DD293808A5 - PROCESS FOR PREPARING (5- [BIS- (2-CHLOROETHYL) AMINO] -1-METHYL-BENZIMIDAZOLYL (2) ETHANEAN ACORESIS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel, worin R CH3, C2H5, C3H7, allgemein CnH2n1 bedeutet. Sie verfolgt das Ziel, die Verbindungen dieser Stoffgruppe in effektiver Weise herzustellen. Die dieser Zielstellung zugeordnete Aufgabe wird durch chemische Synthese in der Weise geloest, dasz N1-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin mit Cyanoessigsaeureethylester zu 2-Cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol kondensiert sowie mit alkoholischer Salzsaeure zum zugehoerigen Alkylester solvolysiert und die Stickstofflostgruppe aus der Nitrogruppe durch Reduktion zur Aminogruppe, durch Addition von Ethylenoxid sowie durch Chlorierung mit Thionylchlorid aufgebaut wird. Die Zielverbindungen sind als Zytostatika (Bendamustin-Analoga) von potentiellem Interesse. Formel{* chemische Synthese; N1-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin als Ausgangssubstanz; Kondensationsschritt; Solvolyse; Aufbau der Stickstofflostgruppe; potentielle Zytostatika; Bendamustin-Analoga}The invention relates to a process for the preparation of the general formula in which R is CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7, in general C n H 2n 1. It aims to effectively produce the compounds of this group of substances. The object associated with this objective is achieved by chemical synthesis in such a way that N1-methyl-4-nitro-o-phenylenediamine is condensed with ethyl cyanoacetate to 2-cyanomethyl-1-methyl-5-nitrobenzimidazole and with alcoholic hydrochloric acid to the corresponding alkyl ester solvolysiert and the Stickstofflostgruppe is built up from the nitro group by reduction to the amino group, by addition of Ethylenoxid as well as by chlorination with Thionylchlorid. The target compounds are of potential interest as cytostatic agents (bendamustin analogues). Formula {* chemical synthesis; N1-methyl-4-nitro-o-phenylenediamine as starting substance; Condensation step; solvolysis; Structure of the nitrogen release group; potential cytostatics; Bendamustine analogues}
Description
Hierzu 2 Seiten FormelFor this 2 pages formula
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von {5[Bis-(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäurealkylestern der allgemeinen Formel A (Abb. 1), in ΊβΓ R CH3, C2Hs, C3H7, allgemein CnH2n +1 bedeutet.The invention relates to a process for the preparation of {5 [bis- (2-chloroethyl) amino] -1-methyl-benzimidazolyl (2)} ethanoic acid alkyl esters of the general formula A (FIG. 1) in which ΊβΓ R CH3, C 2 Hs , C3H7, generally C n H 2n +1.
Die Zielverbindungen sind durch Veresterung stabilisierte potentielle Metabolite des anti neoplastisch wirkenden Arzneimittels 4-{5-[Bis-(2-chlorethyl)amino-1-methyl-1 H-benzimidazolyl-(2)}butansäure-hydrochlorid-hydrat (Bendamustin) und daher als Zytostatika von Interesse.The target compounds are esterification stabilized potential metabolites of the anti-neoplastic drug 4- {5- [bis (2-chloroethyl) amino-1-methyl-1H-benzimidazolyl- (2)} butanoic acid hydrochloride hydrate (bendamustine) and therefore as cytostatic agents of interest.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutisch-chemischen Forschung und Industrie.The field of application of the invention is thus in the pharmaceutical chemical research and industry.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Verfahren zur Herstellung von Stickstofflostverbindungen sind in großer Zahl beschrieben sowie in die industrielle Praxis überführt. 4-{5-(Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyM H-benzimidazolyl(2)}-butansäure-hydrochlorid-hydrat (Bendamustin) ist dabei das den nachstehend beschriebenen Zielprodukten am nächsten verwandte Krebsarzneimittel. Im tierischen und menschlichen Organismus wird Bendamustin unter anderem zu dem entsprechenden 3-Hydroxybutansäure-Derivat biotransformiert. (R. Preiss, R. Sohr, M. Matthias, B. Brockmann, H. Müller, Pharmazie 40 (1985] 782; R. Preiss, R. Sohr, H. Matthias, H. Müller, W. Werner, W. Ihn, H. Wolff, im Druck). Der enzymatische Abbau zum zu erwartenden Ethansäure-Derivat wurden noch nicht nachgewiesen.Processes for the preparation of Stickstofflostverbindungen are described in large numbers and transferred to industrial practice. 4- {5- (bis (2-chloroethyl) amino] -1-methylm H-benzimidazolyl (2)} - butanoic acid hydrochloride hydrate (bendamustine) is the closest related cancer drug to the target products described below: in animal and human Among other things, bendamustin is biotransformed into the corresponding 3-hydroxybutanoic acid derivative (R. Preiss, R. Sohr, M. Matthias, B. Brockmann, H. Muller, Pharmazie 40 (1985) 782, R. Preiss, R. Sohr , H. Matthias, H. Muller, W. Werner, W. Ihn, H. Wolff, in the press.) The enzymatic degradation to the expected derivative of ethanoic acid have not yet been demonstrated.
