DE10029851A1 - Optical resolution of 2-substituted 4-piperidone derivatives, for use as pharmaceutical intermediates, by simultaneous formation of salt with optically active acid and racemization - Google Patents
Optical resolution of 2-substituted 4-piperidone derivatives, for use as pharmaceutical intermediates, by simultaneous formation of salt with optically active acid and racemizationInfo
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- C07D211/74—Oxygen atoms
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein im technischen Maßstab anwendbares Verfahren zur dyna
mischen Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1)
The invention relates to a process which can be used on an industrial scale for the dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
worin R1, R2, R3 und n die in der Beschreibung und den Ansprüchen genannte Be deutung haben können, unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des nicht umge setzten Enantiomers.wherein R 1 , R 2, R 3 and n may have the meaning given in the description and the claims, with simultaneous in situ racemization of the unreacted enantiomer.
Enantiomerenreine Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1), worin
Enantiomerically pure piperidone derivatives of the general formula (1), in which
R2 und R3 je eine Methylgruppe,
R4 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, einen über Sauer
stoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarbonylrest mit einem gerad
kettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wo
bei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en),
die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann,
Nitro, Cyano, Amino, mit C1-C8-Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino, wobei
die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C1-C8-Alkyl),
worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen
oder verzweigten Niederalkytrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, wobei
der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die
untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann,
oder einen Rest, der durch einfache und an sich bekannte Reaktionen in
einen der oben aufgeführten Reste umgewandelt werden kann, und
n 1 bedeutet,
haben als Zwischenprodukte eine große Bedeutung für die Herstellung von pharma
zeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, welche z. B. bei der Behandlung von
neurodegenerativen Erkrankungen sowie Gehirnischaemien, wie Herzinfarkt oder
Gehirn-Schlaganfall, eingesetzt werden können.R 2 and R 3 each represent a methyl group,
R 4 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 8 alkoxy, an oxygen-bonded benzoyl radical or an alkylcarbonyl radical with a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, where the alkyl radical optionally substituted with one or more halogen atoms, which may be identical or different from one another, nitro, cyano, amino, amino mono- or disubstituted with C 1 -C 8 -alkyl, where the alkyl radicals may be identical or different , -NH-acyl- (C 1 -C 8 alkyl), wherein acyl is benzoyl or an alkylcarbonyl radical having a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl radical optionally having one or more halogen atoms ), which may be identical or different from one another, may be substituted, or a radical which can be converted into one of the radicals listed above by simple and known reactions, and
n 1 means
have great importance as intermediates for the production of pharmaceutically valuable benzomorphan derivatives, which z. B. in the treatment of neurodegenerative diseases and brain ischemia such as heart attack or brain stroke can be used.
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten Piperidon-Derivaten sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die deutsche Offenlegungschrift DE 195 28 472 beschreibt ein für die Erfindung wesentliches Verfahren, bei dem man das gewünschte Enantiomer aus der Lösung eines Gemisches von enantio meren 3,3-Dimethyl-4-piperidonen durch Umsetzung mit einer geeigneten orga nischen Säure, z. B. Weinsäure, als Salz, also z. B. als Tartrat, ausfällt. Nach Ab trennung des Kristallisats kann das in der Mutterlauge enthaltene ungewünschte Enantiomer durch Erhitzen racemisiert werden. Nach diversen Reinigungsvorgängen und Wechsel des Lösungsmittels wird das so gebildete gewünschte Enantiomer erneut wie oben beschrieben ausgefällt und isoliert. Der Vorgang kann mehrfach wiederholt werden.Processes for the production of enantiomerically enriched piperidone derivatives are known from the prior art. The German publication DE 195 28 472 describes an essential method for the invention, in which the desired enantiomer from the solution of a mixture of enantio mer 3,3-dimethyl-4-piperidones by reaction with a suitable orga African acid, e.g. B. tartaric acid, as a salt, so z. B. fails as tartrate. After Ab Separation of the crystals can result in the unwanted contained in the mother liquor Enantiomer can be racemized by heating. After various cleaning processes and changing the solvent becomes the desired enantiomer thus formed again precipitated and isolated as described above. The process can be repeated be repeated.
Diese aus dem Stand der Technik bekannte Vorgehensweise ermöglicht eine Stei gerung der Ausbeute auf bis zu 75%, d. h. auf Werte, die deutlich über der für Racematspaltungen theoretisch möglichen Ausbeute von maximal 50% liegen. Dies senkt den Materialverlust und erhöht die Effizienz der Synthese.This procedure, which is known from the prior art, enables a bite reduction in yield up to 75%, d. H. to values that are well above those for Racemate splits theoretically possible yield of a maximum of 50%. This reduces material loss and increases the efficiency of the synthesis.
Die in der DE 195 28 472 offenbarte Vorgehensweise bestehend aus Kristallisation, Trennung von Kristallisat und Mutterlauge, thermischer Reracemisierung, Kristallisation usw. ist jedoch zeitaufwendig und arbeitsintensiv.The procedure disclosed in DE 195 28 472 consisting of crystallization, Separation of crystals and mother liquor, thermal reracemization, However, crystallization, etc. is time consuming and labor intensive.
Um den Mehraufwand für Reinigung und Isolierung zu senken und um Zeit und Kosten zu sparen, ist es insbesondere für ein großtechnisches Herstellverfahren wünschenswert, die Enantiomerentrennung in Form eines dynamischen Eintopf verfahrens durchzuführen.To reduce the additional effort for cleaning and insulation and to save time and Saving costs is especially important for a large-scale manufacturing process desirable, the enantiomer separation in the form of a dynamic stew procedure.
Es ist daher Ziel und Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Nachteile des bekannten Verfahrens zu überwinden, indem ein großtechnisch an wendbares Verfahren zur Verfügung gestellt wird, welches die Ausfällung des ge wünschten Enantiomers und die Racemisierung des anderen Enantiomers in einem Schritt ermöglicht. It is therefore the aim and object of the present invention to describe those described above To overcome disadvantages of the known method by using an industrial scale reversible process is provided, which the precipitation of the ge desired enantiomers and racemization of the other enantiomer in one Enables step.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Trennung von enantiomeren Piperidon-Derivaten und die Racemisierung des ungewünschten Enantiomers gleich zeitig in ein und demselbem Reaktionsgefäß und in einem Reaktionsschritt durch geführt werden können. Die Nachteile des aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrens können dabei vermieden werden; der Vorteil, der darin besteht, daß die Ausbeute der Racematspaltung bei über 50% liegt, bleibt jedoch in vollem Umfang erhalten bzw. kann sogar noch gesteigert werden.Surprisingly, it has now been found that the separation of enantiomers Piperidone derivatives and the racemization of the undesired enantiomer are the same in one and the same reaction vessel and in one reaction step can be performed. The disadvantages of the known from the prior art Procedures can be avoided; the advantage is that the The resolution of the racemate is over 50%, but remains in full received or can even be increased.
Die vorliegende Erfindung zielt folglich auf ein großtechnisch anwendbares Verfah
ren zur Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1)
The present invention therefore aims at a process which can be used on an industrial scale for the enantiomer separation of piperidone derivatives of the general formula (1)
worin
R1 C1-C8-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann
und gegebenenfalls mit Halogen ein- bis mehrfach substituiert ist,
Aryl, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein kann, bevorzugt
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, besonders bevorzugt
einen Rest der allgemeinen Formel
wherein
R 1 is C 1 -C 8 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, which can be straight-chain or branched and is optionally mono- to polysubstituted by halogen,
Aryl, which may optionally be mono- to polysubstituted, preferably optionally substituted phenyl or naphthyl, particularly preferably a radical of the general formula
oder Heteroaryl, bevorzugt Pyridin, wobei der Heterocyclus mit einem zum
Ring gehörenden oder aus der Methylenbrücke stammendem Kohlenstoff
atom mit dem chiralen Zentrum verknüpft ist,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, C1-C6-Alkyl, das geradkettig
oder verzweigt sein kann, bevorzugt Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt
Methyl;
R4 unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Halogen, Hydroxy,
C1-C6-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, wie z. B.
Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Benzoyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, bevorzugt
Methoxy;
n 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 1, und
m 0, 1, 2 oder 3, bevorzugt 0 oder 1, bedeutet,
durch Kristallisation des gewünschten Enantiomers als Salz einer geeigneten
organischen Säure unter gleichzeitiger Racemisierung des gelösten Enantiomers.or heteroaryl, preferably pyridine, where the heterocycle is linked to the chiral center by a carbon atom belonging to the ring or originating from the methylene bridge,
R 2 and R 3 , which can be the same or different, C 1 -C 6 alkyl, which can be straight-chain or branched, preferably methyl or ethyl, particularly preferably methyl;
R 4 independently of one another methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, which can be partially or completely halogenated, such as. B. trifluoromethyl, amino, nitro, cyano, benzoyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, preferably methoxy;
n 0, 1, 2 or 3, preferably 1, and
m denotes 0, 1, 2 or 3, preferably 0 or 1,
by crystallization of the desired enantiomer as a salt of a suitable organic acid with simultaneous racemization of the dissolved enantiomer.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung eines Enantiomers aus einem Enantiomerengemisch eines Piperidon-Derivats (1) wird eine Lösung einer optisch aktiven organischen Säure, gegebenenfalls unter Zusatz katalytischer Men gen einer Sulfonsäure, z. B. Toluol- oder Camphersulfonsäure, bei einer bestimmten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt. Zu dieser temperierten Lösung gibt man langsam eine Lösung des Enantiomerengemischs des Piperidon- Derivats (1) hinzu. Die optisch aktive organische Säure, das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie auch die Reaktionstemperatur sind so ausgewählt, daß das gewünschte Enantiomer des Piperidon-Derivats (1) als Salz der optisch aktiven Säure auskristallisiert, während das andere Enantiomer gelöst bleibt und unter den Reaktionsbedingungen racemisiert. Dadurch wird in einem dynamischen Prozeß das gewünschte Enantiomer ständig nachgebildet und ausgefällt, bis das Gleichgewicht eingestellt ist.In the process according to the invention for obtaining an enantiomer from an enantiomer mixture of a piperidone derivative (1) is a solution of optically active organic acid, optionally with the addition of catalytic men gene of a sulfonic acid, e.g. B. toluene or camphor sulfonic acid, at a certain Temperature submitted in a suitable solvent. To this tempered Solution is slowly added a solution of the enantiomer mixture of the piperidone Derivative (1) added. The optically active organic acid, the solvent or Solvent mixture as well as the reaction temperature are selected so that the desired enantiomer of the piperidone derivative (1) as the salt of the optically active Acid crystallizes out, while the other enantiomer remains dissolved and among the Reaction conditions racemized. As a result, in a dynamic process Desired enantiomer is constantly replicated and precipitated until equilibrium is set.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur dynamischen Enantiomerentrennung von
Piperidon-Derivaten ist also dadurch gekennzeichnet, daß man
The process according to the invention for dynamic enantiomer separation of piperidone derivatives is thus characterized in that
- a) eine optisch aktive Säure sowie gegebenenfalls katalytische Mengen einer Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst und diese Lösung tem periert,a) an optically active acid and optionally catalytic amounts of Dissolves sulfonic acid in a suitable solvent and this solution tem perforated,
- b) zu dieser Lösung langsam eine Lösung des Piperidon-Derivats zudosiert, so daß das gewünschte Enantiomer als Salz der eingesetzten organischen Säure auskristallisiert, während gleichzeitig das unerwünschte Isomer in Lösung racemisiert und der so gebildete Anteil am gewünschten Enantiomer ebenfalls in einem dynamischen Prozess als Salz ausfällt, undb) a solution of the piperidone derivative is slowly metered into this solution, so that the desired enantiomer as a salt of the organic acid used crystallized out, while at the same time the undesired isomer in solution racemized and the portion of the desired enantiomer thus formed likewise fails as salt in a dynamic process, and
- c) das Salz des gewünschten Enantiomers nach Beendigung der Kristallisation abtrennt.c) the salt of the desired enantiomer after completion of the crystallization separates.
Als organische Säuren zur Fällung des jeweils gewünschten Enantiomers eignen sich z. B. (+)- bzw. (-)-Ditoluoylweinsäure oder (+)- bzw. (-)-Dibenzoylweinsäure. Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in Lösungsmitteln wie Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, n-Pro panol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigester, Wasser, Toluol, Methylcyclohexan, n-Butylacetat oder Mischungen davon durchgeführt werden. Bevorzugt werden Acetonitril oder Aceton verwendet.Suitable as organic acids for the precipitation of the desired enantiomer z. B. (+) - or (-) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - or (-) - dibenzoyl tartaric acid. If appropriate, the reaction is carried out in the presence of catalytic amounts of p-Toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid performed. The reaction can for example in solvents such as acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, n-Pro panol, isopropanol, tert-butanol, ethyl acetate, water, toluene, methylcyclohexane, n-Butyl acetate or mixtures thereof can be carried out. To be favoured Acetonitrile or acetone is used.
Unter der allgemeinen Formel (1)
Under the general formula (1)
versteht man ein racemisches oder optisch aktives Enantiomerengemisch, das aus
den beiden enantiomeren Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formeln (1a) und
(1b)
one understands a racemic or optically active enantiomer mixture, which consists of the two enantiomeric piperidone derivatives of the general formulas (1a) and (1b)
besteht.consists.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren zur Isolierung des Enantiomers der
allgemeinen Formel (1a)
According to the invention, preference is given to a process for isolating the enantiomer of the general formula (1a)
Das (+)-Piperidon (1a) wird z. B. durch die Umsetzung mit (+)-Ditoluoylweinsäure oder (+)-Dibenzoylweinsäure ausgefällt und somit angereichert. Mit (-)-Ditoluoyl weinsäure oder (-)-Dibenzoylweinsäure dagegen erhält man das entgegengesetzte Enantiomer, nämlich das (-)-Piperidon (1b).The (+) - piperidone (1a) is e.g. B. by reaction with (+) - ditoluoyl tartaric acid or (+) - dibenzoyl tartaric acid precipitated and thus enriched. With (-) - ditoluoyl tartaric acid or (-) - dibenzoyltartaric acid, on the other hand, gives the opposite Enantiomer, namely the (-) - piperidone (1b).
Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Gewinnung des (+)-Piperidon-Derivats der
allgemeinen Formel (1a), worin
R1 2-Methoxyphenyl,
R2 und R3 je Methyl und
n 1 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte (R)-(+)-Enantiomer durch Umsetzung
mit (+)-Ditoluoylweinsäure als deren Salz ausgefällt wird und gleichzeitig beim ge
lösten (S)-(-)-Enantiomer eine Epimerisierung des chiralen Zentrums durch Er
wärmung auf eine Temperatur von ca. 30-75°C, besonders bevorzugt auf 50-65°C,
stattfindet. Als Lösungsmittel können Acetonitril, Aceton, oder Mischungen davon,
bevorzugt Acetonitril, verwendet werden.A method for obtaining the (+) - piperidone derivative of the general formula (1a), in which
R 1 2-methoxyphenyl,
R 2 and R 3 each methyl and
n 1 means
characterized in that the desired (R) - (+) - enantiomer is precipitated as its salt by reaction with (+) - ditoluoyltartaric acid and at the same time an epimerization of the chiral center by heating in the dissolved (S) - (-) - enantiomer to a temperature of about 30-75 ° C, particularly preferably to 50-65 ° C, takes place. Acetonitrile, acetone or mixtures thereof, preferably acetonitrile, can be used as solvents.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner ein Verfahren, das zu einem Piperidon der allgemeinen Formel (1a) bzw. (1b) mit einem Enantiomerenüberschuß von ≧ 95% ee, besonders bevorzugt von ≧ 97% ee, führt.Also preferred according to the invention is a process which leads to a piperidone general formula (1a) or (1b) with an enantiomeric excess of ≧ 95% ee, particularly preferably from ≧ 97% ee, leads.
In erfindungsgemäß besonders bevorzugter Art und Weise wird wie folgt vorgegan gen: Ein Gemisch der enantiomeren Piperidon-Derivate der allgemeinen Formel (1) wird in einem inertem Lösungmittel, z. B. Acetonitril, gelöst und langsam zu einer auf ca. 35 bis 75°C, bevorzugt auf 50 bis 65°C, vorgewärmten Lösung eines geeigne ten Weinsäurederivats, bevorzugt (+)-Ditoluoylweinsäure, in dem gleichen Lösungs mittel zugegeben. Man rührt weitere 0,5 bis 36 Stunden lang bei der gleichen Tem peratur nach, bis sich augenscheinlich kein Niederschlag mehr bildet. Nach Abküh len auf Raumtemperatur saugt man das Kristallisat über ein Filter ab, und wäscht den Rückstand mit dem kalten Lösungsmittel nach. Nach Trocknen unter gelinder Erwärmung erhält man das gewünschte Enantiomer in Form des Salzes der orga nischen Säure, aus dem die Base problemlos mit Hilfe von bekannten Verfahren freigesetzt werden kann. Dabei kann die Säure in sehr guten Ausbeuten durch ein fache Extraktion zurückgewonnen werden.In a particularly preferred manner according to the invention, the procedure is as follows gene: a mixture of the enantiomeric piperidone derivatives of the general formula (1) is in an inert solvent, e.g. B. acetonitrile, dissolved and slowly to one about 35 to 75 ° C, preferably to 50 to 65 ° C, preheated solution of a suitable tartaric acid derivative, preferably (+) - ditoluoyltartaric acid, in the same solution medium added. The mixture is stirred at the same temperature for a further 0.5 to 36 hours temperature until apparently no more precipitation forms. After cooling len to room temperature, the crystals are sucked off through a filter and washed the residue with the cold solvent. After drying under gentle Heating gives the desired enantiomer in the form of the salt of the orga African acid from which the base can be easily prepared using known methods can be released. The acid can be obtained in very good yields fold extraction can be recovered.
Die erfindungsgemäße Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten durch Kristallisation unter gleichzeitiger Racemisierung des unerwünschten Enantiomers kann ausgehend von der freien Base der Formel (1), welche auch als bis zu 20% verunreinigtes Rohprodukt eingesetzt werden kann, oder ausgehend von einem zur Reinigung gefällten Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, z. B. einem Hydro chlorid oder Hydrobromid, nach vorausgehender Basenfreisetzung durchgeführt werden.The enantiomer separation according to the invention of piperidone derivatives by Crystallization with racemization of the undesired enantiomer starting from the free base of formula (1), which can also be up to 20% contaminated raw product can be used, or starting from one Purification of precipitated acid addition salt with a mineral acid, e.g. B. a hydro chloride or hydrobromide, carried out after previous base release become.
