DE10001021A1 - Pharmaceutical preparation - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.The invention relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical harmless salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material and a Explosives.
Viele chemische Substanzen zeigen eine schlechte Wasserlöslichkeit. Wenn diese schwerlöslichen Verbindungen als Arzneimittelwirkstoffe Verwendung finden sollen, so müssen sie dem menschlichen Organismus in geeigneter Weise zur Verfügung gestellt werden, damit eine Aufnahme des Wirkstoffs stattfinden kann. Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittelwirkstoffs hängt oft in beträchtlichem Umfang von der Galenik der Zubereitung ab.Many chemical substances show poor water solubility. If these poorly soluble compounds as active pharmaceutical ingredients To be used, they must be used in the human organism be made available in a suitable manner so that a recording of the active ingredient can take place. The bioavailability of a Drug ingredient often depends to a large extent on galenics preparation.
Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.If the active pharmaceutical ingredient is in the form of a solution for injection Added organism intravenously, so its absolute bioavailability, d. H. the proportion of the drug that remains unchanged in the systemic blood, d. H. enters the large cycle at 100%.
Bei oraler Vergabe eines schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs muß sich dieser zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Die theoretisch optimalste Darreichungsform bei peroraler Verabreichung ist eine Lösung, denn der Wirkstoff benötigt in dieser Formulierung keinen Löseschritt bevor er resorbiert werden kann. If a poorly soluble active pharmaceutical ingredient is administered orally, first dissolve it so that it clears the entry barriers, for example the Gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the Skin, especially the stratum corneum, can overcome or from Body can be absorbed. Theoretically the best Dosage form for oral administration is a solution, because the In this formulation, active ingredient does not require a dissolution step before it can be absorbed.
Eine Möglichkeit, die Löslichkeit eines in Wasser schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs zu erhöhen und dadurch die Resorption zu verbessern, ist die Zerkleinerung der schwerlöslichen Verbindung. Die Partikelgröße wird in den Nanometerbereich reduziert und so der Wirkstoff "nanonisiert" in der Formulierung eingesetzt. Durch die Reduktion der Partikelgröße wird die zur Auflösung zur Verfügung stehende Oberfläche vergrößert. Weiterhin werden Reagenzien zugefügt, die die Oberfläche der Partikel modifizieren und so eine Reaggregation verhindern. Durch diese Maßnahmen erhöht sich die Lösegeschwindigkeit und der Konzentrationsgradient zwischen der Wirkstofflösung, beispielsweise im Magen, und dem Blut steigt. Bekannte Formulierungen, in denen die Partikelgröße des Arzneimittelwirkstoffs in der Art "nanonisiert" vorliegt sowie Verfahren zur Nanonisierung sind in US 5,145,684, US 5,534,270, US 5,585,108, US 5,662,883, US 5,665,331 oder US 5,718,919 beschrieben.One way to make the solubility of a sparingly soluble in water To increase drug active ingredient and thereby the absorption improve, is the crushing of the poorly soluble compound. The Particle size is reduced to the nanometer range and so is the active ingredient "Nanonized" used in the formulation. By reducing the Particle size becomes the surface available for resolution enlarged. Furthermore, reagents are added that cover the surface of the Modify particles to prevent reaggregation. Through this The rate of dissolution and the measures increases Concentration gradient between the active ingredient solution, for example in Stomach, and the blood rises. Known formulations in which the Particle size of the drug substance in the "nanonized" manner and methods for nanonization are described in US 5,145,684, US 5,534,270, US 5,585,108, US 5,662,883, US 5,665,331 or US 5,718,919 described.
Die Auflösegeschwindigkeit kann ebenfalls durch Zugabe von einem Lösungsvermittler, beispielsweise Alkohole, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Sorbit, erhöht werden.The dissolution rate can also be increased by adding a Solubilizers, for example alcohols, glycerol, propylene glycol, Polyethylene glycol or sorbitol.
