DE10019311A1 - Transdermal therapeutic system used for treating hypertension has reservoir layer based on hydrophilic polymer and/or containing saturated and unsaturated fatty acids - Google Patents

Transdermal therapeutic system used for treating hypertension has reservoir layer based on hydrophilic polymer and/or containing saturated and unsaturated fatty acids

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DE10019311A1 DE2000119311 DE10019311A DE10019311A1 DE 10019311 A1 DE10019311 A1 DE 10019311A1 DE 2000119311 DE2000119311 DE 2000119311 DE 10019311 A DE10019311 A DE 10019311A DE 10019311 A1 DE10019311 A1 DE 10019311A1
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Abstract

In a transdermal therapeutic system (TTS) with moxonidine or related compound (A), comprising an impermeable backing layer, pressure-sensitive adhesive reservoir of (A) and a removable protective layer, (a) the reservoir is based on hydrophilic polymer (I) and/or (b) the reservoir contains a mixture of at least 12C alkanoic acid (II) and at least 12C unsaturated carboxylic acid (III). In a transdermal therapeutic system (TTS) with moxonidine or a related compound as active agent (A), comprising an impermeable backing layer, a pressure-sensitive adhesive reservoir of (A) and a removable protective layer, (a) the reservoir is based on a hydrophilic polymer (I) selected from polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose (or other cellulose derivatives) and polyethylene glycol and/or (b) the reservoir contains a mixture of at least 12C alkanoic acid(s) (II) and at least 12C unsaturated carboxylic acid(s) (III). An independent claim is included for the preparation of the TTS by: (a) applying part of the adhesive to a release liner carrier film and covering the adhesive strip with siliconized paper; (b) stamping out a piece of nonwoven of a suitable area; (c) removing the siliconized paper and applying the nonwoven to the adhesive strip; (d) dosing the nonwoven with (A)-containing enhancer solution; (e) applying adhesive to siliconized paper and covering the adhesive strip with a covering film; removing the siliconized paper, and (f) laminating the adhesive strip with the nonwoven covered carrier film.

Description

Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Moxonidin (4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin) oder an­ dere alpha-Rezeptor-Agonisten mit Imidazolstruktur enthal­ ten und welche zur transdermalen Verabreichung dieser Wirk­ stoffe zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind.The invention relates to transdermal therapeutic systems, which contains the active ingredient moxonidine (4-chloro-N- (4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl) -6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamine) or an containing alpha-receptor agonists with imidazole structure ten and which for the transdermal administration of this effect substances are suitable for the treatment of high blood pressure.

Der Wirkstoff Moxonidin wird therapeutisch zur Behandlung der Hypertonie (Bluthochdruck) eingesetzt. Es handelt sich bei Moxonidin um einen zentral wirksamen alpha-Rezeptor- Agonisten. Für die Verabreichung von Moxonidin sind orale Darreichungsformen, z. B. Filmtabletten, im Markt einge­ führt. Die Erfindung bezieht sich auch auf andere Substan­ zen mit Wirkung am zentralen Alpha-2-Rezeptor, die eine Imidazolstruktur enthalten, z. B. Clonidin.The active ingredient moxonidine is used therapeutically for treatment hypertension (high blood pressure). It is about moxonidine is a centrally acting alpha receptor Agonists. For the administration of moxonidine are oral Dosage forms, e.g. B. film-coated tablets, in the market leads. The invention also relates to other substances zen with effect on the central alpha-2 receptor, the one Contain imidazole structure, e.g. B. clonidine.

Zur Behandlung der Hypertonie ist es sinnvoll und er­ wünscht, während des gesamten Applikationszeitraumes eine Senkung des Blutdrucks zu gewährleisten. Deshalb sollte der Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs möglichst auf einem kon­ stanten Niveau gehalten werden. Bei der oralen Verabrei­ chung von Moxonidin können unerwünschte Plasmaspitzenwerte (Peak-Werte) auftreten, die häufig Ursachen für Nebenwir­ kungen sind. Zudem wird nach oraler Verabreichung ein be­ deutender Anteil des Wirkstoffs bereits während der ersten Leber-Passage metabolisiert ("first pass"-Effekt).It is useful to treat hypertension and he wishes one during the entire application period Ensure lowering of blood pressure. Therefore the Blood plasma level of the active ingredient on a con constant level. Oral administration Moxonidine can cause undesirable peak plasma levels (Peak values) occur, which are common causes of side effects are kungen. In addition, a be significant proportion of the active ingredient during the first Liver passage metabolized ("first pass" effect).

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) ermöglichen die Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe über die Haut. Diese Art der Verabreichung ist gegenüber der oralen Appli­ kation in vielerlei Hinsicht von Vorteil. Zum einen wird auf diese Weise der oben erwähnte "first pass"-Effekt um­ gangen, zum anderen ermöglichen diese Systeme eine kontinu­ ierliche und konstante Zufuhr, so daß der Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs auf einem weitgehend konstanten Niveau ge­ halten wird. Dadurch kann eine für therapeutische Zwecke ausreichende Versorgung des Patienten mit dem jeweiligen Wirkstoff während der gesamten Applikationsdauer gewährlei­ stet werden. Zugleich wird dadurch das Auftreten von Plas­ maspitzenwerten (Peak-Werten) vermieden und so das Neben­ wirkungsrisiko verringert.Transdermal therapeutic systems (TTS) enable this Administration of active pharmaceutical ingredients through the skin. This type of administration is opposite to the oral appli cation is beneficial in many ways. For one thing in this way the above-mentioned "first pass" effect on the other hand, these systems enable a continuous animal and constant supply, so that the blood plasma level of the active ingredient at a largely constant level will hold. This can be used for therapeutic purposes adequate patient care with the respective Ensure active ingredient during the entire application period be steady. At the same time, the occurrence of Plas peak values avoided and so the secondary impact risk reduced.