Die hohe Ausbeute von 85% und mehr beruht wohl auf folgenden Tatsachen: Durch die Acidität der eingesetzten Säure stellt sich ein Racemisierungsgleichgewicht ein. Da das gewünschte Isomer als Salz schwer löslich ist, fällt es aus und wird damit dem Gleichgewicht entzogen. Durch ständiges Neueinstellen des Gleichgewichts wird das Gemisch schließlich fast vollständig in das schwerlösliche Salz des ge wünschten Enantiomers überführt und ausgefällt.The high yield of 85% and more is probably due to the following facts: By the acidity of the acid used results in a racemization equilibrium. Since the desired isomer is sparingly soluble as a salt, it precipitates and becomes out of balance. By constantly re-balancing the mixture is finally almost completely in the sparingly soluble salt of ge desired enantiomers transferred and precipitated.
Soweit nicht anders angegeben, haben die nachfolgend aufgeführten Begriffe in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung folgende Bedeutungen: Unter Alkyl versteht man, sowohl wenn es allein steht als auch in Verbindung mit anderen Resten, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl. Aryl bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl; Heteroaryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit bis zu 10 Ring atomen, der neben Kohlenstoff- ein oder mehrere Heteroatom(e) aufweist, welche unabhängig voneinander aus der von N, O und S gebildeten Gruppe ausgewählt sind, wie z. B. Pyridin oder Furan. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.Unless otherwise stated, the terms listed below have in In connection with the present invention the following meanings: Under alkyl one understands, both when it stands alone and in connection with others Residues, a straight-chain or branched alkyl residue with the specified number of carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl. Aryl means an aromatic hydrocarbon radical up to 10 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl; Heteroaryl stands for a mono- or bicyclic aromatic radical with up to 10 rings atoms which, in addition to carbon, have one or more heteroatoms, which independently selected from the group formed by N, O and S. are, such as B. pyridine or furan. Halogen means fluorine, chlorine or bromine.
Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration eines der exemplarisch durchge führten, erfindungsgemäßen Trennverfahren zur Gewinnung von enantiomeren reinen Piperidon-Derivaten der allgemeinen Formel (1). Es ist lediglich als mögliche, beispielhaft dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf seinen Inhalt zu beschränken.The following example serves to illustrate one of the examples performed separation processes according to the invention for the production of enantiomers pure piperidone derivatives of the general formula (1). It's just as a possible to understand exemplary procedure illustrated without the invention to limit its content.
150 g (0,53 mol) 2-(2-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium-hydrochlorid werden zunächst in 320 ml Wasser gegeben. Nach Zugabe von 150 ml Toluol stellt man mit Hilfe von 47,5 ml (0,53 mol) Natronlauge (45%ig in Wasser) einen pH-Wert von 12,8 ein. Man rührt unter guter Durchmischung der Phasen ca. 40 Minuten lang bei Raumtemperatur, läßt absitzen und trennt die Wasserphase ab. Die organische Phase wird mit 40 ml Wasser gewaschen und anschließend zur Trockne eingeengt.150 g (0.53 mol) of 2- (2-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrochloride are first placed in 320 ml of water. After adding 150 ml of toluene a pH value using 47.5 ml (0.53 mol) of sodium hydroxide solution (45% in water) from 12.8 a. The mixture is stirred for about 40 minutes with thorough mixing of the phases at room temperature, let settle and separate the water phase. The organic Phase is washed with 40 ml of water and then concentrated to dryness.
Der ölige Rückstand (ca. 131 g, 0,53 mol) wird in 131 ml Acetonitril gelöst und bei 55-60°C über einen Zeitraum von 2 Stunden zu einer Lösung von 204,2 g (0,53 mol) (+)-Ditoluoylweinsäure in 102 ml Acetonitril zudosiert. Nach weiteren 24 Stunden Rühren bei dieser Temperatur läßt man während ca. 40 Minuten auf Raumtempe ratur abkühlen und saugt über ein Filter ab. Der Rückstand wird dreimal mit je 15 ml Acetonitril gewaschen und bei 45-50°C bis zur Gewichtskonstanz im Trockenschrank getrocknet. Man erhält ca. 284 g (0,045 mol, 85%) der Titelverbindung mit einem Drehwert von α 20|D: +115° [c = 2; MeOH].The oily residue (approx. 131 g, 0.53 mol) is dissolved in 131 ml of acetonitrile and at 55-60 ° C over a period of 2 hours to a solution of 204.2 g (0.53 mol) (+) - Ditoluoyl tartaric acid metered in 102 ml of acetonitrile. After another 24 hours Stirring at this temperature is left at room temperature for about 40 minutes cool down and suck off through a filter. The residue is three times with 15 ml Washed acetonitrile and at 45-50 ° C to constant weight in a drying cabinet dried. About 284 g (0.045 mol, 85%) of the title compound are obtained with a Rotation value of α 20 | D: + 115 ° [c = 2; MeOH].