Eine weitere Möglichkeit ist die Herstellung von Mikroemulsionen, in denen der Wirkstoff gelöst vorliegt. Bekannte Formulierungen, die diese Technik anwenden, sowie Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen, sind in US 5,141,961, US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761, US 5,505,961, US 5,707,648, US 5,759,566 oder US 5,912,011 beschrieben.Another possibility is the production of microemulsions in which the active ingredient is dissolved. Known formulations using this technique apply, as well as processes for the preparation of microemulsions are in US 5,141,961, US 5,376,688, US 5,430,017, US 5,688,761, US 5,505,961, US 5,707,648, US 5,759,566 or US 5,912,011.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen von 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, zur Verfügung zu stellen, die eine sehr gute Bioverfügbarkeit besitzen und ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs im Körper ermöglichen.The invention was based on the object, new pharmaceuticals in the form of pharmaceutical preparations of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy- benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical to provide safe salts, which are very good Have bioavailability and a quick flood of the active ingredient in Enable body.
Die Verbindung 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere das Ethanolaminsalz, sind wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V-Hemmer). Diese Verbindung, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung ist in WO 99/55708 beschrieben (Beispiel 2 oder S. 9, Zeilen 1-34). Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- Kreislaufs, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion). Die Löslichkeit des Ethanolaminsalzes beträgt in künstlichem Magensaft 1 mg/100 ml, in künstlichem Darmsaft 6 mg/100 ml in Phosphatpuffer (pH 1.0) 22 ng/ml, in Phosphatpuffer (pH 6) 1,6 ng/ml und in Phosphatpuffer (pH 10) 11,4 µg/ml.The compound 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salts, especially that Ethanolamine salt, are effective inhibitors of cGMP phosphodiesterase (PDE V inhibitor). This compound, its pharmaceutical harmless salts and a process for their preparation is in WO 99/55708 described (Example 2 or p. 9, lines 1-34). The Compounds are suitable for the treatment of diseases of the heart Circulatory system, especially heart failure and for treatment and / or therapy for erectile dysfunction. The ethanolamine salt is soluble in artificial gastric juice 1 mg / 100 ml, in artificial intestinal juice 6 mg / 100 ml in phosphate buffer (pH 1.0) 22 ng / ml, in phosphate buffer (pH 6) 1.6 ng / ml and in phosphate buffer (pH 10) 11.4 µg / ml.
Analog zu den obigen Ausführungen ist die Lösung des Arzneimittelwirkstoffs geschwindigkeitsbestimmend für die Bioverfügbarkeit.The solution to the Drug drug speed determining for the Bioavailability.
Der erste Metabolit der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure ist 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure. 4-[4-(3- Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind ebenfalls wirksame Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase (PDE V- Hemmer).The first metabolite of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salts of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid is 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid. 4- [4- (3- Chloro-4-hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salts are also effective inhibitors of cGMP phosphodiesterase (PDE V- Inhibitor).
Die Aufgabe wurde durch das Auffinden der erfindungsgemäßen Zubereitung gelöst.The object was achieved by finding the invention Preparation solved.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel.The invention also relates to a pharmaceutical preparation containing 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical harmless salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and optionally a flow regulator.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial und ein Sprengmittel.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material and a Explosives.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und ein Fließregulierungsmittel. The invention also relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and a flow regulator.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel.The invention also relates to a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and optionally a flow regulator.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäße Zubereitung eine sehr gute Bioverfügbarkeit eines in Wasser und im Magensaft schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs sowie ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs ermöglicht. Es wird insbesondere bei der erfindungsgemäßen Zubereitung auf eine Nanonisierung des Wirkstoffs oder auf den gelösten Zustand des Wirkstoffs, beispielsweise in Form einer Mikroemulsion, verzichtet. Der Wirkstoff wird auf ein Trägermaterial oder eine Mischung aus einem Trägermaterial und einem Fließregulierungsmittel oder eine Mischung aus einem Trägermaterial, einem Fließregulierungsmittel und einem Sprengmittel aufgezogen und auf dieser Matrix fixiert.Surprisingly, it was found that the invention Preparation a very good bioavailability of one in water and in Gastric juice poorly soluble drug ingredient as well as a quick Allowing the active ingredient to flood. It is particularly used in the Preparation according to the invention for nanonization of the active ingredient or on the dissolved state of the active ingredient, for example in the form of a Microemulsion, not used. The active ingredient is on a carrier material or a mixture of a carrier material and a Flow regulating agent or a mixture of a carrier material, a flow regulator and a disintegrant fixed this matrix.