Da diese Vorteile auch bei der medikamentösen Behandlung der Hypertonie von großer Bedeutung sind, ist es wünschens­ wert, transdermale therapeutische Systeme bereitzustellen, welche für die transdermale Verabreichung von Moxonidin zur Bluthochdruck-Therapie geeignet sind.Because these benefits also apply to drug treatment hypertension are of great importance, it is desirable worth providing transdermal therapeutic systems, which for the transdermal administration of moxonidine for Hypertension therapy are suitable.

Transdermale therapeutische Systeme weisen im allgemeinen einen Aufbau aus einer wirkstoffundurchlässigen Rück­ schicht, einem damit verbundenen haftklebenden Wirkstoffre­ servoir und einer vor der Applikation ablösbaren Schutz­ schicht auf. Zur Applikation wird die Schutzschicht ent­ fernt und das TTS mit der haftklebenden Seite des Wirk­ stoffreservoirs auf der Haut des Patienten befestigt. Wäh­ rend der Applikationsdauer wird der Wirkstoff aus dem Re­ servoir in die Haut des Patienten abgegeben.Transdermal therapeutic systems in general a structure from a drug-impermeable back layer, an associated pressure-sensitive adhesive active ingredient servoir and protection that can be removed before application layer on. The protective layer is removed for application and the TTS with the pressure-sensitive side of the knit fabric reservoirs attached to the patient's skin. Wuh The active ingredient is removed from the Re into the patient's skin.

In EP 0 169 364 und US 4 882 163 sind bereits transdermale Systeme zur Applikation von Moxonidin vorgeschlagen worden. Bei den dort beschriebenen Systemen handelt es sich um selbstklebende TTS auf der Basis von optional vernetzten Polyacrylaten oder auf der Basis von Polyisobutylenen in Kombination mit synthetischen oder partialsynthetischen Harzen. Ferner wurden Formulierungen auf der Basis von Po­ lyvinylalkohol-, Polyurethan- und Polysiloxanmassen er­ wähnt. Als Permeations-Enhancer, welche die Aufnahme des Wirkstoffs durch die Haut fördern, wurden längerkettigen- Alkan-Carbonsäuren mit mindestens 12 C-Atomen erwähnt.EP 0 169 364 and US 4,882,163 are already transdermal Systems for the application of moxonidine have been proposed. The systems described there are self-adhesive TTS based on optionally networked Polyacrylates or based on polyisobutylenes Combination with synthetic or partially synthetic Resins. Formulations based on Po lyvinyl alcohol, polyurethane and polysiloxane compositions thinks. As a permeation enhancer, which increases the absorption of the Promote active ingredient through the skin, have long-chain Alkane carboxylic acids with at least 12 carbon atoms mentioned.

Jedoch hat sich herausgestellt, daß die mit den TTS nach dem oben genannten Stand der Technik erzielbaren Freiset­ zungsraten (Fluxraten) zu niedrig und deshalb unbefriedi­ gend sind. Um eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentra­ tion aufzubauen und auf dem erforderlichen Niveau zu erhal­ ten, ist es erforderlich, daß eine möglichst hohe Fluxrate erzielt wird.However, it turned out that the TTS after the above-mentioned prior art available set feed rates (flux rates) too low and therefore unsatisfied are enough. To achieve a therapeutically effective plasma concentration build up and maintain at the required level ten, it is necessary that the highest possible flux rate is achieved.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, transdermale therapeutische Systeme bereitzustellen, welche die transdermale Verabreichung des Wirkstoffs Moxonidin mit hohen Fluxraten ermöglichen, so daß die Anwendbarkeit bei der therapeutischen Behandlung der Hypertonie verbessert wird.It was therefore the object of the present invention to provide transdermal therapeutic systems which the transdermal administration of the active ingredient moxonidine with enable high flux rates, so that the applicability at the therapeutic treatment of hypertension improved becomes.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe nach der Erfindung dadurch gelöst, daß bei Moxonidin enthaltenden TTS mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1 entweder (A) das Wirkstoffreservoir als Basispolymere solche Polymere ent­ hält, die ausgewählt sind aus der Gruppe hydrophiler Poly­ mere, die Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Hydroxy­ propylmethylcellulose und andere Cellulosederivate und Po­ lyethylenglykole umfaßt, oder daß (B) bei den im Oberbe­ griff genannten TTS das Wirkstoffreservoir eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättigten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt. Die beiden genannten Maßnah­ men (A) und (B) bewirken jeweils für sich eine Steigerung des Wirkstofffluxes; sie können jedoch auch kombiniert ein­ gesetzt werden. Wie aus Fig. 1 und Fig. 2 ersichtlich, wei­ sen die erfindungsgemäßen TTS gegenüber den nach bekannten Rezepturen hergestellten Vergleichsbeispielen deutlich ver­ besserte Fluxraten auf.Surprisingly, this object is achieved according to the invention in that with moxonidine-containing TTS with the features of the preamble of claim 1, either (A) the active substance reservoir as base polymers contains such polymers which are selected from the group of hydrophilic poly mers, the polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols , Hydroxy propylmethyl cellulose and other cellulose derivatives and polyethylene glycols, or that (B) in the above-mentioned TTS the drug reservoir contains a mixture of at least one longer-chain n-alkane carboxylic acid and at least one longer-chain unsaturated carboxylic acid, where "longer-chain" means, that the number of carbon atoms is at least 12. The two measures mentioned (A) and (B) each cause an increase in the active substance flux; however, they can also be used in combination. As can be seen from FIG. 1 and FIG. 2, the TTS according to the invention have significantly improved flux rates compared to the comparative examples produced according to known recipes.

Insbesondere hat sich herausgestellt, daß erfindungsgemäße Formulierungen von TTS, welche hydrophile Polymere, z. B. Polyvinylpyrrolidone (PVP) oder Hydroxypropylmethylcellulo­ se, als Basispolymere der Wirkstoffmatrix enthalten, deut­ lich höhere Fluxraten, verglichen mit den aus dem Stand der Technik bekannten Rezepturen, aufweisen.In particular, it has been found that the invention Formulations of TTS which contain hydrophilic polymers e.g. B. Polyvinylpyrrolidone (PVP) or hydroxypropylmethyl cellulo se, contained as base polymers of the active substance matrix, Deut much higher flux rates compared to those from the prior art Recipes known in the art.

Bei den erfindungsgemäßen TTS kann als Wirkstoff auch ein anderer Wirkstoff aus der Gruppe der Substanzen mit Wirkung am zentralen alpha-2-Rezeptor, die eine Imidazolstruktur enthalten, eingesetzt werden; insbesondere kommt hierbei der Wirkstoff Clonidin (2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydro­ imidazol) in Betracht.In the TTS according to the invention, an active ingredient can also be a other active substance from the group of substances with effect at the central alpha-2 receptor, which has an imidazole structure included, used; especially comes here the active ingredient clonidine (2- (2,6-dichloroanilino) -4,5-dihydro imidazole).

Das Wirkstoffreservoir, welches den Wirkstoff Moxonidin in gelöster oder dispergierter Form enthält, ist im wesentli­ chen auf der Basis von Polymeren aufgebaut, welche eine Wirkstoffmatrix bilden; diese Polymere werden auch als Basispolymere bezeichnet. Der Anteil der Basispolymere be­ trägt mindestens 40 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 55 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Wirkstoffreservoir. Das Wirkstoffreservoir besitzt haftklebende Eigenschaften, wel­ che durch die verwendeten Basispolymere oder durch zusätz­ lich beigemengte klebrigmachende Stoffe bedingt sind. Ferner ist es auch möglich, das Wirkstoffreservoir auf der Hautseite mit einer haftklebenden Schicht auszustatten. Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS ist in der einfachsten Ausführungsform eine einschichtige Polymerma­ trix. Abweichend davon kann das TTS einen schichtförmigen Aufbau des Wirkstoffreservoirs mit mindestens zwei Polymer- Matrixschichten aufweisen. The drug reservoir that contains the drug moxonidine in contains dissolved or dispersed form is essentially Chen built on the basis of polymers, which a Form active substance matrix; these polymers are also called Base polymers called. The proportion of base polymers carries at least 40% by weight, preferably at least 55% by weight, based on the entire drug reservoir. The Drug reservoir has adhesive properties, wel che by the base polymers used or by additional added tackifying substances are necessary. Furthermore, it is also possible to place the drug reservoir on the To provide the skin side with a pressure-sensitive adhesive layer. The active substance reservoir of the TTS according to the invention is in the simplest embodiment, a single-layer polymer ma trix. In deviation from this, the TTS can be layered Structure of the drug reservoir with at least two polymer Have matrix layers.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben dem oben besprochenen Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässi­ ge Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzfolie.The structure of the TTS according to the invention comprises in addition to that above discussed drug reservoir an drug-impermeable back layer as well as an active ingredient-impermeable removable protective film.

Als Material für die Rückschicht eignen sich eine Vielzahl von hautverträglichen Kunststoffolien, wie z. B. Folien aus Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Poly­ ethylen, Polypropylen oder Cellulosederivaten. Besonders geeignet als Material für die Rückschicht sind Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen. Ferner kann es im Einzelfall nützlich sein, die aus Folienmaterial bestehende Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage zu versehen, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Alu­ miniumoxid oder ähnlicher, dem Fachmann bekannter Stoffe.A variety of materials are suitable for the backing layer of skin-compatible plastic films, such as B. slides Polyvinyl chloride, ethylene vinyl acetate, vinyl acetate, poly ethylene, polypropylene or cellulose derivatives. Especially Suitable materials for the backing layer are polyester, which are characterized by particular strength. Further In individual cases it may be useful to use foil material existing backing with an additional overlay provided, e.g. B. by vapor deposition with metals or others diffusion-blocking additives such as silicon dioxide, aluminum minium oxide or similar substances known to the person skilled in the art.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die­ selben Materialien verwendet werden wie für die Rück­ schicht, vorausgesetzt, daß diese Schicht einer geeigneten Oberflächenbehandlung, z. B. Fluorosilikonisierung, unter­ zogen wird, so daß sie von der von ihr bedeckten Haftklebe­ schicht ablösbar ist und vor Applikation des TTS abgezogen werden kann. Außerdem können als ablösbare Schutzschichten auch andere Materialien verwendet werden, wie z. B. Polyte­ trafluorethylen-behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinyl­ chlorid oder ähnliche.For the removable protective layer, the same materials are used as for the back layer, provided that this layer is a suitable one Surface treatment, e.g. B. fluorosiliconization, under is pulled so that it from the pressure sensitive adhesive covered by it layer is removable and removed before application of the TTS can be. Can also be used as removable protective layers other materials can also be used, such as. B. Polyte trafluoroethylene treated paper, cellophane, polyvinyl chloride or the like.

Gemäß der Erfindung kann, unabhängig von der Verwendung hy­ drophiler Basispolymere für die Wirkstoffmatrix, die Flux­ rate auch dadurch erhöht werden, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Mischung oder Kombination aus mindestens ei­ ner längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättigten Carbonsäure enthält (siehe Fig. 2). According to the invention, regardless of the use of hydrophilic base polymers for the active substance matrix, the flux rate can also be increased in that the active substance-containing reservoir contains a mixture or combination of at least one longer-chain n-alkane carboxylic acid and at least one longer-chain unsaturated carboxylic acid ( see Fig. 2).

Die längerkettigen-Alkan-Carbonsäure wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, welche Laurinsäure (Dodecansäure), Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure umfaßt; aber auch andere längerkettige gesättigte Carbonsäuren sind ge­ eignet. Auch Mischungen verschiedener längerkettiger gesät­ tigter Carbonsäuren können verwendet werden.The longer chain alkane carboxylic acid is preferably made from selected from the group which lauric acid (dodecanoic acid), Myristic acid, palmitic acid and stearic acid; but other long-chain saturated carboxylic acids are also ge is suitable. Mixtures of different long-chain sown saturated carboxylic acids can be used.

Besonders bevorzugt ist eine Kombination von Laurinsäure (Dodecansäure) mit einer ungesättigten längerkettigen Fett­ säure, z. B. Ölsäure. Vorzugsweise ist bzw. sind die län­ gerkettige(n) ungesättigte(n) Carbonsäure(n) aus der Palmi­ toleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachi­ donsäure umfassenden Gruppe ausgewählt. Die Anzahl der C- Atome beträgt bei den längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure bzw. längerkettigen ungesättigten Carbonsäure mindestens 12 und vorzugsweise höchstens 30.A combination of lauric acid is particularly preferred (Dodecanoic acid) with an unsaturated longer chain fat acid, e.g. B. oleic acid. Preferably, the country is or are chain-based unsaturated carboxylic acid (s) from Palmi toleinic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and arachi group comprising donic acid selected. The number of C- Atoms in the longer-chain n-alkane carboxylic acid or longer-chain unsaturated carboxylic acid at least 12 and preferably at most 30.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Wirk­ stoffreservoir der erfindungsgemäßen Moxonidin enthaltenden TTS eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n- Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen unge­ sättigten Carbonsäure, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt. Das Wirk­ stoffreservoir ist in diesem Fall unter Verwendung von hy­ drophilen Polymeren, vorzugsweise Polyvinylalkoholen, und/oder von Polymeren aus der Polyacrylate, Polyisobutyle­ ne, Polystyrole, Polydimethylsiloxane umfassenden Gruppe als Basispolymeren aufgebaut.According to a preferred embodiment, the active ingredient contains substance reservoir of the moxonidine according to the invention TTS a mixture of at least one longer-chain n- Alkane-carboxylic acid and at least one longer-chain carbon saturated carboxylic acid, where "longer chain" means that the number of carbon atoms is at least 12. The effect In this case, the fabric reservoir is made using hy drophilic polymers, preferably polyvinyl alcohols, and / or of polymers from polyacrylates, polyisobutyls ne, group comprising polystyrenes, polydimethylsiloxanes built up as base polymers.

Falls die zur Herstellung des Wirkstoffreservoirs ausge­ wählten Basispolymere ein Wirkstoffreservoir ergeben, wel­ ches ungenügende Viskositätseigenschaften aufweist, können geeignete Polymere zur Viskositätserhöhung zugesetzt wer­ den, z. B. Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone oder Cellulo­ sederivate. Ferner können ein oder mehrere Weichmacher zugesetzt werden, um eine ausreichende Elastizität und Verar­ beitbarkeit zu gewährleisten; geeignete Weichmachersubstan­ zen sind dem Fachmann bekannt.If the out to manufacture the drug reservoir selected base polymers result in a drug reservoir, wel ches insufficient viscosity properties, can suitable polymers to increase viscosity who added the, e.g. B. polyacrylates, polyvinyl pyrrolidones or cellulo derivatives. One or more plasticizers can also be added  to have sufficient elasticity and processing ensure workability; suitable plasticizer substance Zen are known to the person skilled in the art.

Außerdem kann es vorteilhaft sein und sich günstig auf die Wirkstofffreisetzung auswirken, wenn das Wirkstoffreservoir mindestens einen ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält, wobei die Konzentration des bzw. der Alkohole 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2,5 bis 10 Gew.-% beträgt, bezogen auf die gesamte Masse des Wirkstoffreservoirs. Als besonders bevorzugter mehrwertiger Alkohol wird Glyerol eingesetzt.It can also be beneficial and beneficial to the Drug release impact when the drug reservoir contains at least one mono- or polyhydric alcohol, the concentration of the alcohol (s) being 0.5 to 20% by weight, is preferably 2.5 to 10% by weight, based on the total mass of the drug reservoir. As special preferred polyhydric alcohol Glyerol is used.

Wie oben erwähnt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen TTS durch eine deutlich erhöhte Fluxrate aus. Diese beträgt, bezogen auf den Wirkstoff Moxonidin, mindestens 1,5 µg/cm2 h, vorzugsweise sogar mindestens 7 bis 10 µg/cm2 h. Der Wirkstoffgehalt im Wirkstoffreservoir der erfindungsge­ mäßen TTS liegt im Bereich von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vor­ zugsweise im Bereich von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%.As mentioned above, the TTS according to the invention are distinguished by a significantly increased flux rate. Based on the active ingredient moxonidine, this amounts to at least 1.5 µg / cm 2 h, preferably even at least 7 to 10 µg / cm 2 h. The active substance content in the active substance reservoir of the TTS according to the invention is in the range from 1% by weight to 50% by weight, preferably in the range from 5% by weight to 40% by weight.

Zur zusätzlichen Verbesserung der Wirkstoffabgabe durch die Haut kann dem wirkstoffhaltigen Reservoir auch ein oder mehrere Permeationsbeschleuniger (Enhancer) beigefügt sein. Solche Stoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Als Permeationsbeschleuniger (Enhancer) eignen sich beispiels­ weise Stoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die Poly­ oxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäure­ ester, Sorbitanfettsäureester, Ester von Fettsäuren mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol, und Ester von Fettalko­ holen mit Essigsäure oder Milchsäure umfaßt. Um den Wirk­ stoff-Flux zu optimieren, können auch Kombinationen zweier oder mehrerer Enhancer eingesetzt werden.To further improve the drug delivery by Skin can also be a reservoir of the active ingredient several permeation accelerators (enhancers) can be added. Such substances are generally known to the person skilled in the art. As Permeation accelerators are suitable, for example wise substances that are selected from the group, the poly oxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, esters of fatty acids with Methanol, ethanol or isopropanol, and esters of fatty alcohol fetch with acetic acid or lactic acid. To the effect Combinations of two can also be used to optimize fabric flux or more enhancers can be used.

