DD299264A5 - Verfahren zur herstellung diskreter aspirin-granulate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung diskreter Aspirin-Granulate. Aspiringranulate werden mit einem magenschuetzenden UEberzug ueberzogen, so dasz die ueberzogenen Granulate eine Teilchengroesze von weniger als 250 m aufweisen. Als magenschuetzender UEberzug werden Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein Kopolymer von Methacrylsaeure und Ethylacrylat verwendet. Die bevorzugte Dosierungsform enthaelt ca. 325 mg Aspirin.{diskrete Aspirin-Granulate; Verfahren; Herstellung; magenschuetzender UEberzug; 250 m Teilchengroesze; Celluloseacetatphthalat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; Methacrylsaeure; Ethylacrylat; Kopolymer}

Description

Die Erfindung betrifft eine schnellwirkende, mag*nschüuende, dragierte Aspirinformulierung. Aspirin (Acetylsalicylsäure) findet aufgrund seiner analgotischen, antipyretischen, entzündungshemmenden und antithrombotischen Eigenschaften breite Anwendung. Ein bedeutender Nachteil des Wirl.Stoffs besteht jedoch in dessen Neigung, Magenreizungen hervorzurufen. Zur Verminderung der Magenreizung sind darm'ösende Aspirinformulierungen entwickelt worden, die eine Auflösung des Wirkstoffs im sauren Milieu des Magens verhindern. Gegenwärtig auf dem Markt vertriebene darmlösliche Aspirinpräparate sind jedoch durch eine längere Verzögerung zwischen der Wirkstoffaufnahme und dem Erreichen von therapeutischen Blutkonzentrationen gekennzeichnet. Solche Verzögerungen lassen diese Präparate als weniger geeignet erscheinen unter Anwondungsbedingungen, wo eine schnelle Analgesie erforderlich ist, z. B. zur Linderung von Kopfschmerzen.

Die Tatsachen deuten darauf hin, daß das verzögerte Erscheinen des Wirkstoffs im Blutstrom nach Einnahme des darmlcslichen Aspirins mit der Zeit zusammenhängt, die diese Form benötigt, um durch den Magen zu distaleren absorptiven Stellen zu gelangen, wo der darmlösliche Überzug sich auflöst. Dies steht im Gegensatz zu dem schnelleren Erscheinen im Blut bei der herkömmlichen, undragierten Form.

Minami und McCallum (Gastroenterology 86,1592-1610 [1984]) haben gezeigt, daß das Entleeren von wäßrigen Lösungen aus dem menschlichen Magen einer logarvthmischen Zerfallskurve folgt. 500ml isotonische Kochsalzlösung, eine neutrale, isoosmolare, kalorisch inerte Flüssigkeit, war nach 12 Minuten zu 50% ausgeschieden. Im Gegensatz dazu werden verdauliche Feststoffe nur dann aus dem Magen entleer:, wenn sie in eine im wesentlichen verflüssigte Form verändert worden sind; feste Teilchen werden so lange im Magen zurückgehalten, bis sie weniger als 2mm groß sind. Unverdauliche Feststoffe mit einem Durchmesser von mehr als 2-3mm werden bei vollem Magenzustand von diesem nicht vollständig entleert; im leeren Magenzustand werden sie ungefähr alle zwei Stunden durch den inlerdigestiven myoelektrischen Komplex entleert. Man weiß, daß bei in Granulatform eingenommenen Wirkstoffen die Durchgangszeit durch den Magen von Hunden mit der Teilchengröße zusammenhängt. Meyer et al. (Gastroenterology 89,805-813 [1935]) zeigte bei Hunden, daß mit dem Futter eingenommene Teilchen neutraler Beschaffenheit bei Abnahme ihrer Durchmesser von 5 mm auf 1 mm zunehmend schneller ausgestoßen wurden, jedoch 0,015 mm große Kugeln mit otwa der gleichen Geschwindigkeit ausgestoßen wurden wie Kugeln mit einem Durchmesser von 1 mm.

Von Meyer et al. (Gastroenterology 94,1315-1325 [1988]) wurde festgestellt, daß beim Menschen 1 mm große Kügelchen durchweg schneller entleert wurden als 2,4 oder 3,2 mm große Kügelchon, wenn die Einnahme zusammen mit dem Essen erfolgte. Es wurde geschlußfolgert, daß in dem Bereich von 1-3mm die Kugelgröße eine wichtigere Determinante für die Kugelausstoßung war als die Größe der Mahlzeit. Sie haben keine Teilchen von weniger als 1 mm Durchmesser untersucht. Es heißt hierzu:

„Unsere frühere Hundeuntersuchung zeigte eine Größe-Wirkungs-Kurve, bei der 0,015mm und 1 mm große Kugeln mit ca. der gleichen Geschwindigkeit ausgestoßen wurden, allerdings Kugeln von 1 bis 5mm Durchmesser bei zunehmendem Kugeldurchmesser mit geringeren Geschwindigkeiten ausgestoßen wurden. Im Gegensatz da?'i war eine kontinuierliche Größe-Wirkungs-Kurve zwischen 1 und 3,2 mm boi diesen Humanuntersuchungen nicht so offensichtlich; obwohl bei Einzeluntersuchungen 1-mm-Kugeln schneller als 2,4- oder 3,2-mm-Kugeln ausgestoßen wurden, \ iren Flächen unter den Kurven oder 50% Entleerungszeiten bei 1,6-, 2,4- und 3,2-mm-Kugeln etwa gleich. Aus diesen Werten bekommt man den

Eindruck, daß zwischen 1 und 1,6mm eine diskrete Schwelle bostulü, die eine schnellere Passage von 1- und 0,5-mm-Kugeln von der gleich langsameren Passage 1,6- bis 3,2-mm-Kugeln trennt."

Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Meyer bei Hunden haben wir überraschenderweise entdeckt, daß es um die 1 mm bei Menschen keine Schwelle zu geben scheint, sondern daß darmlösliche Aspiringranulate mit einer Teilchengröße unter 1 mm eine abnehmende Zoit zur Spitzenserumsalicylatkonzentration in Abhängigkeit von kleiner werdender Korngröße aufweisen. Körner mit einer Teilchengröße von weniger als 250Mm (0,25mm) reichen in der Tat in der Schnelligkeit des Erreichens der Spitzenserumsalicylatkonzentration an undragiertes Aspirin heran. Wir glauben, daß dieses schnelle Erreichen der Spitzenserumkonzentration die schnelle Magenentleerung bei den sehr kleinen Teilchen (annähernd wie bei Flüssigkeiten) widerspiegelt.

Das Überziehen von Aspiringranulaten mit einem erst im Darm löslichen Überzug ist in der Technik bekannt, und mindestens zwei Produkte auf der Basis von darmlöslichen Aspiringranulaten waren früher in den Vereinigten Staaten kommerziell erhältlich. Von keinem der früheren Verfahren wird jedoch die Bedeutung der Teilchengröße unter 250 pm für eine schnelle Wirkung anerkannt. Auch werden vom Stand der Technik keine darmlöslicho.i Aspiringranulate mit einer Teilchengröße unter 250pm beschrieben. Die zwei ausgelaufenen darmlöslichen Aspiringranulatprodukte Ecotrin® und Encaprin® bestanden beide au.= Körnern mit einer Teilchengröße im Bereich von 500 bis 1200pm.

Appelgren et al, (US-PS 4.562.061) beschreibt das Überziehen von Aspiringranulaten mit einer Teilchengröße von 500 bis 1200Mm mit methylveresterten MethacrylsSurepolymeren (Eudragit® L und Endragit® S) und einem Plastifikator, der aus Fettalkoholen (Cetanol) und Fettsäuren (Stearinsäure) ausgewählt wird. Ziel der Erfindung ist es, Aspirin distal im Dünndarm freizusetzen (Spalte 1, Zeile 53-55). Die Verweilzeit im Magen wird nicht berücksichtigt oder untersucht. Von Guy et al. (US-PS 3.906.086) wird das Überziehen von Aspiringranulaten mit einem erst im Darm löslichen Überzug von Celluloseacetatpinthalat zum Zwecke einer zeitlich regulierten Freisetzung beschrieben. Die Aspirinkörner werden auf eine Maschenzahl von 20 (840pm) gemahlen.

