DD295982A5 - METHOD FOR PRODUCING A RESORBIBLE MATERIAL WITH A COUPLED ACTIVE SUBSTANCE AND MATERIAL PRODUCED THEREFOR - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Hersstellungsverfahren eines anorganischen glasigen oder glasig-kristallinen Materials, bestehend aus (Angaben in * 20-55 CaO; 5-25 Na2O; 0-15 K2O; 0-15 MgO; 30-50 P2O5; 0-15 SiO2; 0-40 Na2SO4 und/oder K2SO4 an das nach dem Abkuehlen Prostaglandine der E-Reihe angekoppelt werden. Die Erfindung betrifft auch das hergestellte Material, das eine schnelle Loeslichkeit aufweist und als resorbierbares Implantat zum Auffuellen von Hohlraeumen und zur UEberbrueckung von Knochendefekten in der Humanmedizin eingesetzt werden kann.{Material, osteoinduktiv; Knochentransplantat; Reossifikation; Resorbierbarkeit; Prostaglandine; Material, glasig; Material, glasig-kristallin; Wirkstoffkoppelung}The invention relates to a process for the preparation of an inorganic glassy or glassy crystalline material consisting of (statements in * 20-55 CaO; 5-25 Na2O; 0-15 K2O; 0-15 MgO; 30-50 P2O5; 0-15 SiO2; 0-40 Na2SO4 and / or K2SO4 are coupled to the prostaglandins of the E series after cooling The invention also relates to the material produced, which has a fast solubility and as an absorbable implant for filling cavities and for bridging bone defects in human medicine {Material, osteoinductive; bone graft; reossification; resorbability; prostaglandins; glassy material; glassy crystalline material; drug coupling}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Material, bestehend aus im Organismus schnell resorbierbaren anorganischen Bestandteilen und einem Wirkstoff. Es kann zum Auffüllen von Hohlräumen und zur Überbrückung von Knochendefekten in der Humanmedizin eingesetzt werden.The invention relates to a material consisting of readily absorbable organism in the inorganic components and an active ingredient. It can be used to fill cavities and to bridge bone defects in human medicine.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Die Wirkung von Prostaglandinen ist in der Patentliteratur vielfältig beschrieben.The effect of prostaglandins is widely described in the patent literature.

Für die lokale Anwendung von PG werden Kombinationen mit „pharmazeutisch akzeptierten Trägerstoffen" (EP 249194) vorgeschlagen. In diesem Sinne sind Adsorbate von PG zu nennen, die an vorverkleisterte Stärke (DE 304880 AD, Crospovidone (DE 3304867 A1) und Dextrane (DE 3304864 A1) gebunden sind.For the local application of PG, combinations with "pharmaceutically accepted excipients" (EP 249194) are proposed In this sense, adsorbates of PG which can be mentioned are pregelatinized starch (DE 304880 AD, crospovidone (DE 3304867 A1) and dextranes (DE 3304864 A1) are bound.

Andererseits ist z. B. Tricalciumphosphat (TCP) als Pharmakadepotträger für Gentamycin etc. verwendet worden (vergl. EP 34004).On the other hand, z. For example, tricalcium phosphate (TCP) has been used as a pharmaceutical storage carrier for gentamycin, etc. (see EP 34004).

Für die o.g. Anwendungen, d. h. in Verbindung mit PG, erscheint vermutlich TCP als Trägerwerkstoff nicht geeignet, da es z. B.For the o.g. Applications, d. H. In connection with PG, probably TCP is not suitable as a carrier material, since it is z. B.

subkutan angewendet zu Reizungen führen kann.applied subcutaneously may cause irritation.

In Knochengewebe hingegen sind das TCP bzw. geeignete Modifizierungen mit Erfolg zur Knochendefektbehebung angewendet worden und man kann auf die begrenzte Resorbierbarkeit dieses Knochenersatzmaterials verweisen (EP-A 237043). Allerdings wurde vielfach in der wissenschaftlichen Literatur hierzu auf die zu langen Resorptionszeiten hingewiesen, d.h. eine verzögerte Reossifikation.In bone tissue, however, the TCP or suitable modifications have been used successfully for bone defect repair and it is possible to refer to the limited absorbability of this bone replacement material (EP-A 237043). However, it has often been pointed out in the scientific literature on the too long absorption times, i. a delayed reossification.

In der wissenschaftlichen Literatur zur Anwendung der PG wurde u. a. auch auf eine die Knochenbildung beeinflussende Wirkung von Prostaglandin E₂ hingewiesen (Jee, W.S.S., et al.: The effects of PG E₂ in growing rats: increased metaphyseal hard tissue and cortico-endosteal bone formation; Calcif. Tissue Int. Vol.37 [1985] pp. 148-157). In dieser Arbeit wurden Bereiche eines eingeschränkten und eines verstärkten Knochenwachstums nachgewiesen.In the scientific literature on the use of PG, inter alia, on a bone formation-influencing effect of prostaglandin E _{2 was} pointed out (Jee, WSS, et al .: The effects of PG E ₂ in growing rats: increased metaphyseal hard tissue and cortico-endosteal bone Formation; Calcif. Tissue Int.Vol.37 [1985] pp. 148-157). In this work areas of restricted and enhanced bone growth were detected.

Im US-P 4621100 wird eine Behandlung der Osteoporose-Krankheit mit PG derE-Serie bzw. mit deren Derivaten auch für den Bereich der Humanmedizin vorgeschlagen. Die Wirkstoffzuführung erfolgt gemäß dem Erfindungsanspruch oral. Die beschriebene Wirkung der PG-Stoffe entsprechend der Beispiele ist mehr oder weniger als systemische, den gesamten Knochenbau betreffend, dargestellt.In US-P 4621100 a treatment of osteoporosis disease with the E series PG or its derivatives is also proposed for the field of human medicine. The drug delivery takes place orally according to the claim of the invention. The described effect of the PG-substances according to the examples is more or less represented as systemic concerning the entire bone structure.

Demgegenüber wurde zuletzt bekannt, daß es gelungen ist, PG chemisch anzukoppeln an oberflächenmodifizierte bioaktive calciumphosphathaltige Knochenersatzmaterialien, darunter neben langzeitstabilen Implantatwerkstoffen auch anresorbierbares Tricalciumphosphat (TCP).In contrast, it was recently known that it has been possible to chemically couple PG to surface-modified bioactive calcium phosphate-containing bone substitute materials, including not only long-term stable implant materials but also resorbable tricalcium phosphate (TCP).

Das stellt einen erheblichen Fortschritt dar, jedoch erscheinen die Resorptionszeiten des TCPs, insbesondere bei der Auffüllung von großen Knochenhohlräumen bzw. bei der Überbrückung von großen Knochendefekten, selbst bei diesem durch Oberflächenmodifizierung verbesserten Material noch zu lang. Daran ändert auch nicht die lokale PG-Gabe, obwohl die Knochenbildung schneller und nachhaltiger induziert zu werden scheint im Vergleich zu systemischen Gaben.This represents a significant advance, but the resorption times of the TCP appear to be too long, even when filling large bone cavities or bridging large bone defects, even with this surface modified material. This does not change the local administration of PG, although bone formation seems to be induced faster and more sustainably compared to systemic administration.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Es ist das Ziel der Erfindung, die geschilderten Nachteile des Standes der Technik, die zu langsame Resorption des anorganischen Trägers der PG, zu überwinden.It is the object of the invention to overcome the described disadvantages of the prior art, the too slow absorption of the inorganic carrier of the PG.

Wesen der ErfindungEssence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Material mit einem Wirkstoff bereitzustellen, das in vivo schnell löslich ist, sich gut schmelzen, vergießen und in Granulatform herstellen läßt.The invention has for its object to provide a material with an active ingredient which is rapidly soluble in vivo, melt well, shed and can be prepared in granular form.

Erfindungsgemäß wurde ein Material mit diesen Merkmalen entwickelt, das eine weiter unten näher beschriebene anorganische Komponente enthält und als Wirkstoff ein oder mehrere Prostaglandine. Das vorzugsweise in Granulatform applizierbare Material ist so beschaffen, daß als anorganische, schnell resorbierbare Komponente auch mehrere, abgestuft lösliche Stoffe verwendet werden können, und ferner ist es wahlweise möglich, bis 40Ma.-% eines unbehandelten oder auch eines oberflächenmodifizierten Tricalciumphosphats (wie z. B. nach DD 258713 A3; DD-WP A 61 F/320174/1) als weiteren anorganischen Bestandteilen im Granulatgemisch einzusetzen, wodurch entsprechend der Indikation und der darauf abgestimmten Applikation stets ein dynamischer Gewebe- bzw. Knochendurchbau des Defekts erzielt wird; es kommt nicht zu einer unerwünschten Separierung des Ersatzmaterials vom neugebildeten Knochen.According to the invention, a material has been developed with these features, which contains an inorganic component described in more detail below and one or more prostaglandins as active ingredient. The preferably be applied in granular material is such that can be used as inorganic, rapidly absorbable component also several graded soluble substances, and further it is optionally possible to 40Ma .-% of an untreated or a surface-modified tricalcium phosphate (such. B. DD 258713 A3; DD-WP A 61 F / 320174/1) as further inorganic constituents in the granule mixture, whereby according to the indication and the coordinated application always a dynamic tissue or bone penetration of the defect is achieved; there is no undesirable separation of the replacement material from the newly formed bone.

Die Anwendungsgebiete im Fachbereich der Medizin betreffen in erster Linie die chirurgischen Disziplinen der Orthopädie, der Kieferchirurgie, der HNO-Heilkunde und die Traumatologie.The areas of application in the medical field primarily concern the surgical disciplines of orthopedics, maxillofacial surgery, otolaryngology and traumatology.

Zu der anorganischen Komponente gelangt man auf folgende Weise:The inorganic component is obtained in the following way:

Schmilzt man Gemenge der Zusammensetzung von (Angaben in Masseanteile in %)Melted mixture of the composition of (in parts by mass in%)

0-14 K₂O, vorzugsweise 0,1-14;0-14 K ₂ O, preferably 0.1-14;

0-15 MgO, vorzugsweise 0,1-15; 30-55 P₂O₅ 0-15 MgO, preferably 0.1-15; 30-55 P ₂ O ₅

0-15 ЭіОг, vorzugsweise 0,1-15;0-15 ЭіОг, preferably 0,1-15;

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-350-40 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , preferably 0.1-35

ein, vergießt oder frittet sie, so erhält man spontan kristallisierte Glaskeramiken, die überraschenderweise eine bislang in der ASTM-Kartei sowie in der einschlägigen Fachliteratur nicht ausgewiesene kristalline Phase enthalten, die im Rahmen dieser Beschreibung mit „X" bezeichnet wird, bzw. man erhält Mischkristalle dieser Phase „X".a, sheds or frits them, one obtains spontaneously crystallized glass-ceramics, which surprisingly contain a so far in the ASTM file and in the relevant literature not designated crystalline phase, which is referred to in the context of this description with "X", or obtained Mixed crystals of this phase "X".

RöntgendiffraIsometrisch wird diese Phase „X" bzw. werden Mischkristalle von dieser Phase in etwa durch folgende d-Werte und Intensitäten charakterisiert:By X-ray diffraction, this phase becomes "X" or mixed crystals of this phase are roughly characterized by the following d-values and intensities:

Zusammensetzungsbeispiel с d-Wert: 3,945 3,650 3,384Composition example с d value: 3.945 3.650 3.384

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel а d-Wert: 3,904 3,618 3,347Intensities: 20 20 2 Composition example ad value: 3.904 3.618 3.347

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel d d-Wert: 3,692 3,611 3,338Intensities: 20 20 2 Composition example d d value: 3,692 3,611 3,338

Intensitäten: 15 20 2 Zusammensetzungsbeispiel b d-Wert: 3,675 3,600 3,325Intensities: 15 20 2 Composition example b d-value: 3,675 3,600 3,325

Intensitäten: 20 20 2Intensities: 20 20 2

Diese kristalline Phase ist damit der in der Literatur als Phase „A" bezeichneten Phase ähnlich [vergl. hierzu: Ando, J.; Matsuno, S.: Ca₃(PO₄I₂-CaNaPO₄ System, Bulletin Chem. Soc. Japan 41 (1968) 342-347], von der sie sich jedoch durch erhebliche Linienverschiebungen und Intensitätsänderungen sowie durch das Fehlen einer starken Beugungslinie an der Netzebene (421) unterscheidet. Die Phase „A" wurde von Ando als eine Überstruktur des hexagonalen Calciumnatriumorthophosphats beschrieben, wobei er sowohl die Hoch- als auch die Tieftemperaturform des Ca NaPO₄ als alpha- bzw. beta-Rhenanit bezeichnet und die bloße Formulierung Rhenanit folglich beide Formen einschließt. Diesem Sprachgebrauch bzw. dieser Definition des Rhenanits schließen wir uns in der vorliegenden Beschreibung an.This crystalline phase is thus similar to the phase referred to in the literature as phase "A" [see this: Ando, J. Matsuno, S .: Ca ₃ (PO ₄ I ₂ -CaNaPO ₄ System, Bulletin Chem 41 (1968) 342-347], but differs from them by significant line shifts and intensity changes as well as the absence of a strong diffraction line at the mesh plane 421. The "A" phase was described by Ando as a superstructure of the hexagonal calcium sodium orthophosphate. where he calls both the high and the low temperature form of Ca NaPO ₄ alpha- and beta-rhenanite, respectively, and thus the term rhenanite includes both forms, which we will now refer to in the present specification.

Dem Strukturtyp von „ A" ist auch die Phase „X" zuzuordnen, wobei allem Anschein nach bis über die Hälfte des Natriums durch Kalium ersetzt werden kann und auch Calcium teilweise durch Magnesium in dieser Struktur substituiert werden kann. Diese Substitutionen werden im allgemeinen, so auch hier, als Mischkristallbildung bezeichnet.The structure type of "A" is also the phase "X" assigned, although apparently over half of the sodium can be replaced by potassium and also calcium can be partially substituted by magnesium in this structure. These substitutions are generally referred to herein as mixed crystal formation.

Die diese Phase enthaltenden Materialien zeigen nun auch die gewünschten Eigenschaften hinsichtlich einer definiert schnellen Löslichkeit, insbesondere im Hinblick auf die Knochensubstitution, wobei überraschenderweise gefunden wurde, daß ein bestimmter Teil dieser Stoffe ohne Kombination mit PG der Ε-Reihe oder Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon (lediglich) die Bindegewebsbildung induziert.The materials containing this phase now show the desired properties in terms of a defined rapid solubility, in particular with regard to the bone substitution, it was surprisingly found that a certain part of these substances without combination with PG of the Ε-series or derivative thereof or a stabilized form the der series PG or mixtures thereof (merely) induce connective tissue formation.

Die neuen Materialien liegen im abgekühlten Zustand bei Raumtemperatur als Glas oder glaskristallines Material vor, können jedoch prinzipiell in den glaskristallinen Zustand überführt werden und weisen im wesentlichen an sich physiologische Bestandteile auf. Die Lösungsgeschwindigkeit der Materialien wird entsprechend der Anwendung in weiten Grenzen, wie weiter unten genau beschrieben, so eingestellt, daß keine toxischen Reaktionen bzw. Überkonzentrationen von jedweden Bestandteilen impliziert werden.The new materials are in the cooled state at room temperature as a glass or glass crystalline material, but can in principle be converted into the glass crystalline state and have essentially physiological constituents. The rate of dissolution of the materials, according to the application, is adjusted within wide limits, as described in more detail below, so that no toxic reactions or overconcentrations of any components are implied.