Um die Stabilität der erfindungsgemäßen TTS zu verbessern, können dem Wirkstoffreservoir Antioxidantien oder mindestens ein solcher Stoff zugesetzt werden; hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann bekannt. Vorzugswaise werden Anti­ oxidantien verwendet, die aus der Butylhydroxytoluol, Bu­ tylhydroxyanisol, Propylgallat, Tocopherol, Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat umfassenden Gruppe ausgewählt sind. Vorteilhaft ist dabei auch der Zusatz von Synergisten, z. B. Citronensäure.In order to improve the stability of the TTS according to the invention, can the drug reservoir antioxidants or at least such a substance can be added; suitable for this Substances are known to the person skilled in the art. Preferred orphans become anti oxidants used, which from the Butylhydroxytoluol, Bu tylhydroxyanisole, propyl gallate, tocopherol, ascorbic acid and ascorbyl palmitate group are selected. The addition of synergists, z. B. Citric acid.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Moxonidin enthaltenden TTS ist vorgesehen, daß das Wirkstoffreservoir zusätzlich ein Vlies oder ein Gewebe aufweist, welches mit dem Wirkstoff Moxonidin imprägniert ist. Bei der Herstellung kann so vorgegangen werden, daß der Wirkstoff Moxonidin in einem oder mehreren Penetrati­ onsbeschleunigern oder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und dann auf das Vlies oder Gewebe aufdosiert wird.In a further preferred embodiment of the invented TTS containing moxonidine according to the invention is provided that the drug reservoir is additionally a fleece or a fabric which impregnates with the active ingredient moxonidine is. The manufacturing process can be such that the active ingredient moxonidine in one or more penetrati accelerators or in a suitable solvent is dissolved and then metered onto the fleece or fabric becomes.

Die erfindungsgemäßen TTS können vorteilhaft zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt werden. Abhängig vom Wirk­ stoffgehalt und der erzielten Fluxrate beträgt die Applika­ tionsdauer, d. h. die Tragezeit eines einzelnen TTS, ca. 6 h bis 7 Tage. Während dieser Zeit wird durch die transder­ male Verabreichung ein therapeutisch wirksamer Blutspiegel aufrecht erhalten.The TTS according to the invention can advantageously be used for treatment hypertension. Depending on the effect content and the flux rate achieved is the applica duration, d. H. the wearing time of a single TTS, approx. 6 h up to 7 days. During this time, the transder male administration a therapeutically effective blood level maintained.

Um die Fluxraten an die jeweiligen Erfordernisse anzupas­ sen, und insbesondere, um über längere Applikationszeiträu­ me ein konstantes Wirkstoffabgabeprofil erzielen zu können, sind besondere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS vorgesehen, welche auf der Applikationsseite (d. h. auf der der Haut zugewandten Seite) eine Polymerschicht tragen. Diese Polymerschicht kann aus Polyisobutylen, Polyacrylat, Polydimethylsiloxane, Polystyrole, Polyisopren, natürlichen Harzen oder partial- oder vollsynthetischen Harzen aufgebaut sein, wobei auch Kombinationen solcher Polymere einge­ setzt werden könne. Durch diese Polymerschicht wird eine Steuerung der Fluxrate bzw. eine kontrollierte Verzögerung der Wirkstofffreisetzung ermöglicht.To adapt the flux rates to the respective requirements sen, and in particular, over longer application periods me to achieve a constant drug delivery profile, are special embodiments of the TTS according to the invention provided on the application side (i.e. on the wear a polymer layer. This polymer layer can be made of polyisobutylene, polyacrylate, Polydimethylsiloxanes, polystyrenes, polyisoprene, natural Resins or partially or fully synthetic resins  be, with combinations of such polymers can be set. This polymer layer creates a Control of the flux rate or a controlled delay the drug release enables.

Die Erfindung und ihre Vorteile werden durch folgende Bei­ spiele und Vergleichsbeispiele näher erläutert:The invention and its advantages are illustrated by the following games and comparative examples explained in more detail:

BeispieleExamples VergleichsbeispielComparative example Moxonidin enthaltendes TTS, hergestellt nach einer Rezeptur auf der Basis von EP 0 169 364 und US 4 882 163TTS containing moxonidine, produced according to a recipe based on EP 0 169 364 and US 4 882 163 Zusammensetzung des WirkstoffreservoirsComposition of the drug reservoir VergleichsrezepturComparative formula

MoxonidinMoxonidine 10 Gew.-%10% by weight PolyacrylatPolyacrylate 75 Gew.-%75% by weight LaurinsäureLauric acid 15 Gew.-%15% by weight

Das Polyacrylat wird mit Ethylacetat versetzt; anschließend werden Laurinsäure und Moxonidin zugegeben und mit Ethyl­ acetat ein Feststoffgehalt von ca. 45 Gew.-% (30-60 Gew.-%) eingestellt. Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m2 (50-300 g/m2) auf einer silikonisierten PET(Polyethylenterephthalat)-Folie oder auf einer anderen geeigneten Folie ausgestrichen. Zur Entfernung der organi­ schen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrocknet.Ethyl acetate is added to the polyacrylate; then lauric acid and moxonidine are added and a solids content of about 45% by weight (30-60% by weight) is established with ethyl acetate. The formulation is spread with a basis weight of approximately 100 g / m 2 (50-300 g / m 2 ) on a siliconized PET (polyethylene terephthalate) film or on another suitable film. To remove the organic solvent, the film is dried at room temperature and then in a drying cabinet.

Anschließend wird eine flexible Abdeckfolie (z. B. PET- Folie, 15-23 µm) zukaschiert und mit geeigneten Werkzeugen ein TTS definierter Größe ausgestanzt. Then a flexible cover film (e.g. PET Foil, 15-23 µm) covered with suitable tools a TTS of a defined size is punched out.  

Beispielrezeptur IExample recipe I Erfindungsgemäßes Moxonidin enthaltendes TTS mit folgender Zusammensetzung des WirkstoffreservoirsTTS containing moxonidine according to the invention with the following composition of the active substance reservoir

MoxonidinMoxonidine 9,6 Gew.-%9.6% by weight PolyvinylpyrrolidonPolyvinyl pyrrolidone 64,8 Gew.-%64.8% by weight LaurinsäureLauric acid 4,8 Gew.-%4.8% by weight GlycerolGlycerol 16,8 Gew.-%16.8% by weight EthanolEthanol 4,0 Gew.-%4.0% by weight

Bei dieser Rezeptur wird zunächst das Glycerol in einem ge­ eigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe von Laurinsäure, Polyvinylpyrrolidon und Moxonidin. Mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Etha­ nol, wird ein Feststoffgehalt von 35 Gew.-% eingestellt, wobei der Feststoffgehalt auch im Bereich von 20-50 Gew.-% liegen kann.In this recipe, the glycerol is first in a ge suitable solvents, e.g. B. ethanol. Subsequently Lauric acid, polyvinylpyrrolidone and Moxonidine. With a suitable solvent, e.g. B. Etha nol, a solids content of 35% by weight is set, the solids content also in the range of 20-50% by weight can lie.

Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m2 (wahlweise auch 50-300 g/m2) auf einer silikonisierten PET-Folie oder einer sonstigen geeigneten Folie ausgestri­ chen. Zur Entfernung der organischen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrocknet.The formulation is coated with a basis weight of approx. 100 g / m 2 (optionally also 50-300 g / m 2 ) on a siliconized PET film or another suitable film. To remove the organic solvents, the film is dried at room temperature and then in a drying cabinet.

Anschließend wird eine flexible Abdeckfolie (z. B. PET- Folie, 15-23 µm) zukaschiert und mit geeigneten Werkzeugen ein TTS definierter Größe ausgestanzt. Then a flexible cover film (e.g. PET Foil, 15-23 µm) covered with suitable tools a TTS of a defined size is punched out.  

Beispielrezeptur IIExample recipe II Erfindungsgemäßes Moxonidin enthaltendes TTS mit folgender Zusammensetzung des Wirkstoffreservoirs:TTS containing moxonidine according to the invention with the following composition of the active substance reservoir:

MoxonidinMoxonidine 35 Gew.-%35% by weight HydroxypropylmethylcelluloseHydroxypropylmethyl cellulose 60 Gew.-%60% by weight LaurinsäureLauric acid 5 Gew.-%5% by weight

Bei dieser Rezeptur wird zunächst die Laurinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, gelöst bzw. sus­ pendiert. Anschließend erfolgt die Zugabe von Hydroxypro­ pylmethylcellulose und Moxonidin. Mit einem geeigneten Lö­ sungsmittel, z. B. Ethanol, wird ein Feststoffgehalt von 28 Gew.-% eingestellt (auch Feststoffgehalte im Bereich von 10-50 Gew.-% sind möglich).With this recipe, lauric acid is first combined in one suitable solvent, e.g. B. ethanol, dissolved or sus oscillates. Hydroxypro is then added pylmethyl cellulose and moxonidine. With a suitable Lö means, e.g. B. ethanol, a solids content of 28 wt .-% adjusted (also solids contents in the range of 10-50% by weight are possible).

Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m2 (bzw. 50-300 g/m2) auf einer silikonisierten PET-Folie oder einer sonst geeigneten Folie ausgestrichen. Zur Ent­ fernung der organischen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrock­ net.The formulation is spread with a basis weight of approx. 100 g / m 2 (or 50-300 g / m 2 ) on a siliconized PET film or another suitable film. To remove the organic solvents, the film is dried at room temperature and then in the drying cabinet.

Anschließend wird eine flexible Abdeckfolie (z. B. PET- Folie, 15-23 µm) zukaschiert und mit geeigneten Werkzeugen ein TTS definierter Größe ausgestanzt.Then a flexible cover film (e.g. PET Foil, 15-23 µm) covered with suitable tools a TTS of a defined size is punched out.

Mit den nach der Vergleichsrezeptur bzw. nach den Beispiel­ rezepturen I und II hergestellten TTS wurde der Wirkstoff- Flux bestimmt. Die Flux-Werte wurden durch Experimente an Franz-Zellen unter Verwendung von Humanhaut gewonnen. Dazu wurde menschliche Vollhaut (Brust) verwendet. Die Applika­ tionsfläche betrug 1,148 cm2. Als Akzeptormedium diente Phosphatpufferlösung mit einem pH von 5,5. Die Untersuchung wurden bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt.The flux of active substance was determined using the TTS prepared according to the comparison formulation or according to example formulations I and II. The flux values were obtained by experiments on Franz cells using human skin. Human full skin (breast) was used for this. The application area was 1.148 cm 2 . Phosphate buffer solution with a pH of 5.5 served as the acceptor medium. The investigation was carried out at a temperature of 32 ° C.

Die Ergebnisse dieser Wirkstoff-Fluxmessungen unter Verwen­ dung der verschiedenen obengenannten Formulierungen sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt.The results of these active substance flux measurements using the various formulations mentioned above are shown in FIGS . 1 and 2.

Zu den Ergebnissen ist anzumerken, daß die bei der Verwen­ dung von Humanvollhaut erzielten Fluxraten grundsätzlich nur bedingt vergleichbar sind mit Versuchsergebnissen, die mit Hautproben anderer tierischer Organismen erhalten wer­ den. Im allgemeinen werden mit Häuten anderer Herkunft (z. B. Meerschweinchen, Kuheuter) höhere Fluxwerte erzielt als bei der Verwendung menschlicher Vollhaut.Regarding the results, it should be noted that the of full-fledged human skin are only partially comparable with test results that with skin samples from other animal organisms the. In general, skins of different origins (e.g. Guinea pigs, cow udder) achieved higher flux values than when using full human skin.

Fig. 1 zeigt eine graphische Darstellung der Fluxraten, die mit den verschiedenen obengenannten TTS-Formulierungen er­ zielt wurden, nämlich mit TTS nach den Beispielrezepturen I und II bzw. mit TTS gemäß Vergleichsrezeptur. Fig. 1 shows a graphical representation of the flux rates which he was aiming with the various TTS formulations mentioned above, namely with TTS according to the example formulations I and II or with TTS according to the comparison formulation.

Es ist deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen TTS gemäß den Beispielrezepturen I bzw. II über einen Freiset­ zungszeitraum von mindestens 72 h eine gegenüber dem Ver­ gleichsbeispiel erhöhte Fluxrate aufweisen.It can be clearly seen that the TTS according to the invention according to the example formulations I or II via a free set period of at least 72 hours compared to the same example have increased flux rates.