Ying (PCT Anmeldung 88/01506) beschreibt das Überziehen von Vitamin-B₂-Mikrogranulat mit Butylmethacrylat, das Dibutylphthalat enthält, und Stearinsäure. Die durchschnittliche Korngröße wird als „weniger als 500pm" beschrieben (Seite 13, Zeile 20 bis Zeile 21); die untere Grenze für die Teilchengröße wird nicht beschrieben, doch die allgemeine Beschreibung gibt an, daß „Mikrogranulat mit einer sehr kleiner Teilchengröße, in der Größenordnung von 50pm bis 500Mm, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann" (Seite 5, Zeile 19 bis Zeile ?1). Ying schlägt vor (Seite 2, Zeile 10 bis Zeile 13), daß die Methode auf Aspirin erweitert werden kann, allerdings erfordert das Herstellungsverfahren für das Granulat eine wäßrige Lösung des Medikaments und würde vermutlich eine nicht akzeptable Hydrolyse von Aspirin erzeugen. Valenti (US-PS 4.766.012) beschreibt ein Koazervationsverfahren für die Mikroeinkapselung mit enterischen Polymeren zur Erzeugung von darmlöslichem Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 75Mm. Das Verfahren erfordert das Auflösen des magensaftresistanten Mittels in Wasser durch Zugabe einer Base, das Dispergieren des Medikaments in Wasser und das Kombinieren beider. Aspirin würde erwartungsgemäß während dieses Verfahrens einer bedeutenden Hydrolyse ausgesetzt werden, und in der Tat gehört Aspirin ja auch nicht zu den entzündungshemmenden und analgetischen Medikamenten, die als geeigente Substrate für die Erfindung beschrieben werden (Spalte 4, Zeile 18 bis Zeile 21). Von Kitajima et al. (US-PS 3.703.576) wird ein Koazervationsverfahren zur Herstellung von Aspiringranulat mit einer Teilchengröße von 300 bis 1500Mm und einem Ethylcelluloseüberzug beschrieben. Ethylcellulose ist kein magensaftresistenter Überzug, und das Ziel der Erfindung scheint eher darin zu liegen, eine verlängerte Dauer und nicht eine schnelle Wirkung vorzusehen (Spalte 3, Zeile 19 bis Zeile 24). Das mit Ethylcellulose angewendete Koazervationsverfahren wäre vermutlich bei magensaftresistenten Polymeren, die eine ganz andere Löslichkeit haben als Ethylcellulose, nicht anwendbar. Kitajima et al. (US-PS-3.951.851) beschreibt ein zweites Koazervationsverfahren zum Überziehen von Aspirin mit Ethylcellulose, um Teilchen von ca. 300 bis ca. 500Mm Durchmesser zur Verfügung zu stellen.

Von Holliday et al. (US-PS 3.524.910) wird eine analgetischs Zusammensetzung mit anhaltender Linderung beschrieben, die aus mit Ethylcellulose überzogenem Aspiringrnnulat besteht. Vor dem Überziehen hat das Aspirin eine solche Teilchengröße, daß „im wesentlichend alle Teilchen auf einem Sieb mit 0,149 mm großen Öffnungen aufgefangen werden, die größere Menge auf einem Sieb mit 0,250mm großen Öffnung aufgefangen wird und im wesentlichen alle Teilchen ein Sieb mit 0,841 mm großen Öffnungen passieren." (Spalte 6, Zeile 57 bis 61) „Die Stärke des Ethylcelluloseüberzugs ist so, daß die Größe der in Ethylcellulose eingekapselten Aspirinteiichen im wesentlichen die gleiche ist wie die der nichtüberzogenen Aspirinteilchen." (Spalte 2, Zeile 59 h^:' *>2). Wie oben ist der Überzug kein magensaftresistenter Überzug.

Hsiao (US-PS 4.555.399) beschreibt das Überziehen von Aspirinkristallen mit Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose zur Herstellung von überzogenem Granulat entsprechend der Maschenzahl von ca. 40 (420 μπι). Die Kombination von Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ist kein Überzug, der erst im Darm löslich ist, und die Beschreibung von Hsiao geht j., auch von einem darmlöslichen Überzug weg: „Darmlösliche Präparate sind nicht für Personen geeignet, die das schnelle Einsetzen der analgetischen bzw. antipyretischen Wirksamkeit von Aspirin brauchen, z. B. schnelle Linderung von Kopfschmerzen, Schmerzen und Fieber." (Spalte 1, Zeile 18 bis 21.) Und weiter heißt es bei Hsiao: „Die Erfindung stellt eine Aspirintablette zur Verfügung, die bei Einnahme schnell im Magen in zahlreiche polymerüberzogene Aspirinkristalle zerfällt, wodurch das Aspirin Im Magen bei minimalem Kontakt mit der Magenschleimhaut absorbiert wird." (Spalte 1, Zeile 47 bis 51) Er schlägt eine Erweiterung der Erfindung auf Aspirinkristalle mit einer Teilchengrößenverteilung im Bereich der Maschenzahl 20 bis ca. 60 (250Mm bis 841 Mm) bei einer Bevorzugung der Maschenzahl 40 (420Mm) vor. Hsiao (US-PS 4.508.702) beschreibt eine sehr ähnliche Erfindung, die sich aL. Aspirin der Teilchengröße 30 bis 60 in der Maschenzahl (250pm bis 595Mm) mit einem Überzug von Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose bezieht, um ein Teilchen zu erzeugen, dessen Endgrößo nicht offenbart ist.

Von Boncey et al. (US-PS 3.882.228 und deren Teil-PS 3.887.700) wird Aspiringranulat beschrieben, das mit wasserlöslichen Überzügen wie Mannitol, Lactose und Sorbitol mit Hilfe eines Sprühtrocknungsverfahrens überzogen wird. Die entstehenden Körner haben eine mittlere Teilchengröße von weniger als 75Mm, doch wiederum ist das Verfahren für magensaftresistente Überzüge nicht geeignet.

Alpsten et al. (European Journal of Clinical Pharmacology 22,57-61 [1982]) beschreibt eine Untersuchung der Magenentleerung von Aspirinmikrogranulat der Teilchengröße 500 bis 1000pm mit und ohne einen erst im Darm löslichen Überzug. Die Magenentleerungszeit von Granulat mit und ohne erst im Darm löslichem Überzug war nicht wesentlich unterschiedlich, 50% waren in ca. 1 Stunde ausgestoßen. Allerdings kam es zur Absorption von Acetylsalicylsäure aus dem nichtüberzogenen

Granulat parallel zur Magenentleerung, während die Absorption aus dem mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehenen Granulat um ca. 3 Stunden nach der Magonentleerung verzögert war. Die Autoren schußfolgerten, daß die langsame Absorption von Acetylsalicylsäure aus darmlöslichem Granulat zum Teil durch die Ausstoßung des Granulats aus dem Magen und zum Teil durch die langsame Auflösung des Aspiringranulats im Dünndarm erklärt werden könnte. Sie führen aus, daß „die Magenentleerung innerhalb von 3,5 Stunden nahezu abgeschlossen war und somit die verzögerte Absorption (von darmlöslichem Granulat), die mindestens β Stunden andauerte, nicht vollständig erklären kann. Die verzögerte Absorption weist darauf hin, daß die Auflösungsgeschwindigkeit dos darmlöslichen Acetylsalicylsäuregranulats langsamer war, als in vitro beobachtet wurde, wo 90% des Granulats sich innerhalb von 30 Minuten in simuliorter Darmflüssigkeit (pH 6,5) auflösten. Bogentoft et al. (European Journal of Clinical Pharmacology 14,351-355 [1978]) beschreibt die Plasmasalicylsäureworte bei Menschen nach der Aufnahme von darmlöslichem Granulat (R6umyl®) und herkömmlichen Tabletten (Bayer®) als eine Funktion der Zeit. Die Spitzenplasmasalicylatwerte wurden bei dem darmlöslichen Granulat bei 6 Stunden erreicht, dagegen stehen 2 Stunden bei herkömmlichem nirhtüberzogenen Aspirin.

Keine der oben angeführten Referenzen geht somit davon aus, daß die Herstellung von darmlöslichem Aspiringranulat von weniger als 500 μΐη wünschenswert ist, keine der Referenzen, die Aspirin mit einer Teilchengröße von weniger als 500 um beschreiben, beschreibt magensaftresistente Überzüge, und keine der Referenzbeschreibungen von magensaftresistenten Überzügen auf kleinen Teilchen kann auf Aspirin angewendet werden.

Die Erfindung betrifft diskrete Aspiringranulate, die mit einem magenschützenden Überzug überzogen sind, so daß das überzogene Granulat oine Teilchengröße von weniger als ca. 250pm hat. Unter magenschützendem Überzug wird verstanden, daß die Überzugssubstanz in wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert von weniger als 5,0 im wesentlichen unlöslich ist, in wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert zwischen ca. 5,0 und ca. 7,5 aber im wesentlichen löslich wird. Da der mittlere Nüchternduodenal-pH-Wert beim Menschen 6,1 beträgt, wird ein Überzug, der sich boi einem pH-Wert von ca. 5,0 aufzulösen beginnt und bei einem pH-Wert von ca. 6,0 im wesentlichen löslich ist, bevorzugt, weil er sich beim Eintritt in den Zwölffingerdarm der meisten Patienten schnell auflöst. Unter einem magenschützenden Überzug wird des weiteren verstanden, daß der Überzug eine solche Dicke hat, daß das Granulat in 2 Stunden bei einem pH-Wert von 1,2 unter USP-Standardversuchsbedingungen für darmlösliche Überzüge weniger als 30% des Aspirins freisetzt, im Dünndarm jedoch schnell genug Aspirin freisetzt, um Spitzenserumsalicylsäurewerte bei Patienten mit leerem Magen innerhalb von drei Stunden zu erreichen.

Da das intakte Granulat nur sehr wenig seines Aspirins i ι Magen freisetzen soll, ergibt sich die Notwendigkeit einer bestimmten Mindestdicke für den darmlöslichen Überzug. Die Dxko ist von den chemischen und mechanischen Eigenschaften der jeweils für den Überzug ausgewählten Substanz abhängig. Bei elf gegenwärtigen Technologie für darmlösliche Polymere führt diese minimale Überzugsdicke, kombiniert mit dem geomotrischon Verhältnis zwischen dem Kugeldurchmesser und dem Kugelvolumen, zu einer optimalen Teilchengröße zwischen 75 und 150μιτι. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, je kleiner die Teilchengröße, desto besser; allerdings wird bei unter ca. 75μιη das Verhältnis der Masse des darmlöslichen Überzugs zur Masse des Medikaments so groß, daß die Herstellung des Teilchens ökonomisch unattraktiv wird. Darüber hinaus wird das Volumen der Überzugssubstanz - als Prozentsatz des Volumens jeder Dosierungsform, die aus dem überzogenen Granulat hergestellt wird - zu einem begrenzenden Faktor, da an einem bestimmten Punkt der durchschnittliche menschliche Patient die Dosierungsform, die eine therapeutisch wirksame Menge Aspirin enthält, nicht mehr schlucken kann. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine schnellwirkende Dosierungsform, die die oben beschriebenen überzogenen Aspiringranulate von weniger als ca. 250 μπι Durchmesser umfaßt. Solche Dosierungsformen können beispielsweise Tabletten oder Kapseln sein, die beide zum Umfang der Erfindung gehören. Für die Analgäsie oder Antipyrose beim Menschen enthält die bevorzugte Dosierungsform zwischen 50 und 650mg Aspirin, vorzugsweise ca.325mg.

Durch orale Verabreichung einer die oben beschriebenen überzogenen Granulate enthaltenden Dosierungsform kann man eine schnelleinsetzende analgetische oder antipyretische Wirkung beim Menschen erreichen.

Die Erfindung beruhtauf Aspiringranulaten, die mit einem magenschützenden Überzug überzogen sind, so daß die überzogenen Granulate eine Teilchengröße von weniger als ca. 250 pm haben. Die bevorzugten Überzüge können aus Stoffen ausgewählt werden, die in der Technik als erst im Darm lösliche Überzugssubstanzen gut bekannt sind. Besonders bevorzugt sind Celluloseacetatphthalat, Poly(vinylacetatphthalat), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein 1:1 Copolymer aus Ethylacrylat und Methacrylsäure mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von ca. 250000. Das Acrylatpolymer ist als eine wäßrige Dispersion von Rhom Pharma (Bundesrepublik Deutschland) unter der Handelsbezeichnung Eudragit® L30D kommerziell erhältlich; Celluloseacetatphthalat ist von Eastman, FMC und Polysciences (USA) kommerziell erhältlich. Eine wäßrige Dispersion von ^poly(vinylacetatphthalat) ist von Colorcon (USA) als Coateric® erhältlich.

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ist von Shin-Etsu (Japan) als HP-50 und HP-55 erhältlich. Plastifikatoren wie Triacetin oder Polyethylenglycol können gegebenenfalls in den magenschützenden Überzug eingebaut werden, das gleiche gilt für Antiadhärenzien wie Talk, Kieselerde oder Titaniumdioxid. Die Masse des Überzugs kam ι zwischen ca. 10% und ca. 75%, vorzugsweise zwischen ca. 25% und 40%, am besten zwischen ca. 30% und ca. 35% der Masse des überzogenen Granulats liegen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Granulats besteht aus quaderförmigen Aspirinkristallen mit einer Teilchengröße von ca. 55 bis ca. 220 pm, am besten 55 bis 121 pm, die dann mit Acrylat-Methacrylsäure-Copolymer überzogen werden, welches von 5 bis 25, vorzugsweise 10Ma.-% Triacetin enthält. Die Dicke des Überzugs muß ausreichend sein, um eine Auflösung des überzogenen Granulats im Magen während der Verweilzeit des Granulats im Magen zu minimieren. Bei den Überzügen der bevorzugten Ausführungsform beträgt die Masse des Üoerzuges ca. 10% bis ca. 75%, vorzugsweise ca. 30% bis ca. 35% der Masse des überzogenen Granulats. Die untere Grenze wird gegenwärtig durch die wirksame Mindestüberzugsdicke von verfügbaren darmlöslichen Überzügen gesetzt, während die obere Grenze durch die Fähigkeit eines Patienten zur Einnahme des für eine wirksame Aspirinmenge erforderlichen Granulatvolumens geregelt wird.