Die Darstellung von {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)}ethansäure wurde von W.Ozegowski u. Mitarb, ausgehend von einer Kondensation von N'-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin mit Milchsäure und anschließender Oxidation mit CrO3 in essigsaurer Lösung zu 2-Acetyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol versucht. Die Redox-Amidierung der vorstehenden Verbindung nach Willgerodt-Kindler zum Essigsäure-Derivat gelang jedoch nicht.The preparation of {5- [bis (2-chloroethyl) amino] -1-methylbenzimidazolyl (2)} ethanoic acid has been described by W. Ozegowski et al. Mitarb, starting from a condensation of N'-methyl-4-nitro-o-phenylenediamine with lactic acid and subsequent oxidation with CrO 3 in acetic acid solution to 2-acetyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazole tried. However, the redox amidation of the above compound by Willgerodt-Kindler to the acetic acid derivative did not succeed.
Ein weiterer in der Literatur beschriebener Versuch führte über die Kondensation von o-Phenylen-diamin mit Cyanessigsäureethylester zu 2-Cyano-methyl-benzimidazol. 1-Methylierung und saure Ethanolyse dieser Verbindung ergab [1-Methyl-benzimidazolyl-(2)ethansäureethylester, der in 5- und 6-Stellung nitriert wurde. Nach Isomeran-Trennung erfolgte die Reduktion der 5-Nitrogruppe zum 5-Amino-Derivat, an das Ethylenoxid addiert wurde. Zwar gelang die Chlorierung des Bis(2-hydroxyethyDamino-Derivates mit SOCI2; die saure Hydrolyse des Esters ergab jedoch nicht die substituierte Ethansäure, sondern nach Decarboxylierung lediglich 5-[Bis(2-chlorethyl)-amino]-1,2-dimethyl-benzimidazol (W.Ozegowski, D.Krebs; J. prakt. Chem. [4] 29 [1965] 18-25).Another experiment described in the literature led to the condensation of o-phenylenediamine with cyanoacetic acid ethyl ester to 2-cyano-methyl-benzimidazole. 1-Methylation and acid ethanolysis of this compound gave ethyl 1-methyl-benzimidazolyl-2-ethanoate, which was nitrated at the 5 and 6 positions. Isomeran separation was followed by reduction of the 5-nitro group to the 5-amino derivative, to which ethylene oxide was added. Although the chlorination of the bis (2-hydroxyethyldimino derivative with SOCl 2 was successful, the acidic hydrolysis of the ester did not give the substituted ethanoic acid, but after decarboxylation only 5- [bis (2-chloroethyl) amino] -1,2-dimethyl benzimidazole (W.Ozegowski, D.Krebs; J. prakt. Chem. [4] 29 [1965] 18-25).
Bei diesen Methoden ist von Nachteil, daß die Synthese von Derivaten der oben genannten Stoffgruppe A von dem unsubstituierten o-Phenylendiamin ausgeht und das Benzimidazol-Derivat später noch N-methyliert und nitriert werden muß, wobei 5- und 6-Nitro-benzimidazol-lsomere entstehen, die anschließend noch zu trennen sind (nur das Isomere mit der Nitrogruppe in Position 5 des Benzimidazolringes ist von Interesse). Außerdem zerfiel die Zielverbindung schließlich durch spontane Decarboxylierung.In these methods, it is disadvantageous that the synthesis of derivatives of the abovementioned substance group A starts from the unsubstituted o-phenylenediamine and the benzimidazole derivative later still N-methylated and nitrated, with 5- and 6-nitro-benzimidazole isomers which are subsequently to be separated (only the isomer with the nitro group in position 5 of the benzimidazole ring is of interest). In addition, the target compound eventually decayed by spontaneous decarboxylation.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Die Erfindung verfolgt das Ziel, {5[Bis(2-chlorethyl)-amino]-1-methylbenzimidazol-(2)}ethansäurealkylester in effektiverer Weise herzustellen.The invention aims to produce {5 [bis (2-chloroethyl) amino] -1-methylbenzimidazole (2)} ethanoic acid alkyl ester in a more effective manner.
Darlequng des Wesens der ErfindungLoaning the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Verfahren anzugeben, mit dem {5-(Bis(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl(2)}ethansäure in Form der stabilon Alkylester in effektiver Weise produziert werden kann.The invention has for its object to provide a chemical-synthetic process with which {5- (bis (2-chloroethyl) amino] -1-methyl-benzimidazolyl (2)} ethanoic acid in the form of the stable alkyl esters can be produced effectively ,
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß N'-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin als Ausgangssubstanz zunächst mitCyanessigsäureethylesterzu 2-Cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol (siehe 1 in Abb.2) kondensiert und dieses Zwischenprodukt in bzw. mit alkoholischer Salzsäure zum jeweils zugehörigen Alkylester (vgl. etwa 2 in Abb. 2) solvolysiert wird. An diesen Estern wird anschließend in an sich bekannter Weise die Stickstofflostgruppe aufgebaut, indem die Nitrogruppe durch hydrierende Reduktion zur Aminogruppe umgewandelt 'vgl. etwa 3 in Abb.2), danach an dieses Zwischenprodukt Ethylenoxid addiert (vgl. etwa 4 in Abb. 2) sowie im letzten Teilschritt durch Chlorierung mit Thionylchlorid der jeweilige {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäurealkylester, d. h. die jeweilige Zielverbindung A) (vgl. etwa 5 in Abb. 2), erhalten wird. Auf diese Weise werden stabile Verbindungen einer an sich labilen Carbonsäure erhalten. Aus den Zielverbindungen A) lassen sich vorteilhaft noch wasserlösliche Hydrochloride bzw. analoge wasserlösliche Salze herstellen, indem man si3 eingangs in Ether oder in Essigsäureethylester bzw. in einem niederen Alkohol löst sowie im 2. Teilschritt entweder Chlorwasserstoffgas einleitet oder eine organische bzw. anorganische Säure, vorzugsweise Eisessig oder Zitronensäure bzw. Schwefelsäure, zusetzt. Die somit gewonnenen Derivate von A) ließen sich auch intravenös applizieren.According to the invention, this object is achieved in that N'-methyl-4-nitro-o-phenylenediamine as the starting material first condensed with cyanoacetic acid ethyl ester to 2-cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazole (see 1 in Fig.2) and this intermediate in or with alcoholic hydrochloric acid to the respective associated alkyl ester (see, for example, 2 in Fig. 2) is solvolyzed. The nitrogen release group is then synthesized on these esters in a manner known per se by converting the nitro group to the amino group by hydrogenating reduction. 3 in Fig. 2), then ethylene oxide added to this intermediate (compare approximately 4 in Fig. 2) and in the last step by chlorination with thionyl chloride of the respective {5- [bis (2-chloroethyl) amino] -1-methyl benzimidazolyl (2)} ethanoic acid alkyl ester, d. H. the respective target compound A) (compare about 5 in Fig. 2) is obtained. In this way, stable compounds of a per se labile carboxylic acid are obtained. Advantageously, water-soluble hydrochlorides or analogous water-soluble salts can be prepared from the target compounds A) by dissolving si 3 initially in ether or in ethyl acetate or in a lower alcohol and introducing either hydrogen chloride gas in the second substep or an organic or inorganic acid, preferably glacial acetic acid or citric acid or sulfuric acid, added. The thus obtained derivatives of A) could also be administered intravenously.
Ausführungsbeispielembodiment
- Methode und Geräte- Method and devices
Die Schmelzpunkte wurden auf dem Mikroheiztisch nach Boetius (korr. Werte) bestimmt. Die massenspektrometrischen Aufnahmen erfolgten mit dem doppelfokussierenden Gerat der Firma JEOL, Typ JMS-D100. Zur Dünnschichtchromatographie wurden Glasplatten mit Merck-Kieselgel GF254 (0,5mm Schichtdicke) und als Laufmittel n-C4H9OH/CH3COOH/H2O (4:1:2) verwendet.The melting points were determined on the micro heating table according to Boetius (corr. Values). The mass spectrometric images were taken with the double-focusing device from JEOL, type JMS-D100. For thin-layer chromatography, glass plates with Merck silica gel GF254 (0.5 mm layer thickness) and as eluent nC 4 H 9 OH / CH 3 COOH / H 2 O (4: 1: 2) were used.
- Darstellung von (1-Methyl-5-nitro-benzimidazolyl(2) !acetonitril (1)Preparation of (1-methyl-5-nitrobenzimidazolyl (2) acetonitrile (1)
16,7g (0,1 mol) N'-Methyl-4-nitro-o-phenyldiamin und 45,2g (0,4mol) Cyanessigsäureethylester werden unter Rühren 50 Minuten auf 1950C bis 2000C unter Abdestillieren der flüchtigen Anteile erhitzt. Die nach Abkühlen erhaltene Masse wird mit 400ml CH3COOC2H6 ausgekocht und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Nach Einengen <m Vakuum liegen zunächst 12g rotbraunes Rohprodukt von ί ι56% d. Th.) vor. Nach mehrmaliger Umkristallisation erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 1030C bis 184T (C2H5OH); C10H8N4O2 (216,2).16.7 g (0.1 mol) of N'-methyl-4-nitro-o-phenyldiamine and 45.2 g (0.4 mol) of ethyl cyanoacetate are heated with stirring for 50 minutes at 195 0 C to 200 0 C while distilling off the volatiles , The mass obtained after cooling is boiled with 400 ml of CH 3 COOC 2 H 6 and filtered from the insoluble residue. After concentration <m vacuum are initially 12g red-brown crude product of ί ι56% d. Th.). After repeated recrystallization to obtain light yellow needles of melting point 103 0 C to 184T (C 2 H 5 OH); C 10 H 8 N 4 O 2 (216.2).
- Darstellung von [1 -Methyl-5-nitro-benzimidazolyl-(2)]-ethansäuremethylester (2)Preparation of [1-methyl-5-nitrobenzimidazolyl (2)] ethanoic acid methyl ester (2)
21,6g (0,1 mol) von 1 werden in 350 ml methanolischer HCI (20g HCI in 100 ml MeOH) 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird in 350ml H2O gelöst, filtriert, mit NaHCO3-Lösung neutralisiert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Die Rohausbeute an 2 betrug 22,1 g (89% d. Th.). Die Umkristallisation erfolgt unter Zusatz von Aktivkohle und Raney-Nickel. Man erhält hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 1730C bis 1740C (CH3OH); RF-Wert: 0,62; CnHnN3O4 (249,2).21.6 g (0.1 mol) of 1 are refluxed in 350 ml of methanolic HCl (20 g of HCl in 100 ml of MeOH) for 3.5 hours. After concentration in vacuo is dissolved in 350 ml of H 2 O, filtered, neutralized with NaHCO 3 solution and the precipitated product is filtered off with suction. The crude yield of 2 was 22.1 g (89% of theory). The recrystallization is carried out with the addition of activated carbon and Raney nickel. This gives pale yellow needles of melting point 173 0 C to 174 0 C (CH 3 OH); R F value: 0.62; CnHnN 3 O 4 (249.2).
- Darstellung von [5-Amino-1-methyl-benzimidazolyl-(2)]ethansäuremethylester (3)Preparation of [5-amino-1-methyl-benzimidazolyl (2)] ethanoic acid methyl ester (3)
5g (0,02 mol) von 2 werden bei 450C in 900 ml CH3OH gelöst und mit Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert, Nach Aufnahme der erforderlichen H2-Menge (Dauer etwa 2 Stunden) wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an 3 betrug 2,5g (57 % d. Th.) hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 1230C bis 1260C (C6H6); RF-Wert: 0,29; C11H13H3O2 (219,2).5 g (0.02 mol) of 2 are dissolved at 45 0 C in 900 ml CH 3 OH and hydrogenated with Raney nickel at atmospheric pressure, After taking up the required amount of H 2 (duration about 2 hours), the catalyst is filtered off with suction and the Filtrate concentrated in vacuo. (. 57% of theory.) The yield of 3 was 2.5 g of light yellow needles of melting point 123 0 C to 126 0 C (C 6 H 6); R F value: 0.29; C 11 H 13 H 3 O 2 (219.2).
- Darstellung von {5-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäuremethylester (4)Preparation of {5- [bis (2-hydroxyethyl) amino] -1-methyl-benzimidazolyl (2)} ethanoic acid methyl ester (4)
0,7g (3mmol) von 3 werden in einem Gemisch aus 10ml H2O und 0,5ml CH3COOH gelöst und tropfenweise bei O0C mit 3 ml (ca. 60mmol) Ethylenoxid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 200C wird mit NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit 75ml CH3COOC2H5 extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren im Vakuum verbleiben 0,4 g von 4 (43% d. Th.) als gelblicher Sirup, der noch nicht kristallisierte3 g (3 mmol) of 3 are dissolved in a mixture of 10 ml of H 2 O and 0.5 ml of CH 3 COOH and treated dropwise at 0 ° C. with 3 ml (about 60 mmol) of ethylene oxide. After standing overnight at 20 0 C 3 solution is neutralized with NaHCO 3 and extracted with 75 ml CH 2 COOC H. 5 After drying over Na 2 SO 4 and distilling off under reduced pressure, 0.4 g of 4 (43% of theory) remain as a yellowish syrup which has not yet crystallized
RrWert von 4: 0,41 C16H21N3O4 (307,4).Rr value of 4: 0.41 C 16 H 21 N 3 O 4 (307.4).
- Darstellung von {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl-(2)}-ethansäuremethylester (5)Preparation of methyl {5- [bis (2-chloroethyl) amino] -1-methylbenzimidazolyl (2)} ethanoate (5)
0,92 g (3 mmol) von 4 werden in 20 ml trockenem CHCI3 gelöst, und 1,43g (12 mmol) SOCI2 werden bei -5°C bis 00C zugetropft. Nach Stehen über Nacht wird für eine Stunde auf 4O0C erwärmt, unter Eiskühlung mit 2 ml CH3OH versetzt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Eiswasser gelöst, mit NaHCO3-Lösung schwach alkalisiert, mit Ether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und erneut im Vakuum eingeengt. Es resultierte ein gelbliches Öl, das bisher noch nicht kristallisierte. Ausbeute 0,6g an 5 (58% d. Th.), RF: 0,44. C16H10CI2N3O2 (344,2),0.92 g (3 mmol) of 4 are dissolved in 20 ml of dry CHCl 3, and 1.43 g (12 mmol) of SOCl 2 are added dropwise at -5 ° C to 0 0 C. After standing overnight, it is heated to 4O 0 C for one hour, with ice cooling with 2 ml of CH 3 OH and concentrated in vacuo. The oily residue is dissolved in a little ice-water, rendered weakly alkaline with NaHCO 3 solution, extracted with ether, dried over Na 2 SO 4 and concentrated again in vacuo. This resulted in a yellowish oil, which has not yet crystallized. Yield 0.6 g of 5 (58% of theory), R F : 0.44. C 16 H 10 Cl 2 N 3 O 2 (344.2),
Massenspektrum: M+m/Z Mass Spectrum m: M + m / Z
ber.: 343,3186calc .: 343.3186
gef.: 343,3199F .: 343,3199
- Herstellung des Hydrochlorides von 5:Preparation of the hydrochloride of 5:
Die Verbindung 5 wird in Ether gelöst und etwa ein Äquivalent Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es scheidet sich ein öliges Hydrochlorid ab, das mit Essigsäureethylester zur Kristallisation gebracht wird.The compound 5 is dissolved in ether and introduced about one equivalent of hydrogen chloride gas. It separates from an oily hydrochloride, which is brought to crystallization with ethyl acetate.
9 3 89 3 8
O rcO rc
X coX co
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LO XLO X
CM O_CM O_
COCO
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CCCC
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X OXO
CMCM
CMCM
CMCM
O CMO CM
X OXO
CM XCMX
CM CMCM CM
X XX X
CMCM
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8344006B2 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
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1990
- 1990-04-23 DD DD33998390A patent/DD293808A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (12)
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| US9533955B2 (en) | 2008-03-26 | 2017-01-03 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
| US10039750B2 (en) | 2008-03-26 | 2018-08-07 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |