DD297767A5 - MEDICINAL PRODUCTS WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENTS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Wirkstoffabgabesystem in Pellet-Form, mit der die Wirkstofffreisetzung zeitlich gesteuert, in gepulster Form und auch in ihrer jeweiligen Steilheit eingestellt werden kann. Die erfindungsgemaeszen Pellets bestehen aus einem wirkstoffhaltigen Kern, der von einem polymerhaltigen Mantel und einer unverdaulichen wasserdurchlaessigen Lackschicht umgeben ist.The invention relates to a novel drug delivery system in pellet form, with the drug release time controlled, can be adjusted in pulsed form and also in their respective steepness. The pellets according to the invention consist of an active substance-containing core, which is surrounded by a polymer-containing shell and an indigestible water-permeable lacquer layer.
Description
Hierzu 2 Seiten TabellenFor this 2 pages tables
Die Erfindung betrifft ein neues Wirkstoffabgabesystem in Pellet-Form, mit der die Wirkstofffreisetzung zeitlich gesteuert, in gepulster Form und auch in ihrer jeweiligen Steilheit eingestellt werden kann. Die erfindungsgemäßen Pellets bestehen aus einem wirkstoffhaltigen Kern, der von einem polymerhaltigen Mantel und einer unverdaulichen wasserdurchlässigen Lackschicht umgeben ist.The invention relates to a novel drug delivery system in pellet form, with the drug release time controlled, can be adjusted in pulsed form and also in their respective steepness. The pellets of the invention consist of an active ingredient-containing core, which is surrounded by a polymer-containing shell and an indigestible water-permeable lacquer layer.
Der therapeutische Nutzen eines Arzneimittels wird nicht nur von der Art des verwendeten Wirkstoffs bestimmt, sondern in hohem Maße von der speziellen galenischen Darreichungsform. Bei vielen Arzneimitteln lassen sich durch Optimierung der Zubereitungsform die Wirkungseffektivität steigern, die unerwünschten Nebenwirkungen verringern und die Behandlungssicherheit erhöhen bei gleichzeitiger Verbesserung der Patientkompliance. Durch spezielle galenische Zubereitungen kann erreicht werden, daß der Wirkstoff zum richtigen Zeitpunkt und in optimaler Dosierung das Resorptionsorgan erreicht (vergl. K. Heilmann, Therapeutic Systems, Rate-controlled Drug Delivery; Concept and Development; New York [1984] Thieme Stratton).The therapeutic benefit of a drug is determined not only by the nature of the active substance used, but to a large extent by the specific pharmaceutical dosage form. By optimizing the formulation, many medicines can increase their effectiveness, reduce unwanted side effects, and increase treatment safety while improving patient compliance. By means of special galenic preparations, it is possible for the active ingredient to reach the absorption organ at the right time and in optimal dosage (see K. Heilmann, Therapeutic Systems, Rate-controlled Drug Delivery, Concept and Development, New York [1984] Thieme Stratton).
Es gibt zahlreiche Versuche, auch für schwer lösliche Wirkstoffe, Systeme zu entwickeln, die eine zeitlich und örtlich kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs in optimalen Konzentrationen gewährleisten sollen. So wurde z. B. versucht, über osmotische Mechanismen eine zeitlich gesteuerte kontinuierliche oder diskontinuierliche Freisetzung von Wirkstoffen durch Herauspressen des Wirkstoffs aus einer vorgegebenen Öffnung zu erreichen (vergl. DE-A1 3715227).There are numerous attempts, even for poorly soluble active ingredients, to develop systems which are intended to ensure a temporally and locally controlled release of the active substance in optimal concentrations. So z. B. attempts to achieve via osmotic mechanisms a timed continuous or discontinuous release of active ingredients by squeezing out of the drug from a given opening (see, for example, DE-A1 3715227).
Die Möglichkeit einer zeitlich gesteuerten kontinuierlichen Freisetzung wurde auch versucht mit Erosionssystemen oder mit lackierten Systemen, wobei die Lackschicht eine teilweise durchlässige Membran mit retardierender Wirkung darstellt (vergl. WO 88/00046). Nachteilig für solche kontinuierlich freisetzenden Systeme ist jedoch die häufig mit der Zeit abnehmende Wirkstofffreisetzung und bei nicht erodierenden Matrixsystemen und lackierten Systemen der Effekt, daß der Wirkstoff häufig nicht quantitativ abgegeben wird. Als weitere Nachteile dieser Systeme sind zu nennen, daß z. B. die osmotischen Systeme nur sehr kompliziert und aufwendig herzustellen sind und häufig die bekannten Nachteile von Einzeldosisarzneiformen auftreten wie z.B. dose dumping und breite Variabilität der Passage-Zeit im Körper in Abhängigkeit von Individuum und Ernährung. Darüber hinaus lassen sich mit diesen Systemen mehrfach gepulste Freisetzungsstöße praktisch nicht realisieren. Zur Vermeidung des Nachteils der mit der Zeit abnehmenden Wirkstofffreisetzung, wurde auch versucht, mehrschichtige Tabletten mit unterschiedlicher Konzentration an aktiver Substanz in den verschiedenen Schichten herzustellen (DE-OS 1767765) oder die Konzentration des Wirkstoffs von der Hülle zum Kern hin mit ansteigendem Konzentrattonsgradienten zu erhöhen (vergl. DE-PS 2651176). Solche Zubereitungsformen sind nur mit hohem technischen Aufwand herzustellen, ermöglichen nicht beliebig häufige Freisetzungsstöße und unterliegen inTablettenform in starkem Maßeden unterschiedlichen Passage-Zeiten und Ernährungsgewohnheiten der Patienten.The possibility of a time-controlled continuous release has also been attempted with erosion systems or with lacquered systems, the lacquer layer being a partially permeable membrane with a retarding effect (see WO 88/00046). A disadvantage of such continuously releasing systems, however, is the often decreasing release of active ingredient over time and, in the case of non-eroding matrix systems and painted systems, the effect that the active ingredient is frequently not released quantitatively. As further disadvantages of these systems are mentioned that z. B. the osmotic systems are very complicated and expensive to produce and often the known disadvantages of single-dose drug forms occur such. Can dumping and wide variability of passage time in the body depending on the individual and diet. In addition, multiple pulsed release bursts are virtually impossible to realize with these systems. To avoid the disadvantage of decreasing release of active ingredient, it has also been attempted to produce multilayer tablets with different concentrations of active substance in the various layers (DE-OS 1767765) or to increase the concentration of the active ingredient from the sheath to the core with increasing Konzentrattonsgradienten (See DE-PS 2651176). Such forms of preparation can be prepared only with great technical effort, do not allow any frequent release bursts and are subject in tablet form to a great extent the different passage times and eating habits of the patients.
ZurVermeidungeinigerdieserNachteile wurden auch Tabletten oder Kapseln mitgesteuerterWirkstofffreigabevorgeschlagen, die einegrößere Anzahl von kleinen Dosierungseinheiten in Form von Kernen, Perlchen, Granulen oder Pellets enthalten (s. DE-OS 1617724 und US-PS 3247066). Die dort beschriebenen Perlchen oder Pellets sollen das Medikament über einen Zeitraum von biszu 12 Stunden freigeben. Durch die Dimension und die Vielzahl derkleinen Perlchen funktioniert die Freigabe weitgehend unabhängig von den verschiedenen physiologischen Bedingungen beim einzelnen Patienten. Die wirkstoff haltigen Kerne dieser Perlchen oder Pellets sind von einem unverdaulichen, wasserdurchlässigen leichtzerreißenden RIm umgeben. Der Kern enthält neben dem Wirkstoff ein in Wasserquellbares Kolloid. Bei Kontakt mit der wasserhaltigen Körperflüssigkeit beginnt der Kern das Wasserzu absorbieren und zu quellen, was letztlich nach einer bestimmten Zeit zum Zerplatzen des Filmüberzugs und zur verstärkten Freisetzung bzw. Absorption des freigewordenen Wirkstoffs führt. Der Beginn der Haupt-Absorption liegt hierbei einigeZeit nach demZeitpunkt der Einnahme und kann über Art und Dicke des Fifmüberzugs und Art und Menge derQuellstoffe weitgehend gesteuert werden. Als bevorzugtes quellendes Kolloid ist Gelatine genannt, und als Material für die Lackhülle ist vorzugsweise Ethylcellulose genannt. Das Ziel dieser Anmeldung ist eine gesteuerte Freigabe des Wirkstoffs unabhängig vom pH-Wert der verschiedenen Körperflüssigkeiten, z. B. dem sauren Magensaft und der alkalischen Intestinalflüssigkeit. Ein Nachteil dieses Systems besteht darin, daß schon vor dem Zerreißen der Lackschicht Wirkstoffanteile durch Diffusion freigesetzt werden können. Weiterhin lassen sich nach diesem System zwar Verzögerungszeiten erzielen, aber die erreichbare. Steilheit der anschließenden Wirkstofffreisetzung nach Platzen der Hülle ist nicht optimal. Insbesondere bei Wirkstoffen mit einem sättigbaren „first pass effect" ist eine steile Wirkstofffreisetzung wünschenswert, um gute Bioverfügbarkeiten bei geringer Belastung des Organismus mit Wirkstoff zu erzielen. Ein weiterer Nachteil liegt darin, daß in diesen Kern-Lack-Pellets der Wirkstoff schon sehrfrüh mit dem wäßrigen Freisetzungsmedium benetzt wird. Das kann dazu führen, daß bereits Stunden vor Erreichen der Lag-Zeit unerwünschte Reaktionen der Körperflüssigkeit mit dem Wirkstoff stattfinden wie z. B. Rekristallisation und damit Veränderung der Lösungs- und Absorptionseigenschaften oder chemische Veränderungen des Wirkstoffs. Eine Variante dieser „zerplatzenden" Arzneiformen wird auch in EP-A 210540 beschrieben. Das dort als „time-controlled explosion system" bezeichnete Prinzip zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung zeichnet sich dadurch aus, daß direkt unter einer wasserdurchlässigen Lackschicht oder Membran eine hydrophile Schicht mit starken Quell mitteln oder Sprengmitteln liegt. Diese Schichten sind entweder wirkstofffrei (vergl. Figur 1 und 2) oder enthalten bereits Wirkstoff (vergl. Figur 3 und 4). Durch den direkten Kontakt der Sprengmhtel bzw. der Quellschicht mit der äußeren Membran beginnt in diesem System der Aufbau des Explosionsdrucks unmittelbar nachdem das Wasser durch die äußere Membran diffundiert ist. Durch diesen Aufbau ist es schwierig, Lag-Zeiten von mehreren Stunden sicherzustellen. Die Freisetzungsdaten derTabelle 1 zeigen für verschiedene Schichten der Ethylcellulosemembran unterschiedliche Lag-Zeiten, die selbst bei einer sehr dicken Ethylcellulose-Schicht, die ca. 30% des Gewichts beträgt (sample C) nur wenigerals4 Stunden beträgt. Dies zeigt auch die Publikation von Satoshi Ueda et al. in Proceed Intern. Symp. Control. ReI. Bioact. Mater., 15 (1988) Controlled Release Society, Inc., Nr.254, Seiten 450-451. Die dort wiedergegebenen Ergebnisse, insbesondere Figur 3 zeigt, daß die maximal erreichbare Lag-Zeit bei diesem System unter 5 Stunden liegt, wobei die gewünschte Steilheit derFreisetzungskurve nach diesem Zeitraum bereits nicht mehr erreicht werden kann.To avoid some of these disadvantages, controlled release tablets or capsules containing a larger number of small dosage units in the form of cores, beads, granules or pellets have also been proposed (see DE-OS 1617724 and US-PS 3247066). The beads or pellets described therein are intended to release the drug over a period of up to 12 hours. Due to the dimension and the multiplicity of small beads, the release works largely independently of the different physiological conditions in the individual patient. The active ingredient-containing cores of these beads or pellets are surrounded by an indigestible, water-permeable, easily-tear-off RIm. The core contains, in addition to the active ingredient, a water-swellable colloid. Upon contact with the water-containing body fluid, the core begins to absorb and swell the water, eventually leading to bursting of the film coating and increased release of the released drug after a period of time. The onset of the main absorption is some time after the time of ingestion and can be largely controlled by the nature and thickness of the Fifm coating and the type and amount of the sources. As a preferred swelling colloid is called gelatin, and as the material for the paint shell is preferably called ethyl cellulose. The aim of this application is a controlled release of the drug regardless of the pH of the various body fluids, eg. As the acid gastric juice and the alkaline intestinal fluid. A disadvantage of this system is that even before the laceration of the lacquer layer active substance components can be released by diffusion. Furthermore, although delay times can be achieved by this system, but the achievable. Slope of the subsequent drug release after bursting of the envelope is not optimal. Particularly in the case of active ingredients with a saturable first pass effect, a steep release of active ingredient is desirable in order to achieve good bioavailabilities with low exposure of the active ingredient to the organism.A further disadvantage is that in these core-lacquer pellets the active ingredient is already very early This can lead to unwanted reactions of the body fluid with the active substance, such as recrystallization and thus alteration of the dissolving and absorption properties or chemical changes of the active substance, even hours before the lag time is reached "Bursting" dosage forms is also described in EP-A 210540. The principle for the controlled release of active substances described there as "time-controlled explosion system" is characterized by the fact that a hydrophilic layer with strong swelling agents or disintegrants lies directly under a water-permeable lacquer layer or membrane 2) or already contain active substance (compare Figures 3 and 4) .In the direct contact of the Sprengmhtel or the swelling layer with the outer membrane begins in this system, the build-up of the explosion pressure immediately after the water has diffused through the outer membrane The release data of Table 1 show different lag times for different layers of the ethylcellulose membrane, even for a very thick ethylcellulose layer, which is approximately 30% by weight (sample C). is less than 4 hours, as the Pu by Satoshi Ueda et al. in Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 15 (1988) Controlled Release Society, Inc., Item 254, pages 450-451. The results reproduced there, in particular Figure 3 shows that the maximum achievable lag time in this system is less than 5 hours, with the desired slope of the release curve after this period can not be achieved.
Demgegenüber weist das erfindungsgemäße Wirkstoffabgabesystem eine Reihe von Vorteilen auf. Durch Kombination der erfindungsgemäßen Pellets, z.B. durch die Verwendung unterschiedlicher Pellet-Kollektive, sind beliebige Freisetzungsprofile auch über einen Zeitraum von mehr als 12 Stunden realisierbar. Von besonderem Vorteil sind die bisher nicht erreichbaren langen Verzögerungszeiten, nach denen wahlweise dann sehr steile Freisetzungen oder auch weniger-steile Freisetzungen programmiert werden können. Durch diese gepulste, steuerbare Wirkstofffreisetzung in beliebigen Intervallen wird der erhöhte Wirkstoffabbau bei sättigbarem first pass effect überwunden. Dies ermöglicht eine Dosisreduktion wegen der geringeren Metabolisierung und vermeidet eine unnötige Belastung der metabolisierenden Organe. Durch geeignete Kombination unterschiedlich freisetzender Pellet-Kollektive ist eine Anpassung der Wirkstofffreisetzung an den tageszeitlichen Bedarf bzw. an den biologischen Rhythmus möglich. Ebenso können die Wirkstoffe nach diesem System in bestimmten Resorptionsabschnitten (Resorptionsfenster) in unterschiedlichen Bereichen des Gastrointestinaltraktes bereitgestellt werden. Ein vorzeitiger enzymatischem bakterieller oder chemischer Abbau des Wirkstoffs wird hierdurch ausgeschlossen. Eine unnötige Irritation in den Resorptionsorganen wird vermieden. Gleichzeitg verringert sich das Risiko durch zeitlich falsche Einnahme durch den Patienten. Die Unabhängigkeit der gewünschten Verzögerungszeit von unterschiedlichen pH-Werten und Eßgewohnheiten erhöht die Arzneimittelsicherheit und die Effektivität der Behandlung.In contrast, the drug delivery system of the invention has a number of advantages. By combining the pellets of the invention, e.g. By using different pellet collectives, any release profiles can be realized over a period of more than 12 hours. Of particular advantage are the previously unattainable long delay times, after which either very steep releases or even less steep releases can then be programmed. This pulsed, controllable release of active ingredient at arbitrary intervals overcomes the increased active ingredient degradation with a saturable first pass effect. This allows a dose reduction because of the lower metabolism and avoids unnecessary burden on the metabolizing organs. By suitable combination of differently releasing pellet collectives it is possible to adapt the release of active ingredient to the daily requirements or to the biological rhythm. Likewise, the active ingredients can be provided according to this system in certain absorption sections (absorption window) in different areas of the gastrointestinal tract. Premature enzymatic bacterial or chemical degradation of the active ingredient is thereby excluded. An unnecessary irritation in the absorption organs is avoided. At the same time, the risk is diminished by inappropriate taking by the patient. The independence of the desired delay time of different pH values and eating habits increases the drug safety and the effectiveness of the treatment.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthaltend mindestens ein Pelletkollektiv, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets aufgebaut sind ausThe present invention relates to novel drugs with controlled release of active ingredient containing at least one pellet collective, characterized in that the pellets are constructed from
a) einem Kern, der als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formela) a nucleus containing as active ingredient a compound of general formula
R1OOC. X .COR2 R 1 OOC. X. COR 2
HaCHaC
in welcherin which
R für Nitro oder die Gruppe 0-CH2 - R for nitro or the group 0-CH 2 -
in ortho- oder meta-Position steht.is in ortho or meta position.