Viele kommerziell erhältliche Aspirinformen sind kristalline Stäbchen oder Nadeln mit einem Verhältnis von Länge zu Dicke von 5:1. Solche länglichen Teilchen sind schwer gleichmäßig zu überziehen und neigen zum Brechen nachdem Überziehen, wobei nichtüberzogenes Aspirin freigegeben wird. Andererseits können längliche Stäbchen, die sich erfolgreich überziehen lassen und danach nicht brechen, dennoch zu anomalen Wirkungen bei der Magenentleerung führen. Aus diesen Gründen bevorzugen wir sogenannte quaderförmige Kristalle als Ausgangssubstanz. Bei quaderförmigen Kristallen, für die eine kommerzielle Quelle die

Chemische Fabrik Aubing (Bundesrepublik Deutschland) ist, überwiegen solche Teilchen, bei denen die größte Abmessung nicht mehr als doppelt so groß wie die zweite Abmessung und nicht mehr als viermal so groß wie die kleinste Abmessung ist. Aspirin in der Standardform von Stäbchen oder V ideln kann aber auch gemahlen und windgesichtet werden, um Teilchen mit den richtigen Abmessungen zu bekommen; es' . ht jedoch ein hoher Anteil an Feinstgut, und das Verfahren hat einen höheren Abfall an Ausgangssubstanz.

Eine Methode zur erfindungsgemäßen Herstellung von Aspirin umfaßt das Sprühbeschichten von Aspiringranulaten, vorzugsweise von quaderförmigen Granulaten, vorzugsweise mit einer Teilchengröße von ca. 55 bis ca. 220pm, mit einer Suspension aus ca. 40 bis ca. 60 Teilen, vorzugsweise ca. 50 Teilen, einer 30%igen wäßrigen Dispersion eines Copolymers von einer Acrylsäure und einem Acrylat, vorzugsweise eines 1:1 Copolymers von Methacrylsäure und Ethlacrylat mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von ca. 250000, und aus ca. 1 bis ca. 20 Teilon, vorzugsweise ca. 1,5 Teilen eines Plastifikators wie Polyethylenglycol, Glycerin, Propylenglycol, einem Fettalkohol, Fettsäure, einem Acetyltrialkylcitrat oder vorzugsweise Triacetin in ca. 48 Teilen Wasser. Obwohl nicht erforderlich oder bevorzugt, können 0 bis ca. 45 Teile eines Antiadhärens wie Talk, Kieselgel oder Titaniumdioxid hinzugegeben werden.

Die Überzugsuspension kann mit Hilfe einer F'ießbettauftragmaschinn bei 23 bis 65⁰C aufgetragen werden, wobei Volumen und Feuchtigkeit der Prozeßluft sowie die Spi ühg6schwindigkeit so eingestellt werden, daß eine Agglomeration der Teilchen vermieden wird. Die Überzugsmasse nach dem Trocknen kann 10% bis 75%, vorzugsweise ca. 32%, der Masse das überzogenen Teilchens ausmachen. Die Teilchen werden bei 35 bis P5°C, vorzugsweise bei ca. 6O⁰C getrocknet, bis die überzogenen Teilchen weniger als 2% Lösungsmittel enthalten und durch ein Sieb der entsprechenden Abmessung gehen.

Es wird aber auch in Erwägung gezogen, das Sprühbeschichten der Aspiringranulate auf ähnliche Weise unter Anwendung einer Lösung von Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthe'M oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, obwohl dieses Verfahren aufgrund der Umwelt- und Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Anwendung von organischen Lösungsmitteln weniger bevorzugt werden würde.

Beispiel 1

Aspirin (Aubing Typ 100/300) wurde so gesiebt, daß 3,00kg Granulat zur Verfügung gestellt wurden, das ein Sieb der Maschenzahl 60 passiert und auf einem Sieb der Maschenzahl 80 zurückgehalten wird. Obwohl das Sieb der Maschenzahl 80 180μπι große Öffnungen hat, führt die statische Ladung von nichtüberzogenem Aspirin dazu, daß viel feinere Teilchen zurückgehalten werden.

Eine Überzugslösung wurde durch Mischen von 5,00kg Eudragit® L3OD in 4,84kg Wasser und Zugabe von 0,15kg Triacetin hergestellt. Das Gemisch wurde unter langsamem Rühren über 15 Minuten verrührt. Eine mit einer 7 Zoll Wurster-Säule ausgerüstete Glatt-GPCG-5-Fließbett-Auftragmai.chine wurde auf 60°C vorerhitzt. Die Säule wurde mit 3,00 kg Aspirinkristallen der Teilchengröße 70 bis 250 pm beschickt und bis zu einer geeigneten Höhe fluidisiert (ca. 80 Kubikfuß/Minute). Die Überzugssuspension wurde durch eine 1,2-mm-Düse aufgetragen, durch einen Luftdruck von 4,0bar zerstäubt, und zwar mit einer Geschwindigkeit von 20g pro Minute, so daß eine Ausn ittslufttemperatur von ca. 35°C aufrechterhalten wurde. Nach vollständigem Verbrauch der Überzugssuspension (ca. 8,5 Stunden) wurde die Substanz in der Auftragmaschine bei 6O⁰C Eintrittslufttemperatur getrocknet, bis ein Trocknungsverlusttest weniger als 2% Feuchtigkeit ergab. Das Granulat wurde durch ein Sieb der Maschenzahl 100 geo Jben und auf einem Sieb der Maschenzahl 200 zurückgehalten. Das so gewonnene Granulat bestand zu 64,5 Ma.-% aus Aspirin, zu 32,2 Ma. % aus tudragit® L und zu 3,22 Ma.-% aus Triacetin. Seine Größe nach dem Überziehen und Endsieben lag zwischen 75 und 150pm bei einer mittleren Teilchengröße von ca. 100pm. Beim Testen des Granulats nach der Verfahrensweise von USP XXI, Seite 1245, in 0,1 M HCI wurde 25% des Aspirins in 2 Stunden freigesetzt; in der Stufe Il des USP-Tests wurden 100% innerhalb von 15 Minuten bei einem pH-Wert von 6,8 in Phosphatpufferlösung freigesetzt.

Die Bioverfügbarkeit wurde untersucht, indem das erfindungsgemäße Granulat mit herkömmlichem darmlöslichen Granulat (Reumyl®) der Größenordnung 500 bis 1200pm bei 8 gesunden, nüchternen Freiwilligen männlichen Geschlechts in einer Vierwegkreuzuntersuchung verglichen wurde. Die Versuchspersonen erhielten eine einzelne Dosis Testgranulat mit 325mg Aspirin, das in 30ml Apfelsaft dispergiert war, und im Anschluß daran 200ml Wasser. Nach 20 Minuten, 40 Mingten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 2,5 Stunden und danach stündlich bis 24 Stunden wurden Blutproben genommen. Die Proben wurden nach Perchlorsäurebehandlung mittels Hochdruck-Flüssig-Chromatographie mit UV-Nachweis bei 300nm untersucht. Der niedrigste quantifizierbare Wert für Salicylsäure lag bei dieser Analyse bei 2,5pg/ml. Dann wurde die individuelle Plasmakonzentration als Funktion der Zeitprofile untersucht, um die Spitzenkonzentration (K_m,_x.) und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (t_max.) abzuleiten. Die mittlere Zeit in Stunden bis zur Spitzenkonzentration (t_max.) und der Bereich für tmax. sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die zweite Bioverfügbarkeitsuntersuchung, die durchgeführt wurde, verglich das erfindungsgemäße Granulat mit einem herkömmlichen, nichtüberzogenen Aspirin bei 12 gesunden, nüchternen Freiwilligen männlichen Geschlechts in einer Vierwegezufallskreuzuntersuchung. Das Protokoll war das gleiche wie bei der vorangegangenen Untersuchung, nur daß das herkömmliche Aspirin als Tablette verabreicht wurde. Der Wert für t_max. und der Bereich dafür sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Protokoll der ersten Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurde auch dazu genutzt, um die Wirkung von Nahrung auf t_mix. zu untersuchen. Die 8 Versuchspersonen erhielten eine einzelne Dosis Testgranulat mit mit 325mg Aspirin in 30ml Apfelsaft und danach 200ml Wasser. Das Aspirin wurde mit einem standardisierten Frühstück eingenommen. Die mittlere Zeit in Stunden bis zur Spitzenkonzentration t_mlx. und der Bereich für t_max. für das herkömmliche und das erfindungsgemäße Granulat sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1