Im folgenden werden zur Charakterisierung der Bioverfügbarkeit wichtige
Parameter aufgelistet:
AUC bedeutet Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the
curve), wobei Konzentration die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs im
Plasma bedeutet, die gegen die Zeit aufgetragen wird. Der Wert AUC ist
proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Menge des
Wirkstoffs. AUC (0-6 h) bezieht sich auf die Fläche der Konzentrations-Zeit-
Kurve, die in der Zeit direkt nach Einnahme bis 6 h ermittelt wird. In AUC
(0-inf) bedeutet inf "an infinit".Important parameters for the characterization of bioavailability are listed below:
AUC means area under the curve, where concentration means the concentration of the drug in plasma, which is plotted against time. The AUC value is proportional to the amount of the active substance that has entered the systemic circulation. AUC (0-6 h) refers to the area of the concentration-time curve, which is determined in the time immediately after ingestion up to 6 h. In AUC (0-inf), inf means "an infinite".
Die absolute Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich mit der
nach intravenöser Gabe gemessenen AUCiv:
The absolute bioavailability (BV) results from the comparison with the AUC iv measured after intravenous administration:
BV = AUC/AUCiv.BV = AUC / AUC iv .
Die relative Bioverfügbarkeit (BV) ergibt sich durch den Vergleich zweier
Arzneimittelzubereitungen A und B:
The relative bioavailability (BV) results from the comparison of two pharmaceutical preparations A and B:
BVrel = AUCZubereitung A/AUCZubereitung B.BV rel = AUC preparation A / AUC preparation B.
Zur weiteren Charakterisierung von Konzentrations-Zeit-Kurven dienen die maximale Arzneistoffkonzentration cmax im Plasma und der zugehörige Zeitpunkt tmax.The maximum drug concentration c max in the plasma and the associated time t max serve to further characterize concentration-time curves.
Zur Ermittlung der charakterisitschen Daten, wie soeben beschrieben, werden sowohl in-vitro-Tests als auch in vivo-Studien durchgeführt.To determine the characteristic data, as just described, Both in vitro tests and in vivo studies are carried out.
Die in vitro-Tests werden analog zur USP XXIII Methode II, USP, 1995, Bd. 23/NF18, 1792, in einer Paddle-Apparatur (50 U/min) bei 37°C durchgeführt.The in vitro tests are carried out analogously to USP XXIII Method II, USP, 1995, Vol. 23 / NF18, 1792, in a paddle apparatus (50 rpm) at 37 ° C carried out.
Die in-vivo Untersuchungen werden gemäß den Standard Operating Procedures (SOP) des Instituts für Toxikologie oder des Instituts für Pharmakokinetik und Metabolismus Grafing der Firma Merck KGaA als 5- fach cross-over Studie durchgeführt.The in vivo investigations are carried out according to the Standard Operating Procedures (SOP) of the Institute of Toxicology or the Institute of Pharmacokinetics and Metabolism Grafing from Merck KGaA as 5- professional cross-over study.
Je fünf männlichen Beagle Hunden werden die entsprechenden erfindungsgemäßen Formulierungen im ungefütterten Zustand und/oder im gefütterten Zustand oral verabreicht. Nach 15 oder 30 Minuten, sowie 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden wird Vollblut entnommen und die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs im Blutplasma nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Analysemethoden, ermittelt.Five male beagle dogs will be the corresponding Formulations according to the invention in the unlined state and / or in fed state administered orally. After 15 or 30 minutes, as well as 1, 2, 4, 6 and 24 hours whole blood is taken and the concentration of the Active pharmaceutical ingredient in blood plasma according to conventional, the expert known analysis methods.
Bevorzugt wird in der erfindungsgemäßen Zubereitung das Ethanolaminsalz der 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure eingesetzt. This is preferred in the preparation according to the invention Ethanolamine salt of 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid was used.
