnahme durch entsprechende diätetische Maßnahmen. Allerdings tendieren viele Patienten ungeachtet der möglichen Folgen zu einer Missachtung der Reduktionsdiät-Vorschriften und Therapie-Konzepte, die die Änderung der Eßgewohnheiten oder eine psychotherapeutische Behandlung beinhalten, erwiesen sich als nur bedingt erfolgreich. Dieser Umstand führte zur Entwicklung von Appetitzüglern (anorexigene Mittel), die das Verlangen nach Nahrung und das Hungergefühl herabsetzen und somit die Menge an aufgenommener Nahrung reduzieren sollten. Allerdings zeigen viele Anorektika in pharmakologisch wirksamen Dosierungen schädliche Nebenwirkungen und verlieren bei Anwendungen über einen längeren Zeitraum partiell ihre Wirksamkeit oder besitzen ein erhebliches Suchtpotential. So wird beispielsweise Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) mit gesteigerter Nervosität und Reizbarkeit in Zusammenhang gebracht, die Anwendung von Fluoxetin (Prozac™, N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin) kann zu Schlafbeschwerden, Angstgefühlen und Nervenleiden führen, und bei der Einnahme von Fenfluramin (Pondimin™, N-Ethyl-α-methyl-3- (trifluoromethyl)-phenethylamin) wurden Schwindelgefühle oder Diarrhöe beobachtet. In einigen Fällen kam es bei geringen Dosen von Fenfluramin zur Herabsetzung des Reaktionsvermögens, während die Aufnahme hoher Mengen zentralerregende Effekte hervorrief. Auch von einigen rezeptpflichtigen Arzneimitteln und Stimulantien (z. B. Ephedrine) wurden anorexigene Eigenschaften berichtet. Bei Erythromycin (Pediazole™ bzw. Ilosone™, einem z. B. aus Kulturen von Streptomyces erythreus gewonnenen Tridecanolid) betrafdies allerdings nur einen verschwindend kleinen (< 3%) Teil der Versuchspersonen, und als wahrscheinliche Nebenwirkungen einer derartigen Anwendung wurden Verdauungsbeschwerden, Übelkeit, Brechreiz, Unterleibsschmerzen und Diarrhöe registriert. Die besonders schwere Nebenwirkung einer pulmonalen Hypertonie, mit teilweise sogar tödlichem Ausgang, ergab sich nach einer längeren Einnahme von Aminorex (Menocil™, 2-Amino-5- phenyloxazolin), einer mittlerweile nicht mehr im Handel befindlichen Substanz.The causes of obesity, a pathological disorder of the physiological energy balance, are varied (physical Special features, eating and exercise behavior, fat storage, ratio of energy intake and energy consumption, genetic and psychological factors etc.). It turns out to be correspondingly complex thus also a treatment of obesity, if only because, for example the mechanisms of the body's fat deposition as well Remove external influences like genetic factors. therapeutic a consistent and continued limitation of the Calorie intake through appropriate dietary measures. However, regardless of the possible consequences, many patients tend to a disregard of the reduction diet regulations and therapy concepts, which is the change in eating habits or a psychotherapeutic Treatment included were only partially successful. This Circumstance led to the development of appetite suppressants (anorexigenic means), which reduce the craving for food and the feeling of hunger and should reduce the amount of food consumed. However, many anorectics show pharmacologically effective effects Dosages cause harmful side effects and lose use partially effective over a longer period of time or have a considerable addiction potential. For example, caffeine (1,3,7-trimethylxanthine) with increased nervousness and irritability in Related to the use of fluoxetine (Prozac ™, N-methyl-3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine) can be too Difficulty sleeping, feeling anxious and suffering from nerves, and at Fenfluramine (Pondimin ™, N-ethyl-α-methyl-3- (trifluoromethyl) phenethylamine) became dizzy or diarrhea observed. In some cases, low doses of fenfluramine occurred to reduce responsiveness while recording high Produced a number of central excitatory effects. Some of them too Prescription drugs and stimulants (e.g. ephedrine) have been used anorexigenic properties reported. With erythromycin (Pediazole ™ or Ilosone ™, a z. B. obtained from cultures of Streptomyces erythreus Tridecanolide), however, affected only a negligible small (<3%) part of the test subjects, and as probable Side effects of such an application have been reported Indigestion, nausea, nausea, abdominal pain and Diarrhea registered. The particularly serious side effect of a pulmonary hypertension, sometimes even fatal, resulted after prolonged use of Aminorex (Menocil ™, 2-Amino-5- phenyloxazoline), one that is no longer commercially available Substance.

In der DE-OS 198 18 563 wird die Verwendung von α-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung beschrieben. Dieses Anorektikum besitzt zwar nicht die schädlichen Nebenwirkungen der bisher bekannten Stoffe, doch weist auch diese Verbindung gewisse Nachteile auf, die mit den stofflichen Eigenschaften der α-Liponsäure zusammenhängen. So ist α-Liponsäure vergleichsweise instabil, da sie sich nach längerer Bestrahlung bzw. unter dem Einfluss von Tageslicht teilweise zersetzt und unter Temperatureinwirkung von mehr als 50°C langsam polymerisiert. Des Weiteren ist die Handhabung des Feststoffs α-Liponsäure relativ schwierig. Schließlich sind für α-Liponsäure mehrfach Probleme hinsichtlich der Verarbeitung bei konventioneller Tablettierung berichtet worden (vgl. DE-PS 44 00 269 und EP-A 947 194).In DE-OS 198 18 563 the use of α-lipoic acid is used Reduction of appetite and / or to reduce body weight described. This anorectic does not have the harmful ones Side effects of the previously known substances, but this also shows Connection certain disadvantages with the material properties of α-lipoic acid are related. So α-lipoic acid is comparatively unstable, as it changes after long exposure or under the influence of Daylight partially decomposed and under the influence of temperature of more than 50 ° C polymerized slowly. Furthermore, the handling of the Solid α-lipoic acid relatively difficult. Finally, are for α-lipoic acid multiple problems with processing with conventional Tableting has been reported (cf. DE-PS 44 00 269 and EP-A 947 194).

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein stabiles und bequem handhabbares Anorektikum mit möglichst breitem Anwendungsprofil, aber ohne die schädlichen Nebenwirkungen, die bislang zum Einsatz gekommene aktive Wirkstoffe aufweisen, bereitzustellen.The present invention was therefore based on the object of being stable and conveniently manageable anorectic with the widest possible Application profile, but without the harmful side effects that have active ingredients used to date, provide.

Diese Aufgabe konnte durch die Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomererureiner R-(-)-Dihydroliponsäure oder enantiomererureiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids gelöst werden. Überraschenderweise hat sich nämlich herausgestellt, dass die Dihydroliponsäure und deren Derivate beim Menschen in biologisch wirksamen Dosierungen deutlich bessere anorexigene Eigenschaften als α-Liponsäure aufweisen. Die oben beschriebenen Nachteile, die mit der Verabreichung anderer appetitzügelnder Wirkstoffe einhergehen, werden dagegen nicht beobachtet. Die vorliegende Erfindung beschreibt daher eine einfache, therapeutisch wirksame und praxistaugliche Methode zur Herabsetzung des Hungergefühls und des Appetits und damit zur Reduktion der Kalorienaufnahme. Diese Verwendung ist überdies überraschenderweise auch geeignet, bei normal- oder übergewichtigen Menschen einen signifikanten Gewichtsverlust herbeizuführen. Zur Realisierung dieses Ziels bedarf es keinerlei zusätzlicher therapeutischer oder diätetischer Maßnahmen; nichtsdestoweniger ist die erfindungsgemäß vorgeschlagene Verwendung problemlos mit anderen Behandlungsformen (körperliche Betätigung, Formula-Diäten, psychotherapeutisches Verhaltenstraining etc.) kombinierbar.This task was accomplished through the use of racemic Dihydrolipoic acid or enantiomeric urine R - (-) - dihydrolipoic acid or enantiomeric urine S - (+) - dihydrolipoic acid or any mixture of the enantiomers and / or a corresponding physiological harmless derivative in the form of a salt, ester or amide become. Surprisingly, it turned out that the Dihydrolipoic acid and its derivatives in humans in biological effective doses significantly better anorexigen properties than Have α-lipoic acid. The disadvantages described above with the Administration of other appetite suppressing active ingredients but not observed. The present invention therefore describes a simple, therapeutically effective and practical method for Reduction of the feeling of hunger and appetite and thus for reduction of calorie intake. This use is moreover Surprisingly also suitable for those who are normal or overweight To bring about significant weight loss. to Realizing this goal requires no additional therapeutic or dietary measures; nonetheless, that is according to the invention proposed use without problems with other forms of treatment (physical activity, formula diets, psychotherapeutic Behavior training etc.) can be combined.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Dihydroliponsäure als Appetitzügler und diätetisches Supplement zur Körpergewichtsreduzierung. Die Dihydroliponsäure wird dabei entweder als optisch reine R-(-)-Dihydroliponsäure, oder als optisch reine S-(+)- Dihydroliponsäure, oder als racemische Dihydroliponsäure, oder als ein biologisch aktives Derivat in Form des Salzes, Esters oder Amids, einer dieser optisch reinen Verbindungen oder beliebiger Mischungen daraus (inklusive des Racemats) verwendet. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiter eine verbesserte Methode zur Appetitzügelung und zur Gewichtsreduktion durch Verabreichung solcher Supplemente an eine normal- oder übergewichtige Person.The present invention relates to the use of Dihydrolipoic acid as an appetite suppressant and dietary supplement Body weight reduction. The dihydrolipoic acid is either as optically pure R - (-) - dihydrolipoic acid, or as optically pure S - (+) - Dihydroliponic acid, or as a racemic dihydroliponic acid, or as a biologically active derivative in the form of a salt, ester or amide, one these optically pure compounds or any mixtures thereof (including the racemate) used. The present invention describes further an improved method for appetite suppression and Weight loss by administering such supplements to one normal or overweight person.

Alle in den Patentansprüchen angegebenen Gewichtsmengen sind auf racemische oder optisch reine Dihydroliponsäure bezogen. Dies bedeutet, dass bei der Verwendung von biologisch aktiven und entsprechend verwertbaren Derivaten die angegebenen Mengen der Dosierungen denen der freien Dihydroliponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.All amounts of weight specified in the claims are on racemic or optically pure dihydrolipoic acid. This means, that when using biologically active and accordingly usable derivatives the specified amounts of dosages to those correspond to the free dihydrolipoic acid, and thus the modified one Molecular weight need to be adjusted.

Bei den Salzen der racemischen oder optisch reinen Dihydroliponsäure kann es sich um anorganische Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen (insbesondere Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium), Metallen der Übergangsreihe (insbesondere Eisen, Kupfer, Palladium, Vanadium, Zink), Elementen der III.-VI. Gruppe des Periodensystems (z. B. Selen) handeln. Weiterhin sind offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium(V) (VO²⁺) oder Oxovanadium (IV) (VO²⁺) geeignet. Als Salzbildner für derartige Salze von racemischer oder optisch reiner Dihydroliponsäure sind besonders geeignet: die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃ (worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄- Alkyl oder C₁-C₄-Oxyalkyl bedeuten wie Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Aminopropanol oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3- propandiol), Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen wie Hexamethylenamin, cyclische Amine mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Morpholin, basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin, oder Aminocarbonsäure-Derivate wie zum Beispiel Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin oder Taurin. Weiterhin sind auch die Ester von racemischer oder enantiomerenangereicherter oder enantiomerenreiner Dihydroliponsäure geeignet, z. B. von den zugehörigen linearen oder verzweigten C₁- bis C₄- Alkohole, cyclischen C₅- bis C₇-Alkoholen (z. B. Cyclohexanol) oder von Monoethylenglykol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol. Ebenso eignen sich auch die entsprechenden Amide aus den zugehörigen Aminen der allgemeinen Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl, C₂- bis C₅- Alkylendiamine oder cyclische C₄- bis C₅-Amine bedeuten.The salts of racemic or optically pure dihydroliponic acid can be inorganic salts with alkali or alkaline earth metals (in particular sodium, potassium, calcium, magnesium), metals of the transition series (in particular iron, copper, palladium, vanadium, zinc), elements of III VI.. Act group of the periodic table (e.g. selenium). Open-chain or cyclic ammonium compounds such as. As benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium, cyclohexylammonium, complex cations with metallic central atoms such as. B. iron (III), chromium (III) or cobalt (II) and neutral, cationic or anionic ligands such as. B. water, ammonia, carbonyl, cyano or nitroso, or oxocations such as oxovanadium (V) (VO ²⁺ ) or oxovanadium (IV) (VO ²⁺ ) are suitable. Particularly suitable salt formers for such salts of racemic or optically pure dihydroliponic acid are: the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, ammonium hydroxide, amines of the general formula NR ₁ R ₂ R ₃ (in which the radicals R ₁ , R ₂ and R _{3 are} identical or different and are hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -oxyalkyl, such as monoethanolamine, diethanolamine, 1-aminopropanol or trometamol (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol), and alkylenediamines an alkylene chain of two to six carbon atoms such as hexamethyleneamine, cyclic amines with four to six carbon atoms such as piperidine, piperazine, pyrrolidine or morpholine, basic amino acids such as lysine or arginine, or aminocarboxylic acid derivatives such as creatine, carnitine, ornithine, choline or taurine. The esters of racemic or enantiomerically enriched or enantiomerically pure dihydroliponic acid are also suitable, for example of the associated linear or branched ones C ₁ to C ₄ alcohols, cyclic C ₅ to C ₇ alcohols (e.g. B. cyclohexanol) or of monoethylene glycol, diethylene glycol or triethylene glycol. Likewise suitable are the corresponding amides from the associated amines of the general formula HNR ₁ R ₂ , in which R ₁ and R ₂ independently of one another are hydrogen, C ₁ - to C ₄ -alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₅ - alkylenediamines or cyclic C ₄ - to C ₅ amines.

Die Herstellung von racemischer Dihydroliponsäure, von optisch reiner R-(-)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure sowie von deren Salzen erfolgt auf bekannte oder analoge Weise. Die Verabreichung der racemischen oder optisch aktiven Dihydroliponsäure oder deren Derivate erfolgt in einer Einzeldosis zwischen 10 mg und 5 g, bevorzugt zwischen 10 mg und 2 g, besonders bevorzugt zwischen 50 mg und 1 g. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise 10 mg bis 5 g, insbesondere 500 mg bis 2 g betragen.The production of racemic dihydrolipoic acid, from optically pure R - (-) - or S - (+) - dihydrolipoic acid and their salts occur on known or analogous way. The administration of the racemic or optically active dihydrolipoic acid or its derivatives takes place in one Single dose between 10 mg and 5 g, preferably between 10 mg and 2 g, particularly preferably between 50 mg and 1 g. The daily dose should be preferably 10 mg to 5 g, in particular 500 mg to 2 g.

Bei der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verwendung hat sich beim Menschen als vorteilhaftes Kriterium für einen deutlichen Effekt der Body Mass Index (BMI) erwiesen, der vorzugsweise < 25 kg/m² sein sollte.In the use proposed according to the invention, the body mass index (BMI), which should preferably be <25 kg / m ^{2, has} proven to be an advantageous criterion for a clear effect in humans.

Gemäß einer bevorzugten Verwendungsvariante soll die Verabreichung der erfindungswesentlichen Dihydroliponsäure(-Derivate) oral erfolgen (bspw. in Form von Tabletten), wobei sich allerdings Zubereitungen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln oder Zusätzen zu sog. Dietary Supplements als besonders geeignet erwiesen haben, da dadurch die "Patient Compliance" positiv beeinflusst wird. Auf bestimmte Darreichungsformen ist die vorliegende Verwendung nicht beschränkt, weshalb beliebige Abmischungen und Kombinationen bspw. mit den üblichen Hilfsstoffen, aber auch anderen kompatiblen Wirkstoffen möglich sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform eignen sich die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Dihydroliponsäure(-Derivate) für eine langfristig angelegte Adipositas-Therapie.According to a preferred use variant, the administration should the dihydrolipoic acid (derivatives) essential to the invention take place orally (e.g. in the form of tablets), although preparations in Form of dietary supplements or additives to so-called Dietary Supplements have proven to be particularly suitable as "Patient Compliance" is positively influenced. Certain Dosage forms, the present use is not restricted, which is why any mixes and combinations, for example with the usual excipients, but also other compatible active ingredients possible are. According to a preferred embodiment, the Dihydrolipoic acid (derivatives) proposed according to the invention for a long-term obesity therapy.

Im Vergleich zur α-Liponsäure ist die Dihydroliponsäure licht-, strahlungs- und temperaturstabil (bei Normaldruck in Temperaturbereichen bis zu mehr als 150°C). Des Weiteren ist auch die Handhabung der bei Normalbedingungen flüssigen Dihydroliponsäure gegenüber dem Feststoff α-Liponsäure erleichtert.In comparison to α-lipoic acid, dihydrolipoic acid is light, radiation and temperature stable (at normal pressure in temperature ranges up to more than 150 ° C). Furthermore, the handling of the Normal conditions liquid dihydroliponic acid compared to the solid α-Lipoic acid relieved.

Ebenso wie α-Liponsäure ist auch Dihydroliponsäure eine körpereigene Verbindung, die in geringen Konzentrationen im Körper allgegenwärtig ist, und deren toxikologische Parameter in den zur hier beschriebenen Anwendung vorgesehenen Dosierungen keine Probleme erwarten lassen (LD_50,p.o.,rat = 576 mg/kg). Ebenso wie α-Liponsäure stellt im übrigen auch Dihydroliponsäure nicht ein Pharmakon im üblichen Sinne, sondern ein natürliches Substrat des Primärstoffwechsels dar. Der Oxidationslabilität der Dihydroliponsäure gegenüber milden Oxidationsmitteln wie Luft oder reinem Sauerstoff kann der Fachmann im übrigen leicht begegnen, so beispielsweise durch Aufbewahrung (bzw. Wirkstoff-Lagerung) unter inertem Schutzgas (Stickstoff, Argon) bzw. durch Aufbringen eines Filmüberzugs auf den zugehörigen Dihydroliponsäure-Tabletten.Just like α-lipoic acid, dihydrolipoic acid is an endogenous compound that is omnipresent in the body in low concentrations and whose toxicological parameters in the dosages provided for the application described here do not cause any problems (LD _{50, po, rat} = 576 mg / kg) , Just like α-lipoic acid, dihydroliponic acid is not a pharmaceutical in the usual sense, but a natural substrate for primary metabolism. The oxidation instability of dihydroliponic acid in relation to mild oxidizing agents such as air or pure oxygen can easily be countered by a person skilled in the art, for example, by storing ( or storage of active ingredients) under inert protective gas (nitrogen, argon) or by applying a film coating on the associated dihydrolipoic acid tablets.

Wie die gemäß den nachfolgenden Beispielen durchgeführte Studie belegt, werden die ohnehin schon positiven Ergebnisse der Verwendung von α-Liponsäure (aus DE-OS 198 18 563, im Beispielsteil zur Verdeutlichung nochmals vergleichend aufgeführt: Tabellen 2 und 4) von der Dihydroliponsäure-Versuchsreihe in fast allen Fällen nochmals übertroffen werden (siehe Beispielsteil: Tabellen 1 und 3): In der therapeutischen Gruppe mit Dihydroliponsäure kam es zu einer Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme von 95 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 107 kcal (BMI < 25 kg/m²) und zu einer durchschnittlichen Körpergewichtsreduzierung von 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.5 kg (BMI < 25 kg/m²). Die zugehörigen Ergebnisse für α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563) lauten 61 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 77 kcal (BMI < 25 kg/m²) bezüglich der Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme, und 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.0 kg (BMI < 25 kg/m²) bezüglich der durchschnittlichen Körpergewichtsverringerung (siehe Tabellen 1 bis 4). As the study carried out according to the following examples shows, the already positive results of the use of α-lipoic acid (from DE-OS 198 18 563, again shown in the example part for clarification: Tables 2 and 4) from the dihydroliponic acid test series in Almost all cases were exceeded again (see example section: Tables 1 and 3): In the therapeutic group with dihydrolipoic acid, there was a reduction in the average food intake of 95 kcal (BMI <25 kg / m ² ) and 107 kcal (BMI <25 kg / m ² ) and an average body weight reduction of 1.5 kg (BMI <25 kg / m ² ) or 3.5 kg (BMI <25 kg / m ² ). The associated results for α-lipoic acid (cf. DE-OS 198 18 563) are 61 kcal (BMI <25 kg / m ² ) and 77 kcal (BMI <25 kg / m ² ) with regard to the reduction in the average food intake, and 1.5 kg (BMI <25 kg / m ² ) or 3.0 kg (BMI <25 kg / m ² ) with regard to the average reduction in body weight (see Tables 1 to 4).

BeispieleExamples

Als Teilnehmer an der Studie wurden 11 männliche und 12 weibliche Probanden im Alter zwischen 29 und 66 Jahren gewonnen. 8 Teilnehmer (3 m, 5 w) hatten einen Body Mass Index (BMI) unter 25 kg/m². 15 Teilnehmer (8 m, 7 w) wiesen einen BMI von über 25 kg/m² auf und waren damit einer Adipositas ersten, zweiten oder dritten Grades zuzuordnen. Eine derartige Unterteilung wurde vorgenommen, um hinsichtlich des Effekts von Dihydroliponsäure zwischen normal- und übergewichtigen Personengruppen differenzieren zu können.11 male and 12 female subjects between the ages of 29 and 66 were enrolled in the study. 8 participants (3 m, 5 w) had a body mass index (BMI) of less than 25 kg / m ² . 15 participants (8 m, 7 w) had a BMI of over 25 kg / m ² and were thus assigned to first, second or third degree obesity. Such a division was made in order to be able to differentiate between normal and overweight groups of people with regard to the effect of dihydrolipoic acid.

Für jeden Probanden wurde in einer initialen Startwoche ("nullte Woche") anhand der normalen Eßgewohnheiten individuelle Tageskostpläne erstellt, die dann in den folgenden acht Testwochen vorgegeben wurden. Während der Studienphase wurden dann die aufgenommenen Nahrungsmengen und jede Abweichung von den Tageskostplänen in persönlichen Ernährungstagebüchern explizit vermerkt. Die Nährstoffberechnungen erfolgten anhand der Herstellerangaben auf den Lebensmittelverpackungen. Einmal je Woche erfolgte eine externe Kontrolle durch Wiegen auf einer geeichten Waage (Genauigkeit der Wägung ±0.5 kg, Durchschnittswerte in Tabelle 2 auf 0.5 kg gerundet).For each subject, in an initial starting week ("zero week") create individual daily diet plans based on normal eating habits, which were then specified in the following eight test weeks. While During the study phase, the amounts of food consumed and any deviation from the daily diet plans in personal Food diaries explicitly noted. The nutrient calculations took place on the basis of the manufacturer's instructions Food packaging. An external one was carried out once a week Check by weighing on a calibrated scale (accuracy of the Weighing ± 0.5 kg, average values in Table 2 rounded to 0.5 kg).

Die Probanden wurden in eine therapeutische Gruppe (TG) und eine Kontrollgruppe (KG) zu 12 (TG) bzw. 11 (KG) Personen aufgeteilt. Die therapeutische Gruppe erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit racemische Dihydroliponsäure in tablettierter Form durch perorale Verabreichung mit einer Einzeldosis zwischen 50 mg und 2 g, vorzugsweise zwischen 150 mg und 1 g. Die damit erreichten Wirkspiegel sollten dann vorzugsweise im Bereich zwischen 20 und 80 mg je kg Körpergewicht liegen. Die Gesamt- Tagesdosis an Dihydroliponsäure sollte vorzugsweise 0.5-6 g betragen. Die Kontrollgruppe (KG) erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit ein oral appliziertes Placebo in Tablettenform.The subjects were divided into a therapeutic group (TG) and a Control group (KG) divided into 12 (TG) or 11 (KG) persons. The therapeutic group received racemic two hours before each meal Dihydrolipoic acid in tablet form by oral administration with a single dose between 50 mg and 2 g, preferably between 150 mg and 1 g. The effective levels achieved with this should then preferably be in Range between 20 and 80 mg per kg body weight. The total Daily dose of dihydrolipoic acid should preferably be 0.5-6 g. The control group (KG) received an oral two hours before each meal applied placebo in tablet form.

Von den 23 Probanden absolvierten 20 (9 m, 11 w; 7 Teilnehmer mit initialem BMI < 25 kg/m², 13 mit initialem BMI < 25 kg/m²) die Studie bis zum Abschluss der achten Testwoche; 11 davon gehörten zur therapeutischen Gruppe (TG) bzw. 9 davon zur Kontrollgruppe (KG). Weder körperliche oder geistige Beschwerden, die kausal auf die Einnahme von Dihydroliponsäure oder Placebo verbunden waren, konnten in den drei gegebenen Fällen als Ursache für den jeweiligen Studienabbruch ausgemacht werden.Of the 23 subjects, 20 (9 m, 11 w; 7 participants with an initial BMI <25 kg / m ² , 13 with an initial BMI <25 kg / m ² ) completed the study by the end of the eighth test week; 11 of these belonged to the therapeutic group (TG) and 9 of them to the control group (KG). Neither physical nor mental complaints, which were causally related to the intake of dihydroliponic acid or placebo, could be identified as the cause of the respective dropout in the three given cases.

Ergebnisse der StudieStudy results

Die Gewichtsveränderung während der Startwoche der Studie (Aufstellen der Tageskostpläne) war bei allen Probanden vernachlässigbar gering (< 0.5 kg); dies entsprach auch der Vorgabe, das Gewicht jedes Teilnehmers in diesem Zeitraum möglichst konstant zu halten. Mit Beginn der ersten Testwoche ergab sich sofort ein signifikanter Unterschied zwischen therapeutischer Gruppe (TG) und Kontrollgruppe (KG), sowohl was die aufgenommene Nahrungsmenge als auch den erzielten Gewichtsverlust innerhalb der beiden Gruppen betraf. Während in der therapeutischen Gruppe die Verabreichung von Dihydroliponsäure (durchschnittliche Tagesdosis: 750 mg in drei Einzeldosen zu je 250 mg) an die Probanden zu einer Verringerung der durchschnittlichen täglichen Nahrungsmittel-Aufnahmemenge (Tabelle 1, Abb. 1) und zu einer Verringerung des durchschnittlichen Körpergewichts (Tabelle 2, Abb. 2) führte, konnten in der Placebo-Gruppe über bloße statistische Schwankungen hinaus keine signifikanten Abweichungen festgestellt werden. Die beiden Trends bezüglich Nahrungsmittel-Aufnahme und Gewichtsreduktion in der therapeutischen Gruppe verfestigten sich im Verlauf der acht Studienwochen. Hinsichtlich der Reduktion der aufgenommenen Kalorienmenge war bei den mit Dihydroliponsäure behandelten bereits nach etwa 2-3 Wochen ein maximaler Effekt feststellbar. In der Kontrollgruppe konnte dagegen keine Reduktion der Kalorienaufnahme beobachtet werden. Bezüglich der Körperfettreduktion konnte in der therapeutischen Gruppe eine mehr oder minder stetige Gewichtsabnahme verzeichnet werden. Bei übergewichtigen Probanden mit BMI < 25 kg/m² war die durchschnittliche Gewichtsabnahme dabei signifikant höher (3.5 kg) als in der Gruppe der normalgewichtigen Testpersonen mit BMI < 25 kg/m² (1.5 kg). Von keiner der Testpersonen aus therapeutischer Gruppe oder Kontrollgruppe wurden Komplikationen physischer oder psychischer Art vermeldet, die sich aus der Einnahme von Tabletten mit dem Supplement Dihydroliponsäure oder dem Placebo ergaben.The change in weight during the start week of the study (preparation of daily diet plans) was negligible in all subjects (<0.5 kg); this also corresponded to the requirement to keep the weight of each participant as constant as possible during this period. At the beginning of the first week of the test, there was a significant difference between the therapeutic group (TG) and the control group (KG), both in terms of the amount of food consumed and the weight loss achieved within the two groups. While in the therapeutic group the administration of dihydrolipoic acid (average daily dose: 750 mg in three individual doses of 250 mg each) to the test subjects reduced the average daily food intake (Table 1, Fig. 1) and reduced the average body weight (Table 2, Fig. 2), no significant deviations were found in the placebo group beyond mere statistical fluctuations. The two trends in food intake and weight loss in the therapeutic group solidified over the eight weeks of the study. With regard to the reduction in the amount of calories consumed, a maximum effect was already detectable after about 2-3 weeks in those treated with dihydroliponic acid. In contrast, no reduction in calorie intake was observed in the control group. Regarding body fat reduction, a more or less steady weight loss was recorded in the therapeutic group. In overweight subjects with BMI <25 kg / m ² , the average weight loss was significantly higher (3.5 kg) than in the group of normal weight test subjects with BMI <25 kg / m ² (1.5 kg). Complications of a physical or psychological nature, which resulted from taking tablets with the dihydroliponic acid supplement or the placebo, were not reported by any of the test subjects from the therapeutic or control group.

Die Zahlen zeigen sehr deutlich den positiven Einfluss der regelmäßigen Einnahme einer therapeutisch verträglichen Dosis von Dihydroliponsäure auf Essverhalten und Körpergewicht von normal- ebenso wie von übergewichtigen Personen. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist, und auch die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure.The numbers clearly show the positive influence of the regular ones Taking a therapeutically tolerated dose of dihydrolipoic acid on eating behavior and body weight from normal as well as from overweight people. It should also be noted that the Comparison with α-lipoic acid according to the extent of weight loss Intake of dihydrolipoic acid is obviously slightly larger, and also the anorective (appetite suppressing) properties of Dihydrolipoic acid are more pronounced than those of α-lipoic acid.

Durch Verabreichung einer galenischen Formulierung von racemischer oder enantiomerenreiner R- oder S-Dihydroliponsäure oder eines biologisch aktiven Dihydroliponsäure-Salzes, -Esters oder -Amids ergab sich - bei vergleichbaren Effekten bezüglich Appetitzügelung und Gewichtsreduktion - eine signifikante Erniedrigung der notwendigen Tagesdosis auf 3 × 200 mg = 600 mg. Dies ist in Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus DE-OS 198 18 563, bei denen für α-Liponsäure und deren galenische Formulierungen dieselben Effekte ermittelt wurden. Zur Herstellung einer entsprechenden galenischen Formulierung geht man zweckmäßig so vor, dass man racemische oder enantiomerenreine R-(-)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure oder ein biologisch aktives Dihydroliponsäure-Salz-, Ester- oder Amidderivat mit 3 Massenäquivalenten mikrokristalliner Carboxymethylcellulose homogen vermischt, anschließend als Hilfsstoffe Magnesiumstearat, Sorbit, Maltodextrin und/oder hochdisperses Kieselgel hinzufügt und die entstandene Mischung schließlich zu Tabletten zu je 800 mg verarbeitet. Der Äquivalent-Gehalt an Dihydroliponsäure je Tablette beträgt 100 mg. Jede Tablette wird zum Schutz von Wirkstoff und anderen Bestandteilen gegen Oxidation (z. B. an Luft) mit einem konventionellen physiologisch verträglichen Filmüberzug versehen. Eine Magensaft-Resistenz dieses Filmüberzugs ist nicht zwingend notwendig.By administering a galenic formulation of racemic or enantiomerically pure R- or S-dihydrolipoic acid or one biologically active dihydrolipoic acid salt, ester or amide themselves - with comparable effects regarding appetite suppression and Weight loss - a significant reduction in the necessary Daily dose to 3 × 200 mg = 600 mg. This is in accordance with the Results from DE-OS 198 18 563, in which for α-lipoic acid and their galenical formulations the same effects were determined. to The preparation of a corresponding galenic formulation goes expediently such that racemic or enantiomerically pure R - (-) - or S - (+) - dihydrolipoic acid or a biologically active Dihydrolipoic acid salt, ester or amide derivative with 3 Mass equivalents of microcrystalline carboxymethyl cellulose homogeneous mixed, then as auxiliary substances magnesium stearate, sorbitol, Maltodextrin and / or highly disperse silica gel and the The resulting mixture is finally processed into 800 mg tablets. The equivalent content of dihydrolipoic acid per tablet is 100 mg. Each tablet is used to protect the active ingredient and other ingredients against oxidation (e.g. in air) with a conventional physiological compatible film cover. A gastric juice resistance this Film coating is not absolutely necessary.

Die vorliegende Erfindung stellt also eine wesentliche Verbesserung auf dem Gebiet der Appetitzügelung und der Körperfettreduktion dar, weil auf die hier beschriebene Weise ohne das Auftreten von gesundheitlich bedenklichen oder das körperliche und geistige Wohlbefinden beeinträchtigenden Nebenwirkungen eine signifikante Reduktion der täglichen Energieaufnahme und eine merkliche Verringerung des Körpergewichts erreicht werden konnten. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563) das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist (Tabelle 2 versus Tabelle 4), während die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure deutlich stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure (Tabelle 1 versus Tabelle 3). Die inter-indivuelle Varianz war wiederum bei den Dihydroliponsäure-Probanden schwächer ausgeprägt als bei den α-Liponsäure-Probanden. Überdies verhält sich Dihydroliponsäure aufgrund der geringen Temperaturlabilität, der nicht vorhandenen Lichtempfindlichkeit und der geringeren Tendenz zur Polymerisation bei der Tablettierung sehr viel unproblematischer als α-Liponsäure. Dagegen ist es bei Dihydroliponsäure ausreichend, die entsprechenden Wirkstoff- Tabletten mit einem konventionellen Filmüberzug zu versehen. Auch der Einsatz von verkapselter Dihydroliponsäure, z. B. mit dem zugehörigen Kapselmaterial aus in der pharmazeutischen Technologie gebräuchlicher Gelatine, ist denkbar. The present invention therefore represents a significant improvement the area of appetite suppression and body fat reduction because on the way described here without the occurrence of health questionable or the physical and mental well-being adverse side effects a significant reduction in daily energy intake and a noticeable reduction in Body weight could be achieved. It should also be noted that that when comparing with α-lipoic acid (cf. DE-OS 198 18 563) the extent weight loss evident after taking dihydrolipoic acid is slightly larger (Table 2 versus Table 4), while the anorective (appetite suppressing) properties of dihydrolipoic acid are significantly more pronounced than those of α-lipoic acid (Table 1 versus table 3). The inter-individual variance was again in the Dihydrolipoic acid subjects were less pronounced than in the α-lipoic acid-subjects. Moreover, dihydrolipoic acid behaves due to the low temperature instability, the nonexistent Photosensitivity and the lower tendency to polymerize tabletting is much less problematic than α-lipoic acid. On the other hand with dihydrolipoic acid, it is sufficient to To provide tablets with a conventional film coating. Also the Use of encapsulated dihydrolipoic acid, e.g. B. with the associated Capsule material from more commonly used in pharmaceutical technology Gelatin is conceivable.

Tabelle 1 Table 1

Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo Average food intake (rounded to whole calories) for all test groups when taking racemic dihydrolipoic acid or placebo

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht.average daily dose per subject: 750 mg dihydrolipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), in single doses of 3 × 250 mg administered.

Tabelle 2 Table 2

Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo Average weight history (rounded to half a kilogram) for all groups of subjects taking racemic dihydrolipoic acid or placebo

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. average daily dose per subject: 750 mg dihydrolipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), in single doses of 3 × 250 mg administered.

Abbildung 1 illustration 1

Dihydroliponsäure vs Placebo: durchschnittliche Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen Dihydrolipoic acid vs placebo: average food intake for all test groups

Abbildung 2 Figure 2

Dihydroliponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen Dihydrolipoic acid vs placebo: Average weight history for all test groups

Tabelle 3 Table 3

Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563) Average food intake (rounded to whole calories) for all test groups when taking racemic α-lipoic acid or placebo (source: DE-OS 198 18 563)

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht.average daily dose per subject: 750 mg α-lipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), in single doses of 3 × 250 mg administered.

Tabelle 4 Table 4

Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563) Average weight profile (rounded to half a kilogram) for all test groups when taking racemic α-lipoic acid or placebo (source: DE-OS 198 18 563)

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. average daily dose per subject: 750 mg α-lipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), in single doses of 3 × 250 mg administered.

Abbildung 3 Figure 3

α-Liponsäure vs Placebo: Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen α-Lipoic acid vs placebo: food intake for all test groups

Abbildung 4 Figure 4

α-Liponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen α-Lipoic acid vs placebo: Average weight history for all test groups

Claims

1. Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(-)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids zur Körpergewichtsreduzierung und/oder zur Verringerung des Appetits.1. Use of racemic dihydrolipoic acid or enantiomerically pure R - (-) - dihydrolipoic acid or enantiomerically pure S - (+) - dihydrolipoic acid or any Mixtures of the enantiomers and / or a corresponding one physiologically acceptable derivative in the form of a salt, ester or amids for body weight reduction and / or Decrease in appetite.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze anorganische Kationen aus der Reihe der Alkali- oder Erdalkalimetalle enthalten.2. Use according to claim 1, characterized in that the Dihydrolipoic acid salts inorganic cations from the series Contain alkali or alkaline earth metals.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze Kationen aus der Reihe Eisen, Kupfer, Zink, Palladium, Vanadium und Selen enthalten.3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the dihydroliponic acid salts cations from the series iron, copper, Contain zinc, palladium, vanadium and selenium.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure-Salze organische Kationen in Form von offenkettigen oder cyclischen Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, komplexen Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium (V) (VO²⁺) oder Oxovanadium (IV) (VO²⁺) enthalten.4. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the dihydroliponic acid salts are organic cations in the form of open-chain or cyclic ammonium compounds such as. As benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium, cyclohexylammonium, complex cations optionally with metallic central atoms such as. B. iron (III), chromium (III) or cobalt (II) and neutral, cationic or anionic ligands such as. B. water, ammonia, carbonyl, cyano or nitroso, or oxocations such as oxovanadium (V) (VO ²⁺ ) or oxovanadium (IV) (VO ²⁺ ).

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Salzbildner Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃, worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl bedeuten, C₂- bis C₅-Alkylendiamine, cyclische C₄- bis C₅-Amine, basische Aminosäuren und Aminocarbonsäure-Derivate verwendet werden.5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that as salt formers hydroxides of alkali and alkaline earth metals, ammonium hydroxide, amines of the general formula NR ₁ R ₂ R ₃ , wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ independently of one another are hydrogen, C ₁ - to C ₄ -alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₅ -alkylenediamines, cyclic C ₄ - to C ₅ -amines, basic amino acids and aminocarboxylic acid derivatives are used.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Amine Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Aminopropanol oder 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, als Alkylendiamine Hexamethylendiamin, als cyclische Amine Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, als basische Aminosäuren Lysin und Arginin sowie als Aminocarbonsäure-Derivate Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin und Taurin eingesetzt werden.6. Use according to claim 5, characterized in that as Amines monoethanolamine, diethanolamine, 1-aminopropanol or 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, as alkylenediamines Hexamethylenediamine, as cyclic amines piperidine, piperazine, Pyrrolidine and morpholine, as basic amino acids lysine and Arginine and as aminocarboxylic acid derivatives creatine, carnitine, Ornithine, choline and taurine can be used.

7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäureester der zugehörigen linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkohole, cyclischen C₅- bis C₇-Alkoholen oder von Monoethylenglykol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol eingesetzt werden.7. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the dihydroliponic esters of the associated linear or branched C ₁ - to C ₄ -alcohols, cyclic C ₅ - to C ₇ -alcohols or of monoethylene glycol, diethylene glycol or triethylene glycol are used.

8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäureamide der zugehörigen Amine der allgemeinen Formel HNR₁R₂ eingesetzt werden, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl, C₂- bis C₅-Alkylendiamine oder cyclischen C₄- bis C₅- Amine bedeuten.8. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the dihydrolipoxamides of the associated amines of the general formula HNR ₁ R ₂ are used, wherein R ₁ and R ₂ independently of one another are hydrogen, C ₁ - to C ₄ -alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₅ -alkylenediamines or cyclic C ₄ - to C ₅ -amines.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dihydroliponsäure bzw. das Derivat in einer Tagesdosis von 10 mg bis 5 g, vorzugsweise 500 mg bis 2 g, bezogen auf die freie Säure verabreicht wird.9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized characterized in that the dihydrolipoic acid or the derivative in a daily dose of 10 mg to 5 g, preferably 500 mg to 2 g, based on the free acid is administered.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen erfolgt.10. Use according to one of claims 1 to 9, characterized characterized that the administration over a period of at least two weeks.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Einzeldosen zwischen 10 mg und 2 g, besonders bevorzugt zwischen 50 mg und 1 g, verabreicht werden.11. Use according to one of claims 1 to 10, characterized characterized that single doses between 10 mg and 2 g, particularly preferably between 50 mg and 1 g.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung an Menschen mit einem Body Mass Index (BMI) < 25 kg/m² erfolgt.12. Use according to one of claims 1 to 11, characterized in that the administration to people with a body mass index (BMI) <25 kg / m ² .

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung peroral erfolgt.13. Use according to one of claims 1 to 12, characterized characterized that the administration is oral.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung in Form eines Nahrungsergänzungsmittels oder Nahrungsergänzungsmittel- Zusatzes erfolgt.14. Use according to one of claims 1 to 13, characterized characterized that the administration in the form of a Dietary Supplement or Dietary Supplement Addition is done.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Form einer Adipositas-Therapie.15. Use according to one of claims 1 to 14 in the form of a Obesity therapy.