Mittlere Zeit (in Stunden/ bis zum Erreichen der Spitzensalicylsäurekonzentration bei nüchtfirnen Freiwilligen

behandlung Untersuchung 1 (n = 8) Untersuchung 2 (n = 12)

herkömmliches Granulat 6,5(5,0-8,0)

(500-1200Mm)

Granulat von Beispiel 1 2,5(2,0-3,0) ?.5(1,5-3,0)

Bayer^Aspirin

(nichtüberzogane Tablette) - 1,5(0,67-2,0)

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, wird mit dem erfindungsgemäßen überzogenen Granulat der maximale Serumwert von Salicylsäure viel schneller erreicht (mittlerer Wert für t_mH. = 2,5 Stunden) als mit herkömmlichem darmlöslichen Granulat (mittlerer Wert für t_m<1. = 6,5 Stunder./; die Zeit bis zu den Spitzenwerten bei dem erfindungsgemäßen Granulat nähert sich der für das herkömmliche nichtüberzogeno Aspirin (mittlerer Wert für t_mM. = 1,5 Stunden).

Tabelle 2

Mittlere Zeit (in Stunden) bis zum Erreichen der Spitzensalicylsäurekonzentration bei nicht nüchternen Freiwilligen

Behandlung Untersuchung 1 (n -· 8)

herkömmliches Granulat 8,0(7,0-10,0)

Granulat von Beispiel 1 4,C (2,0-5,0)

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, wird mit dem erfiniiungsgemäßen Granulat der maximale Serumwert von Salicylsäure bei Einnahme mit der Nahrung viel schneller erreicht als mit herkömmlichem Granulat. Der mittlere Wert für t_m,_x. ist bei dem erfindungsgemäßen Granulat um 4 Stunden schneller, wio dies bei nüchternen Versuchspersonen der Fall war. Die Granulate können zu schnellwirkenden Dosierungsformen wie Kapseln, Kapletten oder Tabletten nach in der Technik gut bekannten Verfahren verarbeitet werden. Zur Herstellung von Tabletten können die überzogenen Aspirintoilchen mit gebräuchlichen pharmazeutischen Füllstoffen wie mikrokristalliner Cellulose, Lactose (oder anderen Zuckern), preßbaren Stärken, Bindemitteln, Fließstoffen und Schmierstoffe gemischt werden. Diese Füllstoffe können Direktpreßstoffe sein, die so verwendet werden, wie sie vom Lieferanten eingehen, oder sie können unter Anwendung einer Feucht- oder Trockenmethode zur Erreichung einer spezifischen Teilchengröße vor der Zugabe zu dem überzogenen Aspirin granuliert werden. Die Mischungen können nach typischen Verfahrensweisen auf einer Standardtablettenpresse tablettiert werden. Eine schnellwirkende Dosierungsform ist so zu verstehen, daß sie sich innerhalb von ca. 30 Minuten in der Magenflüssigkeit im wesentlichen vollständig dispergiert. Dosi irungsformen, Tabletten oder Kapseln, die nicht schnell im Magen dispergieren, würden natürlich die Vorteile der erfindungsgemäßen Granulate beeinträchtigen.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung diskreter Aspiringranulate, dadurch gekennzeichnet, daß die Aspiringranulate mit einem magenschützenden Überzug überzogen worden, so daß die überzogenen Granulate eine Teilchengröße von weniger als 250Mm haben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die so gebildeten Granulate eine mittlere Teilchengröße von ca. 75Mm bis ca. 150μηι haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der magenschutzende Überzug ca. 10 bis ca. 75% der Masse des Granulats ausmacht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der so gebildete magenschützende Überzug ca. 30 bis ca. 35% der Masse des Granulats ausmacht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der magenschützende Überzug Celluloseacetatphthalat, Poly(vinylacetatphthalat), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ein Copolymer von Methacrylsäure und Ethylacrylat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der magenschützende Überzug aus einem 1:1 Copolymer von Methacrylsäure und Ethylacrylat mit einer durchschnittlichen relativen Molekülmasse von ca. 250000 besteht.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulate zu einer schnellwirkenden Dosierungsform formuliert werden, die 50 bis 650 mg Aspirin enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das entstandene Produkt ca. 325 mg Aspirin enthält.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Überziehen durch Sprühen durchgeführt wird.