Bevorzugt wird in der erfindungsgemäßen Zubereitung das Ethanolaminsalz der 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure eingesetzt.This is preferred in the preparation according to the invention Ethanolamine salt of 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid was used.
Als Trägermaterialien werden vorzugsweise hydrophile Trägerstoffe eingesetzt. Beispiele für hydrophile Trägermaterialien sind mikrokristalline Cellulose, Cellulose-Derivate oder Zuckeralkohole. Unter Cellulose- Derivaten werden alle Modifikationen der Seitengruppe der Cellulose verstanden, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetophthalat, Celluloseacetopropionat oder Cellulosetrimelliat. Zuckeralkohole sind vorzugsweise Mannitol oder Sorbitol.Hydrophilic carriers are preferably used as carrier materials used. Examples of hydrophilic carrier materials are microcrystalline Cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols. Under cellulose Derivatives are all modifications of the side group of cellulose understood, especially hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, Cellulose acetophthalate, cellulose acetopropionate or cellulose trimelliate. Sugar alcohols are preferably mannitol or sorbitol.
Als Trägermaterial wird bevorzugt mikrokristalline Cellulose eingesetzt.Microcrystalline cellulose is preferably used as the carrier material.
Geeignete Sprengmittel für die erfindungsgemäße Formulierung sind Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure und deren Natrium- oder Calciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke, Stärke-Derivate oder Natriumhydrogenphosphat. Unter Stärke-Derivaten werden alle Modifikationen der Seitengruppe der Stärke verstanden.Suitable disintegrants for the formulation according to the invention are Sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid and their sodium or Calcium salts, pectins, ultraamylopectin, starch, starch derivatives or Sodium hydrogen phosphate. Starch derivatives are all Modifications of the side group of the strength understood.
Als Sprengmittel wird bevorzugt Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt.Sodium carboxymethyl starch is preferably used as the disintegrant.
Als Fließregulierungsmittel sind alle Verbindungen geeignet, die die Fließfähigkeit von Feststoffen oder Feststoffmischungen verbessern und die physiologisch unbedenklich sind. Als Fließregulierungsmittel wird bevorzugt hochdisperses Siliciumdioxid eingesetzt.All compounds that are suitable as flow regulating agents are suitable Improve the flowability of solids or solid mixtures and that are physiologically safe. As a flow regulator preferably highly disperse silicon dioxide used.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate oder Zuckeralkohole, enthalten ist.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and optionally a flow regulator, thereby characterized in that the carrier material selected from the group microcrystalline cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols is.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate oder Zuckeralkohole, enthalten ist.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4- hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable Salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a Flow regulating agent, characterized in that the carrier material, selected from the group microcrystalline cellulose, cellulose derivatives or sugar alcohols.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Natrium- oder Calciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke oder Stärkederivate oder Natriumhydrogenphosphat, enthalten ist.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and optionally a flow regulator, thereby characterized in that the disintegrant selected from the group Sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or its sodium or Calcium salts, pectins, ultraamylopectin, starch or starch derivatives or Sodium hydrogen phosphate is included.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder deren Natrium- oder Calciumsalze, Pektine, Ultraamylopektin, Stärke oder Stärkederivate oder Natriumhydrogenphosphat, enthalten ist.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4- hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable Salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a Flow regulating agent, characterized in that the disintegrant, selected from the group sodium carboxymethyl starch, Sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, Alginic acid or its sodium or calcium salts, pectins, Ultraamylopectin, starch or starch derivatives or Sodium hydrogen phosphate is included.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließregulierungsmittel hochdisperses Siliciumdioxid enthalten ist.The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, a carrier material Disintegrant and optionally a flow regulator, thereby characterized in that highly dispersed as flow regulating agent Silicon dioxide is included.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4- hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließregulierungsmittel hochdisperses Siliciumdioxid enthalten ist. The invention relates to a pharmaceutical preparation, containing at least 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts and / or 4- [4- (3-chloro-4- hydroxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable Salts, a carrier material, a disintegrant and optionally a Flow regulating agent, characterized in that as Flow regulating agent contains highly disperse silicon dioxide.
Überraschenderweise ermöglicht das Aufziehen des in Wasser und Magensaft schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffs, beispielsweise 4-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, auf einen hydrophilen Trägerstoff in Kombination mit einem Sprengmittel eine sehr gute Bioverfügbarkeit der schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffe und ein schnelles Anfluten des Wirkstoffs, charakterisiert durch die maximale Konzentration cmax.Surprisingly, the absorption of the drug substance which is sparingly soluble in water and gastric juice, for example 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - Cyclohexanecarboxylic acid or one of the poorly soluble pharmaceutically acceptable salts, on a hydrophilic carrier in combination with a disintegrant a very good bioavailability of the poorly soluble active pharmaceutical ingredients and a rapid flooding of the active ingredient, characterized by the maximum concentration c max .
Bei der geringen Löslichkeit des Arzneimittelwirkstoffs 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, wäre es zu erwarten, daß der Wirkstoff im Magen auskristallisieren würde. Die charakteristischen Werte der erfindungsgemäßen Zubereitung für die Bioverfügbarkeit belegen jedoch, daß eine sehr gute Resorption stattfindet. Formulierungen des Arzneimittelwirkstoffs mit einem Magensaft resistenten Überzug werden nicht resorbiert.Due to the low solubility of the drug ingredient 4- [4- (3-chloro-4- methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the poorly soluble pharmaceutical harmless salts, it would be expected that the active ingredient in the stomach would crystallize out. The characteristic values of the However, the preparation according to the invention for bioavailability shows that a very good absorption takes place. Formulations of the Active pharmaceutical ingredient with a coating resistant to gastric juice not absorbed.
In Tabelle 1 des Beispiels 3 sind charakteristische Werte der Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltend 4-[4-(3- Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der schwerlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salze, im Vergleich zu Formulierungen nach der Lehre des Standes der Technik aufgelistet. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen Zubereitung herangezogen werden, sind in Beispiel 2 beschrieben. Neben der Vergleichslösung, einem Lyophilisat der Vergleichslösung, einer Mikroemulsion wurde ebenfalls eine Zubereitung hergestellt, die einen weiteren Hilfsstoff, ein Tensid, enthält. Das Tensid sollte die Benetzung des Wirkstoffs und somit seine Löseeigenschaften verbessern. Es wurde gefunden, daß der Zusatz eines Tensids zu der erfindungsgemäßen Zubereitung, die Bioverfügbarkeit verschlechtert.In Table 1 of Example 3, characteristic values of the Bioavailability of the preparation according to the invention containing 4- [4- (3- Chloro-4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the poorly soluble pharmaceutical harmless salts, compared to formulations according to the teaching of State of the art listed. The pharmaceutical preparations that used for comparison with the preparation according to the invention are described in Example 2. In addition to the comparison solution, a lyophilizate of the reference solution, a microemulsion also made a preparation that contains another excipient Surfactant. The surfactant should be the wetting of the active ingredient and thus improve its release properties. It was found that the addition of a surfactant for the preparation according to the invention, the bioavailability worsened.
Insbesondere wird die erfindungsgemäße Zubereitung, wie zuvor beschrieben, als Granulat in Kapseln, beispielsweise Hartgelatine- oder Weichgelatine-Kapseln, eingefüllt.In particular, the preparation according to the invention is as before described as granules in capsules, for example hard gelatin or Soft gelatin capsules, filled.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann ebenfalls mit weiteren Tablettierhilfsstoffen, beispielsweise einem Schmiermittel, versetzt und zu Tabletten verpreßt werden. Diese Tabletten können weiterhin mit geeigneten Filmüberzügen versehen werden. Geeignete Überzugsmaterialen sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Vinyl Copolymere wie Polyvinylpyrrollidon oder Polyvinylacetat oder Acrylat-Methacrylat-Polymere.The formulation according to the invention can also be used with other Tableting aids, for example a lubricant, are added and added Tablets are pressed. These tablets can still be used suitable film covers. Suitable Coating materials are, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, Hydroxypropyl cellulose, vinyl copolymers such as polyvinylpyrrollidone or Polyvinyl acetate or acrylate methacrylate polymers.
Weitere Träger- oder Zusatzstoffe können zugesetzt werden, wie z. B. Bindemittel, Farbstoffe, Gleitmittel, Süßungsmittel und/oder Aromastoffe.Other carriers or additives can be added, such as. B. Binder, color, lubricant, sweetener and / or flavoring.
Als Gleit- oder Schmiermittel sind z. B. Talk, Metallstearate, beispielsweise Magnesium- oder Calciumstearat, Magnesium-Laurylsulfat, Polyglykole, Glycerinmono- oder distearate, Paraffin, Kakaobutter, Macrogol oder Leucin geeignet. Bevorzugt wird Magnesiumstearat eingesetzt.As lubricants or z. B. talc, metal stearates, for example Magnesium or calcium stearate, magnesium lauryl sulfate, polyglycols, Glycerol mono- or distearate, paraffin, cocoa butter, macrogol or Suitable for leucine. Magnesium stearate is preferably used.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten 5 bis 500 mg, insbesondere 10, 25, 50, 100 oder 500 mg Arzneimittelwirkstoff. Besonders bevorzugt enthalten sie 25, 50 oder 100 mg Arzneimittelwirkstoff.Preferred embodiments of the preparation according to the invention contain 5 to 500 mg, especially 10, 25, 50, 100 or 500 mg Active pharmaceutical ingredient. They particularly preferably contain 25, 50 or 100 mg drug ingredient.
Als Arzneimittelwirkstoff kann 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder eine Kombination untereinander eingesetzt werden. Bevorzugt wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze eingesetzt. Besonders bevorzugt wird 4-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure Ethanolaminsalz eingesetzt.4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts, 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable Salts or a combination can be used. Prefers 4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical harmless salts used. 4- [4- (3-chloro- 4-methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - Cyclohexane carboxylic acid ethanolamine salt used.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend mindestens 4-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, ein Trägermaterial, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Fließregulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-benzo[4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/oder 4-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure oder eines der pharmazeutisch unbedenklichen Salze in einem geeigneten Lösungsmittel löst, die Lösung auf das Trägermaterial oder eine Mischung des Trägermaterials und des Fließregulierungsmittels aufbringt, das Lösungsmittel verdampfen läßt, anschließend das Sprengmittel mit der trockenen Mischung mischt und in Kapsein einfüllt oder zu Tabletten verpreßt.The invention also relates to a method for producing a pharmaceutical preparation containing at least 4- [4- (3-chloro-4- methoxy-benzylamino) benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] - cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutically acceptable Salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical harmless salts, a carrier material, an explosive and optionally a flow regulator, characterized in that 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -benzo [4,5] thieno [2,3- d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one of the pharmaceutical harmless salts and / or 4- [4- (3-chloro-4-hydroxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid or one the pharmaceutically acceptable salts in a suitable Solvent dissolves, the solution onto the carrier material or a mixture the carrier material and the flow regulating agent, which Allows solvent to evaporate, then the disintegrant with the mixes dry mixture and filled into capsules or into tablets pressed.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, beispielsweise Propandiol, Ethanol, Methanol, Polyethylenglykole oder Triethylenglykol. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Suitable solvents are alcohols, for example propanediol, Ethanol, methanol, polyethylene glycols or triethylene glycol. Prefers ethanol is used.
Der Arzneimittelwirkstoff wird vorzugsweise bei Temperaturen von 15° bis 90°C, besonders bevorzugt bei 20° bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 40°C gelöst.The drug ingredient is preferably at temperatures from 15 ° to 90 ° C, particularly preferably at 20 ° to 50 ° C, very particularly preferred solved at 40 ° C.
Die festen Hilfsstoffe, z. B. das Trägermaterial und das Fließregulierungsmittel werden gesiebt, so daß die Partikelgröße zwischen 10 und 1000 µm ist.The solid auxiliaries, e.g. B. the carrier material and Flow regulators are sieved so that the particle size between Is 10 and 1000 µm.
Nach Zugabe der Lösung des Arzneimittelwirkstoffs auf das Trägermaterial oder das Trägermaterial-Fließregulierungsmittel-Gemisch wird die Mischung 12 bis 30 Stunden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15° und 35°, insbesondere bei 20°C (Raumtemperatur), getrocknet.After adding the solution of the active pharmaceutical ingredient to the carrier material or the carrier material flow control agent mixture becomes the Mix 12 to 30 hours, preferably at temperatures between 15 ° and 35 °, especially at 20 ° C (room temperature), dried.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung und die Zusammen setzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sowie die Herstellung und die Zusammensetzung von Vergleichszubereitungen nach dem Stand der Technik für 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure Ethanolaminsalz.The following examples relate to the production and the combination setting of the pharmaceutical preparation according to the invention and the Preparation and composition of comparative preparations according to the prior art for 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid Ethanolamine salt.
In den folgenden Beispielen wird 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz mit Ethanolaminsalz abgekürzt.In the following examples 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, Ethanolamine salt abbreviated to ethanolamine salt.
1,24 g Ethanolaminsalz werden in 19,8 g Ethanol bei 40°C gelöst. Diese Lösung wird auf eine Mischung von 3,15 g mikrokristalliner Cellulose und 159 mg hochdispersem Siliciumdioxid, zuvor über 100 M/cm2 abgelegt und in geeigneter Weise aufgegeben. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Anschließend werden 105 mg Natriumcarboxymethylstärke beigemischt und das erhaltene Granulat in eine Hartgelatine-Kapsel eingefüllt, so daß eine Kapsel die Zusammensetzung der oben genannten Formulierung als Einzeldosierung beinhaltet.1.24 g of ethanolamine salt are dissolved in 19.8 g of ethanol at 40 ° C. This solution is placed on a mixture of 3.15 g of microcrystalline cellulose and 159 mg of highly disperse silicon dioxide, previously over 100 M / cm 2 , and applied in a suitable manner. The mixture is dried for 12 hours at room temperature. 105 mg of sodium carboxymethyl starch are then mixed in and the granules obtained are introduced into a hard gelatin capsule, so that one capsule contains the composition of the above-mentioned formulation as a single dose.
1. Vergleichslösung, enthaltend 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-cyclohexancarbonsäure, Ethanolaminsalz (abgekürzt Ethanolaminsalz), zur oralen Vergabe, die theoretisch optimalste Darreichungsform, da der Wirkstoff keinen Löseschritt benötigt, sondern sofort resorbiert werden kann:1. Comparative solution containing 4- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) - benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyclohexane carboxylic acid, Ethanolamine salt (abbreviated ethanolamine salt), for oral administration, the theoretically optimal dosage form, since the active ingredient none Dissolving step required, but can be reabsorbed immediately:
Ethanolaminsalz 50 mg
Hydroxypropyl-β-CD 500 mg
(wobei CD Cyclodextrin bedeutet)
Wasser, gereinigt 2783 mgEthanolamine salt 50 mg
Hydroxypropyl-β-CD 500 mg
(where CD means cyclodextrin)
Water, purified 2783 mg
50 mg Ethanolaminsalz und 500 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin werden in 2783 mg Wasser gelöst.50 mg ethanolamine salt and 500 mg hydroxypropyl-β-cyclodextrin dissolved in 2783 mg water.
Mikroemulsion: Caprylocyproyl-Macrogol-8-Glycerid
wurde als Handelsprodukt LABRASOL®, Oleoyl-Macrogol-6-Glycerid als
Handelsprodukt LABRAFIL® M 1944 CS der Firma Gattefossé eingesetzt.
Microemulsion: Caprylocyproyl-macrogol-8-glyceride was used as the commercial product LABRASOL®, oleoyl-macrogol-6-glyceride as the commercial product LABRAFIL® M 1944 CS from Gattefossé.
Eine Mischung aus 1,1 g Glycerinstearat, eingesetzt als Handelsprodukt Imwitor® 960, 3,3 g Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glycerid, 3,3 g Oleoyl- Macrogol-6-Glycerid, 792 mg Diethylenglycolmonoethylether und 550 mg Propandiol-1,2 wird auf 45°C erwärmt. Zu dieser Lösung werden 62 mg Ethanolaminsalz zugegeben und unter Rühren gelöst. Das hochdisperse Siliciumdioxid wird über 196 M/cm2 gesiebt und der Mischung zugegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht.A mixture of 1.1 g glycerol stearate, used as a commercial product Imwitor® 960, 3.3 g caprylocaproyl-macrogol-8-glyceride, 3.3 g oleoyl-macrogol-6-glyceride, 792 mg diethylene glycol monoethyl ether and 550 mg propanediol-1, 2 is heated to 45 ° C. 62 mg of ethanolamine salt are added to this solution and dissolved with stirring. The highly disperse silicon dioxide is sieved over 196 M / cm 2 and added to the mixture. The resulting microemulsion is filled into hard gelatin capsules so that the individual dosage corresponds to the formulation mentioned above.
676 mg Ethanolaminsalz werden in 30 g Methanol bei Raumtemperatur gelöst. 5,5 g β-Cyclodextrin und 55 mg Hydroxypropylmethylcellulose werden unter Rühren in 99 g Wasser bei 50°C gelöst. Die Ethanolaminsalzlösung wird anschließend bei einer Mischungstemperatur von 45°C unter Rühren der Cyclodextrin-Hydroxypropylmethylcellulose- Lösung zugetropft und langsam auf Raumtemperatur abkühlen lassen und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird über 196 M/cm2 gesiebt und in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht.676 mg of ethanolamine salt are dissolved in 30 g of methanol at room temperature. 5.5 g of β-cyclodextrin and 55 mg of hydroxypropylmethyl cellulose are dissolved in 99 g of water at 50 ° C. with stirring. The ethanolamine salt solution is then added dropwise at a mixture temperature of 45 ° C. while stirring the cyclodextrin-hydroxypropylmethyl cellulose solution and slowly allowed to cool to room temperature and lyophilized. The lyophilisate is sieved over 196 M / cm 2 and filled into hard gelatin capsules, so that the individual dosage corresponds to the above-mentioned formulation.
56 mg Ethanolaminsalz werden in eine Kapsel gefüllt.56 mg ethanolamine salt are filled into a capsule.
Brij® bedeutet allgemein Polyoxyethylenfettalkoholether, wobei Brij® 35
Polyoxyethylenlaurylether bedeutet.
Brij® generally means polyoxyethylene fatty alcohol ether, with Brij® 35 meaning polyoxyethylene lauryl ether.
5 g Ethanolaminsalz werden in 2 g einer 10%igen wäßrigen Brijlösung bei 50° bis 60°C gelöst und auf 25 g mikrokristalline Cellulose aufgezogen. Man läßt 12 Stunden trocknen, siebt über ein 0,5 mm Sieb und füllt die Mischung in Hartgelatine-Kapseln ein, so daß die Einzeldosierung der oben genannten Formulierung entspricht. 5 g of ethanolamine salt are added to 2 g of a 10% aqueous brij solution Dissolved 50 ° to 60 ° C and applied to 25 g of microcrystalline cellulose. It is allowed to dry for 12 hours, sieved through a 0.5 mm sieve and filled Mix in hard gelatin capsules so that the single dose is the above corresponds to the wording mentioned.
Die aus der cross-over Studie an gefütterten Tieren erhaltenen Werte sind in der Tabelle 1 aufgelistet:The values obtained from the cross-over study on fed animals are listed in Table 1:
BV [%] ist die absolute Bioverfügbarkeit, die sich aus dem Vergleich mit der nach i. v.-Gabe gemessenen AUCiv ergibt. Den Tieren wurde 1 mg/kg Ethanolaminsalz verabreicht und die ermittelten charakteristischen Werte extrapoliert.BV [%] is the absolute bioavailability that results from the comparison with the AUC iv measured after iv administration. The animals were administered 1 mg / kg of ethanolamine salt and the determined characteristic values were extrapolated.
Das mittlere Körpergewicht der Tiere liegt bei 14,4 kg pro Tier für die Kalkulation der Bioverfügbarkeit.The mean body weight of the animals is 14.4 kg per animal for the Calculation of bioavailability.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |