DD297808A5 - Verfahren zur isolierung von tetracyclinderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abtrennung von Tetracyclinen aus Reaktionsloesungen. Es wurde ueberraschenderweise gefunden, dasz ein bei bestimmter Reaktionsfuehrung der Sulfonierung der Salizylsaeure entstehendes Sulfosalizylsaeurerohprodukt, das neben 60 bis 70% Sulfosalizylsaeure 20 bis 35%, Schwefelsaeure und ca. 5 bis 10% Wasser enthaelt, die Faellung der Tetracycline in mindestens gleicher, z. T. sogar besserer Qualitaet und Ausbeute ermoeglicht, als reine Sulfosalizylsaeure.{Verfahren; Isolierung; Reinigung; Tetracyclinderivate; Sulfosalizylsaeure}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abtrennung von Tetracyclin aus Reaktionslösungen. Die abzutrennenden Tetracycline sind hechwirksame Antibiotika bzw. Zwischenproduk'.e zu deren Herstellung.

Bei den Prozessen zur Herstellung von Tetracyclinen fallen diese im allgemeinen in komplexen Reaktionsgemischen an. Zur Isolierung und Reinigung fällt man die Produkte durch Salzbildung mit einer Säure, mit der die Tetracycline in der Reaktionsmischung unlösliche Salze bilden. Verwendung als Säuren fanden z.B. Perchlorsäure, Toluensulfonsäure, Sulfosalizylsäure, Jodwasserstoffsäure, Salzsäure. (z.B. DE-OS 2164840, DE-OS 2117442, DE-OS 2131 945) Die beim Einsatz von Perchlorsäure entstehenden Salze sind bekanntlich wegen der Neigung von Perchloraten zum explosiven Zerfall nur mit außerordentlich großer Vorsicht handhabbar, Toluensulfdnsäure ist nur in Lösungen mit geringem Wassergehalt

einsetzbar, da die Toluensulfonate in Wasser eine erhebliche Löslichkeit aufweisen.

Zur Abscheidung mit Salzsäure muß das Produkt meist erst als amphotere Substanz abgeschieden werden, da eine Reihe von Reaktionsnebenprodukten stören. Ähnliches gilt für Jodwasserstoffsäure, die außerdem sehr kosienintensiv ist. Die für die Abscheidung besonders günstige Sulfosalizylsäure, die auch aus verdünnten Lösungen eine Abscheidung der Tetracycline in

hohen Ausbeuten ermöglicht, ist ein sehr kostenintensives Einsatzprodukt, da bei ihrer Herstellung die Abtrennung von der

Schwefelsäure sehr energieintensive Verfahren erfordert.

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Abtrennung von Tetracyclinen aus Reaktionslösungen, das die Vorzüge der Abscheidung der Sulfosalizylate besitzt ohne die hohen Materialkosten der Sulfosalizylsäure zu verursachen.

Die Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Isolierung von Tetracyclinderivaten als Sulfosalizylate, welches geringere Materialkosten verursacht.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß ein bei bestimmter Reaktionsführung der Sulfonierung der Salizylsäure entstehendes Sulfosalizylsäurerohprodukt, das neben 60 bis 70% Sulfosalizylsäure 20 bis 35% Schwefelsäure und ca. 5 bis 10% Wasser enthält die Fällung der Tetracycline in mindestens gleicher, z.T. sogar besserer Qualität und Ausbeute ermöglicht als reine Sulfosalizylsäure. Weiter wurde gefunden, daß in dem Sulfosalizylsäurerohprodukt das gesamte bei der Sulfonierung der Salizylsäure gebildete Wasser enthalten ist, während das Filtrat des Sulfosalizylsäurerohproduktes nur Schwefelsäure und geringe Mengen nicht umgesetzte Salizylsäure enthält und nach Zugabe von frischer Salizylsäure und Ergänzung der Schwefelsäure wieder für den nächsten Ansatz Sulfosalizylsäure eingesetzt werden kann.

Die Wiederverwendung des Filtrates ist unbegrenzt möglich. Die Gewinnung des für die Tetracyclinfällung einsetzbaren Sulfosalizylsäurerohprodukt erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man Salizylsäure in überschüssig konz. Schwefelsäure einträgt, unter Rühren auf Temperaturen zwischen 365K bis 400K erwärmt, abkühlt und das auskristallisierte Sulfosalizylsäurerohprodukt abfiltriert. Das Filtrat wird mit konz. Schwefelsäure auf das Ausgangsvolumen des 1. Ansatzes ergänzt füer den Folgeansatz verwendet und in gleicher Weise fortgefahren. Das molare Verhältnis Salizylsäure zu Schwefelsäure kann 1:4 bis 1:10 betragen, optimal ist jedoch ein Molverhältnis von 1:7. Die optimale Temperatur ist 385K. Durch den geringen energetischen und technologischen Aufwand und den Einsatz billiger chemischer Großprodukte werden die Kosten für das Fällungsmittel bei der Herstellung von Tetracyclinantibiotika um etwa 2 Größenordnungen gesenkt. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

1.a) Herstellung von Sulfosalizylsäurerohprodukt

2,76kg Salizylsäure werden in 7,61 konz. Schwefelsäure (bzw. Mutterlauge + Schwefelsäure) eingetragen und unter Rührenerwärmt, wobei die Salizylsäure in Lösung geht. Bei ca. 365K beginnt die Kristallisation. Man erwärmt weiter bis auf 385K läßtunter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und zentrifugiert.

Man erhält 6,1 kg Sulfosalizylsäurerohprodukt folgender Zusammensetzung Sulfosalizylsäure ~ 66% Schwefelsäure ~ 28%

Wasser-6%.

Das Filtrat des Sulofsalizylsäurerohproduktes wird mit frischer Schwefelsäure auf 7,61 ergänzt für den nächsten Ansatz verwendet.

b) Metacyclln-sulfosalizylat aus einer Metacyclln enthaltenden Lösu..g

177g 11 a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-h«3miketal-hydrochlorid wurden in 500ml wasserfreiem Fluorwasserstoff bei 268K dehydratisiert, ca. 250ml Fluorwasserstoff abdestilliert und der Rückstand mit 620ml Methanol verdünnt mit 100ml Wasser und 17,5ml 37%iger Salzsäure versetzt und eine Lösung von 87,5g Natriumdithionit in 350ml Wasser zugegeben und ?. Stunden gerührt.

Zu der erhaltenen Metacyclin-Lösung wird nach Filtration eine Lösung von 132g Sulfosalizylsäure-Rohprodukt (gewonnen nach Be.spiel I.Zusammensetzung: 66% SulfosalizylsSure, 28% Schwefelsäure, 6% Wasser) in 600ml Wasser innerhalb einer Stunde zugegeben, eine Stunde bei 278K nachgerülirt das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 193,5g (83,3% d.Th.) Methacyclinsulfosalizylat.

2. Metacyclin-sulfosalizylat aus einer Metacyclln enthaltenen Lösung

680g 11 a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal-hydrochlorid werden nach bekannten Verfahren dehydratisiert und unmittelbar in der mit Methanol verdünnten Reaktionslösung dehalogeniert.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eine Lösung von 635g Sulfosalizylsäurerohprodukt nach Beispiel 1 (66% Sulfosalizylsäure) in 3,81 Wasser innerhalb einer Stunde zugegeben, 2 Stunden nachgerührt, zuletzt bei ca. 275 K. Man filtriert, wäscht mit Aceton nach und trocknet. Man erhält 88g (89,7% d.Th.) reines Metacyclinsulfosalizylat.

3. a-Doxycyclin-sulfosalizylat aus einer Hydrierlösung

24g Metacyclin-hydrochlorid in 400ml Methanol werden in Gegenwart von Wilkinson-Katalysator auf üblichem Wege hydriert. Die Hydrierlösung wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 20g Sulfosalizylsäurerohprodukt (65% Sulfosalizylsäure) in 800ml Wasser schnell versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 280 bis 285K nachgerührt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 27,3g (78% d.Th.) a-Doxycyclin-sulfosalizylat, das nur Spuren von ß-Doxycyclin und andere Nebenprodukte enthält.

4. a-Doxycyclin-sulfosalizylat aus einer Hydrlerlösung

33,6g Metacyclin-hydrochlorid werden hydriert. Mit einer Lösung aus 28g Sulfosalizylsäurerohprodukt (hergestellt analog Beispiel 1, Zusammensetzung: 65% Sulfosalizylsäure, 29% Schwefelsäure, 6% Wasser) in 1,11 Wasser werden 39,1 g (80% d.Th.) reines a-Doxycyclinsulfosalizylat erhalten.

Claims (4)

1. Verfahren zur Isolierung von Tetracyclinderivaten als Sulfosalizylate, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Fällung der Tetracyclin-sulfosalizylate aus den Reaktionslösungen ein Sulfosalizylsäurerohprodukt einsetzt, welches aus Salizylsäure und Schwefelsäure im Molverhältnis 1:4 bis 1:10 durch Erwärmung auf365K bis 400K anschließende Abkühlung und Filtration gewonnen wurde und das noch 20 bis 35% Schwefelsäure enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung des Sulfosalizylsäurerohproduktes Salizylsäure und Schwefelsäure, insbesondere im Molverhältnis 1:7 einsetzt und auf eine Temperatur von vorzugsweise 380K bis 390K erwärmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfosalizylsäurerohprodukt vorzugsweise 26 bis 30% Schwefelsäure enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Tetracyclin-sulfosalizylata-Doxycyclin-sulfosalisylat und Metacyclin-sulfosalizylat ausgefällt wird.