DD290192A5 - PYRIDINE DERIVATIVE WITH ANTIULACEROESER EFFECT - Google Patents
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- DD290192A5 DD290192A5 DD87308938A DD30893887A DD290192A5 DD 290192 A5 DD290192 A5 DD 290192A5 DD 87308938 A DD87308938 A DD 87308938A DD 30893887 A DD30893887 A DD 30893887A DD 290192 A5 DD290192 A5 DD 290192A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivates der allgemeinen Formel * in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Verbindungen weisen eine pharmakologische Wirkung auf und insbesondere eine antiolzerative Aktivitaet, weshalb sie sich als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung und Verhinderung peptischer Geschwuere eignen. Formel (I){Pyridinderivat; Herstellungsverfahren; Arzneimittel; antiolzerative Aktivitaet; medizinische Behandlung}The invention relates to a process for the preparation of a pyridine derivative of the general formula in which the substituents have the meaning given in the description. The novel compounds have a pharmacological action, and in particular an anti-inflammatory activity, which makes them suitable as active ingredients in medicaments for the treatment and prevention of peptic ulcers. Formula (I) {pyridine derivative; Production method; Drug; anti-oxidative activity; medical treatment}
Description
worin R8 eine Acetoxygruppe oder niedere Alkylgruppe ist, oder 9. eine Gruppe der Formel -O-R9 ,wherein R 8 is an acetoxy group or lower alkyl group, or 9. a group of the formula -OR 9 ,
worin R9 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe ist, η 0 bis 2; m 2 bis 10 ist undwherein R 9 is a hydrogen atom or a lower alkyl group or aryl group, η is 0 to 2; m is 2 to 10 and
J und K, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Z eine Gruppe der obigen Kategorie 9 ist, R9 eine niedere Alkylgruppe ist und η 3 bis 10 ist, und pharmazeutisch verträglicher Salze derselben, gekennzeichnet durchJ and K, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that when Z is a group of the above category 9, R 9 is a lower alkyl group and η is 3 to 10, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by
a) Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit der Verbindung der Formel III, worin Y Wasserstoff oder eine Sulfonyloxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I', worin η Null ist, und gegebonenfalls die erhaltene Verbindung Γ zur Verbindung 1" oxydiert wird, worin η 1 ist; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung I",worin1 ist, zurVerbindung der Formel !"'oxydiert wird, worin η 2 ist; oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Γ, worin w Null ist, zur Verbindung der Formel Γ" oxydiert wird, worin η 2 ist; odera) reacting the compound of formula II with the compound of formula III, wherein Y is hydrogen or a sulphonyloxy group, to a compound of formula I ', wherein η is zero, and, if appropriate, the resulting compound Γ to the compound 1 "is oxidized, wherein η is 1; and optionally the resulting compound I ", wherein 1 is, is oxidized to the compound of formula I, wherein η is 2; or optionally the resulting compound of formula Γ, wherein w is zero, is oxidized to the compound of formula Γ" where η is 2; or
b) Umsetzung der Verbindung der Formel IV, worin Hai ein Halogenatom ist, mit Z-H, worin Z wie oben definiert ist, 2ur Verbindung der Formel Γ, worin η Null ist, und bei Bedarf Durchführung einer der obigen fakultativen Stufen gemäß a); oderb) reacting the compound of formula IV, wherein Hal is a halogen atom, with Z-H, wherein Z is as defined above, only compound of formula Γ, wherein η is zero, and if necessary, carrying out any of the above optional steps according to a); or
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel Vl mit einer Verbindung der Formel VII: R3-Hal,worinR3 ein Halogenatom ist und R3 niederes Alkyl- Phenyl, Benzyl oder niederes Alkoxycarbonyl ist, zu einer Verbindung 1" ",worin X-NR3 ist, und bei Bedarf Durchführung einer der obigen fakultativen Stufen gemäß a).c) reacting a compound of the formula VI with a compound of the formula VII: R 3 -Hal, wherein R 3 is a halogen atom and R 3 is lower alkyl-phenyl, benzyl or lower alkoxycarbonyl, to give a compound 1 "", wherein X-NR 3 , and if necessary, performing one of the optional steps above according to a).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Pyridinderivate mit Wirksamkeit bei der Behandlung oder Verhinderung peptischer Geschwüre.The invention relates to a process for the preparation of novel pyridine derivatives having efficacy in the treatment or prevention of peptic ulcers.
Bei den zusammenfassend als peptischen Geschwüren bekannten Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren handelt es sich um lokalisierte Erosionen der Schleimhautmembran des Zwölffingerdarmes bzw. Magens, welche die darunterliegenden Schichten der Darmwand den saueren Sekretionen des Magens sowie dem proteolytischen Enzym Pepsin aussetzen. Es wird angenommen, daß sie durch Autolyse hervorgerufen werden, welche ihrerseits durch Unausgewogenheit zwischen angreifenden Faktoren wie etwa Säure oder Pepsin sowie verteidigenden Faktoren wie etwa Widerstandsfähigkeit der Schleimhautmembran, Schleimsekretion, Blutstrom oder Kontrolle des Duodenums erzeugt w>d. Peptische Geschwürbildung ist die verbreitetste Erkrankung des Gastrolntestinaltraktes, und es wird angenommen, daß ungefähr 10 bis 20% der erwachsenen männlichen Bevölkerung irgendwann im Leben unter einem peptischen Geschwür leiden. Peptische Geschwüre werden im Prinzip durch ärztliche Behandlung geheilt oder verhütet, wobei zahlreiche Pharmakotherapien vorgeschlagen worden sind, einige davon mit einem hohen Erfolgsgrad.The duodenal ulcers and gastric ulcer, collectively known as peptic ulcers, are localized erosions of the mucosal membrane of the duodenum or stomach which expose the underlying layers of the intestinal wall to the acid secretions of the stomach and the proteolytic enzyme pepsin. They are believed to be caused by autolysis, which in turn is caused by imbalance between attacking factors such as acid or pepsin, and defensive factors such as mucosal membrane resistance, mucus secretion, blood flow, or duodenum control. Peptic ulcer formation is the most common disease of the gastrointestinal tract and it is estimated that approximately 10 to 20% of the adult male population will suffer from peptic ulcer at some point in life. Peptic ulcers are, in principle, cured or prevented by medical treatment, with numerous pharmacotherapies have been proposed, some with a high degree of success.
Zu den klinisch brauchbaren Verfahren gehören H-j-Blocker wie etwa Cimotidin und Ranitidin als Antiulkus-Mittel. Unlängst ist darauf hingewiesen worden, daß Inhibitoren des H+-K~-ATPase, eines speziell in den Parietalzellen des Mage ,is vorkommenden Enzyms, die Magensäuresekretion bei Säugern einschließlich des Menschen wirksam hemmen können, we ihalb angenommen worden ist, daß es sich unter diesem Gesichtspunkt um eine neue Klasse von Antiulkus-Mittel handeln könnte. Insbesondere ist eine breite Vielfalt von Verbindungen mit einer Benzimldazol-Struktur vorgeschlagen worden. Unter diesen Verbindungen gilt Omeprazol, gegenwärtig unter aktiver Entwicklung, als die vielversprechendste Verbindung; siehe US-PS4337257,4253431 und 4508903. Diese Patente beschreiben Verbindungen mit einer Methoxy-Gruppe in der 4-Position des Pyridin-Rings, wobei Omeprazol die FormelClinically useful methods include Hj blockers such as cimotidine and ranitidine as anti-ulcer agents. Recently, it has been suggested that inhibitors of H + -K -ATPase, an enzyme found specifically in the parietal cells of the Mage, can effectively inhibit gastric acid secretion in mammals, including humans, because it has been suggested that it may be found to be less effective this point of view could be about a new class of antiulcer drug. In particular, a wide variety of compounds having a benzimidazole structure have been proposed. Among these compounds, omeprazole, currently under active development, is considered to be the most promising compound; See U.S. Patents 4,337,257, 4,224,331, and 4,808,903. These patents describe compounds having a methoxy group at the 4-position of the pyridine ring, wherein omeprazole has the formula
OCHOCH
aufweist,having,
sowie des weiteren 2-(4-Methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl-5-methyl-1 H-benzimidazol in deren Arbeits-and furthermore 2- (4-methoxyethoxypyridin-2-yl) methylsulfinyl-5-methyl-1H-benzimidazole in whose working
substituiert ist, wobei jede Alkoxy-Gruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält. Ausführungsbuispiel 157 dieses Patents beschreibt2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyethoxypyridin-2-yl) methylsulfinyl-5-phenyM H-benzimidazol. Desgleichen werden andereis substituted, wherein each alkoxy group contains 1 to 2 carbon atoms. Embodiment 157 of this patent discloses 2- (3,5-dimethyl-4-methoxyethoxypyridin-2-yl) methylsulfinyl-5-phenylm H-benzimidazole. Likewise others will
signifikant biologische Wirkungen auf die Magensäuresekretion sowohl in isolierten Zellen wie auch bei Labortieren, wenn die4-Pusition auf dem Pyridinring mit einer Methoxy-Gruppe substituiert ist.Significant biological effects on gastric acid secretion in both isolated cells and laboratory animals when the 4-Pusition on the pyridine ring is substituted with a methoxy group.
um eine Benzyloxy-Gruppe handelt, werden in der EP-PS0167943 beschrieben.is a benzyloxy group, are described in EP-PS0167943.
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer Arzneimittel mit verbesserten Eigenschaften, insbesondere mit antiolzerativer Aktivität.The aim of the invention is the development of new drugs with improved properties, in particular with anti-oxidative activity.
Es wurde eine Klasse neuartiger Verbindungen mit besserer Antiulkus-Wirksamkeit als Omeprazol gefunden, welches gegenwärtig als die bedeutsamste unter den antiulkuswirksamen Verbindungen des Benzimidazol-Typs gilt. Im Ergebnis intensiver Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß Verbindungen der Formel (I) eine im Vergleich zu Omeprazol stärkere Wirkung im Sinne einer Hemmung der Magensäuresekretion aufweisenA class of novel compounds with better antiulcer activity than omeprazole has been found, which is currently considered the most significant of the anti-ulcer compounds of the benzimidazole type. As a result of intensive studies it has been found that compounds of the formula (I) have a stronger effect in comparison with omeprazole in the sense of an inhibition of gastric acid secretion
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb eine Klasse von Pyridin-Derivaten, die durch die allgemeine Formel I The present invention therefore relates to a class of pyridine derivatives represented by the general formula I
VJ-(0 VJ- ( 0
repräsentiert werden, wobei R1 und R2, einander gleich oder ungleich, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niederewherein R 1 and R 2 , equal to or different from each other, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl, lower
R3 R 3
Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe entspricht); und A repräsentiert: 1. eine Gruppe der Formel:Alkyl, phenyl, benzyl or lower alkoxycarbonyl group); and A represents: 1. a group of the formula:
-O(CHj)p-O-R4 ( -O (CHj) pOR 4 (
wobei ρ einem Ganzzahligen von 1 bis 3 entspricht und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe steht,where ρ is an integer from 1 to 3 and R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl, aryl or aralkyl group,
2. eine Gruppe der allgemeinen Formel:2. a group of the general formula:
-O-(CH2)q-Rs -O- (CH 2 ) qR s
wobei q einem Ganzzahligen von 1 bis 3 entspricht und R6 für ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyl-, Aryl-oder Heteroaryl-Gruppe steht,where q is an integer from 1 to 3 and R 6 is a halogen atom or an alkoxycarbonyl, aryl or heteroaryl group,
3. eine Gruppe der allgemeinen Formel:3. a group of the general formula:
-O-(CHj)-0-(CHj),-0-Re ί-O- (CHj) -O- (CHj), - O-R e ί
wobei r und s jeweils unabhängig voneinander ein Ganzzahliges von 1 bis 5 darstellen und wobei Rs einem Wasserstoffatom oder einer niederen Alkyl-Gruppe entspricht,wherein r and s are each independently an integer from 1 to 5, and wherein R s corresponds to a hydrogen atom or a lower alkyl group,
4. eine Gruppe der Formel:4. a group of the formula:
5. eine Gruppe der Formel:5. a group of formula:
Ö Ö
6. eine Gruppe der Formel:6. a group of the formula:
7. eine Gruppe der allgemeinen Formel: (O)7. a group of the general formula: (O)
-S-A , wobei t einem Ganzzahligen von O bis 2 entspricht und A einer Gruppe der allgemeinen Formel-S-A, where t is an integer from O to 2 and A is a group of the general formula
entsprichUwobei B für -NH-, -O- oder -S- steht), oder für ein niederes Alkyl, Alkoxycarbonylmethyl, Pyridyl oder eine Furyl-Gruppo oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:where B is -NH-, -O- or -S-), or a lower alkyl, alkoxycarbonylmethyl, pyridyl or a furyl-Gruppo or a group of the general formula:
•(0H2)w • (0H 2 ) w
stehtstands
8. eine Gruppe der allgemeinen Formel:8. a group of the general formula:
R8 R 8
in welcher R8 einer Acetoxy-Gruppe oder einer niederen Alkyl-Gruppe entspricht,in which R 8 corresponds to an acetoxy group or a lower alkyl group,
9. eine Gruppe der allgemeinen Formel:9. a group of the general formula:
-OR9 -OR 9
wobei R9 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist;η ist ein Ganzzahliges von 0 bis 2; m ist ein Ganzzahliges von 2 bis 10,wherein R 9 is a hydrogen atom or a lower alkyl or aryl group; η is an integer of 0 to 2; m is an integer from 2 to 10,
entspricht, m steht für ein Ganzzahligos von 3 bis 10,corresponds, m stands for an integer digit from 3 to 10,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.and their pharmaceutically acceptable salts.