Claims (8)
worin
R1 Aryl, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein kann, Heterosryl, welches über mindestens ein eigenes oder zur Methylen brücke gehörendes Kohlenstoffatom mit dem chiralen Zentrum verknüpft ist, C1-C8-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und gegebenenfalls mit Halogen ein- bis mehrfach substituiert ist;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, C1-C5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann; und
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine optisch aktive Säure sowie gegebenenfalls katalytische Mengen einer Sulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst und diese Lösung temperiert,
- b) zu dieser Lösung langsam eine Lösung des Piperidon-Derivats zudo siert, so daß das gewünschte Enantiomer als Salz der eingesetzten organischen Säure auskristallisiert, während gleichzeitig das uner wünschte Isomer in Lösung racemisiert und der so gebildete Anteil am gewünschten Enantiomer ebenfalls in einem dynamischen Prozess als Salz ausfällt, und
- c) das Salz des gewünschten Enantiomers nach Beendigung der Kristallisation abtrennt.
wherein
R 1 aryl, which can optionally be mono- to polysubstituted, heterosryl, which is linked to the chiral center via at least one carbon atom or a carbon atom belonging to the methylene, C 1 -C 8 alkyl, which can be straight-chain or branched and optionally is substituted one to more times by halogen;
R 2 and R 3 , which may be the same or different, C 1 -C 5 alkyl which may be straight-chain or branched; and
n represents 0, 1, 2 or 3,
characterized in that one
- a) dissolving an optically active acid and, if appropriate, catalytic amounts of a sulfonic acid in a suitable solvent and tempering this solution,
- b) slowly added a solution of the piperidone derivative to this solution, so that the desired enantiomer crystallized out as a salt of the organic acid used, while at the same time the undesired isomer racemized in solution and the proportion of the desired enantiomer thus formed was likewise in a dynamic process fails as salt, and
- c) the salt of the desired enantiomer is separated off after completion of the crystallization.
2. The method according to claim 1 for isolating a piperidone derivative of the general formula (1a)
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Methyl oder Ethyl;
R4 unabhängig voneinander Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, welches teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Benzoyl, C1-C6- Alkylcarbonyl;
n 1 und
m 0 oder 1 bedeutet.3. The method according to claim 1 or 2, wherein
R 2 and R 3 , which may be the same or different, methyl or ethyl;
R 4 independently of one another methoxy, ethoxy, isopropyloxy, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, which can be partially or completely halogenated, trifluoromethyl, amino, nitro, cyano, benzoyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl;
n 1 and
m means 0 or 1.
R1 2-Methoxyphenyl,
R2 und R3 jeweils Methyl,
n 1 bedeutet,
als organische Säure 1 Äquivalent Ditoluoylweinsäure verwendet wird und die Reaktion bei 55 bis 60°C in Acetonitril durchgeführt wird.8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein
R 1 2-methoxyphenyl,
R 2 and R 3 are each methyl,
n 1 means
1 equivalent of ditoluoyltartaric acid is used as the organic acid and the reaction is carried out at 55 to 60 ° C. in acetonitrile.
Priority Applications (12)
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Non-Patent Citations (1)
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| BEYER,H., WALTER,W.: Lehrbuch der Organischen Chemie, Hirzel Verlag, Stuttgart, 1991, S.344, S.347-349 * |
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