R1 für Alkyl mit 1—4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoff in der Kette unterbrochen ist und R2 für Alkoxy mit 1—4 C-Atomen oder für den RestR 1 is alkyl having 1-4 C atoms, which is optionally interrupted by an oxygen in the chain and R 2 is alkoxy having 1-4 C atoms or the radical
-NHNH
steht, oder die Verbindung 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1 ^.S^-tetrahydro-g-carbazoI-propanoylsäure oder die Verbindung 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyllbutyl]-1.2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, monohydrochlorid, enthält, ein Intensivsprengmittel aus der Gruppe quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumstärkeglycolat (sodium starch glycolat; NFXVi), als Netzmittel Natriumlaurylsulfat und als Bindemittel PVP-25 enthält, undor the compound 3- [4- (fluorophenylsulfonamido) -1] .s] -tetrahydro-g-carbazo-1-propanoic acid or the compound 2- [4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl-butyl] -1.2- benzisothiazole-3 (2H) -one-1,1-dioxide, monohydrochloride, contains an intensive explosive from the group consisting of cross-linked sodium carboxymethylcellulose or sodium starch glycolate (sodium starch glycolate, NFXVi), as wetting agent sodium lauryl sulfate and as a binder PVP-25, and
b) einer freisetzungskontrollierenden Doppelschicht, bestehend ausb) a release-controlling double layer consisting of
b1) einer äußeren unverdaulichen wasserdurchlässigen Lackschicht, die im wesentlichen aus Acrylharzen auf Basis von Poly(meth)acrylsäureestern mit neutralem Charakter (NE-Typ) oder mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen (R-Typ) besteht, wobei der NE-Typ aus Copoly(meth)acrylsäureestern mit dem Strukturelementb1) an outer nondigestible water-permeable lacquer layer consisting essentially of acrylic resins based on poly (meth) acrylic acid esters of neutral character (NE type) or with a low content of quaternary ammonium groups (R type), the NE type consisting of Copoly (meth) acrylic esters with the structural element
R3 R3 R 3 R 3
-----CH2-C-CH2-C---------- CH 2 -C-CH 2 -C-----
C=O C=OC = O C = O
OR4 OR4 OR 4 OR 4
besteht, wobei R3 für H oder CH3 steht, und R4 für CH3 oder C2Hs steht und ein mittleres Molekulargewicht von ca. 800000 hat, und der R-Typ sich hiervon dadurch unterscheidet, daß R4, in einem molaren Verhältnis von 1:20 bis 1:40, für die Gruppewhere R 3 is H or CH 3 , and R 4 is CH 3 or C 2 Hs and has an average molecular weight of about 800,000, and the R-type differs therefrom in that R 4 , in a molar Ratio of 1:20 to 1:40, for the group
.CH3 .CH 3
-CH2-CH2-N-CH 2 -CH 2 -N
steht und ein mittleres Molekulargewicht von ca. 150000 besitzt, oder aus Ethylcellulose besteht, und wobei diese äußere Lackschicht gegebenenfalls als zusätzliche Hilfsstoffe Trennmittel wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat enthält und gegebenenfallszusätzlich übliche Weichmacher wie Polyethylenglykol 20000, Dialkyl-(1-4CA)-diphthalat, Glycerintriacetat oderand having an average molecular weight of about 150000, or consists of ethylcellulose, and wherein this outer lacquer layer optionally contains as additional auxiliaries release agents such as magnesium stearate or calcium stearate and optionally additionally conventional plasticizers such as polyethylene glycol 20000, dialkyl (1-4CA) -diphthalate, glycerol triacetate or
Zitronensäureester wie Triethylcitrat enthält, undContains citric acid esters such as triethyl citrate, and
b2) einem inneren Mantel, der die Migration des Wassers in Richtung Kern kontrolliert, der zu 10 bis zu 40% aus Hydroxypropylcellulose vom Typ M oder H besteht (HPC-M oder HPC-H) und zu 60% bis 90% aus einem hydrophoben Zusatz wieb2) an inner mantle which controls the migration of the water toward the core consisting of 10 to 40% of M or H hydroxypropyl cellulose (HPC-M or HPC-H) and 60% to 90% of a hydrophobic one Addition like
Calciumstearat oder hydriertem Rizinusöl besteht.Calcium stearate or hydrogenated castor oil exists.
Von besonderem Interesse sind Pellets mit einem Teilchendurchmesser von 0,8 bis 3,5 mm, vorzugsweise von 1,0 bis 3 mm, insbesondere 1,5 bis 2,5mm mit einem Gewicht von 0,5-20 mg, insbesondere 2-10mg pro Pellet. Der Gewichtsanteil des wirkstoffhaltigen Kerns beträgt 20-50%, insbesondere 25-40% des Gesamtgewichts des Pellets, und der Kern hat vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5-1,5 mm. Der Gehalt der Dihydropyridinwirkstoffe im Kern beträgt vorzugsweise 40-90%,Of particular interest are pellets having a particle diameter of from 0.8 to 3.5 mm, preferably from 1.0 to 3 mm, in particular from 1.5 to 2.5 mm, having a weight of from 0.5 to 20 mg, in particular from 2 to 10 mg per pellet. The weight fraction of the active substance-containing core is 20-50%, in particular 25-40% of the total weight of the pellet, and the core preferably has a diameter of 0.5-1.5 mm. The content of the Dihydropyridinwirkstoffe in the core is preferably 40-90%,
insbesondere 60-85% des Kerngewichts.in particular 60-85% of the core weight.
Die äußere Lackschicht hat vorzugsweise eine Dicke von bis zu 0,3 mm, insbesondere bis zu 0,2 mm. Das Gewicht der Lackschicht beträgt bis zu 50%, insbesondere bis zu 35% bezogen auf das Gesamtgewicht des Pellets,The outer lacquer layer preferably has a thickness of up to 0.3 mm, in particular up to 0.2 mm. The weight of the lacquer layer is up to 50%, in particular up to 35% based on the total weight of the pellet,
Die migrationskontrollierende Mantelschicht hat eine Dickevonca. 0,1 bis 0,5 mm, insbesondere von 0,2 bisO,4 mm. Das Gewicht dieser Mantelschicht beträgt ca. 25-65%, insbesondere 30-55% des Pelletgewichts.The migration controlling cladding layer has a thickness of approx. 0.1 to 0.5 mm, in particular from 0.2 to 0, 4 mm. The weight of this coat layer is about 25-65%, in particular 30-55% of the pellet weight.
Der Anteil derHydroxypropylcellulose im Mantel beträgt ca. 10 bis 40%, insbesondere 15bis30%des gesamten Mantelgewichts und der Anteil des lipophilen Bestandteils des Mantels insbesondere 70 bis 85% des Gewichts der Mantelschicht.The proportion of hydroxypropylcellulose in the shell is about 10 to 40%, in particular 15 to 30% of the total shell weight and the proportion of the lipophilic constituent of the shell, in particular 70 to 85% of the weight of the shell layer.
Der Kern enthält die Dihydropyridinwlrkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 40 bis 90%, insbesondere 50 bis 85% bezogen auf das Kerngewicht. Der Anteil des Intensivsprengmittels beträgt ca. 3 bis 30 %, insbesondere 5 bis 20 % des Kerngewichts. Der Netzmittelanteil (Natriumlaurylsulfat) am Kerngewicht beträgt0,5 bis 5%, insbesondere 1 bis3% und der Bindemittelanteil (PVP-25) beträgtca.3 bis 25%, insbesondere 5 bis20% des Kerngewichts.The core contains the dihydropyridine powders in a weight ratio of 40 to 90%, in particular 50 to 85% by weight based on the core weight. The proportion of the intensive explosive agent is about 3 to 30%, in particular 5 to 20% of the core weight. The wetting agent content (sodium lauryl sulfate) at the core weight is 0.5 to 5%, especially 1 to 3%, and the binder content (PVP-25) is about 3 to 25%, especially 5 to 20% of the core weight.
Besonders geeignet ist die erfindungsgemäße Formulierungfür die Wirkstoffe Nifedipin,Nimodipin,Nisoldipin und 4-(2-Benzyloxy-phenyD-i^-dihydro^.e-dimethylpyridin-S-carbonsäuremethylester-S-carbonsäurecyclopropylamid sowohl in Racemform als auch als Enantiomer und für 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1^,S^-tetrahydro-S-carbazol-propanoylsäure und für2-{4-[4-(2-pyfymidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1,2-benziso-thiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid, monohydrochlorid.The formulation according to the invention is particularly suitable for the active substances nifedipine, nimodipine, nisoldipine and methyl 4- (2-benzyloxy-phenyD-i-dihydro-1-dimethylpyridine-S-carboxylate-S-carboxylic acid cyclopropylamide both racemic and as enantiomer and for 3 - (4-fluorophenylsulfonamido) -1 ^, S ^ -tetrahydro-S-carbazolopropanoic acid and 2- {4- [4- (2-pyfymidinyl) -1-piperazinyl] -butyl] -1,2-benzisothiazole -3- (2H) -one-1,1-dioxide, monohydrochloride.
Der Kern enthält vorzugsweise als Intensivsprengmittei quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Crosscarrnellosesodium USP XXl N. F. 16 Typ A), als Netzmittel Natriumlaurylsulfat und als Bindemittel Polyvinylpyrrolidon 25 (PVP25).The core preferably contains sodium carboxymethyl cellulose crosslinked as Intensivsprengmittei (Crosscarrnellosesodium USP XXl N.F. 16 type A), as wetting sodium lauryl sulfate and as a binder polyvinylpyrrolidone 25 (PVP25).
Der Mantel enthält vorzugsweise Hydroxypropylcellulose in Form von HPC-M oder HPC-H und als lipophilen Zusatz Calciumstearat.The coat preferably contains hydroxypropyl cellulose in the form of HPC-M or HPC-H and as lipophilic additive calcium stearate.
Der Lack enthält vorzugsweise Poly(meth)acrylsäureester der Typen RS, RL und NE30D, insbesondere die unter dem Warenzeichen Eudragit RSe, Eudragit RL* und Eudragit NE30D® bekannten Polymere, die von der Firma Roehm Techn. Inc., USA, vertrieben werden.The varnish preferably contains poly (meth) acrylic esters of types RS, RL and NE30D, in particular the polymers known under the trade names Eudragit RS e , Eudragit RL * and Eudragit NE30D®, which are sold by Roehm Techn. Inc., USA ,
Durch die erfindungsgemäße Kombination einer wasserdurchlässigen aber unlöslichen Lackschicht mit einer wirkstofffreien Mantelschicht, die durch ein bestimmtes Gemisch von hydrophoben und hydrophilen Bestandteilen die Migration des Wassers zum Kern kontrolliert, ohne zu einem Platzen der Lackhüllezu führen, mit dem wirkstoff haltigen Kern, der den Wirkstoff und gleichzeitig Intensiv-Sprengmlttel enthält, läßt sich die Freisetzung des Wirkstoffs aus den jeweiligen Pellets für einen Zeitraum von mehr als 12 Stunden verzögern. Durch Kombination unterschiedlicher Pellet-Kollektive ist eine gepulste Freisetzung erreichbar, die bei einmalig täglicher Einnahme an den unterschiedlichen Wirkstoffbedarf des Tagesrhythmus des Patienten angepaßt werden kann. Dies ist vor allem bei der Langzeittherapiez. B. bei Bluthochdruck von Bedeutung. So läßt sich z. B. die Phase des niedrigen Blutdrucks während der Nacht mit einer entsprechenden Lag-Phase koordinieren, so daß der Freisetzungsschub mit dem Anstieg des Blutdrucksin den frühen Morgenstunden zusammenfällt.The combination according to the invention of a water-permeable but insoluble lacquer layer with an active substance-free sheath layer, which controls the migration of the water to the core by means of a certain mixture of hydrophobic and hydrophilic constituents, without leading to bursting of the lacquer sheath, with the active ingredient-containing core containing the active substance and contains intensive detonator at the same time, the release of the active ingredient from the respective pellets can be delayed for a period of more than 12 hours. By combining different pellet collectives pulsed release can be achieved, which can be adapted to the different drug requirements of the daily rhythm of the patient when taken once a day. This is especially with the long-term therapy. As in hypertension of importance. So can be z. B. Coordinate the phase of low blood pressure during the night with a corresponding lag phase, so that the release thrust coincides with the rise in blood pressure in the early morning hours.
Die Steilheit der Freisetzung läßt sich über den Gehalt des Sprengmittelanteils im Kern steuern. Auch nach Verzögerungszeiten von mehr als 6 Stunden lassen sich sehr enge Freisetzungsintervalle erreichen.The steepness of the release can be controlled by the content of the explosive agent content in the core. Even after delay times of more than 6 hours, very narrow release intervals can be achieved.
Das Normierte Freisetzungsintervall (NR) sei folgendermaßen definiert: NFI = (t80-t20)/t50, wobei t80 derZeitpunktist,zu dem 80% des Wirkstoffs freigesetzt sind und analog t20 bzw.t50 derZeitpunkt ist,an dem 20 bzw. 50 % des Wirkstoffs freigesetzt sind.The Normalized Release Interval (NR) is defined as: NFI = (t80-t20) / t50, where t80 is the time at which 80% of the drug is released and, analogously, t20 and t50, respectively, is the 20 and 50% of the drug, respectively are released.
Durch die erfindungsgemäßen Pellets kann auch nach einer Verzögerungszeit von mehr als 6 Stunden ein NFI von weniger als 0,25, insbesondere 0,20 erzielt werden.Due to the pellets according to the invention, even after a delay time of more than 6 hours, an NFI of less than 0.25, in particular 0.20, can be achieved.
Ein weiteres Charakteristikum der erfindungsgemäßen Pellets ist, daß bis zu 90% der Lag-Time weniger als 5% des Wirkstoffs freigesetzt werden. Dies ermöglicht eine sehr exakte Einstellung der retardieren bzw. der pulsierenden Freisetzungsstöße.Another characteristic of the pellets according to the invention is that up to 90% of the lag time less than 5% of the active ingredient are released. This allows a very precise adjustment of the retardation or the pulsating release bursts.
Selbstverständlich können mittels der erfindungsgemäßen Pellets auch langsamere Freisetzungen, d. h. größere NFI-Werte erreicht werden, z.B. durch Verringerung des Sprengmittelanteils im Kern. Ebenso lassen sich gleichförmige (nicht gepulste) Freisetzungen verwirklichen z.B. durch die Verwendung einer größeren Anzahl von Pellets, deren Lag-Zeiten sich über den gesamten Freisetzungszeitraum gleichmäßig verteilen.Of course, by means of the pellets according to the invention also slower releases, d. H. greater NFI values are achieved, e.g. by reducing the amount of explosives in the core. Likewise, uniform (non-pulsed) releases can be realized, e.g. by using a larger number of pellets whose lag times are evenly distributed over the entire release period.
Überraschenderweise lassen sich durch das synergistische Zusammenwirken der Lackschicht und der Mantelschicht sehr lange Verzögern ngszeiten bei nurgeringen Schichten des Placeboanteils des kleinen Pellets ermöglichen. Nach den bisher bekannten Zubereitungen wurde die Lag-Zeit bzw. der Verzögerungszeitraum nur über 1 oder 2 Parametergesteuert,z. B. nurdurch Erosion oder wie bei EP-A210540 einerseits durch die wasserdurchlässige Lackschicht und andererseits durch Art und Menge der Sprengmittel im benachbarten Mantelbereich. Durch das erfindungsgemäße System wird durch die wirkstofffreie Mantelschicht ein weiterer Kontrollparameter für die Verzögerungszeit zur Verfügung gestellt. Lack- und Mantelschicht ermöglichen eine effektive Kontrolle der Migrationsgeschwindigkeit des Wassers zum Kern hin. Sie gewährleisten ein einheitliches Vordringen der Wasserfront und damit einesehr exakte Steuerung der Lag-Zeiten mit steilen Freisetzungen. Damit wird der Fachmann erstmals in die Lage versetzt, die bekannten Vorteile der Pellets mit einem Teilchendurchmesser von unter 3mm einzusetzen für Retardformulierungen bzw. für langwirkende, Tagesrhythmus angepaßte Formulierungen mit gepulster Freisetzung.Surprisingly, the synergistic interaction of the lacquer layer and the cladding layer allows very long deceleration times with only small layers of the placebo content of the small pellet. According to the previously known preparations, the lag time or the delay period was controlled only by 1 or 2 parameters, z. B. only by erosion or as in EP-A210540 on the one hand by the water-permeable lacquer layer and on the other hand by the type and amount of the explosives in the adjacent shell area. By means of the system according to the invention, a further control parameter for the delay time is made available by the active substance-free sheath layer. Coating and cladding layers allow effective control of the rate of migration of water to the core. They ensure a uniform penetration of the water front and thus a very precise control of the lag times with steep releases. For the first time, the skilled person is thus enabled to use the known advantages of the pellets with a particle diameter of less than 3 mm for sustained-release formulations or for long-acting formulations with pulsed release adapted to the daily rhythm.
Für die erfindungsgemäßen Pellets lassen sichohneweiteresauch übliche galenische Maßnahmen anwenden.So kann z.B. die Lack- und/oder Mantelschicht zum Zwecke des Lichtschutzes oder zur besseren Unterscheidbarkeit mit üblichen Arzneifarbstöffen angefärbt werden, mit Salzen, die die Osmose oder den pH-Wert beeinflussen oder mit Geschmacksverbesserern versetzt werden.For the pellets according to the invention, it is also possible to use conventional galenical measures. the varnish and / or shell layer for the purpose of light protection or for better distinctness are stained with conventional drug colorants, with salts which influence the osmosis or the pH or are mixed with taste improvers.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets erfolgt nach üblichen Methoden. Die Herstellung des Kerns kann z. B. durch Rollgranulation, Mischgranulation,Tablettierung, Wirbelschichtgranulation oder Wtrbelschichtsprühgranulation in kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Arbeitsweise erfolgen. Besonders bevorzugt sind Methoden der Mischgranulation und der Rollgranulation z.B. Teller-,Trommel- und Rotorgranulation. Die Bestandteile des Kernes (Wirkstoff, Sprengmittel und HilfsStoffe) weisen vorzugsweise Partikelgrößen von weniger als 100μηπ auf, um eine hoheSphärizität und Oberflächengüte zu erzielen.The preparation of the pellets according to the invention is carried out by customary methods. The production of the core can, for. B. by roll granulation, mixed granulation, tabletting, fluidized bed granulation or Wtrbelschichtsprühgranulation in continuous or discontinuous operation. Particularly preferred are methods of mixed granulation and roll granulation, e.g. Disc, drum and rotor granulation. The constituents of the core (active ingredient, disintegrants and auxiliary substances) preferably have particle sizes of less than 100μηπ in order to achieve a high degree of sphericity and surface quality.
Die Herstellung des Kerns erfolgt z.B. durch Mischen des Wirkstoffs, des Intensivsprengmittels, des Netzmittels und des Bindemittels in einem Mischer,Zugabe von Wasserund/oderorganischen Lösungsmittels wie niederen aliphatischen Alkoholen oder Aceton als Granulierflüssigkeit, 0,5-3 Stunden Granulation und anschließender Trocknung bei 30-1200C, vorzugsweise 40-100°C. Anschließend wird das erhaltene Granulat gesiebt.The preparation of the core is carried out, for example, by mixing the active ingredient, the intensive explosive, the wetting agent and the binder in a mixer, adding water and / or organic solvent such as lower aliphatic alcohols or acetone as granulating, 0.5-3 hours granulation and subsequent drying at 30 -120 0 C, preferably 40-100 ° C. Subsequently, the granules obtained are sieved.
Der Auftrag der Mantelschicht auf die Kerne erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden z.B. durch Aufsprühen aus Lösung, Schmelze oder Suspension. Das Verfahren kann durchgeführt werden im mechanischen Mischer, in der Wirbelschicht, auf dem Granulierteller, in der Granuliertrommel oder im Rotorgranulator. Außerdem kann das Mantelmaterial auch pulverförmig unterThe application of the cladding layer to the cores is also carried out by conventional methods, e.g. by spraying from solution, melt or suspension. The process can be carried out in the mechanical mixer, in the fluidized bed, on the granulating disc, in the granulating drum or in the rotor granulator. In addition, the jacket material can also be powdered below
Zugabe von Granulierflüssigkeit aufgetragen werden z. B. in diskontinuierlicher oder kontinuierlicher Weise in üblichen Apparaturen für die Rollgranulation.Addition of granulating be applied z. B. in a batch or continuous manner in conventional equipment for roll granulation.
Bei der Herstellung der Mantelschicht wird der Hydrogelbildner Hydroxypropylcellulose (HPC-M oder HPC-H) vorzugsweise mit einer Partikelgröße von weniger als 100 pm, insbesondere weniger als 65 pm eingesetzt.In the production of the cladding layer, the hydrogel former hydroxypropyl cellulose (HPC-M or HPC-H) is preferably used with a particle size of less than 100 pm, in particular less than 65 pm.
Der Auftrag des Lackes erfolgt in üblicherweise z.B. durch Aufsprühen aus organischer Lösung oder aus wäßriger Suspension in Lackierkesseln, rotierenden Trommeln oder Tellern oder in üblichen Coatern. Der Lackauftrag erfolgt vorzugsweise aus wäßriger Dispersion bei erhöhten Temperaturen, bei denen Filmbildung eintritt, vorzugsweise bei 30—100°C, insbesondere beiThe application of the varnish is carried out in usually e.g. by spraying from organic solution or from aqueous suspension in paint boilers, rotating drums or plates or in conventional coaters. The coating is preferably carried out from aqueous dispersion at elevated temperatures at which film formation occurs, preferably at 30-100 ° C, especially at
Bei einem Lackauftrag aus Lösung werden vorzugsweise organische Lösungsmittel aus der Gruppe niedere aliphatische Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, flüchtige Ketone wie z. B. Aceton oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B.In a paint application from solution are preferably organic solvents from the group of lower aliphatic alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, volatile ketones such. As acetone or halogenated hydrocarbons such. B.
Dichlormethan oder Chloroform eingesetzt.Dichloromethane or chloroform used.
Die Abfüllung der gemischten oder ungemischten Pellet-Kollektive in Kapseln erfolgt mit üblichen Füll- und Verschließmaschinen. Neben dem Einfüllen der Pellets in Kapseln ist es auch möglich, die Pellets in einen Preßling einzubringen.The filling of the mixed or unmixed pellets in capsules is done with conventional filling and closing machines. In addition to filling the pellets in capsules, it is also possible to introduce the pellets in a compact.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets besteht darin, daß manA preferred method for the preparation of the pellets according to the invention is that
a) den Kern herstellt, indem man den Wirkstoff, das Intensivsprengmittel, das Netzmittel und das Bindemittel mischt und dann unter Zugabe von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen Alkoholen oder Aceton als Granulierflüssigkeit 0,5 bis 3 Stunden granuliert, anschließend bei 30 bis T20°C trocknet und das erhaltene Granulat siebt, unda) prepares the core by mixing the active ingredient, the intensive disintegrant, the wetting agent and the binder and then granulated with the addition of water and / or organic solvents such as lower aliphatic alcohols or acetone as granulating 0.5 to 3 hours, then at 30 dried until T20 ° C and the resulting granules sieves, and
b) die Mantelschicht durch Aufsprühen aus Lösung, Schmelze oder Suspension der Hydroxypropylcellulose und des hydrophoben Zusatzes in der Wirbelschicht, auf dem Granulierteller, im mechanischen Mischer oder im Rotorgranulator aufträgt, oderb) applying the cladding layer by spraying from solution, melt or suspension of the hydroxypropyl cellulose and the hydrophobic additive in the fluidized bed, on the granulating, in the mechanical mixer or in the rotor granulator, or
das Mantelmaterial in Pulverform unterZugabe von Granulierflüssigkeit in diskontinuierlicher oder kontinuierlicher Weise in üblichen Apparaturen für die Rollgranulatiön aufträgt, undapplying the shell material in powder form with addition of granulating liquid in a batchwise or continuous manner in conventional equipment for the rolling granulation, and
c) die Lackbestandteile entweder gelöst in organischen Lösungsmitteln wie niedere aliphatische Alkohole, flüchtige Ketone oder halogenierte Kohlenwasserstoffe aufsprüht, oderc) spraying the lacquer components either dissolved in organic solvents such as lower aliphatic alcohols, volatile ketones or halogenated hydrocarbons, or
aus wäßriger Suspension in Lackierkesseln, rotierenden Trommeln oder Tellern oder in üblichen Coatern bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C aufträgt und thermisch vernetzt.from aqueous suspension in paint boilers, rotating drums or plates or in conventional coaters at temperatures between 30 and 100 ° C applies and thermally crosslinked.
Die Bestimmung der Freisetzung der erfindungsgemäßen Pellets erfolgt nach der USP Paddle Methode. Es werden jeweils mit Pellets gefüllte Kapseln eingesetzt, die 30 mg Wirkstoff enthalten. DerTest wird bei 370C in 4000 ml Freisetzungsmedium und bei 100 Umdrehungen pro Minute durchgeführt. Das Freisetzungsmedium ist mit einem Puffer (DAB-9; 1:10 verdünnt) auf pH 6,8 eingestellt und enthält zusätzlich 0,25% Natriumlaurylsulfät und 0,68% Natriumchlorid.The release of the pellets according to the invention is determined by the USP paddle method. Each capsule filled with pellets containing 30 mg of active ingredient is used. The assay is performed at 37 0 C in 4000 ml release medium and at 100 revolutions per minute. The release medium is adjusted to pH 6.8 with a buffer (DAB-9, diluted 1:10) and additionally contains 0.25% sodium lauryl sulfate and 0.68% sodium chloride.
Die aus den erfindungsgemäßen Pellets herstellbaren Verabreichungsformen wie Kapseln oder Preßlinge können nach üblichen Methoden hergestellt werden, wobei auch Kombinationen mit anderen Wirkstoffen möglich sind. Falls sofort wirkende Initialdosen erwünscht sind, können die erfindungsgemäßen Pellets auch mit schnell freisetzenden Formen der obengenannten Dihydropyridine, z. B. mit Kopräzipitaten oder mit nicht lackierten Kernen kombiniert werden. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die erfindungsgemäßen Kem-Mantel-Lack-Pellets (KML-Pellets).The forms of administration which can be prepared from the pellets according to the invention, such as capsules or compacts, can be prepared by customary methods, and combinations with other active substances are also possible. If immediate-acting initial doses are desired, the pellets of the invention can also be used with fast-release forms of the abovementioned dihydropyridines, e.g. B. with coprecipitates or non-painted cores are combined. The following exemplary embodiments illustrate the core-shell-paint-pellets (KML-pellets) according to the invention.
Ausführungsbeispieleembodiments
Herstellung des KernsProduction of the core
850g mikronisiertes Nifedipin werden mit 80g quervernetzter Natriumcarboxymethylcellulose,50g PVP-25 und 20g Natriumlaurylsulfät in einem Intensivmischer gemischt. Anschließend werden 200 ml destilliertes Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur mit abnehmender Drehzahl (3000 —> 400 UpM) granuliert. Die erhaltenen Kerne werden getrocknet bei 800C und gesiebt (Durchmesser 1,25-1,5mm).850 g of micronized nifedipine are mixed with 80 g of cross-linked sodium carboxymethylcellulose, 50 g of PVP-25 and 20 g of sodium lauryl sulfate in an intensive mixer. Subsequently, 200 ml of distilled water are added and granulated for 3 hours at room temperature with decreasing speed (3000 -> 400 rpm). The cores are dried at 80 0 C and sieved (diameter 1,25-1,5mm).
Aufbringung des MantelsApplication of the coat
1000g dieser Kerne werden in einem Rotorgranulator vorgelegt und kontinuierlich mit einer Mischung aus 510 g Hydroxypropylcellulose-M (entspricht 30% des Mantelanteils) und 1190g hydriertem Rizinusöl (entspricht 70% des Mantelanteils) und Wasser als Granulierflüssigkeit versetzt und in einem Rotorgranulator (250 UpM) bei Raumtemperatur ummantelt. (Dosierrate des Pulvers 1000g/h). Die Bettfeuchte wird dabei auf 25% absolute Feuchte durch Dosierung der Granulierflüssigkeit geregelt.1000g of these cores are placed in a rotor granulator and continuously mixed with a mixture of 510 g of hydroxypropylcellulose M (corresponds to 30% of the shell portion) and 1190g hydrogenated castor oil (corresponds to 70% of the shell portion) and water as granulating and in a rotor granulator (250 rpm) encased at room temperature. (Dosing rate of the powder 1000g / h). The moisture content of the bed is regulated to 25% absolute humidity by metering the granulating liquid.
Lackauftragpaint application
Die ummantelten Kerne (2700g) werden in einem Rotorcoäter mit einer 10%igen wäßrigen Dispersion, bestehend aus 50,6% Eudrigit RS, 44,9% Magnesiumstearat und 4,5% PEG 20000, jeweils bezogen auf das Gewicht des Feststoffanteils, bei 60-70°C besprüht. Nach 1,5 Stunden erhält man Pellet-Kollektive mit 30% Lackanteil. Nach 4,0 Stunden erhält man Pellets mit 80% Lackanteil.The coated cores (2700 g) are in a rotor coater with a 10% aqueous dispersion consisting of 50.6% Eudrigit RS, 44.9% magnesium stearate and 4.5% PEG 20000, each based on the weight of the solids content, at 60 -70 ° C sprayed. After 1.5 hours, pellets with 30% coating content are obtained. After 4.0 hours, pellets are obtained with 80% paint content.
Je nach Dicke der Lackschicht ergeben sich folgende VerzögerungszeitenDepending on the thickness of the paint layer, the following delay times result
Menge der LackschichtAmount of varnish layer
bezogen auf das Kerngewicht Verzögerungszeitbased on the core weight delay time
0% (kein Lack) 1,5 Stunden0% (no paint) 1.5 hours
30% 4,0 Stunden30% 4.0 hours
80% 8,5 Stunden80% 8.5 hours
Analog Beispiel 1 werden Kern-Mantel-Lackpellets folgender Rezeptur hergestellt:Core-shell paint pellets of the following recipe are prepared analogously to Example 1:
Die Freisetzungsraten für die verschieden dicken Lackschichten sind aus Abbildung 1 zu ersehen.The release rates for the different thicknesses of coating layers are shown in Figure 1.
Analog Beispiel 1 wurden KML-Pellets folgender Rezeptur hergestellt:KML pellets of the following recipe were prepared analogously to Example 1:
Die Freisetzungsraten für die verschieden dicken Lackschichten sind aus Abbildung 2zu ersehen.The release rates for the different thicknesses of paint are shown in Figure 2.
Analog Beispiel 1 werden KML-Pellets folgender Rezeptur hergestellt:KML pellets of the following formulation are prepared analogously to Example 1:
Gewichtsteileparts by weight
Kern (1 Teil)Core (1 part)
Nisoldipin 60%Nisoldipin 60%
Sodium Starch Glycolat 23%Sodium Starch Glycolate 23%
PVP-25 15%PVP-25 15%
Natriumiaurylsulfat 2%Sodium diuryl sulfate 2%
Mantel (1,2TeHe)Coat (1,2TeHe)
Hydroxypropylcellulose-H 20%Hydroxypropyl cellulose-H 20%
hydriertes Rizinusöl 80%hydrogenated castor oil 80%
Lack (0,1-1,2 Teile)Paint (0.1-1.2 parts)
EudragitNE30D 55%EudragitNE30D 55%
Magnesiumstearat 44%Magnesium Stearate 44%
Glycerintriacetat 1 %Glycerol triacetate 1%
Analog Beispiel 1 wurden KML-Pellets folgender Rezeptur hergestellt:KML pellets of the following recipe were prepared analogously to Example 1:
Gewichtsteile Kern (1 Teil) Parts by weight core (1 part)
4-(2-benzyloxyphenyl)-1,4-dihydro-2,6- 70% dimethylpyridin-(3-carbonsäure-methyl esterMS-carbonsäure-cyclopropylamid)4- (2-benzyloxyphenyl) -1,4-dihydro-2,6- 70% dimethylpyridine (3-carboxylic acid methyl esterMS-carboxylic acid cyclopropylamide)
Sodium Starch Glycolat 18 %Sodium Starch Glycolate 18%
PVP-25 10%PVP-25 10%
Natriumlaurylsulfat 2 %Sodium lauryl sulfate 2%
Mantel (1 Teil)Coat (1 part)
Hydroxypropylcellulose-H 30%Hydroxypropylcellulose-H 30%
Calciumstearat 70%Calcium stearate 70%
Lack (0,1-1,2 Teile)Paint (0.1-1.2 parts)
EudragitNE30D 50,6%EudragitNE30D 50.6%
Magnesiumstearat 44,9%Magnesium stearate 44.9%
PEG-20000 4,5%.PEG-20000 4.5%.
Claims (9)
a) einem Kern, der als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel1, medicaments with controlled release of active substance containing at least one pellet collective, characterized in that the pellets are composed of
a) a nucleus containing as active ingredient a compound of general formula
G/ 3 CH 3
G / 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33844390A DD297767A5 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | MEDICINAL PRODUCTS WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DD33844390A DD297767A5 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | MEDICINAL PRODUCTS WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENTS |
Publications (1)
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| DD297767A5 true DD297767A5 (en) | 1992-01-23 |
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ID=5616882
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|---|---|
| DD (1) | DD297767A5 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0629402A1 (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-21 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing ipsapirone |
-
1990
- 1990-03-06 DD DD33844390A patent/DD297767A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0629402A1 (en) * | 1993-06-15 | 1994-12-21 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing ipsapirone |
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