den angefügten Patentansprüchen ve -wendet.uses the appended claims.
sowie auch Verfahren zur Verhütung oder Behandlung von peptischen Geschwüren bei Säugern einschließlich dem Menschenunter Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.as well as methods of preventing or treating peptic ulcers in mammals, including humans, using these pharmaceutical compositions.
geradkettige oder verzweigte Alkvl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl,η-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Meinylpropyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl-Gruppen, unter denenstraight chain or branched Alkvl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n -propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n -pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl and n-hexyl groups, among which
niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe kann es sich um eine Alkoxy-Gruppe handeln, die von der obigen niedenn Alkyl-Gruppeabgeleitet wurde. Methoxy- und Ethoxy-Gruppen werden am meisten bevorzugt.The lower alkoxycarbonyl group may be an alkoxy group derived from the above lower alkyl group. Methoxy and ethoxy groups are most preferred.
dergleichen handeln, welches mit einer niederen Alkoxy- oder Hydroxyl-Gruppe, einem Halogenatom oder dergleichensubstituiert sein kann.may be those which may be substituted with a lower alkoxy or hydroxyl group, a halogen atom or the like.
meisten bevorzugt. Hinsichtlich R1 und R2 werden für beide Radikale Wasserstoffatome und darüber hinaus eine Kombinationeines niederen Alkyls, wie unter anderem Methyl, für R1 sowie Wasserstoff für R2 bevorzugt. X ist vorzugsweise -NH3, wo R3 fürmost preferred. With respect to R 1 and R 2 , for both radicals, hydrogen atoms and, moreover, a combination of a lower alkyl, such as methyl, for R 1 and hydrogen for R 2 are preferred. X is preferably -NH 3 , where R 3 is for
niederes Alkyl wie unter anderem Methyl, und K ist Wasserstoff, oder K ist niederes Alkyl wie unter anderem Methyl, wenn Jlower alkyl such as methyl, and K is hydrogen, or K is lower alkyl, such as methyl, among others, when J
0(CH2)m-0R9 0 (CH 2 ) m -0R 9
(A)(A)
(wobei R1, R2, J, m und R8 die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Definition haben). In der Formel A sind die bevorzugten R1- und R2-Substituenten jeweils Wasserstoff, oder R1 ist 3-niederes Alkoxy, 5-niederes Alkyl oder 5-halogeniertes niederes Alkyl, und R2 ist Wasserstoff. Der bevorzugte Substituent für J ist Wasserstoff oder Methyl; der bevorzugte Wert für m liegt im Bereich von 3 bis 10, wobei 3 am meisten bevorzugt wird; und der bevorzugte R9-Substituent ist niederes Alkyl und dabei unter anderem Methyl oder Aryl. Un'er diesen Möglichkeiten für die Verbindungen der Formel A besteht die bevorzugte Kombination darin, daß R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, J für Methyl steht, m für 3 steht und R9 Methyl ist.(wherein R 1 , R 2 , J, m and R 8 have the same meanings as in the above definition). In formula A, the preferred R 1 and R 2 substituents are each hydrogen, or R 1 is 3-lower alkoxy, 5-lower alkyl or 5-halogenated lower alkyl, and R 2 is hydrogen. The preferred substituent for J is hydrogen or methyl; the preferred value for m is in the range of 3 to 10, with 3 being most preferred; and the preferred R 9 substituent is lower alkyl, including methyl or aryl. Un'er these possibilities for the compounds of formula A, the preferred combination is that R 1 and R 2 are both hydrogen, J is methyl, m is 3 and R 9 is methyl.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Kombinationen der obigen Substituenten, bei denen sowohl R1 als auch R2 für Wasserstoff stehen, J für Wasserstoff steht, m für 3 steht und R8 für Methyl steht.A second group of preferred compounds are combinations of the above substituents wherein both R 1 and R 2 are hydrogen, J is hydrogen, m is 3, and R 8 is methyl.
Eine dritte Gruppe von unter die Formel A fallenden bevorzugten Verbindungen entsteht, wenn sowohl R1 als auch R2 Wasserstoff sind, J für Methyl stoht, m für 2 und R9 für Benzyl steht.A third group of preferred compounds covered by Formula A is formed when both R 1 and R 2 are hydrogen, J is methyl, m is 2 and R 9 is benzyl.
Eine zweite Klasse von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen wird durch die nachstehende Formel repräsentiert:A second class of compounds covered by the general formula (I) is represented by the following formula:
r1 -T 0 r1 -T 0
(wobei R', R2, J, p, m und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben). In der Formel (B) sind die bevorzugten Substituenten für R' und R* jeweils Wasserstoff; oder R2 ist Wasserstoff, wenn R' für 5-niederes Alkoxy, 5-niederes Alkyl oder 5-halogeniortes niederes Alkoxy steht. Der bevorzugte Wert von m ist 2 oder 3; der bevorzugte Wert für ρ ist 2 oder 3; und der bevorzug'e Substituent für R4 ist Methyl oder Benzyl. Von den obigen Möglichkeiten für die Formel (B) ist die am meisten bevorzugte Kombination jene, in welcher R1 für 5-Methyl steht, R2 für Wasserstoff steht, J für Methyl steht, m für 2 steht, ρ für 2 steht u id R4 Metnyl ist.(wherein R ', R 2 , J, p, m and R 4 have the same meanings as given above). In formula (B), the preferred substituents for R 'and R * are each hydrogen; or R 2 is hydrogen when R 'is 5-lower alkoxy, 5-lower alkyl or 5-halo-lower alkoxy. The preferred value of m is 2 or 3; the preferred value for ρ is 2 or 3; and the preferred substituent for R 4 is methyl or benzyl. Of the above possibilities for formula (B), the most preferred combination is that in which R 1 is 5-methyl, R 2 is hydrogen, J is methyl, m is 2, ρ is 2, and id is R 4 is methyl.
Beispiele für ein pharmazeutisch annehmbares Salz beinhalten Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Hydrochloric!, Hydr jbromid. Sulfat und Phosphat; jene mit organischen Säuren wie etwa Acetatl, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzunsulfonat und Toluensulfonat; und jene mit Aminosäuren wie etwa Arginin, Asparagins jure und Glutaminsäure. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können ein Salz mit einem Metall wie etwa Na, K, Ca oder Mg bilden. Die.se Metallsalze sind ebenfalls unter den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der vorliegenden Erfindung erfaßt. Als ein Metallsalz vorliegen können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X einer Gruppe von -N- entspricht, wobei R3 Examples of a pharmaceutically acceptable salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromide. Sulfate and phosphate; those with organic acids such as acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzene sulfonate and toluenesulfonate; and those with amino acids such as arginine, aspartic jure and glutamic acid. Some of the compounds of this invention may form a salt with a metal such as Na, K, Ca or Mg. The metal salts are also included among the pharmaceutically acceptable salts of the present invention. As a metal salt may be present, for example, compounds of general formula (I) in which X corresponds to a group of -N-, wherein R 3
R3 R 3
ein Wassei Stoffatom repräsentiert, oder auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z einer Gruppe entspricht, welche ur ter die Kategorie © fällt und wobei B einer Gruppe von -NH- entspricht.represents a Wassei atom of the substance, or also compounds of the general formula (I) in which Z corresponds to a group which falls ur ter the category © and where B corresponds to a group of -NH-.
Obwohl die erfindungsgemäße Verbind'ing auch als ein Hydrat oder als ein Stereoisomer vorliegen kann, versteht es sich von selbst, daß diese Hydrate und Stereoisomere ebenfalls i.·; :len Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung einbezogen sind. Im folgenden wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbir dung anhand der folgenden pharmakologischen Experimente beschrieben.Although the compound of the present invention may also exist as a hydrate or as a stereoisomer, it will be understood that these hydrates and stereoisomers are also i.i. : len scope of the present invention are included. In the following, the effect of the invention Verbi r dung will be described with reference to the following pharmacological experiments.
Pharmakologlsches ExperimentPharmacological experiment
Inhibition gegenüber H+-K+-ATPase-AktivitStInhibition against H + -K + ATPase activity
(1) Herstellung von H+-K+-ATPaSe(1) Preparation of H + -K + -ATPaSe
Hergestellt aus den Fundusdrüsen einer frischen Schweinemagen-Schleimhautmembran nach einer modifizierten Methode von Saccomani et al. (siehe Biochem. and Biophys.Acta, 464,313 [1977]).Produced from the fundic glands of a fresh porcine mucous membrane by a modified method of Saccomani et al. (See Biochem., Biophys. Acta, 464,313 [1977]).
(2) Messung der H+-K+-ATPase-Aktivität(2) Measurement of H + -K + ATPase activity
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde 30min lang bei 370C in verschiedenen Konzentrationen in einer 4OmM Tris-HCI Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,40 zusammen mit H+-K+-ATPase und 1Opg/ml eines Proteins bebrütet, worauf 15 mM KCI zugesetzt wurden. Nach 10min wurde die ATPase-Reaktion durch das Zusetzen von 3mM MgCI2 und ATP initiiert. Nach 10min wurde die Menge der freigesetzten anorganischen Phosphorsäure nach der Methode vo /oda und Hokin (siehe Biochem.The compound of the invention was incubated for 30 min at 37 0 C at various concentrations in a 4OmM Tris-HCI buffer solution having a pH of 7.40 together with H + -K + -ATPase and 1Opg / ml of a protein, after which 15 mM KCI were added. After 10 minutes, the ATPase reaction was initiated by the addition of 3 mM MgCl 2 and ATP. After 10 minutes, the amount of inorganic phosphoric acid liberated by the method of Voda and Hokin (see Biochem.
Biophys. Res. Com., 40,880 [1970]) bestimmt.Biophys. Res. Com., 40, 8080 [1970]).
Die Prüfverbindung wurde als Lösung in Methanol verwendet.The test compound was used as a solution in methanol.
Der hemmende Effekt wurde ermittelt, indem die festgestellte Menge an freigesetzter anorganischer S.iure nach Zusetzen einer Prüflösung von jener Menge an anorganischer Säure subtrahiert wurde, die nach Zusetzen lediglich eines Lösungsmittels freigesetzt wurde, um auf diese Weise eine Differenz zu ermitteln, worauf diese Differenz durch die letztgenannte Menge dividiert und als Prozentsatz ausgewiesen wurde. Die Hemmwirkung ist in Tabel!. 1 als IC50 dargestellt.The inhibitory effect was determined by subtracting the detected amount of inorganic acid released after adding a test solution from that amount of inorganic acid released after adding only one solvent to thereby obtain a difference, to which this difference divided by the latter amount and reported as a percentage. The inhibitory effect is in Tabel ! , 1 shown as IC 50 .
(3) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.(3) The results are shown in Table 1.
Verbindungconnection
OCH2CH2OCH2 OCH 2 CH 2 OCH 2
CHCH
N ^)-S-CH,N ^) - S-CH,
M / .L 'M / L
9.2x109.2x10
CH.CH.
CH3OCH 3 O
N HN H
VV S-CH,VV S-CH,
Λ -Λ -
OCH2CH2OCH2 OCH 2 CH 2 OCH 2
1ο4χ1Ο1ο4χ1Ο
,-6-6
OCH2CH2OCH2 OCH 2 CH 2 OCH 2
1.0x101.0x10
,-6-6
CH.CH.
S-CH2 *^NS-CH 2 * ^ N
1.1x101.1x10
-5-5
Verbindung IC50(M)Connection IC 50 (M)
2,4x102.4x10
,-5, -5
CHCH
5,5x105,5x10
CH-OCH-O
3-CH,3-CH,
1,7x10"1,7x10 "
CH.CH.
0-(CH2)2-0CH2 0- (CH 2 ) 2 -OCH 2
1.2x101.2x10
CH.CH.
CH3OCH 3 O
1,3x101,3x10
,-5, -5
Nr.No.
Verbindungconnection
IC50(M)IC 50 (M)
OCH2CH2OHOCH 2 CH 2 OH
1010
CH.CH.
nVs-ch,nVs-ch,
HH
l09xl0l 0 9xl0
-6-6
CH3° CH 3 °
CH,CH,
OCH2CH2OCh2CH2OCH2 OCH 2 CH 2 OCh 2 CH 2 OCH 2
N NaN Na
1111
4,2x104,2x10
,-5, -5
1212
CH.CH.
S-CH,S-CH,
OCH2CH2OCH2CH2OCh2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCh 2
2.6x102.6x10
-6-6
NaN / A
OCH2CH2OCH2CH2OCHj,OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH,
__ / 6*3x10__ / 6 * 3x10
.-7. 7
Nr.No.
Verbindungconnection
IC50(M)IC 50 (M)
CH.CH.
0-(i0- (i
14 CH3O14 CH 3 O
1.0x101.0x10
-5-5
0-(CH2)2-N.0- (CH 2 ) 2 -N.
7.2x107.2x10
-6-6
16 CF316 CF 3
CH..CH ..
0-(CH2)2-N0- (CH 2 ) 2 -N
xx:xx:
1.7x101.7x10
Verbindungconnection
OCH2CH2CH2OCH3 OCH 2 CH 2 CH 2 OCH 3
1β7χ101 β 7χ10
OCH2CH2SCH3 OCH 2 CH 2 SCH 3
2„3xl02 "3xl0
-6-6
NaN / A
CH.CH.
OCH2CH2OOCH 2 CH 2 O
1.3x101.3x10
,-6-6
CH. OCH2CH2CH2OHCH. OCH 2 CH 2 CH 2 OH
\)r S-CH2 \) r S-CH 2
N I HN I H
ΙβθχΙΟΙβθχΙΟ
,-6-6
CH.CH.
1,4x101.4x10
,-6-6
2 "*N2 "* N
24 Omeprazole24 omeprazole
1,1x101,1x10
,-5, -5
Aus den Versuchsergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgomäße Verbindung eine starke Hemmwirkung auf die Aktivität der H+-K+-ATPaSe ausübt und in hohem Maße sicher ist, so daß sie die Sekretion einer Säure wirksam inhibieren kann und daher für die Therapie oder Verhütung humaner und animalischer peptischer Geschwüre geeignet ist.From the experimental results, it is apparent that the compound of the present invention exerts a strong inhibitory action on the activity of H + -K + ATPase and is highly safe so that it can effectively inhibit the secretion of an acid and, therefore, for the therapy or prevention of human and animal peptic ulcers.
Darüber hinaus zeigt die erfindungsgomäße Verbindung eine ausgezeichnete Gegenwirkung auf die Sekretion einer Säure und ist daher der bereits bekannton Verbindung in dieser Hinsicht überlegen.Moreover, the compound according to the invention exhibits an excellent counteraction to the secretion of an acid and is therefore superior to the already known compound in this respect.
Verwendet wurden Hunde mit chronischer Magenfistel. Die Prüfverbindung wurde jedem Hund in einer Menge von 4 mg pro kg intraduodenal verabreicht. 1,24,48 und 72 Stunden nach dem Zeitpunkt der Verabreichung wurde dem Hund Pentagastrin (6 Mikrogramm pro kg) intramuskulär injiziert. Ermittelt wurden die Magensäuresekretion sowie die Wiederaufnahme dor Magensäure in Prozent der Kontrollreaktion. Die Ergebnisse dieses Versuches sind in Tabelle 3 dargestellt. Aus den Ergebn^sen geht hervor, daß in beiden Prüfungen der Verbindung 19 und Omeprazol die pentagastrinstimulierto Magensäuresekretion innerhalb von einer Stunde nach der intraduodenalen Verabreichung vollständig inhibiert wurde. Der Säureausstoß betrug bei der Verbindung 19 im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 24 h bzw. 48h 61,9% und 121,5%. Andererseits betrug im gleichen Test bei Verwendung von Omeprazol die Magensäuresekretion nach 72 h 108,4%. Mit der Verbindung 19 und Omeprazol wurden 48h bzw. 72 h benötigt, um die Wiederaufnahme der Magensäure zu bewirken.Dogs with chronic gastric fistula were used. The test compound was intraduodenally administered to each dog in an amount of 4 mg per kg. At 1.24.48 and 72 hours after the time of administration, the dog was injected intramuscularly with pentagastrin (6 micrograms per kg). Gastric acid secretion and gastric acid reabsorption were determined as a percentage of the control reaction. The results of this experiment are shown in Table 3. The results show that in both tests of Compound 19 and omeprazole, pentagastrin-stimulated gastric acid secretion was completely inhibited within one hour after intraduodenal administration. The acid output in compound 19 was 61.9% and 121.5% after 24 h and 48 h, respectively, compared to the control group. On the other hand, in the same test using omeprazole, gastric acid secretion was 108.4% after 72 hours. Compounds 19 and omeprazole required 48 hours and 72 hours, respectively, to cause gastric acid reuptake.
Pharmakologlscher Vorsuch 2 Hemmungswirkuno auf die NiagensauresekretlonPharmacological Review 2 Inhibitory Effect on Niagenic Acid Secretion
Verwendet wurden Hunde mit chronischer Magenfistel. Die Magensäuresekretion eines jeden Hundes wurde durch Infundieren von 100 Mikrograi - Histamin pro kg pro Stunde stimuliert. Nach einstündiger Histamininfusion wurde dem jeweiligen Hund die jeweilige Prüfverbindung intraduodenal verabreicht, worauf eine Stunde nach der Verabreichung bei jedem Prüfhund die Menge der Magensäuresekretion ermittelt wurde. Die Ergebnisse wurden mit der Kontrollgruppe verglichen, welcher kein» Prüfverbindung verabreicht worden war, worauf die prozentuale Hemmwirkung errechnet wurde.Dogs with chronic gastric fistula were used. The gastric acid secretion of each dog was stimulated by infusing 100 micrograi-histamine per kg per hour. After one hour of histamine infusion, the respective test compound was intraduodenally administered to the respective dog, whereupon one hour after the administration the amount of gastric acid secretion was determined for each test dog. The results were compared with the control group, which had not been administered a test compound, whereupon the percent inhibitory effect was calculated.
Der durch die Prüfverbindung auf die histaminstimulierte Magensäuresekretion der chronische Magenfisteln tragenden Hunde ausgeübte inhibitorische Effekt ist in Tabelle 2 dargestellt. Die aus der Dosis-Hemmungs-Kurve der Prüfverbindungen errechneten ID&j-Werte betragen 59,9 Mikrogramm pro Kilogramm für die Verbindung 19 sowie 112,2 Mikrogramm pro kg für Omeprazol, woraus hervorgeht, daß die Verbindung 19 zweimal wirksamer als Omeprazol war. Die Verbindung 19 ist in Tabelle 1 des Versuches 1 sowie im weiter unten folgenden Ausführungsbeispiel 33 dargestellt.The inhibitory effect exerted by the test compound on the histamine-stimulated gastric acid secretion of chronic gastric fistula bearing dogs is shown in Table 2. The ID & j values calculated from the dose-inhibition curve of the test compounds are 59.9 micrograms per kilogram for Compound 19 and 112.2 micrograms per kilogram for omeprazole, indicating that Compound 19 was two times more potent than omeprazole. The compound 19 is shown in Table 1 of Experiment 1 and in Example 33 below.
Prozentuale Hemmung der SäureabgabePercent inhibition of acid release
pg/kg Vorbindung 19 Omeprnzolpg / kg pre-bound 19 ohmprnol
Die Ergebnisse der drei oben dargestellten pharmakologischen Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtliche inhibitorische Wirkung auf H+-K+-ATPase ausübt. Unter diesen Verbindungen weist die erfindungsgemäße Verbindung 19 unerwarteterweise eine stärkere Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion auf, als dies vergleichsweise bei Omeprazol der Fall ist, welches an sich unter den Verbindungen mit Benzimidazol-Typ-Aufbau eine starke Hemmung der Magensäuresekretion bewirkt.The results of the three pharmacological experiments presented above show that the compound according to the invention has a considerable inhibitory effect on H + -K + -ATPase. Among these compounds, compound 19 of the invention unexpectedly has a stronger gastric acid secretion inhibitory effect than is comparatively in omeprazole, which per se causes a strong inhibition of gastric acid secretion among the benzimidazole-type compounds.
Darüber hinaus ist zu vermerken, daß die erfindungsgemäße Verbindung unerwarteterweise eine raschere Wiedereinstellung der Magensäuresekretion als Omeprazol hervorruft.In addition, it should be noted that the compound of the present invention unexpectedly causes a more rapid re-establishment of gastric acid secretion than omeprazole.
Gegenwärtig wird davon ausgegangen, daß das H+-K+-ATPase-hemmende Mittel eine stärkere inhibitorische Wirkung auf die Magensäuresekretion als eine H2-BU eker-Verbindung aufweist und daher in Zukunft die Möglichkeit hat, das erste Anti-Ulkus-Mittel der Wahl zu werden.At present, it is believed that the H + -K + -ATPase inhibitory agent has a stronger gastric acid secretion inhibitory effect than an H2-BU eker compound, and thus has the potential to become the first anti-ulcer agent of choice in the future to become.
Wenn allerdings auch eine stärkere Hemmwirkung gegen Magensäuresekretion wünschenswert ist. co ist doch andererseits eine zu lange anhaltende Hemmung der Magensäuresekretion bei einem Anti-Ulkus-Mittel nirtit vorteilhaft. Letztere führt beispielsweise zu einer Proliferation von enterochromaffin-ähnlichen Zellen (ECL-Zellen) sowie zu einer durch Hypergastrinämie hervorgerufenen Karzinoid-Bildung laut Darstellung in „Digestion", Band 35, I.Lieferung, Seite 42 bis 55 (1986); weiterhin zu einer Zunahme der bakteriellen Magenflora sowie einer endogenen Produktion vcv. N-Nitro-Verbindungen laut Darstellung in „Brit.Med. J.", Band 289, Seite 717 (1984); wie auch zu Schwierigkeiten bei der Festlegung des geeigneten Dosierungsregimes.If, however, a stronger inhibitory effect on gastric acid secretion is desirable. co, on the other hand, too long a lasting inhibition of gastric acid secretion in an anti-ulcer agent nirtit advantageous. The latter, for example, leads to a proliferation of enterochromaffin-like cells (ECL cells) as well as to a carcinoid formation induced by hypergastrinemia as described in "Digestion", Volume 35, I.Delivery, pages 42 to 55 (1986); Increase of the bacterial gastric flora as well as an endogenous production of vcv. N-nitro compounds as described in "Brit.Med.J.", volume 289, page 717 (1984); as well as difficulties in determining the appropriate dosage regimen.
Am meisten zu bevorzugen ist daher ein H+-K+-ATPase-hemmendes Mittel, welches in herausragendem Maße auf die Wiederaufnahme der Magensäuresekretion wirkt.Most preferable, therefore, is an H + -K + ATPase-inhibiting agent, which has an excellent effect on the resumption of gastric acid secretion.
Hinsichtlich der Verbindung 19 (Ausführungsbeispiel 33) ist kein toxikologischer Einfluß beobachtet wo-den, hierbei handelt es sich um eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, welche eine Woche lang an Beagle-Hunde in einer Menge von 10mg/kg pro Tag oral verabreicht sowie ebonfalls eine Woche lang mit 50mg/kg pro Tag oral an Ratten verabreicht wurde.With respect to Compound 19 (Embodiment 33), no toxicological influence is observed where it is a representative compound of the present invention orally administered to Beagle dogs in an amount of 10 mg / kg per day for one week and, if necessary, for one week was administered orally to rats at 50mg / kg per day.
Mithin zeigt die Verbindung 19, als repräsentatives Beispiel der vorliegenden Erfindung, einen beträchtlichen inhibitorischen Effekt auf die Aktivität von H+-K+-ATPase, verbunden mit der wünschenswerten Eigenschaft einer ausgezeichneten Wiederherstellung der Magensäuresekretion.Thus, compound 19, as a representative example of the present invention, exhibits a significant inhibitory effect on the activity of H + -K + ATPase, coupled with the desirable property of excellent recovery of gastric acid secretion.
Die Verbindung 19, als Stellvertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird dahor als wirksam zur Behandlung oderCompound 19, as a proxy of the compounds of the invention, is considered to be effective for the treatment or
Verhütung von peptischen Geschwüren (Magengeschwüren und Duodenalgoschwüren) bei Thron einschließlich dom Menschen angesehen,Contraception of peptic ulcers (gastric ulcers and duodenal ulcers) viewed at throne including dom humans,
Die orfindungsgemäßo Vorbindung wird zur Thorapio oder Verhütung von poptischon Gnschwüron entwodor oral als Pulvor, Granulat, Kapsol oder Sirup oder parenteral ils eino Injektion odor auch als äußorlich anzuwendendes Präparat oder in Tropfenform oder auch als Suppositorium verabreicht. Obwohl die Dosis in Abhängigkeit von don Symptomen, dem Alter und der Art des Geschwürs bzw. der Geschwüre beträchtlich variiert, so kann sio etwa 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 50mg/kg oder besser noch 0,1 bis 10mg/kg pro Tag botragon und kann als Einzelgabo oder in geteilton Dosen beispielsweise 2- bis 4mal täglich verabreicht worden.The orvorungsgemäßo Vorbindung is administered for Thorapio or contraception of popunton Gnschwüron Entwodor orally as Pulvor, granules, capsule or syrup or parenteral ils eino injection odor also as an externally applied preparation or in drop form or as a suppository. Although the dose varies considerably depending on the symptoms, the age and type of the ulcer (s), it may be about 0.01 to 200 mg / kg, preferably 0.05 to 50 mg / kg or better still 0.1 up to 10mg / kg per day botragon and may be administered as a single or divided dose, for example, 2 to 4 times a day.
Das Medikament kann unter Anwendung herkömmlicher Formuliorungsvorfahron zu pharmazeutischen Darroichungsformon verarbeitet werdon. So kann spezioll ein festes Medikament für die orale Verabreichung durch Mischen eines Wirkstoffes mit Füllmittel sowie erforderlichenfalls Bindemittel, Zerfaüshilfsstoff, Schmälzmittel, Färbemittel, Korrigons odor dergleichen hergestellt werden, worauf das so gewonnene Gemisch zu Tabletten, ummantelten Tabletten, Granulat, Pulvor oder Kapseln verarbeitet werdon kann.The drug can be processed to pharmaceutical dosage form using conventional formulating ancestor. Specifically, a solid medicament for oral administration can be prepared by mixing an active ingredient with filler and, if necessary, binder, excipient, lubricant, colorants, corrigents or the like, and then processing the resulting mixture into tablets, coated tablets, granules, powders or capsules can.
Beispiolo für Füllstoffe sind Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose Sorbitol, kristallino Celluloso und Siliciumdioxid, während sich als Bindemittel Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Mothylcollulose, Akaziongummi, Tragantgummi, Gelatine, schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon eignen. Beispiele für oinon Zerfallshilfsstoff sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriurnhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin, während sich als Schmäl/rnittel Magnesiumstoarat, Talkum, Polyethylenglycol, Kiesalordo und gehärtete Pflanzenöle eignen. Bei dem Färbemittel kann es sich um irgendein für den Einsatz in Verbindung mit Medikamenten zugelassenes Mittel handeln. Beispiele für geschmacksverbessernde Mittel sind Kakaopulver, Minzenkraut, Aromapulver, Minzenöl, Borneol und pulverisierte Zimtrinde. Selbstverständlich können diese Tabletten und Granulate erforderlichenfalls mit Zucker, Gelatine oder dergleichen ummantelt werden.Beispiolo for fillers are lactose, corn starch, sucrose, glucose sorbitol, crystalline cellulosic and silica, while suitable as binders polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, Mothylcollulose, Akaziongummi, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and polyvinylpyrrolidone. Examples of oinone disintegrating agent are starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin and pectin, while magnesium stoarate, talc, polyethylene glycol, kieselordo and hydrogenated vegetable oils are suitable as lubricants. The colorant may be any agent approved for use in conjunction with medicaments. Examples of flavor improving agents are cocoa powder, mint herb, aroma powder, mint oil, borneol and powdered cinnamon bark. Of course, these tablets and granules may, if necessary, be coated with sugar, gelatin or the like.
Das Injoktionspräparat kann hergestellt werden, indem ein Wirkstoff mit einem pH-einstollenden Mittel, Puffer, Stabilisator, Lösungshilfsmittel oder dergleichen vermischt und das so gewonnene Gemisch nach einem üblichen Verfahren zur Gewinnung einer Injektionsflüssigkeit für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung behandelt wird.The inoculum preparation can be prepared by mixing an active ingredient with a pH adjusting agent, buffer, stabilizer, dissolution assistant or the like, and treating the thus obtained mixture by a conventional subcutaneous, intramuscular or intravenous injection-type injection liquid.
HerstellungsprozeßManufacturing process
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach verschiedenen Prozessen hergestellt werden, von denen im folgenden repräsentative Beispiele beschrieben werden.The compound of the invention can be prepared by various processes, of which representative examples are described below.
Herstellungsprozeß AManufacturing process A
R1 R 1
worin R1, R1 und X den obigen Definitionen entsprechenwherein R 1 , R 1 and X are as defined above
Z 0-(CH2)m-Z Z 0- (CH2)m-Z
Y-OE.Y-OE.
worin m, Z, J und K obigen Definitionen entsprechen und Y für ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxy-Gruppe stehtwherein m, Z, J and K are as defined above and Y is a halogen atom or a sulphonyloxy group
-ö--OE-
0-(0H2)m-Z0- (0H 2 ) m -Z
011^1J-8 (P) 011 ^ 1 J- 8 (P)
Oxidationoxidation
J 0-(0H2)m-ZJ 0- (0H 2 ) m -Z
Das heißt, oine du ch die allgemeine Formel (II) repräsentierte Verbindung wird mit einem durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten Halogenid zur Reaktion gebracht, um eino durch die allgemeine Formel (I') repräsentierte Verbindung zu gewinnen, bei der es sich um eino erfindungsgomäße Ziolverbindung handelt.That is, a compound represented by the general formula (II) is reacted with a halide represented by the general formula (III) to obtain a compound represented by the general formula (I '), which is is a compound of the invention.
Beispiele für das in bezug auf Y definierte Halogenatom umfassen Chlor, Brom und Iod, wohingegen Beispiele für die Sulfonyloxy-Gruppe Alkylsulfonyloxy-Gruppen wie etwa Methylsulfonyloxy· und Ethylsulfonyloxy-Gruppen sowie aromatische Sulfonyloxy-Gruppen wie etwa Benzensulfonyloxy- und Tosyloxy-Gruppen umfassen.Examples of the halogen atom defined with respect to Y include chlorine, bromine and iodine, while examples of the sulfonyloxy group include alkylsulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy groups, and aromatic sulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and tosyloxy groups.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Reinigungsmittels durchgeführt. Beispiele für das saure Reinigungsmittel sind Carbonate und Hydrocarbonate von Alkalimetallen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Alkalihydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie organische Amine wie etwa Pyridin und Triethylamin. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel sind Alkohole wie etwa Methyl- und Ethylalkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Mischungen dieser Stoffe mit Wasser.The above reaction is preferably carried out in the presence of an acidic detergent. Examples of the acidic detergent are carbonates and hydrocarbonates of alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate; Alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic amines such as pyridine and triethylamine. Examples of the solvent to be used in the reaction are alcohols such as methyl and ethyl alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and mixtures of these with water.
Die Reaktionstemperatur kann von -40°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen, vorzugsweise liegt sieThe reaction temperature may range from -40 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably it is
bei etwa 0 bis 6O0C.at about 0 to 6O 0 C.
Die gewonnene Verbindung (I') kann ohne weiteres in ihr Sulfinyl-Derivat (I") oxidiert werden, welches eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung entsprechend einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, in welcher η für 1 steht.The obtained compound (I ') can be easily oxidized to its sulfinyl derivative (I "), which is an objective compound of the present invention corresponding to a compound of the general formula (I) in which η is 1.
Diese Oxidation kann nach einem üblichen Prozeß durch Einsatz eines Oxidierungsmittels wie etwa Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesäure, Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit vorgenommen werden. Das bei der Oxidation zu verwendende Lösungsmittel wird im allgemeinen unter Dichlormethan, Chloroform, Benzen, Toluen, Methanol, Ethanol und dergleichen ausgewählt. Die Oxidationstemperatur kann von -7O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen und beträgt vorzugsweise -6O0C bis 25'C.This oxidation can be carried out by a usual process by using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, sodium hypochlorite or sodium hypobromite. The solvent to be used in the oxidation is generally selected from dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, methanol, ethanol and the like. The oxidation temperature may range from -7O 0 C to the boiling point of the solvent used is preferably from 0 C to -6O 25'C.
Des weiteren kann ein Sulfon-Derivat, bei dem es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt und welches einer Verbindung der Formel (I) entspricht, bei der η für 2 steht, beispielsweise nach dem folgenden Prozeß hergestellt werden:Further, a sulfone derivative which is an object compound of the present invention and which corresponds to a compound of the formula (I) wherein η is 2, for example, can be prepared by the following process:
OH,OH,
Oxidationoxidation
o-(CH2)m-zo- (CH 2 ) m -z
— K- K
Wobei R1, R2, X, J, m und Z den obigen Definitionen entsprechen. Hierbei wird der durch die allgemeine Formel (I') dargestellte Thioether-Abkömmling, bei dem es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, zu seinem durch die allgemeine Formol (C") repräsentierten Sulfon-Derivat oxidiert, bei dom es sich um eine weitere Zielverbindung dor vorliegenden Erfindung handelt.Wherein R 1 , R 2 , X, J, m and Z are as defined above. Here, the thioether derivative represented by the general formula (I '), which is an objective compound of the present invention, is oxidized to its sulfone derivative represented by the general formol (C "), which is a another target compound of the present invention.
Genauer gesagt, kann der Sulfon-Abkömmling (Γ"), boi dom es sich um eine Ziolverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, hergestellt werden durch Auflösen der Verbindung (P) in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt wird unter aromatischen Kohlenwasserstoffen wie etwa Bonzen, Toluen und Xylen; halogenieren Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichiormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; Wasser; Alkoholen wie etwa Methanol und Ethanol; Ethylacotat; Aceton; Essigsäure und dergleichen zwecks Gewinnung einer Lösung, Zusetzen einer mindestens doppelten äquivalenten Menge an Oxidationsmitteln wie etwa Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chloroperbenzoesa'ure, Natriumhypochlorid, Natrium-m-Periodat und dergleichen zur Lösung unter Kühlung mit Eises odor bei Raumtemperatur sowie durch Reagieren der Verbindung (I') mit dem oxidierenden Mittel.More specifically, the sulfone derivative (Γ ") which is a ziol compound of the present invention can be prepared by dissolving the compound (P) in a solvent which is selected from aromatic hydrocarbons such as bonzes, toluene and the like Xylenes; halogenating hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; water; alcohols such as methanol and ethanol; ethylacotate; acetone; acetic acid and the like to obtain a solution; adding at least twice equivalent amount of oxidizing agents such as hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid 'acid, sodium hypochlorite, sodium m-periodate and the like to the solution under cooling with ice or at room temperature and by reacting the compound (I') with the oxidizing agent.
Alternativ hierzu kann das Sulfon-Dorivat (I"') hergestellt werden durch Auflösen des vermittels obigen Verfahrens gewonnenen Sulfoxid-Dorivativs (I") in einem Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Zusetzen eines Oxidationsmittels wie etwa m-Chloroperbenzoesäure zur gowonnenon Lösung sowie Reagieren des Sulfoxid-Derivats (I") mit dem Oxidationsmittel.Alternatively, the sulfone dorivate (I "') can be prepared by dissolving the sulfoxide dorivative (I") obtained by the above method in a solvent such as chloroform, adding an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid to the gononnenone solution, and reacting the sulfoxide -Derivats (I ") with the oxidizing agent.
Herstellungsprozeß BManufacturing process B
»1 J»1 year
K (I·)K (I ·)
OH,OH,
0-(0H2)m-Z0- (0H 2 ) m -Z
K (I»)K (I »)
wobei R1, R2, X, m, J, K und Z den obigen Definitionen entsprechen und Hai für ein Halogenatom steht.wherein R 1 , R 2 , X, m, J, K and Z are as defined above, and Hal is a halogen atom.
Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Zielverbindung kann durch Reagieren eines durch die allgemeine Formel (IV) repräsentierten Halogenids mit einem durch die allgemeine Formel Z-H (V) repräsentierten Alkohol, Thiol oder Amin hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Reinigungsmittels vorgenommen. Beispiele für das saure Reinigungsmittel umfassen Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen wie etwa Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Alkalihydroxide wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie Triethylamin. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel umfassen Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzen-Homologe wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid. Die Reaktion kann entweder unter Kühlung mittels Eis oder bei einer den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels nicht übersteigenden Temperatur vorgenommen werden.That is, an object compound represented by the general formula (I) can be prepared by reacting a halide represented by the general formula (IV) with an alcohol, thiol or amine represented by the general formula Z-H (V). This reaction is preferably carried out in the presence of an acidic cleaning agent. Examples of the acidic detergent include carbonates and bicarbonates of alkali metals such as potassium carbonate and sodium carbonate; Alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and triethylamine. Examples of the solvent to be used in the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Benzene homologs such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; Dimethylsulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. The reaction can be carried out either under cooling by ice or at a temperature not exceeding the boiling point of the solvent used.
Die gewonnene Verbindung (I'), bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt, kann in einer ähnlichen Weise in ihr durch die allgemeine Formel (I") dargestelltes Sulfinyl-Derivat oxidiert werden, wie dies weiter oben im Herstellungsprozeß A beschrieben wurde.The obtained compound (I '), which is an object compound of the present invention, can be oxidized in a similar manner in its sulfinyl derivative represented by the general formula (I ") as described above in the preparation process A. has been.
Herstellungsprozeß CManufacturing process C
Eine durch die allgemeine Formel (I) repräsentierte Verbindung, in welcher X einer durch die Formel -N- dargestellten GruppeA compound represented by the general formula (I) in which X represents a group represented by the formula -N-
R3 R 3
entsprichtiwobei R3 unter den oben definierten entsprechenden Gruppen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms ausgewählt wurde), kann mit dem nachstehenden Prozeß hergestellt werden:where R 3 has been selected from the corresponding groups defined above except for one hydrogen atom) can be prepared by the following process:
(VI)(VI)
R3HaIR 3 shark
(VII)(VII)
wobei R1, R2, η, J, K, m und Z den obigen Definitionen entsprechen; Hai steht für ein Halogenatom, und R3 wird unter jenen Gruppen- mit Ausnahme des Wasserstoffatoms- a jsgewählt, wie sie für R3 in bezug auf Formel (I) definiert wurden, d. h. unter einer niederen Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder niederen Alkoxycarbonyl-Gruppe.wherein R 1 , R 2 , η, J, K, m and Z are as defined above; Hal represents a halogen atom, and R 3 is selected from those other than the hydrogen atom as defined for R 3 with respect to formula (I), that is, lower alkyl, phenyl, benzyl, or the like lower alkoxycarbonyl group.
Das heißt, eine durch die allgemeine Formel (I"") dargestellte Verbindung, bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung hdndelt, kann durch Kondensieren einer durch die allgemeine Formel (Vl) dargestellten Verbindung mit einem durch die allgemeine Formel (VII) repräsentierten Halogenid unter Anwendung eines üblichen Verfahrens hergestellt werden.That is, a compound represented by the general formula (I "") which is an objective compound of the present invention can be obtained by condensing a compound represented by the general formula (VI) with a compound represented by the general formula (VII) represented halide can be prepared using a conventional method.
Diese Kondensation wird in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels oder in einem gegenüber der Kondensation inerten und unter Benzen, Ethanol, Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid und dergleichen ausgewählten organischen Lösungsmittel entweder bei einer Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis oder bei mehrstündiger Erhitzung nach einem üblichen Verfahren durchgeführt. Die Kondensation kann durch Einsatz eines dehydrohalogenierenden Mittels vorangetrieben werden, welches unter anorganischen Salzen wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Ätznatron oder organischen Basen wie etwa Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin und Diethylanilin ausgewählt wird.This condensation is carried out in the absence of any solvent or in a condensation-inert organic solvent selected from benzene, ethanol, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide and the like either at room temperature or under cooling with ice or heating for several hours usual procedure carried out. The condensation can be promoted by use of a dehydrohalogenating agent selected from inorganic salts such as sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and caustic soda or organic bases such as triethylamine, pyridine, pyrimidine and diethylaniline.
Des weiteren kann der durch die allfimeine Formel (I"") repräsentierte Thioether-Abkömmling, bei dem η für Null steht und der durch Kondensieren einer durch die allgemeine Formel (Vl) repräsentierten Verbindung, in welcher η für Null steht, mit einem Halogenid (VII) hergestellt worden ist, nach dam gleichen Prozeß wie dem oben beschriebenen ohne weiteres in das entsprechende Sulfoxid- (n = 1) oder Sulfon-(n = 2) Derivat oxidiert werden.Further, the thioether derivative represented by the general formula (I "") in which η is zero and which is formed by condensing a compound represented by the general formula (VI) in which η is zero with a halide ( VII) has been prepared after dam same process as that described above readily oxidized into the corresponding sulfoxide (n = 1) or sulfone (n = 2) derivative.
Prozeß zur Herstellung von AusgangsstoffenProcess for the production of starting materials
Die durch die allgemein Formel (III) dargestellte und im Herstellungsprozeß A als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung kann beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden:The compound represented by the general formula (III) and to be used as the starting material in the preparation process A can be produced, for example, by the following method:
HalHal
'ti'(VIII) 'ti' (VIII)
(Stufe 1)(Step 1)
HO-(CH2Jn-Z (IX)HO- (CH 2 J n -Z (IX)
(Stufe 2)(Level 2)
CH3-C-O-CH2 "^ NCH 3 -CO-CH 2 "N
(Stufe 3)(Level 3)
O-(CH2)m-ZO- (CH 2 ) m -Z
HO-CH,HIGH,
(X)(X)
(XI)(XII)(XI) (XII)
(Schritt 4)(Step 4)
0-(0H2)m-Z0- (0H 2 ) m -Z
Y-GH2 Y-GH 2
(III),(III)
wobei m, Z, J, K und Y den obigen Definitionen entsprechen. (Schritt!)where m, Z, J, K and Y correspond to the above definitions. (Step!)
Ein 4-Halogenopyridinoxid-Derivat (VIII) (zum Beispiel 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-1-oxid) wird mit einem durch die allgemeine Formel (IX) repräsentierten Alkohol-Derivat in Anwesenheit einer Base zur Reaktion gebracht, um einen durch die allgemeine Formel (X) repräsentierten Alkoxy-Abkömmling zu erhalten.A 4-halopyridine oxide derivative (VIII) (for example, 4-chloro-2,3-dimethylpyridine-1-oxide) is reacted with an alcohol derivative represented by the general formula (IX) in the presence of a base to give a to obtain alkoxy derivative represented by the general formula (X).
Beispiele für die Base umfassen Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetalle wie etwa metallisches Natrium; Natriumalkoholate wie etwa Natriummethoxid und Alkalimetallhydroxide wie etwa Natriumhydroxid undExamples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Alkali metals such as metallic sodium; Sodium alcoholates such as sodium methoxide and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and
Kaliumhydroxid.Potassium hydroxide.
Diese Reaktion wird entweder in Abwesenheit eines jeglichen Lösungsmittels oder in einem unter Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzen-Homologen wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexameihylphosphortriamid und dergleichen ausgewählten Lösungsmittel bei einer zwischen Eiskühltemperatur und der Siedepunkttemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegendenThis reaction is carried out either in the absence of any solvent or in any of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Benzene homologs such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; Hexameihylphosphortriamid and the like selected solvents at a lying between the ice-cooling temperature and the boiling point of the solvent used
Temperatur durchgeführt. (Schritt 2)Temperature performed. (Step 2)
Das in Schritt 1 hergestellte Alkoxy-Derivat der allgemeinen Formel (X) wird in Essigsäureanhydrid auf eine Temperatur von etwa 60 bis 100°C erwärmt, um ein durch die allgemeine Formel (Xl) repräsentiertes Acetoxymethylpyridin-Derivat zuThe alkoxy derivative of the general formula (X) prepared in Step 1 is heated in acetic anhydride to a temperature of about 60 to 100 ° C to obtain an acetoxymethylpyridine derivative represented by the general formula (XI)
gewinnen. (Schritt 3)win. (Step 3)
Das in Schritt 2 hergestellte Acetoxymethylpyridin-Derivat (Xl) wird in das durch die allgemeine Formel (XII) repräsentierteThe acetoxymethylpyridine derivative (XI) prepared in Step 2 is represented by that represented by the general formula (XII)
entsprechende 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat hydrolysiert.hydrolyzed corresponding 2-hydroxymethylpyridine derivative.
Diese Hydrolyso wird generell unter alkalischen Bedingungen vorgenommen.This hydrolysis is generally carried out under alkaline conditions.
(Schritt 4)(Step 4)
Das in Schritt 3 hergestellte 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat (XII) wird beispielsweise mit Einern Chlorierungsmittel wie etwa Thionylchlorid zu einem durch die allgemeine Formel (III) repräsentierten 2-Halogenometnylpyridin-Derivat halogeniert. Bei dieser Halogenierung wird beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet. Des weiteren wird das 2-Hydroxymethylpyridin-Derivat (XII) mit einem aktiven Sulfonylchlorid wie etwa Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, um ein durch die allgemeine Formel (III) dargestelltes Sulfonyloxy-Derivat zu gewinnen. In dieser Reaktion wird als Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Benzen verwendet.The 2-hydroxymethylpyridine derivative (XII) prepared in Step 3 is halogenated with, for example, a chlorinating agent such as thionyl chloride to give a 2-halometylpyridine derivative represented by the general formula (III). In this halogenation, for example, chloroform or dichloromethane is used as the solvent. Further, the 2-hydroxymethylpyridine derivative (XII) is reacted with an active sulfonyl chloride such as methanesulfonyl chloride to obtain a sulfonyloxy derivative represented by the general formula (III). In this reaction, for example, chloroform, dichloromethane, ether, tetrahydrofuran, pyridine or benzene is used as the solvent.
Alternativ hierzu kann die im obigen Prozeß zu verwendende und durch die allgemeine Formel (X) repräsentierte VerbindungAlternatively, the compound to be used in the above process and represented by the general formula (X) may be used
durch den folgenden Prozeß hergestellt werden:be prepared by the following process:
Haishark
(VIII)(VIII)
(Schritt 1)(Step 1)
(XIII)(XIII)
0-(0H2)m-0H K0- (0H 2 ) m -0H K
(XIV)(XIV)
(Schritt 2)(Step 2)
0-(CH2)m-0H0- (CH 2 ) m -0H
'Stufe 3)'Level 3)
(Stufe 4)(Level 4)
(Stufe 5)(Level 5)
(XV)(XV)
(XVI)(XVI)
H - Z (V)H - Z (V)
O-(CH2)m-ZO- (CH 2 ) m -Z
(X\ -χ(X \ -χ
0-(CH2)m-Z0- (CH 2 ) m -Z
(X)(X)
(Schritt 1)(Step 1)
Eine durch >1ie allgemeine Formel (VIII) dargestellte! Verbindung, in welcher Hai für ein Halogenatom wie etwa ein Chloratom steht, wird nach einer üblichen Vorgehensweise mit einer durch die allgemeine Formel (XIII) repräsentierten Verbindung kondensiert, um eine durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierte Verbindung zu gewinnen.One represented by the general formula (VIII)! A compound in which Hal represents a halogen atom such as a chlorine atom is condensed in a conventional manner with a compound represented by the general formula (XIII) to obtain a compound represented by the general formula (XIV).
Diese Kondensation wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base vorgenommen, die unter Alkalimetallhydriden wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallen wie etwa metallischem Natrium; Alkalimetallhydroxiden wie etwa Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und dergleichen ausgewählt wird.This condensation is preferably carried out in the presence of a base selected from alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; Alkali metals such as metallic sodium; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and the like.
Die Kondensation wird entweder in Abwesenheit jedweden Lösungsmittels oder in einem unter Ethern wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketonen wie etwa Aceton und Methylethylketon; Benzenhomologen wie etwa Benzen, Toluen und Xylen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; Hexamethylphosphortriamid und dergleichen ausgewählten Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die zweckmäßigerweise aus einem Bereich ausgewählt wird, der von Kühltemperaturen unter Einsatz von Eis bis zum Siedepunu des verwendeten Lösungsmittels reicht.The condensation is carried out either in the absence of any solvent or in any of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Benzene homologues such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; Hexamethylphosphortriamid and the like selected solvent is carried out at a temperature which is suitably selected from a range ranging from cooling temperatures using ice to Siedepun u of the solvent used.
.(Schritt 2).(Step 2)
Das gewonnene Alkoxy-Deriv»it (XlV) wird zur Verbindung (XV) reduziert. Genauer gesagt, das Alkoxy-Derivat (XIV) wird in Anwesenheiteines 10%igen Pai'adium/Kohlenstoff-Katalysators in einem Essigsäureanhydrid/Essigsäure-Gemisch hydriert, um das Reduktionsprodukt (XV) zu erbringen.The recovered alkoxy derivative it (XIV) is reduced to compound (XV). More specifically, the alkoxy derivative (XIV) is hydrogenated in the presence of a 10% palladium / carbon catalyst in an acetic anhydride / acetic acid mixture to afford the reduction product (XV).
(Schritt 3)(Step 3)
Die gewonnene Verbindung (XV) wird mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Thionylchlorid halogeniert, um ein 2-Halogenoethyl-Derivat zu gewinnen, welches durch die allgemeine Formel (XVI) repräsentiert wird. Bei dieser HalogenierungThe obtained compound (XV) is halogenated with a chlorinating agent such as thionyl chloride to obtain a 2-haloethyl derivative represented by the general formula (XVI). In this halogenation
werden beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.For example, chloroform or dichloromethane are used as the solvent.
(Scnritt 4)(Scnritt 4)
Die gewonnene Verbindung !XV,') wird mit einem durch die allgemeine Formel (V) repräsentierten Alkohol, Thiol oder Amin zur Reaktion gebracht, um eine durch die allgemeine Formel (XVII) dargestellte Verbindung zu erbringen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwosenhe t eines sauren Reinigungsmittels wie in der Reaktion des Herstellungsverfahrens B vorgenommen.The obtained compound XV, ') is reacted with an alcohol, thiol or amine represented by the general formula (V) to give a compound represented by the general formula (XVII). This reaction is preferably carried out in the presence of an acidic cleaning agent as in the reaction of the manufacturing process B.
(Schritt 5)(Step 5)
Die gewonnene Verbindung (XVII) wird mit einom Oxidationsmittel wie etwa Wasserstoffperoxid, Poressigsäure oder m-Chloroperbenzoesäure oxidiert, um das entsprechende N-Oxid-Derivat zu gewinnen.The obtained compound (XVII) is oxidized with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, poroacetic acid or m-chloroperbenzoic acid to recover the corresponding N-oxide derivative.
Alternativ hierzu kann die im HersteliungsprozelJ A als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach dem folgenden Prozeß hergestellt werden:Alternatively, the compound of the general formula (III) to be used as a starting material in the preparation process A may be prepared by the following process:
O-(CH2)m-Z KO- (CH 2 ) m -ZK
HO-OH2 HO-OH 2
HaI-OH2'HaI-OH 2 '
(XII)(XII)
(IXI)1 (IXI) 1
wobei Hai einem Halogenatom entspricht und wobei Z und m den weiter oben gegebenen Definitionen entsprechen.wherein Hal corresponds to a halogen atom and wherein Z and m correspond to the definitions given above.
Eine durch die allgemeine Formel (XII) repräsentierte Verbindung wird beispielsweise mit einem Chlorierungsmittel wie etwaA compound represented by the general formula (XII) is exemplified by a chlorinating agent such as
Thionylchlorid bei einer Temperatur zwischen O0C und Raumtemperatur halogeniert, um ein durch die allgemeine Formel (III) repräsentiertes Halogenomethylpyridin-Derivat zu gewinnen.Thionyl chloride halogenated at a temperature between 0 0 C and room temperature to obtain a represented by the general formula (III) halomethylpyridine derivative.
Bei dieser Halogenierung werden beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet.In this halogenation, for example, chloroform or dichloromethane are used as the solvent.
Die im Herstellungsprozeß B als ein Ausgangsstoff zu verwundende Verbindung (IV) kann beispielsweise durch den folgenden Prozeß hergestellt werden:The compound (IV) to be grown as a starting material in the production process B can be produced, for example, by the following process:
(XIV)(XIV)
(Stufe 1)(Step 1)
IlIl
CH3-C-O-CH2 CH 3 -CO-CH 2
(Stufe 2)(Level 2)
2 Jn-O-CCH3 2 J n -O-CCH 3
(XVIII)(XVIII)
(Stufe 3)(Level 3)
HO-CrIHO-Crl
0-(CH2)m-0H K0- (CH 2 ) m -0H K
(XIX)(XIX)
HaI-CHHal-CH
(Stufe 4)(Level 4)
0-(CH2)m-Hal0- (CH 2 ) m -Hal
(XX)(XX)
(II)(II)
D 0-(CH2)m-HalD 0- (CH 2 ) m -Hal
\3~κ \ 3 ~ κ
wobei Hai einem Halogenatom entspricht und dio anderen Werte den obigen Definitionen entsprechen.where Hal corresponds to a halogen atom and the other values correspond to the above definitions.
(Schritt 1)(Step 1)
Eine durch die allgemeine Formel (XIV) repräsentierte Verbindung wird nach einer üblichen Vorgehensweise in das entsprechende Acetylat (XVIII) umgewandelt, in dieser Reaktion wird beispielsweise Essigsäureanhydrid oder AcetylchloridA compound represented by the general formula (XIV) is converted to the corresponding acetylate (XVIII) in a conventional manner, in this reaction, for example, acetic anhydride or acetyl chloride
verwendet. (Schritt 2)used. (Step 2)
Das gewonnene Acetylat wird in Anwesenheit einer Säure oder einer Base hydrolysiort, um das entsprechende Diol-Derivat (XIX)The recovered acetylate is hydrolysed in the presence of an acid or base to give the corresponding diol derivative (XIX).
zu gewinnen.to win.
(Schritt 3)(Step 3)
allgemeine Formol (XX) repräsentiertes Dihalogonid zu gewinnen. Bei diosor Hulogoniorung wird beispielsweise Chloroformoder Mothylonchloritl als Lösungsmittel oingosotzt.to obtain generalized formol (XX) dihalogonide. For example, in the case of diosorous hulogony reduction, chloroform or Mothylonchloritl is used as a solvent.
(Schritt A) (Step A)
gebracht, um ein durch dio allgomoino Formol (IV) ropra'sonticrtos Sulfid-Dorivat zu gewinnen.brought to win a by dio allgomoino Formol (IV) ropra'sonticrtos sulfide dorivat.
umfassen Alkohole wio etwa Ethanol und Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowio(loron Gomischo mit Wasser. Dio Rouktionstomporatur kann von O0C bis zur Siodopunkttomporatur des" verwendetenwio include alcohols such as ethanol and methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide sowio (loron Gomischo with water. Dio Rouktionstomporatur may used from 0 ° C up to the Siodopunkttomporatur "
folgenden Prozeß hergestellt werden:following process are produced:
OH2 OH 2
Halogenierunghalogenation
J O-(CH2)m-HalJ O- (CH 2 ) m -hal
OH2 ~OH 2 ~
wobei Hai einem Halogenatom entspricht und die anderen Werte den obigen Definitionen entsprechen. Das heißt, die Verbindung (IV) kann durch Halogenieren der Verbindung (I'"") gewonnen werden, bei der es sich um eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung handelt und die entsprechend einer üblichen Vorgehensweise durch das Herstellungsverfahren A erzeugt wird. Genauer gesagt, eino durch die allgemeine Formel (I" "') repräsentierte Verbindung wird mit beispielsweise einom Chlorierungsmittel wie etwa Thionylchlorid halogeniert, um ein durch die allgemeine Formel (IV) dargestelltes Halogenid zu gewinnen. Bei dieser Halogenierung wird als Lösungsmittel vorzugsweise Chloroform oder Dichlormethan verwendet, und die Reaktionstomperatur reicht vorzugsweise von Raumtemperatur bis zu 8O0C.wherein Hal corresponds to a halogen atom and the other values correspond to the above definitions. That is, the compound (IV) can be obtained by halogenating the compound (I "") which is an object compound of the present invention and which is produced according to a usual procedure by the preparation process A. " More specifically, a compound represented by the general formula (I ""') is halogenated with, for example, a chlorinating agent such as thionyl chloride to obtain a halide represented by the general formula (IV). In this halogenation, chloroform or dichloromethane is preferably used as the solvent, and preferably the Reaktionstomperatur ranges from room temperature to 8O 0 C.
Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei nicht darauf hingewiesen zu werden braucht, daß die vorliegende Erfindung durch diese Ausführungsbeispiele nicht eingegrenzt wird. Die folgenden präparativen Ausführungsbeispiele beziohen sich auf die Herstellung von Rohmaterialien, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zielverbindungen zu verwenden sind.In the following, embodiments of the present invention will be described, not to mention that the present invention is not limited by these embodiments. The following preparative embodiments are directed to the preparation of raw materials to be used in the preparation of the subject compounds of the present invention.
OH,OH,
00H2CH2OOH,00H 2 CH 2 OOH,
OH,OH,
1,82g (79,13mMol) Na wurdenzu 50ml Benzyloxyethanol zugesetzt, um ein Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde 2 h lang bei 5O0C vorrührt. Dem resultierenden Gemisch wurden 5,0g (31,76mMol) 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid bei Raumtemperatur zugesetzt. Das so gowonnene Gemisch wurde 1,5h lang bei 11O0C verrührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und t ,,ι. iert, um die unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan an Kiesolgel adsorbiert. Das Kieselgel wurde mit 5 bis 30% Ethylacetat in Hexun behandelt, um Bonzyloxyethanol zu eluicren. Sodann wurdo das resultierende Kieselgel mit 5 bis 30% Methanol in Ethylacetat behandelt, um 7,15g des 4-(2-Benzyloxyothoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxids in Gestalt oinos Öls zu gewinnen.1.82 g (79.13 mmol) of Na was added to 50 ml of benzyloxyethanol to obtain a mixture. This mixture was for 2 hours at 5O 0 C vorrührt. To the resulting mixture was added 5.0 g (31.76 mmol) of 4-chloro-2,3-dimethylpyridine N-oxide at room temperature. The mixture thus obtained was stirred for 1.5 hours at 11O 0 C, cooled to room temperature and t ,, ι. to remove the insoluble substance. The filtrate was adsorbed on silica gel with dichloromethane. The silica gel was treated with 5 to 30% ethyl acetate in hexanes to elute bonacyloxyethanol. Then, the resulting silica gel was treated with 5 to 30% methanol in ethyl acetate to obtain 7.15 g of the 4- (2-benzyloxyothoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide in the form of oily oil.
1H-NMR (CDCI1) δ; 2,20 (s,3H), 2,47 (s, 3H), 3,8 ~ 4,0 (m, 2H), 4,1 ~ 4,25 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,03Hz, 1 H),7,33 (s, 5H), 8,12 (d, J = 7,03Hz, 1 H) 1 H-NMR (CDCl 1 ) δ; 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.8 ~ 4.0 (m, 2H), 4.1 ~ 4.25 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.65 (d, J = 7.03Hz, 1H), 7.33 (s, 5H), 8.12 (d, J = 7.03Hz, 1H)
0OH2OH2OOH2-0OH 2 OH 2 OOH 2 -
Ein Gemisch aus 6,5g 4-(2-Benzyloxyethoxy-2,3-dimethylpyridin-N-oxid und 56ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde lang bei 80 bis 9O0C verrührt und destilliert, um das Essigsäureanhydrid zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde mit einer wäßrigen Nati iumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Methylethylketon zu entfernen. Auf diese Weise wurden 7,0g 2-Acetoxymethyl-4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin gewonnen. Dieses Intermediärprodukt wurde in 90ml Ethanol aufgelöst, worauf 1,43g Natriumhydroxid zugesetzt wurden. Das gewonnene Gemisch wurde 1 h lang bei 40°C verrührt, und anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Methylethylketon extrahiert.A mixture of 6.5 g 4- (2-benzyloxyethoxy-2,3-dimethylpyridine-N-oxide and 56ml of acetic anhydride was stirred for one hour at 80 to 9O 0 C and distilled to remove the acetic anhydride. The obtained residue was purified with The extract was dried over magnesium sulfate and distilled to remove the methyl ethyl ketone to give 7.0 g of 2-acetoxymethyl-4- (2-benzyloxyethoxy) -3-. This intermediate was dissolved in 90 ml of ethanol, to which was added 1.43 g of sodium hydroxide, and the resulting mixture was stirred for one hour at 40 ° C., followed by addition of water.
Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, um 5,4g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-?· methylpyridin zu erbringen.The obtained extract was dried over magnesium sulfate to afford 5.4 g of 4- (2-benzyloxyethoxy) -2-hydroxymethyl-methylpyridine.
'H-NMR(CDCI3) δ; 2,06(s, 3H), 3,7 ~ 3,95(m, 2H),4,0 ~ 4,3 (m, 2H),4,6(s,4H), 6,70 (d, J = 6,7 Hz, 1 H),7,33 (s, 5H),8,27(d, J = 6,7 Hz, 1 H)'H-NMR (CDCI 3) δ; 2.06 (s, 3H), 3.7 ~ 3.95 (m, 2H), 4.0 ~ 4.3 (m, 2H), 4.6 (s, 4H), 6.70 (d, J = 6.7Hz, 1H), 7.33 (s, 5H), 8.27 (d, J = 6.7Hz, 1H)
00H2OH2OOH2'00H 2 OH 2 OOH 2 '
010H2 010H 2
5,3g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin wurden in 60ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erhalten. Der obigen Lösung wurde unter Kühlung mit Eis tropfenweise eine Lösung von 5,8gThionylchlorid in 40ml Chloroform zugesetzt. Das so gewonnene Gemirch wurde bei Raumtemperatur 7 h lang verrührt und unter verringertem Druck destilliert, urn einen Rückstand zu gewinnen. Dem Rückstand wurden 200ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wu de über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Chloroform zu beseitigen. Gewonnen wurden 6,3g der Titelverbindung.5.3 g of 4- (2-benzyloxyethoxy) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine was dissolved in 60 ml of chloroform to obtain a solution. To the above solution, under cooling with ice, was added dropwise a solution of 5.8 g of thionyl chloride in 40 ml of chloroform. The resulting mixture was stirred at room temperature for 7 hours and distilled under reduced pressure to give a residue. To the residue was added 200 ml of an aqueous 2N sodium carbonate solution. The mixture thus obtained was extracted with chloroform, and the extract was dried over magnesium sulfate and distilled to remove the chloroform. Were recovered 6.3 g of the title compound.
'H-NMR(CDCI3) δ; 2,27 (s, 3H),3,5 ~ 4,25 (m,4H),4,56(s, 2H),4,66 (s, 2H), 6,7 (d, J = 5,71 Hz, 1 H),7,30 (s, 5H),8,27 (d,J = 5,71 Hz, 1H)'H-NMR (CDCI 3) δ; 2.27 (s, 3H), 3.5~4.25 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.7 (d, J = 5, 71 Hz, 1 H), 7.30 (s, 5H), 8.27 (d, J = 5.71 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 1 2-[{4-(2-Benzyloxyolhoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]benzlmldazolEMBODIMENT 1 2 - [{4- (2-Benzyloxyol-hoxy) -3-methyl-pyrl-2-yl} -methyltholo] -benzimidazole
00H2OH2OOH2'00H 2 OH 2 OOH 2 '
Ein Gemisch aus 1,0g 2-Mercaptobenzimidazol, 2,0g 4-(2-Bonzyloxyethoxy)-2-chloromethyl-3-methylpyridin, 302mg Natriumhydroxid und 40ml Ethanol wurde untar Erwärmung auf 6O0C 1,5h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der so gewonnene Rückstand wurde einer Ki jsolgel-Säulenchromatographie unterzogen. Die Säule wurde mit 30 bis 60% Ethylacetat in η-Hexan behandelt, um 2,0g der Titelverbindung in Gestalt weißer Kristalle zu gewinnen.A mixture of 1.0 g of 2-mercaptobenzimidazole, 2.0 g of 4- (2-Bonzyloxyethoxy) -2-chloromethyl-3-methylpyridine, 302mg of sodium hydroxide and 40 ml of ethanol was stirred 1.5 hours long untar heating to 6O 0 C and under reduced pressure distilled to remove the ethanol. The residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography. The column was treated with 30 to 60% ethyl acetate in η-hexane to obtain 2.0 g of the title compound as white crystals.
'H-NMR(CDCI3) δ; 2,28 (s,3H),3,8 ~ 3,9(m, 2H),4,15~4,25 (m,2H),4,37 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,71 Hz, 1 H),'H-NMR (CDCI 3) δ; 2.28 (s, 3H), 3.8 ~ 3.9 (m, 2H), 4.15~4.25 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.71 Hz, 1H),
7,11 ~ 7,65 (m, 9H), 8,32 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)7.11 ~ 7.65 (m, 9H), 8.32 (d, J = 5.71 Hz, 1H)
Ausführungsbeisplel 2 2-[{4-(2>Benzyloxyathoxy)-3-methylpyridln-2-yl}methylsulfinyl]benzimldazolExample 2 2 - [{4- (2-Benzyloxy-ethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] benzimidazole
00HgOH2OOH2'00HgOH 2 OOH 2 '
rTNRTN
0,98g des oben hergestellten Thioethers wurden in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Der Lösung wurden portionsweise 521 mg m-Chloroperbenzoesäiire bei einer Temperatur von -30 bis -4O0C sowie anschließend 461 mg Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf O0C erwärmt, worauf 20 ml einer wäßrigen 1N Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßi igen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde aus einem Dichlormethan/Ether-Gemisch kristallisiert, um 0,78g der Titelverbindung in Gestalt eines Kristalls zu erbringen0.98 g of the above-prepared thioether was dissolved in 40 ml of dichloromethane to give a solution. To the solution were added portionwise 521 mg of m-Chloroperbenzoesäiire at a temperature of -30 to 0 -4o C and then added 461 mg of triethylamine. The mixture thus obtained was warmed to 0 ° C, whereupon 20 ml of a 1N aqueous sodium carbonate solution was added. The recovered mixture was stirred for 30 minutes and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated aqueous saline solution, dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane. The obtained residue was crystallized from a dichloromethane / ether mixture to give 0.78 g of the title compound in the form of a crystal
M+' (ermittelt nach FAB-Massenspektrometrie: das gleiche gilt auch im folgenden): 4221H-NMR (CDCI3) δ; 2,2 (s, 3H), 3,65 ~ 3,98 (m, 2 H), 4,04 ~ 4,28 (m, 2 H), 4,59 (s, 2 H),4,78 (s, 2H), 6,98 (d, J = 4,6Hz, 1 H),M + '(determined by FAB mass spectrometry: the same applies hereinafter): 422 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 2.2 (s, 3H), 3.65~3.98 (m, 2H), 4.04~4.28 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.98 (d, J = 4.6Hz, 1H),
7,05 ~ 7,8 (m, 9H), 8,22 (d, J = 4,6Hz, 1 H), 13,6 (bs, 1 H)7.05 ~ 7.8 (m, 9H), 8.22 (d, J = 4.6Hz, 1H), 13.6 (bs, 1H)
(Ausführungsbolsplel 3) 2-[{4-(2-Benzyloxyothoxy)-3-methylpyrldin-2-yl}mothylsuHlnyl]-5-methoxy-1H-bonzlmldazol(Embodiment 3) 2 - [{4- (2-Benzyloxyothoxy) -3-methylpyrldin-2-yl} -methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole
'OH2CJH2OOH,'OH 2 CJH 2 OOH,
1H-NMR(CDCI,)δ; 2,13(s,3H),3.78(s,3H),3,62-3,90(m,2H),4,1 ~4,3(m,2H),4,5(s,2H),4,7 (s,2H),6,75-7,12 (m, 3H), 7,23 (s, 5H), 7,48 (d, J = 9H:, 1 H), 8,14 (d, J = 7,9Hz, 1 H) 1 H-NMR (CDCl,) δ; 2.13 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.90 (m, 2H), 4.1 ~ 4.3 (m, 2H), 4.5 (s, 2H) , 4.7 (s, 2H), 6.75-7.12 (m, 3H), 7.23 (s, 5H), 7.48 (d, J = 9H :, 1H), 8.14 (d, J = 7.9Hz, 1H)
(Auslührungsbelspiel 4) 2-[{4-(2-Benzyloxyethoxy)-3-methylpyridln-2-yl)methylsulllnyl)-5-trllluoroniethyl-1H-bonzlmidazol(Outline 4) 2 - [{4- (2-Benzyloxyethoxy) -3-methylpyridyl-2-yl) methylsulfinyl} -5-trifluoroniethyl-1H-benzimidazole
0OH2OH2OOH2-0OH 2 OH 2 OOH 2 -
1H-NMR(CDCI3)δ; 2,18(s,3H),3,7- 3,92(m,2H),4,1 -4,34(m,2H),4,58(s, 2H),4,78 (s,2H),6,94(d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,32 (s, 5H), 7,59 (d, J = 8,97Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,79Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 2.18 (s, 3H), 3.7- 3.92 (m, 2H), 4.1-4.34 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.94 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 7.32 (s, 5H), 7.59 (d, J = 8.97Hz, 1H), 7.83 (i.e. , J = 8.79Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.71Hz, 1H)
(Ausführungsbeispiel 5) 2-[(4-(2-(2-Methoxyethoxy))ethoxy-3-methylpyrldln-2-yl)methylsullinyl]-5-trllluoromethyl-1H-benzlmldazol(Embodiment 5) 2 - [(4- (2- (2-Methoxyethoxy)) ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl) methylsulphinyl] -5-trllluoromethyl-1H-benzimidazole
0OH2OH2OOH2OH2OCh3 0OH 2 OH 2 OOH 2 OH 2 OCh 3
3 — CH.3 - CH.
1H-NMR (CDCI3) δ; 2,19 (s,3H), 3,38 (s, 3H), 3,4 - 4,3 (m, 8H), 4,78 (ABq, J = 13,6Hz, Δν = 12,5Hz, 2H),6,72 (d, J 5,62 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9Hz, 1 H), 8,02 (bs, 1 H), 8,26 (d, J = 5,62Hz, 1 H) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ; 2.19 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.4-4.3 (m, 8H), 4.78 (ABq, J = 13.6Hz, Δν = 12.5Hz, 2H ), 6.72 (d, J 5.62Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 5.62Hz, 1H)
0,45g 2-[(4-(2-(2-Methoxyethoxy))ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]benzimidazol wurdon in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden portionsweise 0,22g m-Chloroporbenzoesäure bei -40°C zugesetzt, worauf 0,16g Triethylamin hinzugefügt wurden. Das so gowonncno Gemisch wurde auf O0C erwärmt, worauf 20ml einer wäßrigen 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das so gowonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der E> trakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurdon 12,1 ml einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stundo lang verrührt, worauf absolutes Ethanol zugesetzt wurde. Das gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde aus einem Ethanol/Ether-Gemisch kristallisiert, um 0,42g des Titel-Natriumsalzes zu gewinnen.0.45 g of 2 - [(4- (2- (2-methoxyethoxy)) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl} methylthio] benzimidazole was dissolved in 40 ml of dichloromethane to yield a solution m-chloroporbenzoic acid was added at -40 ° C, to which was added 0.16 g of triethylamine, and the resulting mixture was warmed to 0 ° C, to which was added 20 ml of a 1N sodium hydrogencarbonate aqueous solution, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and The extract was dried over magnesium sulphate and distilled to remove the dichloromethane, to which was added 12.1 ml of an aqueous 0.1 N sodium hydroxide solution, and the resulting mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the resulting residue was crystallized from an ethanol / ether mixture to give 0.42g of the title sodium salt.
1H-NMR (DMGO-de) δ; 2,16 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,3 ~ 3,9 (m, 6H), 4,0~ 4,14 (m, 2H), 4,55 (ABq, J = 13,18Hz, Δ^= 13,55Hz, 2 H), 6,8 ~ 6,9 (m, 3H), 7,4 ~ 7,5 (dd, J = 6,15Hz, 3,08 Hz, 2 H), 8,28 (d, J - 5,27 Hz, 1 H) 1 H-NMR (DMGO-de) δ; 2.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 ~ 3.9 (m, 6H), 4.0~4.14 (m, 2H), 4.55 (ABq, J = 13.18Hz, Δ ^ = 13.55Hz, 2H), 6.8 ~ 6.9 (m, 3H), 7.4 ~ 7.5 (dd, J = 6.15Hz, 3.08Hz , 2H), 8.28 (d, J - 5.27 Hz, 1H)
(Ausführungsbeispiel 7)(Embodiment 7)
CH,CH,
CH-OCH-O
S — CH,S - CH,
OCH2OH2OCH2Oh2OOH3 OCH 2 OH 2 OCH 2 Oh 2 OOH 3
1H-NMR (CD3OD) δ; 2,14 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,6 (m,4H),3,84 (s,5H),4,18 (m, 2H),6,76(dd, J = 9,36Hz, 2,52Hz, 1 H), 6,9 (d, J --- 5,76Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,52Hz, 1 H), 7,5 (d, J = 9,36Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 5,76Hz, 1 H) 1 H-NMR (CD 3 OD) δ; 2.14 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 3.84 (s, 5H), 4.18 (m, 2H), 6.76 (d , J = 9.36Hz, 2.52Hz, 1H), 6.9 (d, J --- 5.76Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.52Hz, 1H), 7 , 5 (d, J = 9.36Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.76Hz, 1H)
(Ausführungsbeispiel 8)(Embodiment 8)
OCH2OH2OCH2OH2OOh2-OCH 2 OH 2 OCH 2 OH 2 OOh 2 -
1H-NMR(DMSO-de) δ; 2,16 (s, 3H), 3,4 ~ 3,9 (m, 6H), 3,96 ~ 4,28 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,6 (ABq, J = 12,6Hz, 12,85Hz, 2H), 6,8 ~ 7,2 (m, 3H), 7,29 (s 5H),7,5(dd, J = 6,16Hz, 3,08Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,71 Hz, 1 H) 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ; 2.16 (s, 3H), 3.4 ~ 3.9 (m, 6H), 3.96~4.28 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.6 (ABq, J = 12.6Hz, 12.85Hz, 2H), 6.8 ~ 7.2 (m, 3H), 7.29 (s 5H), 7.5 (dd, J = 6.16Hz, 3.08Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.71 Hz, 1H)
(Ausführungsbeispiel 9)(Embodiment 9)
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2,16 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,74 (s, 3H) 3,85 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,55 (ABq1 J = 13,18Hz; Atf= 13,55Hz, 2H), 6,6 (dd, J = 9,35Hz, 3,20Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,63Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 5,72Hz, 1 H), 8,26 (d,J = 5,72Hz,1H) 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ; 2.16 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.74 (s, 3H) 3.85 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.55 (ABq 1 J = 13.18Hz, Atf = 13.55Hz, 2H), 6.6 (dd, J = 9.35Hz, 3.20Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.63Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.72Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.72Hz, 1H)
(Ausführungsbeispiel 10)(Embodiment 10)
CH.CH.
0OH2OH2OOH2Ch2OOH2-^ γ0OH 2 OH 2 OOH 2 Ch 2 OOH 2 - ^ γ
'H-NMR(DMSO-de) δ; 2,16 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,19 (m, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 4,57 (ABq, J = 13,18Hz, Δ^= 12,29Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,35Hz, 1,75Hz, 1 H), 7,29 (s, 5H), 7,62 (d, J = 8,35Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,71 Hz, 1H)'H-NMR (DMSO-de) δ; 2.16 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.57 (ABq, J = 13,18Hz, Δ ^ = 12,29Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,71Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,35Hz, 1, 75Hz, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.62 (d, J = 8.35Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5 , 71 Hz, 1H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 4 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimothylpyrldin-N-oxldPreparative Embodiment 4 4- (2-Hydroxyethoxy) -2,3-dimothylpyridine N-oxld
00H2OH2OH00H 2 OH 2 OH
4,60g (0,2mol) metallisches Natrium wurden unter Kühlung mit Eis in 80ml Ethylenglycol aufgelöst, um eine Lösung zugewinnen. Diese Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang bei 100°C verrührt, worauf bei Raumtemperatur15,76g (0,1 mol) 4-Chloro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurHo 2 h lang bei 120°Cverrührt.4.60 g (0.2 mol) of metallic sodium was dissolved in 80 ml of ethylene glycol while cooling with ice to obtain a solution. This solution was stirred in a nitrogen atmosphere for one hour at 100 ° C, whereupon 15.76 g (0.1 mol) of 4-chloro-2,3-dimethylpyridine-N-oxide were added at room temperature. The mixture thus obtained was stirred at 120 ° C for 2 hours.
gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol =19:1), um 13,28g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 19: 1) to obtain 13.28 g of 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide in the form of a white crystal.
