DE10062305C2 - Process for the production of formylphenylboronic acids - Google Patents
Process for the production of formylphenylboronic acidsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren der Formel (I):
The invention relates to a process for the preparation of formylphenylboronic acids of the formula (I):
Ortho-, meta- und para-Formylphenylboronsäuren sind vielseitige Bausteine in der organischen Synthese und wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von Wirkstoffen der agrochemischen und pharmazeutischen Industrie, vor allem aber sind die Verbindungen als Enzymstabilisatoren, -inhibitoren und Bakterizide von hoher Effizienz und Bedeu tung.Ortho-, meta- and para-formylphenylboronic acids are versatile building blocks in organic synthesis and important intermediates in the synthesis of active ingredients in the agrochemical and pharmaceutical industries but above all, the compounds as enzyme stabilizers, inhibitors and bactericides are of high efficiency and importance tung.
Trotz des durch die genannten Anwendungen bestehenden hohen, wirtschaftlichen Interesses an diesen Verbin dungen sind nur wenige und zudem teure Herstellwege in der Literatur beschrieben.Despite the high economic interest in this connection due to the applications mentioned only a few and expensive manufacturing methods are described in the literature.
Boronsäuren werden ganz allgemein durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen (z. B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganylen) mit Bortrihalogeniden oder Borsäuretrialkylestern hergestellt. Aufgrund der Re aktivität der Formylgruppe gegenüber Organometallverbindungen ist diese Vorgehensweise bei der Herstellung von For mylphenylboronsäuren nur dann möglich, wenn die Formylgruppe vorher entsprechend geschützt wird. Als Rohstoffe sind daher p-Halogenbenzaldehyde einzusetzen, die beispielsweise acetalisiert und anschließend zum metallorganischen Reagenz umgesetzt werden.Boronic acids are generally generated by the implementation of organometallic compounds (e.g. Grignard Compounds or lithium organyls) with boron trihalides or trialkyl borates. Due to the Re Activity of the formyl group against organometallic compounds is this procedure in the production of For mylphenylboronic acids only possible if the formyl group is protected beforehand. As raw materials p-Halogenbenzaldehyde are therefore to be used, for example acetalized and then to organometallic Reagent are implemented.
Nöth et al. ("Chem. Ber.", 1990, 1841-1843) setzen p-Brombenzaldehyd zum Diethylacetal um, grignardisieren mit Magnesium-Spänen in Tetrahydrofuran (THF) und erhalten nach Umsetzung mit Tri-n-butylborat Formylphenylbo ronsäure in einer Ausbeute von 70%. Nachteilig an dieser Synthese ist der hohe Preis von Brombenzaldehyd, verglichen mit Chlorbenzaldehyd, die Notwendigkeit einer Ultraschallaktivierung bei der Grignard-Herstellung und der Einsatz des teuren Tributylborats; außerdem sind aufwendige Reinigungsprozeduren zu durchlaufen (u. a. durch das Hydrolysepro dukt 1-Butanol).Noeth et al. ("Chem. Ber.", 1990, 1841-1843) convert p-bromobenzaldehyde to the diethylacetal, grignardize with magnesium shavings in tetrahydrofuran (THF) and obtained after reaction with tri-n-butylborate formylphenylbo ronic acid in a yield of 70%. The disadvantage of this synthesis is the high price of bromobenzaldehyde compared with chlorobenzaldehyde, the need for ultrasound activation in Grignard production and the use of expensive tributyl borates; In addition, complex cleaning procedures have to be carried out (including by the hydrolysis pro ducts 1-butanol).
Jendralla et al. ("Liebigs Ann.", 1995, 1253-1257) erreichen durch Verfahrensverbesserungen bei der gleichen Synthesesequenz immerhin eine Verbesserung auf 78%; auch hier bleiben allerdings vorstehend genannte Nachteile un verändert bestehen.Jendralla et al. ("Liebigs Ann.", 1995, 1253-1257) achieve by process improvements in the same Synthesis sequence after all an improvement to 78%; here too, however, the above-mentioned disadvantages remain changed exist.
Deutlich bessere Ausbeuten (bis zu 99%) erreichen Kobayashi et al. durch Umsetzung des Brombenzaldehyd- Diethylacetals mit n-Butyllithium und Reaktion mit Triisopropylborat; gegen ein wirtschaftlich interessantes Verfahren sprechen hier allerdings die hohen Preise von Brombenzaldehyd, Triisopropylborat und Butyllithium.Kobayashi et al. Achieve significantly better yields (up to 99%). by reacting the bromobenzaldehyde Diethylacetals with n-butyllithium and reaction with triisopropyl borate; against an economically interesting process However, the high prices of bromobenzaldehyde, triisopropyl borate and butyllithium speak here.
Es bestand daher das Bedürfnis, ein Verfahren zur Herstellung von Formylphenylboronsäuren zu entwickeln, das von kommerziell leicht erhältlichen und günstigen Ausgangsverbindungen ausgeht und die Zielprodukte durch Um setzung mit billigen Borverbindungen in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten zugänglich macht.There was therefore a need to develop a process for the production of formylphenylboronic acids, that starts from commercially available and inexpensive starting compounds and the target products by Um setting with cheap boron compounds in good yields and high purities.
Es wurde zunächst festgestellt, daß die benötigten Grignard-Verbindungen aus verschiedenen Chlorbenzalde hyd-Acetalen durch Umsetzung mit Magnesium in verschiedenen Ethern nach Methoden des Standes der Technik nicht zugänglich sind.It was first found that the required Grignard compounds were from various chlorobenzalde hyd-acetals by reaction with magnesium in various ethers by methods of the prior art are not are accessible.
In der nicht vorveröffentlichten, deutschen Anmeldung DE-A-199 60 866 wurde gefunden, daß durch Zusatz von Übergangsmetall-Katalysatoren und gleichzeitige mechanische Aktivierung des Magnesiums die Grignard-Verbin dungen in guten Ausbeuten erhalten werden können. Nach Umsetzung mit Trimethylborat resultieren die korrespondie renden Formylphenylboronsäuren in guten Ausbeuten. Hierbei handelt es sich um eine wirtschaftlich sehr interessante Herstellungsmethode, die allerdings, bedingt durch die erforderliche, mechanische Aktivierung des Magnesiums, hohe In vestitionen erfordert und hohe Anforderungen an den Anlagenbau stellt. Gleichzeitig enthalten die Produkte Spuren der verwendeten Übergangsmetalle im ppm-Bereich, die je nach Anwendung (Pharma, Enzyminhibitoren) aufwendig und quantitativ entfernt werden müssen.In the unpublished German application DE-A-199 60 866 it was found that by addition of transition metal catalysts and simultaneous mechanical activation of the magnesium Grignard verbin can be obtained in good yields. After reaction with trimethyl borate, the corresponding results formylphenylboronic acids in good yields. This is an economically very interesting one Manufacturing method, which, however, due to the required mechanical activation of the magnesium, high In requires investments and places high demands on plant engineering. At the same time, the products contain traces of used transition metals in the ppm range, which depending on the application (pharmaceuticals, enzyme inhibitors) complex and must be removed quantitatively.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Her stellung von Formylphenylboronsäuren, ausgehend von kommerziell leicht erhältlichen und günstigen Ausgangsverbin dungen, zur Verfügung zu stellen, das ohne die Verwendung von Übergangsmetallkatalysatoren und ohne hohe Investi tionen in den Anlagenbau auskommt. Gleichzeitig soll das Verfahren die Produkte in möglichst hohen Ausbeuten und Reinheiten liefern.The object of the present invention was therefore to produce a simple and economical process Provision of formylphenylboronic acids, starting from commercially available and inexpensive starting compounds to provide that without the use of transition metal catalysts and without high investment in plant construction. At the same time, the process should produce the products in the highest possible yields Deliver purity.
Das erfindungsgemäße Verfahren löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formylp
henylboronsäuren der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von geschützten Chlorbenzaldehyden der allgemeinen
Formel (II) mit Lithiummetall in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (III) und anschliessender
Umsetzung mit einer Borverbindung der Formel BY3 zu Verbindungen der Formel (I):
The process according to the invention achieves this object and relates to a process for the preparation of formylphenylboronic acids of the general formula (I) by reacting protected chlorobenzaldehydes of the general formula (II) with lithium metal in an inert solvent to give compounds of the formula (III) and subsequent reaction with a Boron compound of formula BY 3 to compounds of formula (I):
worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxy- oder C1-C5-Dialkylaminogruppe, Halogen oder eine C1-
C6-Alkylthiogruppe steht, R steht für H, oder einen C1-C5-Alkyl- oder C1-C5-Alkoxyrest, Der Rest CHX2 ist vorzugs
weise ein Acetal der Formel (IV) oder (V):
wherein Y represents a straight-chain or branched C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 5 dialkylamino group, halogen or a C 1 - C 6 alkylthio group, R represents H, or a C 1 -C 5 alkyl - or C 1 -C 5 alkoxy radical, the radical CHX 2 is preferably an acetal of the formula (IV) or (V):
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl oder Phenyl haben, oder R1
und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, aliphatischen oder aromatischen Ring bilden oder ein Oxazolidin der For
mel (V):
wherein R 1 to R 4 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 12 alkyl or phenyl, or R 1 and R 2 together form a 5- or 6-membered, aliphatic or aromatic ring or an oxazolidine For mel (V):
oder ein Aminal der Formel (VII):
or an aminal of formula (VII):
worin R1 bis R4 wie vorstehend definiert ist und R5 und R' die Bedeutung C1-C6-Alkyl oder Aryl haben.wherein R 1 to R 4 is as defined above and R 5 and R 'are C 1 -C 6 alkyl or aryl.
Als Ausgangsverbindungen der Formel (II) können geschützte ortho-, meta- oder para-Chlorbenzaldehyde ein gesetzt werden, wobei aufgrund der sterisch gehinderten ortho-Position bessere Ausbeuten beim Einsatz von meta- oder para-Chlorbenzaldehyden erzielt werden können.Protected ortho-, meta- or para-chlorobenzaldehydes can be used as starting compounds of the formula (II) be set, with the sterically hindered ortho position better yields when using meta or para-chlorobenzaldehydes can be achieved.
Obwohl das erfindungsgemäß verwendete Lithiummetall, bezogen auf seine Masse, ein teurer Rohstoff ist, so ist der Preisunterschied zu Magnesium, bezieht man sich auf die eingesetzten Stoffmengen, vernachlässigbar gering. Das Metall wird im vorliegenden Verfahren als Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt und mit dem geschützten Chlorbenzaldehyd zur Reaktion gebracht.Although the lithium metal used according to the invention, based on its mass, is an expensive raw material, it is the price difference to magnesium, if you refer to the amount of substance used, is negligible. The Metal is in the present process as powder, swarf, sand, granules, pieces, bars or in another form in one submitted suitable solvent and reacted with the protected chlorobenzaldehyde.
Geeignete, inerte Lösungsmittel sind alle solche, die unter den erfindungsgemäßen Bedingungen weder mit Lit hiummetall noch mit dem entstehenden, lithiierten Aromaten reagieren, besonders aliphatische oder aromatische Ether oder Kohlenwasserstoffe, wie z. B. THF, Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Toluol, Cyclohexan oder Di oxan oder Gemische der in Frage kommenden inerten Lösungsmittel.Suitable, inert solvents are all those which, under the conditions according to the invention, do not contain Lit hium metal still react with the resulting, lithiated aromatics, especially aliphatic or aromatic ethers or hydrocarbons such as B. THF, diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, toluene, cyclohexane or di oxane or mixtures of the inert solvents in question.
Die Umsetzung von Lithiummetall mit geschützten Chlorbenzaldehyden wird bei Temperaturen zwischen -100 und +35°C durchgeführt, da bei niedrigeren Temperaturen die Reaktion zu langsam verläuft, bei höheren Tem peraturen aber die entstehenden Lithiumaryle, beispielsweise die Acetal-, Aminal- oder Oxazolidin-Funktionalität an greifen und spalten. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen daher im Bereich von -70 bis +10°C, besonders bevor zugt -55 bis +5°C.The reaction of lithium metal with protected chlorobenzaldehydes is carried out at temperatures between -100 and + 35 ° C because the reaction is too slow at lower temperatures, at higher temperatures but temperatures to the resulting lithium aryls, for example the acetal, aminal or oxazolidine functionality grab and split. Preferred reaction temperatures are therefore in the range from -70 to + 10 ° C, especially before moves -55 to + 5 ° C.