3,199 δ3,199 δ 2,885 902,885 90 2,717 1002,717,100 2,552 102,552 10 2,351 102,351 10 2,239 202,239 20 2,164 82,164 8 1,980 401,980 40 1,827 81,827 8 1,597 101,597 10 1,569 101,569 10 1,517 101,517 10 3,189 83,189 8 2,851 902,851 90 2,679 1002,679,100 2,529 102,529 10 2,321 102,321 10 2,209 202,209 20 2,141 82,141 8 1,953 401,953 40 1,808 81,808 8 1,578 101,578 10 1,547 101,547 10 1,498 101,498 10 3,15 83,15 8 2,844 902,844 90 2,667 1002,667,100 2,523 102,523 10 2,310 102,310 10 2,199 202,199 20 2,135 82,135 8 1,945 401,945 40 1,604 81,604 8 1,571 101,571 10 1,539 101,539 10 1,496 101,496 10 3,12 83:12 8 2,835 902,835 90 2,663 1002,663,100 2,514 102,514 10 2,303 102.303 10 2,195 202,195 20 2,131 82,131 8 1,941 401,941 40 1,800 81,800 8 1,569 101,569 10 1,537 81,537 8 1,491 81,491 8

Eine Aufweitung des Schmelzbereiches führt über die Phase „X" hinaus zu weiteren, an sich bekannten kristallinen Phasen. Es können zusätzlich oder jeweils für sich allein die Phase „A" bzw. deren Mischkristalle, Rhenanit bzw. dessen Mischkristalle in dem erfindungsgemäß erzeugten Material vorhanden sein. Diese Zusammensetzungsvariationen eignen sich ebenso zur Applikation in den genannten Anwendungsgebieten im Sinne der Zielstellung, wie auch die Einbeziehung der an sich bekannten Isomorphiebeziehungen der Sulfate des Kaliums und Natriums.A widening of the melting range leads beyond the "X" phase to further crystalline phases known per se.Also, the phase "A" or its mixed crystals, rhenanite or its mixed crystals can additionally or individually be present in the material produced according to the invention his. These compositional variations are also suitable for application in the mentioned fields of application in terms of the objective, as well as the inclusion of the known isomorphism of the sulfates of potassium and sodium.

Dieses erweiterte Zusammensetzungsgebiet erstreckt sich damit auf die bereits eingangs genannten Komponenten in ihren Masseanteilen in %:This extended composition area thus extends to the already mentioned components in their mass fractions in%:

5-25 Na₂O 0,01-15K₂O5-25 Na ₂ O 0.01-15K ₂ O

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.0-40 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ .

Eine weitere Erhöhung des Calciumorthophosphatanteils führt jedoch zu zunehmend schwerer bzw. nicht schmelzbaren und nicht gießbaren Materialien, die sich damit sowohl von ihrem Herstellungsverfahren als auch in ihren Eigenschaften (Löslichkeiten) den bekannten Materialien nähern bzw. sich von den Erfindungszielen der vorliegenden Schrift entfernen. Besonders vorteilhafte Ausführungsformen liegen daher in den Konzentrationsbereichen (Masseanteile in %)However, a further increase in the Calciumorthophosphatanteils leads to increasingly heavier or non-meltable and non-pourable materials, thus approaching the known materials both from their production process and in their properties (solubilities) or depart from the objectives of the present invention. Particularly advantageous embodiments are therefore in the concentration ranges (mass fractions in%)

21-50 CaO, insbesondere 23-50 5-20 Na₂O, insbesondere 6-20 0,1-14 K₂O, insbesondere 2-14 0,1-12 MgO, insbesondere 0,5-10 32-48 P₂O₅, insbesondere 35-48 0,1-15 SiO₂, insbesondere 1-10 0,1-35 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, insbesondere 0,1-10.21-50 CaO, in particular 23-50 5-20 Na ₂ O, in particular 6-20 0.1-14 K ₂ O, in particular 2-14 0.1-12 MgO, in particular 0.5-10 32-48 P ₂ O ₅ , in particular 35-48 0.1-15 SiO ₂ , in particular 1-10 0.1-35 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , in particular 0.1-10.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials besteht ausAnother preferred embodiment of the material according to the invention consists of

22-55 CaO, 6-12 Na₂0,3-14 K₂0,2-8 MgO, 37-43 P₂O₅,0,5-10 SiO₂,0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.22-55 CaO, 6-12 Na ₂ 0.3-14 K ₂ 0.2-8 MgO, 37-43 P ₂ O ₅ , 0.5-10 SiO ₂ , 0.5-20 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ .

Das erfindungsgemäße Material ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 1200 bis 1550⁰C in eine gießfähige Schmelze überführt werden kann. Weitere Kennzeichen des Materials bestehen darin, daß die Schmelze bei einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als etwa 150⁰C pro Minute in den glasigen Zustand bei Raumtemperatur überführt werden kann und daß die Schmelze bei Abkühlung unter normaler Abkühlgeschwindigkeit bzw. unter einer Abkühlgeschwindigkeit, die langsamer als etwa 35⁰C pro Minute erfolgt, spontan kristallisiert. Dabei bildet sich ein feinkristallines Gefüge aus.The material according to the invention is further characterized in that it can be converted at a temperature in the range of 1200 to 1550 ⁰ C in a pourable melt. Further characteristics of the material are that the melt can be converted into the glassy state at room temperature at a cooling rate greater than about 150 ^° C. per minute, and that the melt, when cooled below a normal cooling rate or at a cooling rate slower than about 35 ⁰ C per minute, spontaneously crystallized. This forms a fine crystalline structure.

Des weiteren wurde gefunden, daß spontan kristallisiertes Material gleicher chemischer Zusammensetzung wie das (unter extremen Abkühlbedingungen erhaltene) entsprechende Glas oder das aus dem Glas durch Temperung erzeugtes kristallines Material jeweils unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen.It has furthermore been found that spontaneously crystallized material of the same chemical composition as the corresponding glass (obtained under extreme cooling conditions) or the crystalline material produced from the glass by tempering each have different solubilities.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die bereits obengenannte neue Phase „X" und/oder Mischkristalle der Phase „X" enthält. Das Material kann zusätzlich noch Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat enthalten.It was further found that the spontaneously crystallized glass ceramic as crystalline main constituents of at least one of the phases of Rhenanits, mixed crystals of Rhenanits, the phase "A", mixed crystals of the phase "A", the above-mentioned new phase "X" and / or mixed crystals of Phase "X" contains. The material may additionally contain glaserite and / or crystalline potassium sulfate.

Diese Sulfate brauchen überraschenderweise bei der vorliegenden Anwendung vor der Kombination mit den PG der E-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon nicht extrahiert werden, obwohl bei ihrer Entfernung z.T. geringfügig höhere Bindungsanteile gemessen wurden.These sulfates surprisingly need not be extracted in the present application prior to combination with the E series PG or a derivative thereof or a stabilized form of the der series PG or mixtures thereof, although when removed, it may be z. slightly higher binding levels were measured.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):If the main crystalline constituents of the material are rhenanite or mixed rhenanite crystals, the composition of the material in the mixture is as follows (in% by mass and calculated on an oxide basis):

30-40 CaO; 15-20 Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,01-0,1 K₂O; 0-5 MgO, vorzugsweise 0,1-5 MgO; 40-55 P₂O₅; 0-15 SiO₂, vorzugsweise 0,1-8 SiO₂; 0-30 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.30-40 CaO; 15-20 Na ₂ O; 0-1 K ₂ O, preferably 0.01-0.1 K ₂ O; 0-5 MgO, preferably 0.1-5 MgO; 40-55 P ₂ O ₅ ; 0-15 SiO ₂ , preferably 0.1-8 SiO ₂ ; 0-30 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , preferably 0.1-25 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ .

Unter „kristalliner Hauptbestandteil" wird verstanden, daß der prozentuale Anteil der Komponente höher liegt als der Anteil anderer im Material vorhandener Komponenten.By "crystalline main ingredient" is meant that the percentage of the component is higher than the proportion of other components present in the material.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „A" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):If the material contains the phase "A" as main crystalline constituents, the composition of the material in the mixture is as follows (in parts by mass in% and calculated on an oxide basis):

40-50 CaO; 8-20 Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,1-1 K₂O; 0-5 MgO, vorzugsweise 0,1-5 MgO; 40-50 P₂O₅; 3-20 SiO₂; 0-30 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.40-50 CaO; 8-20 Na ₂ O; 0-1 K ₂ O, preferably 0.1-1 K ₂ O; 0-5 MgO, preferably 0.1-5 MgO; 40-50 P ₂ O ₅ ; 3-20 SiO ₂ ; 0-30 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , preferably 0.1-25 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ .

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):If the material contains the phase "X" or mixed crystals of the phase "X" as main crystalline constituents, the composition of the material in the mixture is as follows (in parts by mass in% and calculated on an oxide basis):

22-45 CaO; 8-20 Na₂O; 0-14 K₂O, vorzugsweise 0,1-14 K₂O; 0-15 MgO, vorzugsweise 0,1-15 MgO; 30-55 P₂O₅; 0-15 SiO₂, vorzugsweise 0,1-15 SiO₂; 0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.22-45 CaO; 8-20 Na ₂ O; 0-14 K ₂ O, preferably 0.1-14 K ₂ O; 0-15 MgO, preferably 0.1-15 MgO; 30-55 P ₂ O ₅ ; 0-15 SiO ₂ , preferably 0.1-15 SiO ₂ ; 0-40 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , preferably 0.1-35 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ .

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, daß das Material biokompatibel ist, teilweise sogar bioaktiv im Sinne einer direkten Knochenanlagerung oder unter ständigem Lösen die Bildung neuen Knochengewebes ermöglicht. In der Kombination mit PQ der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon wirken alle o. g. Materialien osteoinduktiv, auch jene, die ohne diese PG-Gaben lediglich zur Bindegewebsbildung führen. Das Material kann beispielsweise als Granulat eingesetzt werden mit einer Körnung im Bereich von 63-800pm, vorzugsweise 200-500 μνη. A particular advantage of the invention is that the material is biocompatible, sometimes even bioactive in the sense of a direct bone attachment or under constant release allows the formation of new bone tissue. In combination with PQ of the Ε-series or a derivative thereof or a stabilized form of the PG of the Ε-series or mixtures thereof, all of the above-mentioned materials are osteoinductive, even those which without these PG-only give rise to connective tissue formation. The material can be used for example as granules with a grain size in the range of 63-800pm, preferably 200-500 μνη.

Es ist auch möglich, erfindungsgemäße schnell vollständig resorbierbare Materialien mit unterschiedlicher Resorptionsfähigkeit zu mischen und zwar vor der Kombination mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon. Wahlweise ist es ferner möglich in diesem Sinne zusätzlich auch TCP zu verwenden (als langsamstes resorbierbares Material), wobei der Anteil jedoch nicht größer als 40Ma.-% sein sollte. Im Falle der Behandlung von kleineren Knochendefekten (< ca. 5...8cm³) sollte dieser TCP-Anteil eher erheblich geringer sein, d. h. ca. kleiner gleich 20Ma.-%. Die Kombination des und/oder der resorbierbaren Materialien und gegebenenfalls weiteren bis maximal 40Ma.-% zufügbaren Anteilen eines TCP-Granulats mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon kann erfolgen:It is also possible to mix rapidly resorbable materials according to the present invention having different absorbability, prior to combination with PG of the Ε-series or a derivative thereof or a stabilized form of the PG of the Ε-series or mixtures thereof. Alternatively, it is also possible in this sense additionally to use TCP (as the slowest absorbable material), but the proportion should not be greater than 40Ma .-%. In the case of the treatment of smaller bone defects (<approx. 5 ... 8cm ³ ), this proportion of TCP should be considerably lower, ie approx. Less than or equal to 20 Ma .-%. The combination of the and / or the resorbable materials and optionally further up to a maximum of 40% by weight of admissible amounts of a TCP granulate with PG of the Ε-series or a derivative thereof or a stabilized form of the PG of the Ε-series or mixtures thereof can be carried out:

(a) durch einfache Adsorption (Imprägnierung) der Oberfläche oder(a) by simple adsorption (impregnation) of the surface or

(b) durch chemische Ankoppelung nach einem Verfahren, wie es bislang in der Patentliteratur nur für TCP beschrieben und angewendet wurde (DD-WP A 61 F320174/1).(b) by chemical coupling according to a method previously described and applied in the patent literature only for TCP (DD-WP A 61 F320174 / 1).

Es hat sich jedoch überraschenderweise herausgestellt, daß die schnell resorbierbaren Materialien a priori über genügend viele OH~-Ionen an der Oberfläche verfügen, so daß der Zwischenschritt der Behandlung durch eine OH~-Ionen tragende Base gegebenenfalls sogar entfallen kann.However, it has surprisingly been found that the rapidly absorbable materials a priori have enough OH ~ ions on the surface, so that the intermediate step of the treatment by an OH ~ -ion bearing base may possibly even be omitted.

Ferner kann es für die Applikation notwendig sein, dieses mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon behandelte Granulat zusammen mit unbehandeltem Granulat zu verwenden. Dieser Zwang einer kombinierten Anwendung kann z. B. dadurch eintreten, daß beim Ausräumen einer Knochenzyste die zur Füllung notwendige Menge vor der Operation nicht feststeht. Daher ist es erforderlich, die mit PG der Ε-Serie oder deren Derivate versehenen Implantatgranulate auf eine Menge zu beschränken, die garantiert zur Auffüllung eingesetzt werden muß. Der Gehalt der Prostaglandinkomponente wird im Bereich von ca. 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4 Milligramm PG der Ε-Serie oder deren Derivate oder umgerechnet stabilisierte Formen der PG der Ε-Serie pro Patient liegen, wobei eine spontane Freisetzung stets unter ca. 3 Milligramm liegen sollte.Further, it may be necessary for the application to use this granule treated with PG of the Ε-series or a derivative thereof or a stabilized form of the PG-series or mixtures thereof together with untreated granules. This compulsion of a combined application can, for. B. occur in that when clearing a bone cyst, the amount necessary for filling before the operation is not established. Therefore, it is necessary to limit the implant granules provided with PG oder series or its derivatives to an amount that must be guaranteed to be replenished. The content of the prostaglandin component will be in the range of about 2 to 6, preferably 3 to 4 milligrams PG of the Ε-series or their derivatives or converted stabilized forms of PG of the Ε-series per patient, with a spontaneous release always below about 3 Milligrams should be.

Nachdem bereits auf die Verfahren zur Kombination der anorganischen Komponente bzw. Komponenten mit PG der E-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon hingewiesen wurde (Imprägnierung bzw. Teilanwendung von DD-WP A 61 F 320174/1), soll noch das Verfahren zur Herstellung der neuartigen schnell resorbierbaren Materialien beschrieben werden, das darin besteht, daß man ein Gemenge, bestehend aus (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):Having already been pointed to the methods for combining the inorganic component or components with PG of the E series or a derivative thereof or a stabilized form of the PG series oder or mixtures thereof (impregnation or partial application of DD-WP A 61 F 320174/1), the process for the preparation of the novel rapidly resorbable materials is described, which consists in that a mixture consisting of (in% by mass and calculated on oxide basis):

20-55 CaO; 5-25 Na₂O; 0-15 K₂O; 0-15 MgO; 30-55 P₂O₆; 0-15 SiO₂; 0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄ 20-55 CaO; 5-25 Na ₂ O; 0-15 K ₂ O; 0-15 MgO; 30-55 P ₂ O ₆ ; 0-15 SiO ₂ ; 0-40 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄

mindestens 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 1200 bis 1580⁰C schmilzt und die Schmelze abkühlt. Bevorzugt einsetzbar sind die bereits weiter obengenannten bevorzugten Zusammensetzungen.melts for at least 10 minutes at a temperature of about 1200 to 1580 ⁰ C and the melt cools. Preference is given to using the preferred compositions already mentioned above.

Wie bereits weiter oben dargestellt, kann die Abkühlung mit einer sehr hohen Abkühlgeschwindigkeit von wenigstens 150, besser jedoch 5 χ 10²°C pro Minute erfolgen und dabei ein glasiges Material erhalten werden.As already shown above, the cooling can be carried out with a very high cooling rate of at least 150, but better 5 χ 10 ² ° C per minute while a glassy material can be obtained.

Doch der Hauptweg der Herstellung von erfindungsgemäßen schnell löslichen Materialien besteht im Schmelzen mit nachfolgender spontaner Kristallisation. Daher sollen im wetteren alle Ausführungen vorzugsweise auf diesen Verfahrensweg ausgerichtet sein. Dabei wird die Schmelze mit einer Geschwindigkeit von kleiner als ca. 35"C pro Minute abgekühlt, wobei die spontane Kristallisation auftritt. Vorteilhaft wird das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen. Das erfolgt im Temperaturbereich von ca. 600 bis 1200⁰C, in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung und der zu erzeugenden Kristallphase, um den kristallinen Anteil-in der Regel handelt es sich dabei um die kristalline Hauptphase-noch weiter zu erhöhen. Der Zusammenhang von chemischer Zusammensetzung und Kristallphase wurde bereits weiter oben generell dargestellt. Es treten durch die erfindungsgemäße Behandlung die Kristallphasen des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung.However, the main route to the production of rapidly soluble materials according to the invention consists in melting with subsequent spontaneous crystallization. Therefore, in weather all embodiments should preferably be aligned with this procedure. The melt is cooled at a rate of less than about 35 ° C. per minute, whereby the spontaneous crystallization occurs, and the spontaneously crystallized material is advantageously subjected to a customary tempering process in the temperature range from about 600 to 1200 ^° C., in Depending on the chemical composition and the crystal phase to be produced, in order to further increase the crystalline proportion-as a rule, it is the main crystalline phase-The relationship between chemical composition and crystal phase has already been generally described above the treatment of the invention, the crystal phases of rhenanite, the phase "A", mixed crystals of the phase "A", the phase "X", mixed crystals of the phase "X", glaserite and / or crystalline potassium sulfate in appearance.

Für das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft ist es, P₂O₆ in Form von Phosphorsäure einzusetzen.It is advantageous for the process according to the invention to use P ₂ O ₆ in the form of phosphoric acid.

Eine vorteilhafte Materialform ist die Granulatform, so daß das aus der Schmelze abgekühlte und gegebenenfalls getemperte Material mittels üblicher Verfahren zerkleinert und klassiert wird.An advantageous material form is the granular form, so that the cooled and optionally tempered material is comminuted and classified by conventional methods.

Soll der Sulfatanteil entfernt bzw. teilweise reduziert werden, wird das Granulat einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 80 bis 100"C, ausgesetzt. Dadurch wird eine Erhöhung der inneren Oberfläche des Materials erreicht, was sich in einer Erhöhung der Löslichkeit ausdrückt, und der Sulfatanteil wird zwangsweise reduziert werden. Darüber hinaus kann das auf diese Weise zurückgewonnene Sulfat dem Verarbeitungsprozeß wieder zugeführt werden.If the sulfate content is to be removed or partially reduced, the granules are subjected to a treatment with distilled water over a period of 0.1 to 10 hours at elevated temperature, preferably at about 80 to 100 ° C. Surface of the material is reached, which is expressed in an increase in the solubility, and the sulfate content will be forcibly reduced, In addition, the thus recovered sulfate can be recycled to the processing process.

Wie bereits ausgeführt, kann das neue schnell lösliche Material als resorbierbares Knochenersatzmaterial eingesetzt werden, wobei es in Kombination mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon osteoinduktiv wirkt.As already stated, the new rapidly soluble material can be used as a resorbable bone substitute material, acting in combination with der-series PG or a derivative thereof, or a stabilized form of the PG-series PG or mixtures thereof, osteoinductive.

Es ist zweckmäßig, Granulat in gewünschter Körnung in die entsprechenden Körperregionen, z. B. postoperative Hohlräume im menschlichen Körper, einzubringen, wobei dies auch im Gemisch mit bis zu 40 Masse-Anteilen an zusätzlich zugefügtem TCP bzw. anderen resorbierbaren Stoffen erfolgen kann, z. B. mit weniger schnell löslichen biokompatiblen Materialien gem.It is expedient granules in the desired particle size in the corresponding body regions, eg. As postoperative cavities in the human body to bring, and this can be done in a mixture with up to 40 mass fractions of additional added TCP or other absorbable substances, eg. B. with less rapidly soluble biocompatible materials.

DD 258713. Um einen Vergleich zur In-vitro-Löslichkeit verschiedener Substanzen ziehen zu können, wurden zwei verschiedene Wege beschriften, einmal die Löslichkeitsbestimmung in einer Differentialkreislaufzelle und zum anderen durch eine Schnellmethode, die hier zur Kenntnis gegeben werden soll:DD 258713. In order to be able to compare the in vitro solubility of various substances, two different ways have been described, firstly the solubility determination in a differential cell and secondly a rapid method, which should be noted here:

Das zu untersuchende Material wird zerkleinert und die für die Bestimmung gewählte Kornfraktion von 315-400 цт wird entnommen. Das Probematerial wird mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 110⁰C getrocknet. Es werden 10 Proben von jeweils ca. 2g der Untersuchungssubstanz auf der Analysenwaage eingewogen. Bidestilliertes Wasser wird auf 37 "C erhitzt und jeweils 200ml im Becherglas werden mit den eingewogenen ca. 2g versetzt. Diese Probe bleibt 24h im Brutschrank bei 37°C, abgedeckt mit einem Uhrglas, stehen. Nach dieser Zeit werden die Proben in vorher ausgeworgene Fritten quantitativ überführt. Danach werden die Filter mit der Probensubstanz bei 110⁰C getrocknet. Nach dem Abkühlen im Exsikkator erfolgt die erneute Wägung zur Ermittlung des Gewichtsverlustes nach:The material to be analyzed is crushed and the selected for the determination of grain fraction of 315-400 цт is removed. The sample material is washed with ethanol and then dried at 110 ⁰ C. 10 samples of approximately 2 g each of the test substance are weighed on the analytical balance. Bidistilled water is heated to 37 "C and 200 ml each in the beaker are mixed with the weighed approximately 2 g.This sample remains in the incubator for 24 hours at 37 ° C., covered with a watch glass., After this time, the samples are in previously recovered frits The filters are then dried with the sample substance at 110 ^° C. After cooling in the desiccator, the new weight is weighed to determine the weight loss:

(Einwaage in mg -Auswaage in mg) * 1000/Einwaage in mg = Ergebnis in mg Substanzverlust/g Einwaage Sodann wird die Standardabweichung berechnet(Weighed in mg-Weighing in mg) * 1000 / Weighed in mg = Result in mg Loss of substance / g Weighing Then the standard deviation is calculated

Nach dieser Methode ergeben sich folgende Werte: The following values result from this method:

Material bzw.Material or Material-Code*'Material Code * ' mg Substanzverlust/g Einwaagemg loss of substance / g weight Ca₃(PO₄I₂ Ca ₃ (PO ₄ I ₂ Charge 1Batch 1 3,1 ±0,393.1 ± 0.39 4CaO* P₂O₆ 4CaO * P ₂ O ₆ Charge 1Batch 1 1,8 ± 0,721.8 ± 0.72 аа Charge 1Batch 1 5,9 ± 0,275.9 ± 0.27 Charge 2Batch 2 6,6 ± 0,556.6 ± 0.55 Charge 3Batch 3 6,2 ± 0,286.2 ± 0.28 bb 5,7 ± 0,845.7 ± 0.84 сс 14,7 ± 0,7714.7 ± 0.77 dd Charge 1,unbehandeltBatch 1, untreated 93,6 ± 3,5793.6 ± 3.57 Charge 2, unbehandeltBatch 2, untreated 87,6 ±1,2287.6 ± 1.22 Charge 1, behandeltLot 1, treated 23,1 ± 1,2323.1 ± 1.23 ee unbehandeltuntreated 36,6 ± 1,6836.6 ± 1.68 behandelttreated 3,8 ± 0,773.8 ± 0.77 ff (glasig, abgeschreckt)(glassy, quenched) 54,9 ±7,1254.9 ± 7.12 gG 9,8 ± 1,989.8 ± 1.98 OO Charge 10, unbehandeltLot 10, untreated 188,0 ±0,99(n = 55)188.0 ± 0.99 (n = 55) PP Charge 10, unbehandeltLot 10, untreated 244,9 ± 0,5 (n = 6)244.9 ± 0.5 (n = 6)

* Zusammensetzungen siehe Tabelle 1* Compositions see Table 1

Nach den Ergebnissen der Schnellmethode zur Bestimmung der Löslichkeit zeichnet es sich ab, daß man eine Grobeinteilung der Materialien nach den Hauptkristallphasen vornehmen kann:According to the results of the rapid method for the determination of the solubility, it is apparent that a coarse division of the materials after the main crystal phases can be carried out:

Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits ca. 3...10mg/gRhenanite or mixed crystals of rhenanite approx. 3 ... 10mg / g

Phase „A" bzw. Mischkristalle der Phase „A" ca. 1 ...4mg/gPhase "A" or mixed crystals of phase "A" approx. 1 ... 4 mg / g

Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" ca. 7.„15mg/g.Phase "X" or mixed crystals of phase "X" approx. 7. "15 mg / g.

Unter dem Zusatz der Sulfatanteile bzw. nach Durchführung einer entsprechenden Behandlung (Auslaugung) von Materialien mit hohen Sulfatanteilen, besitzt diese Einteilung dann natürlich keine Gültigkeit mehr; diese Werte werden dann wunschgemäß noch erheblich übertroffen.With the addition of the sulphate components or after carrying out a corresponding treatment (leaching) of materials with high sulphate contents, this classification no longer has any validity; these values are then exceeded as desired.

Festzustellen bleibt jedoch generell, daß insbesondere Materialien, die die (neue) Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" enthalten, sich für die Herstellung der reinen und der mit Sulfatanteilen versehenen Mischschmelzen und daraus gewonnenen Produkten besonders gut eignen. Dies drückt sich u. a. in der guten Gießbarkeit der Schmelzen, der Homogenität der Materialien, der Auslaugfähigkeit bei Anwesenheit von Sulfaten etc. aus.It should be noted, however, in general that particularly materials containing the (new) phase "X" or mixed crystals of the phase "X" are particularly well suited for the production of the pure and the sulfonated mixed melts and products derived therefrom. This expresses u. a. in the good pourability of the melts, the homogeneity of the materials, the leaching ability in the presence of sulfates, etc. from.

Ganz allgemein läßt sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen abgestuft resorbierbaren Materialien feststellen, daß die Löslichkeit im Zeitraum von etwa 15 Tagen bis etwa 20 Monaten liegt, durch Zugabe von TCP entsprechend dem Anteil verlängert werden kann und innerhalb des o.g. Zeitraums in der ReihenfolgeIn general, for the preparation of the graded resorbable materials of the invention, it can be stated that the solubility is in the period of about 15 days to about 20 months, can be extended by adding TCP in proportion to the proportion, and within the above mentioned. Period in the order

Kristallphase „X"—>Rhenanit—>Kristallphase „A"Crystal phase "X" -> Rhenanite-> Crystal phase "A"

die Löslichkeit abnimmt (siehe obige Tabelle und Schlußfolgerungen daraus). Das bedeutet, daß ein hoher Anteil an Kristallphase „X" eine schnellere Löslichkeit gewährleistet als ein hoher Rhenanitanteil, wobei entsprechende Sulfatgehalte die Löslichkeit weiter erhöhen und TCP-Gehalte sie verlängern können. Innerhalb dieser Regeln kann der Fachmann für ihn günstige Löslichkeiten je nach Anwendungszweck einstellen.solubility decreases (see table above and conclusions). This means that a high proportion of crystal phase "X" ensures faster solubility than a high rhenanite content, with corresponding sulfate levels further increasing solubility and TCP levels can extend them Within these rules, one skilled in the art can set favorable solubilities for the application ,

Ausführungsbeispieleembodiments

Die vorangestellten Ausführungen, die lediglich den vollen Umfang der Erfindung erkennen lassen, werden im folgenden durch wenige Beispiele konkreter erläutert. Die in der Tabelle 1 genannten Ansätze wurden geschmolzen und entsprechend der nachfolgenden Anwendungstests zerkleinert. Es wurden die kristallinen Phasen bestimmt, die Löslichkeit nach der beschriebenen Schnellmethode und in der Differentialkreislaufzelle getestet. Ein Teil dieser Ergebnisse wurde bereits im vorangestellten Abschnitt dargestelltThe preceding embodiments, which show only the full scope of the invention are explained in more detail below by a few examples. The mixtures mentioned in Table 1 were melted and comminuted according to the following application tests. The crystalline phases were determined, the solubility tested by the described rapid method and in the differential cycle cell. Some of these results have already been presented in the preceding section

Im folgenden werden nun Beispiele zu einigen Untersuchungen im Hinblick auf die Anwendung gegeben. In the following, examples will be given of some examinations with regard to the application.

Beispiel 1-19 (a-s)Example 1-19 (a-s)

Tabelle 1 - Liste der Zusammensetzungsbeispiele:Table 1 - List of composition examples:

Code-Code- Oxid-Zusammensetzung in Ma.-%Oxide composition in% by mass MgOMgO Na₂ONa ₂ O K₂OK ₂ O P₂O₆ P ₂ O ₆ SiO₂ SiO ₂ —- Zusätzeadditions Bezeichnungdesignation CaOCaO 5,45.4 8,38.3 13,313.3 40,140.1 8,98.9 —- aa 24,024.0 5,525.52 13,7013.70 6,946.94 41,4841.48 7,387.38 —- bb 25,1125.11 -- 8,38.3 13,313.3 40,140.1 8,98.9 —- сс 31,531.5 5,45.4 8,38.3 13,313.3 40,140.1 8,98.9 10Na₂SO₄ 10Na ₂ SO ₄ dd 24,024.0 5,525.52 13,7013.70 6,946.94 41,4841.48 7,387.38 10Na₂SO₄ 10Na ₂ SO ₄ ee 25,1125.11 6,046.04 9,279.27 14,1214.12 34,0534.05 9,059.05 —- ff 26,6326.63 6,736.73 10,3210.32 15,6415.64 38,6338.63 10,0010.00 -- gG 18,6818.68 4,644.64 11,2711.27 17,4817.48 40,8540.85 —- —- hH 25,7625.76 4,644.64 11,2711.27 17,4817.48 40,8540.85 -- 8 Na₂SO₄ 8 Na ₂ SO ₄ 25,7625.76 -- 13,713.7 6,946.94 41,4841.48 7,387.38 -- jj 32,7532.75 -- 13,713.7 6,946.94 41,4841.48 7,387.38 4Na₂SO₄ 4Na ₂ SO ₄ кк 32,7532.75 5,525.52 8,848.84 13,5413.54 40,5440.54 7,217.21 -- II 24,3524.35 5,525.52 8,848.84 13,5413.54 40,5440.54 7,217.21 4K₂SO₄ 4K ₂ SO ₄ mm 24,3524.35 5,525.52 8,848.84 13,5413.54 40,5440.54 7,217.21 10K₂SO₄ 10K ₂ SO ₄ ηη 24,3524.35 5,525.52 8,848.84 13,5413.54 40,5440.54 7,217.21 30 Na₂SO₄ 30 Na ₂ SO ₄ оо 24,3524.35 5,45.4 8,38.3 13,313.3 40,140.1 8,98.9 20 Na₂SO₄ 20 Na ₂ SO ₄ PP 24,024.0 5,45.4 8,38.3 13,313.3 40,140.1 8,98.9 10 Na₂SO₄ und10 Na ₂ SO ₄ and qq 24,024.0 10K₂SO₄ 10K ₂ SO ₄ 5,525.52 8,848.84 13,5413.54 40,5440.54 7,217.21 4,5 Na₂SO₄ und4.5 Na ₂ SO ₄ and гг 24,3524.35 4,5K₂SO₄ 4.5K ₂ SO ₄ 4,644.64 11,2711.27 17,4817.48 40,8540.85 3Na₂SO₄ und3Na ₂ SO ₄ and SS 25,7625.76 18K₂SO₄ 18K ₂ SO ₄

Beispiel 20Example 20

Die Silanisierung wurde nach bekannten Verfahren (nach DD-WP A 61 F 320174/1) durchgeführt, wie folgt:The silanization was carried out by known methods (according to DD-WP A 61 F 320174/1), as follows:

I) Das schnell resorbierbare Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von gamma-Aminopropyltriethoxysilan im Ethanol/ Wasser-Lösungsmittel (1:1) bei 50⁰C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20ml 0,1 m Phosphat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, wurde das Trägermaterial mit einer 2%igen Glutardialdehyd-Lösung in o.g. Phosphat-Puffer-Lösung vermischt, für 2 weitere Stunden bei 37°C inkubiert und erneut dreimal in Phosphat-Puffer-Lösung gewaschen.I) The rapidly absorbable carrier material is incubated with a 1% solution of gamma-aminopropyltriethoxysilane in ethanol / water solvent (1: 1) at 50 ⁰ C for 4 hours. After washing three times with 20 ml of 0.1 M phosphate buffer solution, pH = 7.2, the support material was mixed with a 2% glutaraldehyde solution in the phosphate buffer solution mentioned above, for 2 more hours at 37 ° C. incubated and washed again three times in phosphate buffer solution.

II) Das schnell resorbierbare Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von Glycidoxypropyltriethoxysilan im Ethanol/ Wasser-Lösungsmittel (1:1) bei 50°C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20ml einer 0,1 m Phosphat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, kann die PG-Kopplungsreaktion erfolgen.II) The rapidly absorbable carrier material is incubated with a 1% solution of glycidoxypropyltriethoxysilane in ethanol / water solvent (1: 1) at 50 ° C for 4 hours. After washing three times with 20 ml each of a 0.1 M phosphate buffer solution, pH = 7.2, the PG coupling reaction can take place.

Beispiel 21Example 21

Es wurden jeweils 2 g eines Materials der Zusammensetzung a und der Zusammensetzung d der Korngröße zwischen 200 bis 500 Mikrometern, das entsprechend dem Beispiel I und Il silanisiert wurde, mit einer ethanolischen PG Ε,-Lösung, die insgesamt 10 Milligramm PG Ei enthielt, ca. 60 Minuten lang inkubiert und anschließend bei 37⁰C im Vakuum getrocknet. Die Herstellung der PG-Lösung erfolgte gemäß DD-WP A 61 F/320174/1.In each case, 2 g of a material of composition a and the composition d of grain size between 200 to 500 micrometers, which was silanized according to Example I and II, with an ethanolic PG Ε, solution containing a total of 10 milligrams of PG egg, approx , Incubated for 60 minutes and then dried at 37 ⁰ C in vacuo. The PG solution was prepared in accordance with DD-WP A 61 F / 320174/1.

Als Versuchsmodell wurden 4 Monate alten Wistarratten Defekte in derTibiametaphyse gesetzt, die mit jeweils 0,2g von dem behandelten Material aufgefüllt wurden. Als Kontrollgruppe wurden Tiere ausgewählt, die unbehandeltes Material implantiert bekamen. Zur Bestimmung der Osteogenese und der Osteoinduktion wurden nach 3 Monaten die Tiere getötet und verschieden histologische Untersuchungen durchgeführt.As an experimental model, 4-month-old Wistar rats were found to have defects in the tibial metaphysis, which were each padded with 0.2 g of the treated material. As a control group, animals were selected which received untreated material. To determine osteogenesis and osteoinduction, the animals were sacrificed after 3 months and various histological examinations were performed.

Es zeigte sich, daß die Knochenneubildung und überraschend auch die Resorption in derjenigen Gruppe am weitesten vorangeschritten war, die mit PG Ei behandeltes Material implantiert bekommen hatte. Das unbehandelte (PG-f reie) Material der Zusammensetzung d führte im Knochen lediglich zur Bindegewebsbildung. Zwischen den Gruppen, deren Materialien nach I oder Il silanisiert und anschließend mit PG versehen wurden, konnten keine gesicherten Unterschiede festgestellt werden.It was found that the bone regeneration and, surprisingly, the absorption had progressed furthest in the group implanted with PGI treated material. The untreated (PG-free) material of composition d only caused connective tissue formation in the bone. No definite differences were found between the groups whose materials were silanized after I or II and subsequently given PG.

Beispiel 22Example 22

Es wurden 2 g eines Materials der Zusammensetzung a der Korngröße zwischen 100 und 300 Mikrometern mit einerThere were 2 g of a material of composition a of grain size between 100 and 300 micrometers with a

ethanolischen PG E₂-Lösung (50%ige Ethanol/Wasser-Lösung), die insgesamt 10 Milligramm PG E₂ enthielt, ca. 60 Minuten lang bei 37°C inkubiert und anschließend bei 37°C im Vakuum getrocknet. Die Tierversuche wurden analog zu Beispiel 21ethanolic PG E ₂ solution (50% ethanol / water solution) containing a total of 10 milligrams of PG E ₂ , incubated for about 60 minutes at 37 ° C and then dried at 37 ° C in a vacuum. The animal experiments were analogous to Example 21

durchgeführt.carried out.

Auch hier wurde erwartungsgemäß ein ähnliches Versuchsergebnis wie in Beispiel 21 erreicht. Es bestätigte sich der Eindruck, daß die Knochenbildung verstärkt und die Resorption durch die PG-Gaben noch weiter beschleunigt wurde. Als Kontrollgruppe diente jene aus Beispiel 21.Again, as expected, a similar test result as in Example 21 was achieved. The impression was confirmed that bone formation was increased and absorption by the PG-giving was further accelerated. The control group used was that from Example 21.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung eines resorbierbaren Materials mit angekoppeltem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemenge, bestehend aus (Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)1. A process for the preparation of a resorbable material with coupled active ingredient, characterized in that a mixture consisting of (mass fractions in% and calculated on the oxide basis) 20-55% CaO; 5-25% Na₂O; 0-15% K₂O; 0-15% MgO; 30-50% P₂O₅; 0-15% SiO₂; 0-40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄ 20-55% CaO; 5-25% Na ₂ O; 0-15% K ₂ O; 0-15% MgO; 30-50% P ₂ O ₅ ; 0-15% SiO ₂ ; 0-40% Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ mindestens 10 Minuten bei einer Temperatur von 1200 bis 1580⁰C schmilzt, die Schmelze mit einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als 150°C/Min. oder kleiner als 35°C/Min. abkühlt und das erhaltene glasige oder glasig-kristalline Material, das gegebenenfalls zerkleinert und ausgelaugt werden kann, mit einem in flüssiger Phase befindlichem Prostaglandin (PG) der E-Reihe oder deren Derivate oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemischen davon über einen Zeitraum von wenigstens 5 Minuten inkubiert.melts for at least 10 minutes at a temperature of 1200 to 1580 ⁰ C, the melt at a cooling rate of greater than 150 ° C / min. or less than 35 ° C / min. cooling and the resulting glassy or glassy crystalline material, which may optionally be crushed and leached, with a liquid phase prostaglandin (PG) of the E series or derivatives thereof or a stabilized form of the PG series or mixtures thereof incubated for a period of at least 5 minutes. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ankoppelung des Prostaglandins nach Behandlung des Materials mit einer OH-Ionen tragenden Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, und/oder einem Organosilan erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the coupling of the prostaglandin after treatment of the material with an OH-ion-bearing base, which is free of toxic accompanying components, and / or an organosilane. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Silanbehandlung jedoch vor der Ankoppelung des Prostaglandins eine Aktivierung des Materials mit Glutaraldehyd erfolgt.3. The method according to claim 1, characterized in that after the silane treatment, however, an activation of the material with glutaraldehyde takes place before the coupling of the prostaglandin. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin E aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Prostaglandin E₁ (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂) und Derivaten von PGE₁ oder PGE₂ und stabilisierten Formen von PGE₁ oder PGE₂ besteht.4. The method according to claim 1, characterized in that the prostaglandin E is selected from the group consisting of prostaglandin E ₁ (PGE ₁ ), prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) and derivatives of PGE ₁ or PGE ₂ and stabilized forms of PGE ₁ or PGE ₂ exists. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Inkubierung (Ankoppelung) in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 300 Minuten, vorzugsweise bis 120 Minuten, bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgt und der pH der Prostaglandinlösung nicht über pH 9 liegt.5. The method according to claim 1, characterized in that the incubation (coupling) in a period of 5 minutes to 300 minutes, preferably up to 120 minutes, at a temperature of 0 to 100 ⁰ C, preferably at room temperature and the pH of the prostaglandin solution not above pH 9. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus6. The method according to claim 1, characterized in that the mixture consists of 20-55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-5020-55% CaO, preferably 21-50, especially 23-50 5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-205-25% Na ₂ O, preferably 5-20, especially 6-20 0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-140.1-15% K ₂ O, preferably 0.1-14, especially 2-14 0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10 30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-480.1-15% MgO, preferably 0.1-12, in particular 0.5-10 30-50% P ₂ O ₅ , preferably 32-48, in particular 35-48 0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-150.1-15% SiO ₂ , preferably 2-15, in particular 3-15 0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.0.1-35% Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ , preferably 0.1-20, in particular 0.1-15. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus7. The method according to claim 1, characterized in that the mixture consists of 22-50 CaO; 6-12 Na₂O; 3-14 K₂O; 2-8 MgO; 37-43 P₂O₅; 0,5-10 SiO₂; 0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.22-50 CaO; 6-12 Na ₂ O; 3-14 K ₂ O; 2-8 MgO; 37-43 P ₂ O ₅ ; 0.5-10 SiO ₂ ; 0.5-20 Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ . 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen wird im Temperaturbereich von ca. bis 1 200⁰C in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung um den kristallinen Anteil noch weiter zu erhöhen, wobei die Kristallphasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung treten, in der Regel jedoch der Anteil der Hauptkristallphasen weiter erhöht wird.8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the spontaneously crystallized material is subjected to a conventional annealing process in the temperature range of about to 1 200 ⁰ C depending on the chemical composition to further increase the crystalline content, wherein the crystal phases of the rhenanite, mixed crystals of rhenanite, the phase "A", mixed crystals of the phase "A", the phase "X", mixed crystals of the phase "X", glaserite and / or crystalline potassium sulfate appear, but usually the proportion of Main crystal phases is further increased. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zerkleinerte Material einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 100⁰C, ausgesetzt wird, wenn der Gehalt an Natrium- oder Kaliumsulfat etwa gleich oder größer als 3 Masseanteile in % im Ausgangsgemenge beträgt.9. The method according to claim 1, characterized in that the crushed material is subjected to a treatment with distilled water over a period of 0.1 to 10 hours at elevated temperature, preferably at 80 to 100 ⁰ C, when the content of sodium or potassium sulfate is about equal to or greater than 3 parts by weight in% in the initial mixture. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 40 Masseanteile in %, vorzugsweise weniger als 20% des glasigen oder glasig-kristallinen Materials durch unbehandeltesTricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt sind.10. The method according to claim 1 to 9, characterized in that up to 40 parts by mass in%, preferably less than 20% of the glassy or glassy-crystalline material by untreated tricalcium phosphate or according to DD 258713 surface-treated tricalcium phosphate replaced. 11. Resorbierbares Material mit angekoppeltem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge vor dem Brennen des Materials folgende chemische Zusammensetzung (in Masseteile in % und auf Oxidbasis berechnet) aufweist11. Resorbable material with coupled active ingredient, characterized in that the mixture before firing the material has the following chemical composition (in parts by mass in% and calculated on an oxide basis) 20 bis 55% CaO20 to 55% CaO 5 bis 25% Na₂O5 to 25% Na ₂ O 0,01 bis 15% K₂O0.01 to 15% K ₂ O 0 bis 15% MgO0 to 15% MgO 30 bis 50% P₂O₅ 30 to 50% P ₂ O ₅ 0 bis 15% SiO₂ 0 to 15% SiO ₂ 0 bis 40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄ 0 to 40% Na ₂ SO ₄ and / or K ₂ SO ₄ und das glasige oder glasig-kristalline Material mit schneller Löslichkeit in einer Menge von 40 bis 95 Masseanteile in % in dem Vlies aus Kollagen gleichmäßig verteilt ist, wobei der Trägerstoff als angekoppelten Wirkstoff ein Prostaglandin (PG) der Ε-Reihe oder deren Derivate oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon trägt.and the glassy or glassy-crystalline material having fast solubility is uniformly distributed in an amount of 40 to 95 mass% in the collagen nonwoven fabric, wherein the carrier as the coupled active ingredient is a Pro-series prostaglandin (PG) or its derivatives or a stabilized form of the der-series PG or mixtures thereof. 12. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin E aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Prostaglandin E₁ (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂) und Derivaten von PGE₁ oder PGE₂ und stabilisierten Formen von PGE₁ oder PGE₂ besteht.12. Material according to claim 10, characterized in that the prostaglandin E is selected from the group consisting of prostaglandin E ₁ (PGE ₁ ), prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) and derivatives of PGE ₁ or PGE ₂ and stabilized forms of PGE ₁ or PGE ₂ exists. 13. Material nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Granulatform vorliegt, vorzugsweise in einer Korngröße zwischen 63 und 800 Mikrometer, insbesondere 200 bis 500 Mikrometer.13. Material according to claim 11, characterized in that it is in granular form, preferably in a particle size between 63 and 800 microns, in particular 200 to 500 microns. 14. Material nach Anspruch 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Implantation eine Prostaglandinmenge im Bereich von 0,5 bis 6 mg enthält, vorzugsweise 3 bis 4mg.14. Material according to claim 11-13, characterized in that it contains per implantation a prostaglandin amount in the range of 0.5 to 6 mg, preferably 3 to 4mg. 15. Material nach Anspruch 11-14, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des prostaglandintragenden glasigen oder glasig-kristallinen Materials durch bis zu 40% prostaglanintragendes reines Tricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt sein kann.15. Material according to claim 11-14, characterized in that the proportion of the prostaglandin-carrying glassy or glassy-crystalline material can be replaced by up to 40% prostaglanin-bearing pure tricalcium phosphate or according to DD 258713 surface-treated tricalcium phosphate.