DE10056351A1 - Pharmazeutisches Präparat - Google Patents

Abstract

Um die Wirksamkeit von pharmazeutischen Präparaten, die omega-3 Fettsäuren enthalten, bei der Behandlung und Prävention verschiedener Krankheiten, zu verbessern, wird vorgeschlagen, daß das pharmazeutische Präparat neben den omega-3 Fettsäuren mindestens eine weitere pharmakologisch wirksame Substanz enthält.

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das omega-3 Fettsäuren enthält.

Die Klasse der omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren hat in den vergangenen Jahren Interesse bei der Therapie und Prä­ vention einer Reihe verschiedener Erkrankungen hervorgerufen.

Diese Fettsäuren sind langkettige, mehrfach ungesättigte Car­ bonsäuren. In dieser Gruppe von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (polyunsaturated fatty acids, PUFA) werden zwei große Familien unterschieden:

Die n-6 PUFA oder omega-6 Fettsäuren stammen in der menschli­ chen Ernährung zumeist aus Pflanzenölen, die n-3 PUFA oder omega-3 Fettsäuren dagegen stammen in der heutigen westlichen Diät hauptsächlich aus Fischölen. Die Namen der Fettsäuren ergeben sich aus der Position der ersten Doppelbindung vom terminalen Ende des Kohlenstoffgerüstes her gezählt.

Der menschliche Körper ist nicht in der Lage, Fettsäuren mit Doppelbindungen jenseits des neunten Kohlenstoffatoms zu syn­ thetisieren. Somit sind die Stammsäuren dieser Familien es­ sentielle Fettsäuren. Beide Gruppen der mehrfach ungesättig­ ten Fettsäuren sind wichtig für die Aufrechterhaltung der Ge­ sundheit und beide müssen mit der Nahrung aufgenommen werden.

Linolsäure ist die Stammsäure der n-6 PUFA. Sie ist zur Zeit ausreichend in der durchschnittlichen amerikanischen oder westeuropäischen Nahrung enthalten, und sie ist eine der wichtigsten Fettsäuren in den meisten Pflanzenölen. Die Li­ nolsäure kann im menschlichen Körper zur Arachidonsäure ver­ längert und desaturiert werden, dem Vorläufer von Prostaglandinen und Leukotrienen. Dies sind die oxydierten Produkte der Reaktionen von Arachidonsäure mit Cyclooxygenase oder der 5-Lipooxygenase.

α-Linolensäure ist die Stammsäure der n-3 PUFA. Sie kann nur in den Chloroplasten von Blättern, Algen und Phytoplankton durch Desaturierung von Linolsäure gebildet werden. Über die Aufnahme von Phytoplankton durch höhere Meereslebewesen tre­ ten diese Fettsäuren in die Nahrungskette ein und erreichen so den Menschen. Die Elongation und Desaturierung zu Eicosa­ pentaensäure und Docosahexaensäure erfolgt im tierischen Or­ ganismus und auch im Menschen.

Die α-Linolensäure findet sich in einigen Pflanzenölen in meßbaren Mengen, so zum Beispiel in Leinensamenöl und Soyaöl; einige Moose und Farne sind weitere Produzenten dieser Fett­ säuren.

Doch die wichtigste Quelle für diese Fettsäuren sind Phyto­ plankton und Zooplankton sowie, für den Menschen, die sich von diesen Organismen ernährenden höheren Meereslebewesen. Der menschliche Körper kann aus α-Linolensäure durch Desatu­ rieren und Elongation Eicosapentaensäure (EPA) und Docosa­ hexaensäure (DHA) bilden, diese Synthese ist jedoch sehr langsam.

Durch den biochemischen Mechanismus der Hemmung oder Verdrän­ gung einer Verstoffwechslung von omega-6 Fettsäuren, insbe­ sondere der Arachidonsäure lassen sich viele der Effekte der omega-3 Fettsäuren gut nachvollziehen. EPA und DHA konkurrie­ ren mit insbesondere der Arachidonsäure um Bindungsstellen an denselben Enzymen in der Zelle. Während aus den n-6 Fettsäu­ ren die entzündungsvermittelnden Prostaglandine der 2er Reihe und die Leukotriene der 4er Reihe gebildet werden, werden aus den n-3 Säuren die Prostaglandine der 3er Reihe mit gefäßer­ weiternder und gerinnungshemmender Wirkung und die weniger aktiven Leukotriene der Ser Reihe gebildet.

Eine Zugabe von n-3 Fettsäuren zur Diät senkt die Triglyze­ rid-Werte im Blut. Außerdem kommt es zu einer Senkung des LDL-Cholesterols und einer Erhöhung der HDL-Spiegel im Blut. Damit wirken die omega-3 Fettsäuren nicht nur bei Fettstoff­ wechselstörungen sondern gerade auch bei der Vorbeugung der Arteriosklerose.

Unter anderem durch die Wirkung der 3er Prostaglandine kommt es weiterhin zu einer Blutdrucksenkung.

In der Prävention von Thrombosen und zur Verbesserung der Durchblutung spielen n-3 PUFA eine wichtige Rolle. Die Fett­ säuren beeinflussen das Verhalten von Blutplättchen, Mono­ zyten und Endothelzellen. Sie reduzieren die Plättchenaggre­ gation und verlängern die Blutungszeit. Weiterhin senken sie das Fibrinogen im Plasma.

Wahrscheinlich durch einen direkten Hemmechanismus der omega- 3 Fettsäuren an Ionenkanälen im Herzen kommt es zudem zu ei­ nem antiarrhythmischen Effekt der omega-3 Fettsäuren.

Die n-3 PUFA sind potente antiinflammatorische Substanzen. Der antiinflammatorische Effekt der n-3 Fettsäuren wird mit ihrer antagonistischen Wirkung auf den Arachidonsäurestoff­ wechsel erklärt. Durch sie wird die Bildung von Cyclooxygena­ se- und Lipooxygenasemetaboliten der Arachidonsäure gehemmt.

Aus diesen antiinflammatorischen Wirkungen leitet sich Ein­ satz von omega-3 Fettsäuren bei chronisch entzündlichen Dar­ merkrankungen ab. Auch die Verwendung bei rheumatoider Ar­ thritis und Asthma erklärt sich aus diesen Wirkungen der ome­ ga-3 Fettsäuren auf den Arachidonsäuremetabolismus.

Auf die Schleimhaut von Magen und Darm scheinen die omega-3 Fettsäuren außerdem zytoprotektiv zu wirken, ob sich dies nur durch die Wirkung auf den Arachidonsäurestoffwechsel erklären läßt ist noch ungeklärt.

Die omega-3 Fettsäuren senken im Gehirn die elektrische Er­ regbarkeit und tragen damit zu einer Anhebung der Krampf­ schwelle bei.

Weiterhin wird diesen Fettsäuren, und insbesondere der DHA, eine wichtige Rolle bei der embryonalen Entwicklung zugemes­ sen. Bei Erwachsenen scheint ein Mangel an omega-3 Fettsäuren in der Pathogenense von Depressionen wichtig zu sein.

Fischöle sind außerdem assoziiert mit einer Verzögerung des Beginns der sporadischen Alzheimer-Erkrankung.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Wirksamkeit von Präparaten, die omega-3 Fettsäuren als Wirkstoff enthalten und zur Behandlung und Prävention verschiedener Krankheiten verwendet werden, zu verbessern.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Dazu ist erfindungsgemäß ein pharmazeutisches Präparat vorge­ sehen, das omega-3 Fettsäuren, vorzugsweise Eicosapentaensäu­ re (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder andere Derivate der omega-3 Fettsäuren, vorzugsweise Ester, zusammen mit mindestens einer bekannten und gut etablierten pharmakologisch wirksamen Substanz in ei­ ner gemeinsamen Darreichungsform enthält.

Das pharmazeutische Präparat kann in den verschiedensten, auch in topischen, Darreichungsformen, die vom Anwendungsge­ biet abhängen, vorliegen. So kann es als Tablette, Zäpfchen, Salbe, Schaum, Pflaster oder Aerosol verwendet werden.

Die Dosierung der omega-3 Fettsäuren oder der entsprechenden Derivate liegt erfindungsgemäß in einem Bereich von 100 mg bis zu 1000 mg, wobei sich die Dosierung der anderen pharma­ kologisch wirksamen Komponente oder Komponenten des pharma­ zeutischen Präparates sich nach deren Charakter und der An­ wendungsform richtet, wobei jedoch durch die erfindungsgemäße Kombination mit den omega-3 Fettsäuren die in Einzelpräpara­ ten nötige Wirkkonzentration gesenkt werden kann, da sich Synergieeffekte einstellen.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat birgt den Vor­ teil sowohl zur Verwendung als Prävention einer breiten Pa­ lette von medizinischen Erkrankungen, und Rückfällen von Erkrankungen, insbesondere bei Herz und Kreislauferkrankungen, als auch bei der Behandlung akuter Erkrankungen geeignet zu sein. Durch die kombinierte Verabreichung der Wirkstoffe wird vorteilhafterweise die Patientencompliance gesteigert bei gleichzeitiger Ausnutzung synergistischer Effekte. Zudem wer­ den Nebenwirkungen u. a. durch die geringere Dosierung der pharmakologisch wirksamen Substanzen minimiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates werden neben den omega-3 Fettsäuren bzw. deren De­ rivaten antiinflammatorische und/oder antipyretische und/oder gerinnungshemmende Substanzen eingesetzt.

Dabei werden die nichtsteroidalen antiinflammatorischen Sub­ stanzen (NSAIDs) bevorzugt, wobei sich bei dieser Substanz­ klasse die Acetylsalicylsäure und Ibuprofen am geeignetsten erwiesen haben.

Diese Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates wird vorzugsweise in Tablettenform verabreicht.

Zudem können antioxidative Substanzen wie beispielsweise Vit­ amin C und E im pharmazeutischen Präparat zusätzlich enthal­ ten sein, die - abgesehen von ihren intrinsischen gesund­ heitsförderlichen Aspekten - die Oxidation der omega-3 Fett­ säuren in der Tablettenpräparation verhindern können.

Das Acetylsalicylsäure und omega-3 Fettsäuren sowie eventuell auch Vitamin C und E aufweisende pharmazeutische Präparat hat auch in geringen Dosierungen ein großes Potential in der Prä­ vention von so weitreichenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzarrhythmien, Thrombosen, spontanem Alzhei­ mer, Arteriosklerose, und, insbesondere durch den omega-3 Ef­ fekt, Depressionen. In Zuständen nach und mit diesen Erkran­ kungen und auch bei Diabetes mellitus kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat Folgeerkrankungen und ein Fort­ schreiten der Erkrankungen verhindern oder verzögern helfen.

Die beschriebene Ausführungsform des pharmazeutischen Präpa­ rates weist in Tablettenform eine Dosierung von 75 mg Acetyl­ salicylsäure und 200 mg omega-3 Fettsäure bzw. ein entspre­ chendes Derivat auf.

Weiterhin kann diese Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates ggf. auch unter Verwendung von anderen NSAIDs bei rheumathoider Arthritis oder anderen entzündlichen Arthriti­ den sowie Gicht eingesetzt werden. Hierbei wird sowohl die orale Präparation als auch eine Salbenzubereitung verwendet.

Eine Kombination mit den omega-3 Fettsäuren bietet bei den NSAIDs die Möglichkeit, wie bereits ausgeführt, eventuellen Nebenwirkungen dieser Substanzen, wie Magenblutungen und leu­ kotrienvermittelter Bronchokonstriktion, durch die hemmende Wirkung der Fettsäuren auf die Prostaglandin- und Leuktrien­ synthese vorzubeugen. Gerade in der Kombination mit NSAIDs ist der zytoprotektive Effekt der omega-3 Fettsäuren auf die gastrointestinale Schleimhaut von großem Nutzen.

In diesem Zusammenhang wird erfindungsgemäß auch die Kombina­ tion der Fettsäuren mit selektiven Cyclooxygenase II Hemmern und/oder 5-Lipoxygenase Inhibitoren, vorzugsweise Lukaste, beansprucht.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates besteht in einer Mischung der omega-3 Fettsäuren mit Corticosteroiden, NSAIDs oder anderen entzündungshemmen­ den Wirkstoffen in Salben zur Behandlung von Hautentzündun­ gen.

Die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen erfolgt un­ ter Verwendung der omega-3 Fettsäuren in Kombination mit 5- Aminosalicylaten in Zäpfchen- oder Schaumform. Dieses pharma­ zeutische Präparat kann auch in oraler Form, ggf. in ente­ risch freizusetzenden Darreichungen, verabreicht werden. Wei­ terhin ist eine derartige Zäpfchen- oder Schaumzubereitung von omega-3 Fettsäuren in Kombination mit Korticoiden bei derartigen Erkrankungen nützlich.

Auch in der Therapie von Asthma ist das erfindungsgemäße Prä­ parat von Nutzen. Hierbei werden die omega-3 Fettsäuren in Mischung mit anderen gegen Asthma wirksamen Substanzen in Form eines Aerosol-Sprays verabreicht. Entsprechende Substan­ zen sind beta2-Mimetika oder Theophyllin.

Zur Behandlung von Depressionen werden die omega-3 Fettsäuren zusammen mit Antidepressiva eingesetzt. Diese werden vorzugs­ weise aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahme- Hemmer (SSRI's) oder der trizyklischen Antidepressiva ausge­ wählt. Vorzugsweise wird bei diesem Krankheitsbild Docosa­ hexaensäure (DHA) eingesetzt.

Zur Gerinnungshemmung sieht die Erfindung eine Kombination der omega-3 Fettsäuren mit Blutplättchen-Hemmern wie zum Bei­ spiel Dipyridamol oder Ticlopidine vor.

Eine andere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Präparates ist die Kombination mit Niacin zur Behandlung der Hyperlipi­ dämie.

Eine sehr nutzbringende Ausgestaltung besteht weiterhin in einer Kombination von Acetaminophen (Paracetamol), da hier die omega-3 Fettsäuren einen antiinflammatorischen Effekt zu der analgetischen und antipyretischen Wirkung ersterer Sub­ stanz addieren.

Eventuellen gastroenterologischen Nebenwirkungen des pharma­ zeutischen Präparates kann durch enterisch freizusetzende Darreichungsformen vorgebeugt werden.

Durch die erfindungsgemäße Kombination der omega-3 Fettsäuren mit mindestens einer weiteren pharmakologisch wirksame Sub­ stanz ergeben sich unerwartete Synergieeffekte, die vermut­ lich durch die Wirkung der omega-3 Fettsäuren auf den Arachi­ donsäure-Stoffwechsel zu erklären sind.

Bei der Kombination mit nichtsteroidalen antiinflammatori­ schen Pharmaka (NSAIDs), und hier insbesondere mit der Ace­ tylsalicylsäure und dem Ibuprofen basiert die Wirkung auf der Modulierung des Arachidonstoffwechsels durch die omega-3 Fettsäuren zusätzlich zum direkten inibitorischen Effekt der NSAIDs auf die Cyclooxygenase. Gerade eine überschießende Produktion von "schlechten" Serie-4 Leukotrienen bei (NSAIDs­ induzierter) Hemmung der Cyclooxygenase wird durch die Sub­ stitution der Arachidonsäre mit den omega-3 Fettsäuren und nachfolgender Bildung von nur wenig reaktiven Serie-5 Leukot­ rienen verhindert bzw. vermindert.

Bei der Kombination der Fettsäuren mit selektiven Cyclooxyge­ nase II Hemmern liegt ein entsprechender Wirkmechanismus vor. Es erfolgt eine Modulierung des Cox I und des Lipooxygenase- Stoffwechsels unter Bildung der weniger reaktiven omega-3 Stoffwechselprodukte zusätzlich zur direkten selektiven Cox II Hemmung.

Bei der Kombination mit Korticosteroiden wird zusätzlich zu der Menge auch die Aktivität der gebildeten Entzündungsmedia­ toren herabgesetzt.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprü­ chen gekennzeichnet.

Claims (23)

1. Pharmazeutisches Präparat, das omega-3 Fettsäuren ent­ hält, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisches Präparat neben den omega-3 Fett­ säuren mindestens eine weitere pharmakologisch wirksame Substanz enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Präparat Eicosapentaensäure (EPA) und/oder Docosahexaensäure (DHA) enthält.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die omega-3 Fettsäuren in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, in veresterter Form oder als sonstiges Derivat vorliegen.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat omega-3 Fett­ säuren oder ein Derivat der omega-3 Fettsäuren in einer Menge von 100 mg bis zu 1000 mg enthält.

5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präpa­ rat als Tablette, Zäpfchen, Salbe, Schaum, Pflaster oder Aerosol vorliegt.

6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präpa­ rat in enterisch freizusetzenden oralen Darreichungsfor­ men vorliegt.

7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präpa­ rat als weitere pharmakologisch wirksame Substanz antiinflammatorische und/oder antipyretische und/oder gerin­ nungshemmende Substanzen oder Corticosteroide enthält.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die pharmakologisch wirksame Substanz aus der Gruppe der nichtsteroidalen antiinflammatorischen Substanzen (NSAIDs) ausgewählt wird.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die pharmakologisch wirksame Substanz Acetylsalicylsäure und/oder Ibuprofen ist, wobei minde­ stens eine weitere nichtsteroidale antiinflammatorische Substanz enthalten sein kann.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat 70-80 mg Acetylsalicylsäure und 100-300 mg omega-3 Fettsäuren oder Derivate der omega-3 Fettsäuren enthält.

11. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Prä­ parat zusätzlich antioxidative Substanzen enthält.

12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 11, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als antioxidative Substanz Vitamin C und/oder Vitamin E verwendet wird.

13. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz ein Cyclooxygenase II Hemmer verwendet wird.

14. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz Acetaminophen verwendet wird.

15. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz ein 5-Lipoxygenase Inhibitor verwendet wird.

16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als 5-Lipoxygenase Inhibitor Lukaste verwendet wird.

17. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz ein Antidepressivum im pharmazeutischen Präparat enthalten ist.

18. Pharmazeutisches Präparat nach Ansprüche 17, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI's) oder der trizyklischen Antidepressiva ausgewählt wird.

19. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz beta 2-Mimetika oder Theophyllin verwendet wird.

20. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz Blutplättchen-Hemmer verwendet werden.

21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch ge­ kennzeichnet, daß als Blutplättchen-Hemmer Dipyridamol oder Ticlopidine verwendet werden.

22. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz Niacin verwendet wird.

23. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmakologisch wirk­ same Substanz 5-Aminosalicylat verwendet wird.