Fig. 2 zeigt eine graphische Darstellung von Wirkstoff- Fluxraten, die mit der oben beschriebenen Versuchsanordnung unter Verwendung von erfindungsgemäßen TTS erhalten wurden, deren Rezepturen für das Wirkstoffreservoir eine Kombinati­ on von Ölsäure und Laurinsäure enthalten. Dabei wurden drei verschiedene Rezepturen getestet, die sich hinsichtlich des Mengenverhältnisses von Ölsäure zu Laurinsäure unterschei­ den. Besonders hohe Fluxraten wurden mit solchen erfin­ dungsgemäßen TTS erzielt, bei welchen das Mengenverhältnis von Ölsäure : Laurinsäure 1,5 : 1 betrug. Fig. 2 shows a graphic representation of drug flux rates, which were obtained with the experimental arrangement described above using TTS according to the invention, the recipes for the drug reservoir contain a combination of oleic acid and lauric acid. Three different formulations were tested, which differ in the quantitative ratio of oleic acid to lauric acid. Particularly high flux rates were achieved with TTS according to the invention in which the quantitative ratio of oleic acid: lauric acid was 1.5: 1.

Außerdem sind die in Fig. 2 dargestellten Fluxraten deut­ lich höher als die mit der Vergleichsrezeptur erzielbaren Fluxraten (Fig. 1).In addition, the flux rates shown in FIG. 2 are significantly higher than the flux rates achievable with the comparison formulation ( FIG. 1).

Beispiel für die Herstellung eines TTS mit eingelegtem VliesExample for the production of a TTS with an inserted fleece

Bei der Herstellung von moxonidinhaltigen TTS mit eingeleg­ tem Vlies wird wie folgt vorgegangen:Inlaid with the production of TTS containing moxonidine The fleece is operated as follows:

Der Kleberstrich wird in zwei Schritten aufgetragen. Ein Teil des Klebers wird auf einen Release liner (als Träger­ folie) aufgetragen und mit silikonisiertem Papier abge­ deckt.The glue line is applied in two steps. A Part of the adhesive is applied to a release liner (as a carrier foil) and coated with siliconized paper covers.

Anschließend wird ein Vlies der erforderlichen Größe kon­ turgestanzt und auf den Kleberstrich aufgelegt, von welchem vorher das silikonisierte Papier entfernt wurde. Die wirkstoffhaltige Enhancer-Lösung, welche auch in diesem Falle eine Mischung aus gesättigten und ungesättigten Car­ bonsäuren (Ölsäure, Laurinsäure) enthält, wird mittels Pi­ pette auf die Vliesscheibe aufdosiert bzw. aufgeträufelt und gleichmäßig verteilt.Then a fleece of the required size is con die-cut and placed on the adhesive line, from which before the siliconized paper was removed. The active ingredient-containing enhancer solution, which also in this Trap a mix of saturated and unsaturated car contains bonic acids (oleic acid, lauric acid) is by means of Pi dosed or dripped onto the fleece disc and evenly distributed.

Der zweite Teil des Klebers wird auf ein silikonisiertes Papier aufgebracht und mit einer dünnen Abdeckfolie (z. B. PET 19 µm) abgedeckt. Nach Entfernen des Papiers wird diese kleberbeschichtete Abdeckfolie der vorher hergestellten Trägerfolie (mit aufgelegtem Vlies) zukaschiert.The second part of the adhesive is siliconized Paper and covered with a thin cover film (e.g. PET 19 µm) covered. After removing the paper, this will adhesive-coated cover film of the previously manufactured Backing film (with fleece on top) covered.

Claims (14)

1. Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Moxonidin (4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6- methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin) oder einem anderen alpha- Rezeptor-Agonisten mit Imidazolstruktur, mit einer wirk­ stoffundurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, den Wirkstoff enthaltenden haftklebenden Wirkstoffreservoir auf Polymer-Basis, und einer vor der Applikation ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffre­ servoir als Basispolymere solche Polymere enthält, die aus­ gewählt sind aus der Gruppe hydrophiler Polymere, die Po­ lyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethyl­ cellulose und andere Cellulosederivate und Polyethylengly­ kole umfaßt, und/oder daß das Wirkstoffreservoir eine Mi­ schung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan- Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättig­ ten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt.1. Transdermal therapeutic system with the active ingredient moxonidine (4-chloro-N- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamine) or another alpha-receptor -Agonists with an imidazole structure, with an active substance-impermeable backing layer, an associated, pressure-sensitive adhesive active substance reservoir containing the active substance on a polymer basis, and a protective layer which can be removed before application, characterized in that the active substance reservoir contains such polymers as base polymers, which are selected from from the group of hydrophilic polymers, which comprises polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, hydroxypropylmethyl cellulose and other cellulose derivatives and polyethylene glycols, and / or that the active substance reservoir contains a mixture of at least one longer-chain n-alkane carboxylic acid and at least one longer-chain unsaturated carboxylic acid, where "Longer chain" means that the number of C atoms is at least 12. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff Clonidin ent­ hält.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that it contains the active ingredient clonidine holds. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan- Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättig­ ten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt, und daß das Wirkstoffreservoir hydrophile Polymere, vorzugsweise Poly­ vinylalkohole, und/oder Polymere aus der Polyacrylate, Po­ lyisobutylene, Polystyrole, Polydimethylsiloxane umfassen­ den Gruppe als Basispolymere enthält. 3. Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized in that the drug reservoir a mixture of at least one longer-chain n-alkane Carboxylic acid and at least one longer chain unsaturated contains ten carboxylic acid, where "longer chain" means that the number of carbon atoms is at least 12, and that Drug reservoir of hydrophilic polymers, preferably poly vinyl alcohols, and / or polymers from the polyacrylates, Po lyisobutylene, polystyrenes, polydimethylsiloxanes include contains the group as base polymers.   4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die länger­ kettigen-Alkan-Carbonsäure(n) aus der Laurinsäure (Dode­ cansäure), Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure umfassenden Gruppe ausgewählt ist bzw. sind, wobei Laurin­ säure besonders bevorzugt wird, und/oder daß die längerket­ tige(n) ungesättigte(n) Carbonsäure(n) aus der Gruppe der längerkettigen ungesättigten Fettsäuren, vorzugsweise aus der Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure umfassenden Gruppe ausgewählt ist bzw. sind.4. Transdermal therapeutic system according to one of the Claims 1 to 3, characterized in that the longer chain alkane carboxylic acid (s) from lauric acid (Dode canoic acid), myristic acid, palmitic acid and stearic acid comprehensive group is selected, whereby Laurin acid is particularly preferred, and / or that the longer chain termed unsaturated carboxylic acid (s) from the group of longer chain unsaturated fatty acids, preferably from of palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and Arachidonic acid group is selected or are. 5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen ein- oder mehrwertigen Alkohol, bevorzugt Glyerol, enthält, wobei die Konzentration des bzw. der Alkohole 0,5 bis 20 Gew.-%, vor­ zugsweise 2,5 bis 10 Gew.-% beträgt, bezogen auf die gesam­ te Masse des Wirkstoffreservoirs.5. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir at least one or contains polyhydric alcohol, preferably glyerol, the Concentration of the alcohol or alcohols 0.5 to 20 wt .-%, before is preferably 2.5 to 10 wt .-%, based on the total The mass of the drug reservoir. 6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß es eine Fluxrate, bezogen auf den Wirkstoff Moxo­ nidin und auf humane Vollhaut, von mindestens 1,5 µg/cm2 h, vorzugsweise von mindestens 7 bis 10 µg/cm2 h aufweist.6. Transdermal therapeutic system according to one or more of the preceding claims, characterized in that it has a flux rate, based on the active ingredient moxonidine and on full human skin, of at least 1.5 µg / cm 2 h, preferably of at least 7 to 10 µg / cm 2 h. 7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen Permeati­ onsbeschleuniger enthält.7. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir at least one Permeati accelerator contains. 8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir mindestens ein Antioxidans enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Tocopherol, Ascor­ binsäure und Ascorbylpalmitat umfaßt.8. Transdermal therapeutic system according to one or of the preceding claims, characterized in that the drug reservoir contains at least one antioxidant, preferably selected from the group consisting of butylated hydroxytoluene, Butylated hydroxyanisole, propyl gallate, tocopherol, ascor bic acid and ascorbyl palmitate. 9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß das Wirkstoffreservoir ein Vlies oder Gewebe auf­ weist, welches den Wirkstoff enthält.9. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir on a fleece or fabric indicates which contains the active ingredient. 10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß es zur Applikationsseite hin eine Polymerschicht trägt, welche aus einem oder mehreren Polymeren aufgebaut ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die Polyisobuty­ len, Polyacrylat, Polydimethylsiloxane, Polystyrole, Polyi­ sopren, natürliche Harze und partial- oder vollsynthetische Harze umfaßt, wobei diese Polymerschicht der Regulierung der Fluxrate dient.10. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that there is a polymer layer to the application side carries, which is made up of one or more polymers which are selected from the group consisting of polyisobuty len, polyacrylate, polydimethylsiloxanes, polystyrenes, polyi soprene, natural resins and partial or fully synthetic Resins included, this polymer layer of regulation serves the flux rate. 11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich­ net, daß das Wirkstoffreservoir einen oder mehrere Weichma­ cher enthält.11. Transdermal therapeutic system according to one or several of the preceding claims, characterized net that the drug reservoir one or more Weichma cher contains. 12. Verwendung eines den Wirkstoff Moxonidin enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder meh­ reren der Ansprüche 1 bis 11 zur transdermalen Verabrei­ chung dieses Wirkstoffs zur Behandlung des Bluthochdrucks.12. Use of a containing the active ingredient moxonidine transdermal therapeutic system according to one or more reren of claims 1 to 11 for transdermal administration This active ingredient is used to treat high blood pressure. 13. Verwendung eines den Wirkstoff Clonidin enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder meh­ reren der Ansprüche 1 bis 11 zur transdermalen Verabrei­ chung dieses Wirkstoffs zur Behandlung des Bluthochdrucks. 13. Use of a clonidine containing the active ingredient transdermal therapeutic system according to one or more reren of claims 1 to 11 for transdermal administration This active ingredient is used to treat high blood pressure. 14. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Systems nach Anspruch 9, welches folgende Schritte umfaßt:
  • a) Auftragen eines Teils des Klebers auf einen Release Liner als Trägerfolie und Abdecken dieses Kleberstrichs mit silikonisiertem Papier;
  • b) Erzeugung eines Vliesstückes der erforderlichen Fläche durch Konturstanzung;
  • c) Entfernen des Papiers von dem in (a) erzeugten Kleber­ strich und Auflegen des Vliesstückes auf den Kleber­ strich;
  • d) Aufdosieren der wirkstoffhaltigen Enhancerlösung auf die Vliesscheibe;
  • e) Herstellung eines zweiten Kleberstrichs durch Auftragen des Klebers auf silikonisiertes Papier und Bedecken des Klebers mit einer Abdeckfolie;
  • f) Entfernen des Papiers vom Kleberstrich aus (d) und Zu­ kaschieren dieses Kleberstrichs zu der Trägerfolie mit dem aufgelegten Vlies aus den Schritten (a) bis (d).
14. A method for manufacturing a transdermal system according to claim 9, comprising the following steps:
  • a) applying part of the adhesive to a release liner as a carrier film and covering this adhesive layer with siliconized paper;
  • b) production of a non-woven piece of the required area by contour punching;
  • c) removing the paper from the adhesive produced in (a) and applying the piece of fleece onto the adhesive;
  • d) dosing the active ingredient-containing enhancer solution onto the nonwoven disk;
  • e) production of a second coat of adhesive by applying the adhesive to siliconized paper and covering the adhesive with a cover film;
  • f) Removing the paper from the adhesive layer from (d) and laminating this adhesive layer to the carrier film with the fleece from steps (a) to (d).
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