Die Umsetzung von Lithium mit Verbindungen der Formel (II) ist im allgemeinen nach 3 bis 18 Stunden, ins besondere in 4 bis 10, vollständig abgelaufen; in einigen Fällen kann - je nach Natur des eingesetzten, geschützten Chlor benzaldehyds und des verwendeten Lösungsmittels - die Reaktion deutlich langsamer verlaufen, wodurch schlechte Zeitausbeuten resultieren. Die Geschwindigkeit des Ablaufs dieser Reaktion kann durch die Gegenwart von organischen Redoxkatalysatoren, wie Biphenyl, Naphthalin oder anderen organischen Verbindungen erheblich gesteigert werden, die vom Li-Metall rasch Elektronen aufnehmen und diese schnell und effizient auf die C,Cl-Bindung des geschützten Chlor benzaldehyds übertragen. Die Redoxkatalysatoren werden in Mengen zwischen 0 und 5 mol-% zugesetzt.The reaction of lithium with compounds of formula (II) is generally after 3 to 18 hours, ins particular in 4 to 10, completely expired; in some cases - depending on the nature of the protected chlorine used benzaldehyde and the solvent used - the reaction is significantly slower, causing bad Time yields result. The rate of this reaction can be determined by the presence of organic Redox catalysts such as biphenyl, naphthalene or other organic compounds can be increased significantly Electrons quickly take up from the Li metal and transfer them quickly and efficiently to the C, Cl bond of the protected chlorine transfer benzaldehyde. The redox catalysts are added in amounts between 0 and 5 mol%.
Das molare Verhältnis von Lithium-Verbindung der Formel (II) liegt üblicherweise im Bereich von 1,9 : 1 bis 8 : 1; es können allerdings auch größere Überschüsse eingesetzt werden, wenn dies z. B. aus apparativen Gründen vor teilhaft ist, z. B. in Umpumpapparaturen.The molar ratio of lithium compound of the formula (II) is usually in the range from 1.9: 1 to 8: 1; however, larger surpluses can also be used if this is the case, for. B. for apparatus reasons is partial, e.g. B. in pumping equipment.
Die Konzentration der Lithiumverbindung im Lösungsmittel kann zwischen 0,5 und 50% betragen; bevorzugt sind 5 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 30 Gew.-%. Der geschützte Chlorbenzaldehyd kann entweder dosiert werden oder (vor allem bei größeren Li-Stücken) vollständig vorgelegt werden.The concentration of the lithium compound in the solvent can be between 0.5 and 50%; prefers are 5 to 35% by weight, particularly preferably 15 to 30% by weight. The protected chlorobenzaldehyde can either be dosed will be presented or (especially with larger Li pieces).
Die Umsetzung der resultierenden Lithiumorganyle der Formel (III) mit den Borverbindungen wird zur Erzie lung hoher Selektivitäten bei niedrigen Temperaturen zwischen +20 und -110°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 0 und -80°C durchgeführt. Dabei kann entweder so verfahren werden, daß die Borverbindungen als Flüssigkeiten oder Lösun gen zu der Lösung des Lithiumorganyls dosiert werden oder indem die Lösung des Lithiumorganyls zu der (gegebenen falls als Lösung in Kohlenwasserstoffen oder Ethern vorgelegten) vorgelegten Borverbindung dosiert wird. Zweckmäßi gerweise wird ein geringer Überschuß, insbesondere ein Überschuß im Bereich von 5 bis 50%, an Borverbindung einge setzt.The reaction of the resulting lithium organyls of the formula (III) with the boron compounds becomes an ore high selectivities at low temperatures between +20 and -110 ° C, preferably between 0 and -80 ° C. This can either be done so that the boron compounds as liquids or solutions to the solution of the lithium organyl or by adding the solution of the lithium organyl to the (given if dosed as a solution in hydrocarbons or ethers) submitted boron compound. Zweckmäßi a slight excess, in particular an excess in the range from 5 to 50%, of boron compound is occasionally added puts.
Als geeignete Borverbindungen können beispielsweise Borhalogenide, wie BBr3 oder BCl3 oder Borsäureester, wie z. B. Trimethylborat, Triisopropylborat oder Tributylborat eingesetzt werden; ebenso können gemischte Halogen borsäureester verwendet werden.Suitable boron compounds, for example boron halides, such as BBr 3 or BCl 3 or boric acid esters, such as. B. trimethyl borate, triisopropyl borate or tributyl borate; mixed halogen boric acid esters can also be used.
Nach dem Auftauen der Reaktionsmischungen auf Raumtemperatur sind verschiedene Aufarbeitungsmethoden geeignet, beispielsweise Hydrolyse durch Zugabe von Wasser; Einstellen des pH-Wertes in einen leicht sauren Bereich (2,5-6,5); Abdestillieren der Lösungsmittel; Filtration und Trocknung des Produkts. Ist es aus wirtschaftlichen Gründen von Interesse, das bei der Lithiierung eingesetzte Lösungsmittel in wasserfreier Form zu erhalten und dieses so direkt wieder in der Lithiierung einzusetzen, so kann dieses auch aus der Reaktionsmischung unter gleichzeitigem Zusatz eines höhersiedenden Lösungsmittels destillativ gewonnen werden; beispielsweise kann Diethylether durch Cyclohexan oder THF durch Toluol ersetzt werden.After thawing the reaction mixtures to room temperature, there are various work-up methods suitable, for example hydrolysis by adding water; Adjust the pH in a slightly acidic range (2.5-6.5); Distilling off the solvents; Filtration and drying of the product. It is for economic reasons of interest to get the solvent used in the lithiation in anhydrous form and this directly to use again in the lithiation, this can also from the reaction mixture with the simultaneous addition of a higher boiling solvent can be obtained by distillation; for example, diethyl ether by cyclohexane or THF to be replaced by toluene.
Vor der Abtrennung der Formylphenylboronsäuren vom Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation, sollten wasserlösliche Lösungsmittel, wie THF zweckmäßigerweise z. B. durch Destillation abge trennt werden, da ansonsten die Löslichkeit der Produkte in Wasser erhöht und die Ausbeuten entsprechend erniedrigt werden. Der pH der Hydrolysemischung ist zunächst im alkalischen Bereich und wird vor der Gewinnung des Produkts bzw. vor dem Abdestillieren wasserlöslicher Lösungsmittel auf einen Wert im Bereich von 7,5 bis 1,0 gestellt, um Ne benreaktionen, wie z. B. Cannizzaro-Reaktionen, zu verhindern; bevorzugt sind dabei pH-Bereiche zwischen 6,0 und 3,0, besonders bevorzugt der jeweilige pH der freien Boronsäure.Before the formylphenylboronic acids are separated off from the reaction mixture, for example by filtration or centrifugation, water-soluble solvents such as THF should be conveniently e.g. B. abge by distillation are separated, since otherwise the solubility of the products in water is increased and the yields are reduced accordingly become. The pH of the hydrolysis mixture is initially in the alkaline range and is before the product is obtained or before distilling off water-soluble solvents to a value in the range from 7.5 to 1.0 in order to Ne benreactions, such as. B. Cannizzaro reactions; pH ranges between 6.0 and 3.0 are preferred, the particular pH of the free boronic acid is particularly preferred.
Die Filtration oder Zentrifugation der Produkte wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von -10 bis +75°C durchgeführt.The filtration or centrifugation of the products is expediently carried out at temperatures in the range from -10 up to + 75 ° C.
Die Trocknung der anfallenden Formylphenylboronsäuren muß aufgrund deren Oxidationsempfindlichkeit un ter Schutzgas und im Vakuum und bei milden Temperaturen durchgeführt werden.The drying of the resulting formylphenylboronic acids must be un because of their sensitivity to oxidation inert gas and in a vacuum and at mild temperatures.
Das Produkt fällt bei stetem Arbeiten unter Schutzgas in sehr reiner Form an (< 99%, HPLC a/a) und kann di rekt weiterverwendet werden.The product is obtained in constant purity under protective gas in a very pure form (<99%, HPLC a / a) and can di can be used directly.
Für spezielle Anwendungen sind Aufreinigungen erforderlich, die z. B. durch Auflösen in Natronlauge bei 0-30°C, Extraktion mit Toluol oder einem anderen Kohlenwasserstoff oder Ether und nachfolgendes Ausfällen durch Ansäuern vorgenommen werden können. Derartige, geeignete Aufreinigungsmethoden sind beispielsweise in der deut schen, nicht vorveröffentlichten Anmeldung DE-A-100 32 017.1 beschrieben.Purifications are required for special applications. B. by dissolving in sodium hydroxide solution 0-30 ° C, extraction with toluene or another hydrocarbon or ether and subsequent precipitation by Acidification can be made. Such, suitable purification methods are for example in the German described, not prepublished application DE-A-100 32 017.1.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:The process according to the invention is to be illustrated by the following examples, without the invention limit to:
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 53,6 g 4-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 2 h Nachrühren wird auf -70°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 31,2 g Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz auftauen. Bei 0°C werden 250 g Wasser zugegeben und der pH mit 26,5 g HCl 36% auf 4,5 eingestellt. Das wasserfeuchte THF wird im leichten Vakuum möglichst vollständig abdestilliert. Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C abge saugt. Das Produkt wird mit wenig Eiswasser gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die Aus beute an reiner 4-Formylphenylboronsäure beträgt 34,5 g (92,1%).3.52 g of lithium chips and 180 g of THF are placed at -50 ° C. 53.6 g of 4-chlorobenzaldehyde diethylacetal are added dropwise in 90 min. After stirring for a further 2 h, the mixture is cooled to -70 ° C. and 31.2 g at this temperature Trimethylborate dissolved in 60 ml of THF was added dropwise in 15 min. The batch is allowed to thaw overnight. Be at 0 ° C 250 g of water are added and the pH is adjusted to 4.5 with 26.5 g of HCl 36%. The water-moist THF becomes light Vacuum distilled off as completely as possible. The resulting suspension is cooled to 10 ° C and abge at 10 ° C sucks. The product is washed with a little ice water and dried at 40 ° C in a gentle stream of nitrogen. The out Prey of pure 4-formylphenylboronic acid is 34.5 g (92.1%).
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 46,1 g 4-Chlorbenzaldehyd-Ethylenglykola cetal werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 4 h Nachrühren wird auf -70°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 31,2 g Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz auftauen. Bei 0°C wer den 250 g Wasser zugegeben und der pH mit 26,5 g HCl 36% auf 4,5 eingestellt. Das wasserfeuchte THF wird im leich ten Vakuum möglichst vollständig abdestilliert. Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C ab gesaugt. Das Produkt wird mit wenig Eiswasser gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die Ausbeute an reiner 4-Formylphenylboronsäure beträgt 32,1 g (85,7%); die etwas geringere Ausbeute als im ersten Expe riment erklärt sich durch das Spaltprodukt Glykol, das die Löslichkeit des Produkts in der wäßrigen Phase erhöht. 3.52 g of lithium chips and 180 g of THF are placed at -50 ° C. 46.1 g of 4-chlorobenzaldehyde ethylene glycol cetal are added dropwise in 90 min. After stirring for a further 4 h, the mixture is cooled to -70 ° C. and at this temperature 31.2 g of trimethyl borate dissolved in 60 ml of THF were added dropwise in 15 min. The batch is allowed to thaw overnight. At 0 ° C who added to the 250 g of water and the pH adjusted to 4.5 with 26.5 g of HCl 36%. The water-moist THF becomes light distilled the vacuum as completely as possible. The resulting suspension is cooled to 10 ° C and at 10 ° C sucked. The product is washed with a little ice water and dried at 40 ° C in a gentle stream of nitrogen. The Yield of pure 4-formylphenylboronic acid is 32.1 g (85.7%); the slightly lower yield than in the first expe riment is explained by the cleavage product glycol, which increases the solubility of the product in the aqueous phase.
Die Herstellung der Lithiumverbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt; allerdings wurde in diesem Fall eine 1 : 1-Mischung aus THF und Toluol als Lösungsmittel verwendet. Die resultierende Li-Verbindung wurde mit 1,2 Äquivalenten einer käuflichen Lösung von BCl3 in Toluol bei -70°C umgesetzt. Die Ausbeute an 4-Formylphenyl boronsäure betrug hier 79%.The lithium compound was prepared analogously to Example 1; however, a 1: 1 mixture of THF and toluene was used as the solvent in this case. The resulting Li compound was reacted with 1.2 equivalents of a commercial solution of BCl 3 in toluene at -70 ° C. The yield of 4-formylphenyl boronic acid was 79% here.
Beispiel 2 wurde unter Zusatz von 0,2 mol-% Biphenyl wiederholt, wodurch die Nachrührzeit auf 2 h halbiert werden konnte. Die Ausbeute betrug hier 89%.Example 2 was repeated with the addition of 0.2 mol% of biphenyl, which halved the stirring time to 2 h could be. The yield here was 89%.
Die Herstellung der Li-Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 im Lösungsmittel Toluol unter Zusatz von 0,25% Biphenyl durchgeführt; die Nachrührzeit mußte auf 14 h erhöht werden. Ausbeute 83%.The Li compound was prepared analogously to Example 2 in the solvent toluene with addition performed by 0.25% biphenyl; the stirring time had to be increased to 14 h. Yield 83%.
Ausgehend von 3-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal wurde analog zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von 91,5% 3- Formylphenylboronsäure erhalten:Starting from 3-chlorobenzaldehyde diethylacetal, analogously to Example 1, 3- in a yield of 91.5% Obtain formylphenylboronic acid:
Ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd-Diethylacetal wurde analog zu Beispiel 1 in einer Ausbeute von nur 79% 2-Formylphenylboronsäure erhalten.Starting from 2-chlorobenzaldehyde diethylacetal, analogously to Example 1, the yield was only 79% Obtained 2-formylphenylboronic acid.
Vorgelegt werden 3,52 g Lithiumspäne und 180 g THF bei -50°C. 53,7 g 3-Chlorbenzaldehyd-N,N'-dimethyle thylendiaminal (255 mmol) werden in 90 min zugetropft. Nach weiteren 2 h Nachrühren wird auf -50°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 31,2 g Trimethylborat gelöst in 60 ml THF in 15 min zugetropft. Über Nacht läßt man den Ansatz auftauen. Bei 0°C werden 290 g Wasser zugegeben und der pH mit 36,9 g HCl 37% auf 3,9 eingestellt. Das wasser feuchte THF wird im leichten Vakuum möglichst vollständig abdestilliert (bei Normaldruck, um vollständige Spaltung des Aminals zu gewährleisten). Die resultierende Suspension wird auf 10°C abgekühlt und bei 10°C abgesaugt. Das Pro dukt wird mit Eiswasser sorgfältig gewaschen und bei 40°C im leichten Stickstoffstrom getrocknet. Die Ausbeute an rei ner 3-Formylphenylboronsäure beträgt 34,5 g (92,1%).3.52 g of lithium chips and 180 g of THF are placed at -50 ° C. 53.7 g of 3-chlorobenzaldehyde-N, N'-dimethyl Ethylenediaminal (255 mmol) are added dropwise in 90 min. After stirring for a further 2 h, the mixture is cooled to -50 ° C. and at this temperature, 31.2 g of trimethyl borate dissolved in 60 ml of THF were added dropwise in 15 min. The approach is left overnight thawing. 290 g of water are added at 0 ° C. and the pH is adjusted to 3.9 with 36.9 g of 37% HCl. The water moist THF is distilled off as completely as possible in a slight vacuum (at normal pressure to ensure complete cleavage of the terminal). The resulting suspension is cooled to 10 ° C. and suction filtered at 10 ° C. The pro the product is carefully washed with ice water and dried at 40 ° C in a gentle stream of nitrogen. The yield of rice ner 3-formylphenylboronic acid is 34.5 g (92.1%).
Claims (12)
worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkoxygruppe, C1-C5-Dialkylaminogruppe, Halogen oder eine C1-C6-Alkylthiogruppe steht, R steht für H, einen C1-C5-Alkyl- oder einen C1-C5-Alkoxyrest, Der Rest CHX2 ist vorzugsweise ein Acetal der Formel (IV) oder (V):
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff, C1-C12-Alkyl oder Phenyl haben, oder R1 und R2 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, aliphatischen oder aromatischen Ring bilden
oder ein Oxazolidin der Formel (V):
oder ein Aminal der Formel (VII):
worin R1 bis R4 wie vorstehend definiert ist und R5 und R' die Bedeutung C1-C6-Alkyl oder Aryl haben.1. A process for the preparation of formylphenylboronic acids of the general formula (I) by reacting protected chlorobenzaldehydes of the general formula (II) with lithium in an inert solvent to form compounds of the formula (III) and then reacting with a boron compound of the formula BY 3 Compounds of formula (I):
wherein Y represents a straight-chain or branched C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 5 dialkylamino group, halogen or a C 1 -C 6 alkylthio group, R represents H, a C 1 -C 5 alkyl or a C 1 -C 5 alkoxy radical, the radical CHX 2 is preferably an acetal of the formula (IV) or (V):
wherein R 1 to R 4 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 12 alkyl or phenyl, or R 1 and R 2 together form a 5- or 6-membered, aliphatic or aromatic ring
or an oxazolidine of formula (V):
or an aminal of formula (VII):
wherein R 1 to R 4 is as defined above and R 5 and R 'are C 1 -C 6 alkyl or aryl.
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Effective date: 20140701 |