'H-NMR(CD3OD)O;'H-NMR (CD 3 OD) O;
2,29 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H), 3,93 (t, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 7,04 (d, H), 8,18 (d, H)2.29 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.04 (d, H), 8, 18 (d, H)
PrSparatives Ausführungsboisplel 5 4-(2-Chlorethoxy)-2,3-dlrnethylpyrldln-N-oxldPreparative Example 5 4- (2-chloroethoxy) -2,3-dimethylpyridine-N-oxide
00H2OH2Ol00H 2 OH 2 oil
OHOH
1,0ml Thionylchlorid wurde allmählich einer Lösung von 0,92g (5mmol)4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-Noxid in 10ml Chloroform unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100ml Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Fiitrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie goreinigt (Lösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1), um 0,56g 4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in Gestalt eines farblosen Kristalls zu gewinnen.1.0ml of thionyl chloride was gradually added to a solution of 0.92g (5mmol) of 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine-Noxide in 10ml of chloroform with cooling with ice. The recovered mixture was refluxed for 2 hours, cooled by standing, neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with 100 ml of methyl ethyl ketone. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and goronigt by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 19: 1) to obtain 0.56g of 4- (2-chloroethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide in the form of a colorless crystal ,
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (t, 2H). 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, H), 8,17 (d, H)2.24 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.86 (t, 2H). 4.28 (t, 2H), 6.62 (d, H), 8.17 (d, H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 6 2,3-Dlmethyl-4-(2-succlnlmldoethoxy)pyrldin-N-oxldPreparative Embodiment 6 2,3-Dimethyl-4- (2-succinylmldoethoxy) pyridine-N-oxide
Ein Gemisch aus 0,40g (2mmol)4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid, 0,30g (3mmol)Succinimid, 0,48g (3,5mmol) Kaliumcarbonat und 30ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und filtriert. Das Fiitrat wurde bis zur Trockne eingedampft, um das Methylethylketon zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: CHCI3/MeOH = 19:1), um 0,12g 2,3-Dimeth/l-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-N-oxid in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.A mixture of 0.40 g (2 mmol) of 4- (2-chloroethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide, 0.30 g (3 mmol) of succinimide, 0.48 g (3.5 mmol) of potassium carbonate and 30 mL of methyl ethyl ketone was added under reflux Heated for 2h, cooled by standing and filtered. The filtrate was evaporated to dryness to remove the methyl ethyl ketone. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: CHCl 3 / MeOH = 19: 1) to obtain 0.12 g of 2,3-dimeth / 4- (2-succinimidoethoxy) pyridine N-oxide in the form of white To win crystal.
1H-NMR(CDCI3)S; 1 H-NMR (CDCl 3 ) S;
2,12 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,80 ~ 4,25 (m,4H), 6,51 (d, H),8,03 (d, H)2.12 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 3.80~4.25 (m, 4H), 6.51 (d, H), 8 , 03 (d, H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 7 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyrldinPreparative Embodiment 7 2-Chloromethyl-3-methyl-4- (2-succinylmidoethoxy) pyridine
OiOi
0,12 g 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)-pyridin-N-oxid wurden in 5 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde bsi 1OC0CO1Sm iang veirüiul und abgekühlt, worauf 30 rn! Ethanol zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf0.12 g of 2,3-dimethyl-4- (2-succinimidoethoxy) -pyridine-N-oxide was dissolved in 5 ml of acetic anhydride to provide a solution. This solution was bsi 1oC 0 CO 1 Sm iang veirüiul and cooled, followed by 30 rn! Ethanol were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5h and distilled to remove the solvent. On
diese Weise wurden 0,14g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines Öls gewonnen.thus, 0.14 g of crude 2-acetoxymethyl-3-methyl-4- (2-succinimidoethoxy) pyridine was recovered in the form of an oil.
1H-NMa(CDCI3)S; 1 H-NMa (CDCl 3 ) S;
2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s,4H), 3,72 ~ 4,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, H), 8,24 (d, H)2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.72 (s, 4H), 3.72~4.24 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6 , 61 (d, H), 8,24 (d, H)
Dieses AcetoxymethyI-Derlvat wurde als solches in 5ml 1N HCI aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde 0,5h lang bei 1000C ve rührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100ml Chloroform extrahiert. Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um 0,12g rohres 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines farblosen Kristalls zu erbringen.This acetoxymethyl derivative was dissolved as such in 5 ml of 1N HCl to provide a solution. This solution was stirred for 0.5 h at 100 0 C ve, cooled, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 100 ml of chloroform. The recovered extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to afford 0.12 g of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-succinimidoethoxy) pyridine as a colorless crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,93 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 ~ 4,22 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 6,59 (d, H), 8,21 (d, H) 1.93 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 3.80~4.22 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.59 (d, H), 8 , 21 (d, H)
Dieses rohe Hydroxymethyl-Derivat wurde in der vorliegenden Form in 5ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wuiden unter Kühlung mittels Eis 0,11 g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 0,5h lang erhitzt, abgekühlt, mit einer gesättigton wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um 0,07 g 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin in Gestalt eines weißen Halbkristalls zu erbringen.This crude hydroxymethyl derivative was dissolved in the present form in 5 ml of chloroform to provide a solution. While cooling with ice, 0.11 g of thionyl chloride was added dropwise to this solution. The recovered mixture was refluxed for 0.5 hours, cooled, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and extracted twice with 100 ml of chloroform. The recovered extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to afford 0.07 g of 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-succinimidoethoxy) pyridine in the form of a white semi-crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,15 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,80 ~ 4,20 (m, 4H), 4,60 (s, 2 H), 6,61 (d, H), 8,22 (d, H)2.15 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 3.80~4.20 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.61 (d, H), 8.22 (d, H)
Ausführungsbeispiel 11 2-[{3-Methyl-4-(2-succlnimldoethoxy)pyridin-2-yl}-methylthlo]-1H-benzimidazolEmbodiment 11 2 - [{3-Methyl-4- (2-succinimethoxy) pyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
OHOH
0-(0H2)2- N0- (0H 2 ) 2 - N
S —OH,S-OH,
Ein Gemisch aus 0,03g (0,18mmol) 2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 0,06g (0,21 mmol) 2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxylpyrdin, 0,03g (0,21 mmol) Kaliumcarbonat und 10ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 3 h lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde dreimal mit 50ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,08g 2-[{3-Methyl-4-(2-succhinimidoethoxy)pyridin-2-yl}methylthio]-1 H-benzimidazol in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.A mixture of 0.03 g (0.18 mmol) 2-mercapto-1H-benzimidazole, 0.06 g (0.21 mmol) 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-succinimidoethoxylpyridine, 0.03 g (0, 21 mmol) of potassium carbonate and 10 ml of methyl ethyl ketone were heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours, cooled and filtered The filtrate was concentrated and dried in vacuo then water was added The resulting mixture was extracted three times with 50 ml of chloroform dried over magnesium sulfate and filtered, The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.08 g of 2 - [{3-methyl-4- (2-suc-quinimidoethoxy) pyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole To gain the shape of a white crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,09 (s, 3H), 2,63 (s, 4H), 3,72 ~ 4,16 (m ,4H), 4,27 (s, 2H), 6,53 (d, H), 6,90 ~ 7,50 (m, 4H), 8,18 (d, H)2.09 (s, 3H), 2.63 (s, 4H), 3.72~4.16 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 6.53 (d, H), 6 , 90 ~ 7.50 (m, 4H), 8.18 (d, H)
Ausfuhrungsbelsplel 12 2-[{3-Methyl-4-(2-succinimldcethoxy)pyrldln-2-yl}methyl-sulflnyl]-1H-benzlrnldazolIllustrative Embodiment 12 2 - [{3-Methyl-4- (2-succinimoldethoxy) pyrldln-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
0-(0H2)2 — N0- (0H 2 ) 2 - N
0,18g 95%ige m-Chloroperbenzoesäuro wurden allmählich einer Lösung von 0,40g (1 mmol) 2-[{-3-Methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-2-}yl-methylthio]-1 H-benzimidazol in 20ml Dichlormethan bei -60°C zugesetzt, um ein Gemisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und anschließend mit 0,15g Triethylamin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf -1O0C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesät.igten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und sodann zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Koliprodukt wurde aus Dichiormethan/Diethylether kristallisiert, um 0,36g 2-[{3-Methyl-4-(2-succimmidoethoxy)pyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1 H-benzimidazot in Gestalt eines weißen Kristalls zu gewinnen.0.18 g of 95% m-chloroperbenzoic acid was gradually added to a solution of 0.40 g (1 mmol) of 2 - [{- 3-methyl-4- (2-succinimidoethoxy) -pyridin-2-yl-methylthio] -1 H-. benzimidazole in 20ml dichloromethane at -60 ° C to obtain a mixture. This mixture was stirred for 0.5 h and then treated with 0.15 g of triethylamine. The mixture thus obtained was heated to -1O 0 C and then treated with 30ml of a gesät.igten aqueous sodium bicarbonate solution. The recovered mixture was stirred for 0.5 h and then extracted twice with 50 ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to obtain a crude product. This colloidal product was crystallized from dichloromethane / diethyl ether to obtain 0.36 g of 2 - [{3-methyl-4- (2-succimmidoethoxy) pyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazot as a white crystal.
'H-NMR(CDCI3)S; • 2,12 (s, 3H), 2,73 (s, 4H), 3,83 ~ 4,29 (m, 4H), 4,56 ~ 4,92 (m, 2 H), 6,65 (d, H), 7,17- 7,72 (m, 4H), 8,25 (d, H)'H-NMR (CDCI 3) S; 2.12 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 3.83~4.29 (m, 4H), 4.56~4.92 (m, 2H), 6.65 ( d, H), 7.17-7.72 (m, 4H), 8.25 (d, H)
Ausführungsbeispiel 13 5-Mothoxy-2-/(3-methyl-4-(2-succinimitloethoxy)pyrldin-2-yl}-mothylthio/-1H-benzlmidazolEmbodiment 13 5-Mothoxy-2 - / (3-methyl-4- (2-succinimitloethoxy) pyrldin-2-yl} -mothylthio / -1H-benzimidazole
CH3OCH 3 O
S-CHS-CH
0-(CH2J2-N0- (CH 2 J 2 -N
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 11 beschriebenen ähnelte. 1H-NMR(CDCI3)O; 2,20 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,88 ~ 4,38 (m, 4 H), 4,35 (s, 2 H), 6,71 (d, H), 6,80 ~ 7,48 (m, 3H), 8,35 (d, H)The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 11. 1 H-NMR (CDCl 3 ) O; 2.20 (s, 3H), 2.74 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.88~4.38 (m, 4H), 4.35 (s, 2H) , 6.71 (d, H), 6.80 ~ 7.48 (m, 3H), 8.35 (d, H)
Ausführungsbeispiel 14Embodiment 14
2-/{3-Methyl-4-{2-succinlmidoethoxy)pyridin-2-yl}-methYlthio/-5-trifluoromethyl-1 H-benzimidazol2 - / {3-Methyl-4- {2-succinimidoethoxy) pyridin-2-yl} -methylthio / -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
VV-S-CHVV-S-CH
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 11 beschriebenen ähnelte. 1H-NMR(CDCI3)O; 2,22 (s,3H), 2,75 (s,4H), 3,88 ~ 4,08(m, 2H),4,08 ~ 4,28(m,2H),4,45 (s,2H),6,73 (d, H),7,32 ~ 7,86(m,3H),8,32 (d, H)The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 11. 1 H-NMR (CDCl 3 ) O; 2.22 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 3.88~4.08 (m, 2H), 4.08~4.28 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.73 (d, H), 7.32 ~ 7.86 (m, 3H), 8.32 (d, H)
Ausführungsbeispiel 15 5-Methoxy-2-[{3-methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyrldln-2-yl}methylsulflnyl]-1H-benzlmidazolEmbodiment 15 5-Methoxy-2 - [{3-methyl-4- (2-succinolidoethoxy) pyrldln-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
0-(0H2)2 — H0- (0H 2 ) 2 - H
CH3OCH 3 O
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 12 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI3)S; 2,13 (s, 3H), 2,74 (s,4H), 3,86 (s, 3H), 3,60 ~ 4,30 (m,4 H),4,50 ~ 4,90 (m, 2 H), 6,65 (d, H), 6,80 ~ 7,68 (m, 3H), 8,25 (d, H)The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 12. 'H-NMR (CDCI 3) S; 2.13 (s, 3H), 2.74 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60~4.30 (m, 4H), 4.50~4.90 (m , 2H), 6.65 (d, H), 6.80 ~ 7.68 (m, 3H), 8.25 (d, H)
Ausführungsbeispiel 16 2-[{3-Methyl-4-(2-succlnlmidoethoxy)pyridin-2-yl}-methylsulflnyl]-1H-trifluoro:nethylbenzimldazolEmbodiment 16 2 - [{3-Methyl-4- (2-succinylmidoethoxy) pyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-trifluoro-ethylbenzimidazole
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausbildungsbeispiel 12 beschriebenen ähnelte. 1H-NIvIR(CDCI3)O; 2,23 (s, 3H), 2,75 (s, 4H), 3,80 ~ 4,45 (m, 4H), 4,67 (m, 2H), 6,74 (d, H), 7,30 ~ 8,00 (m, 3H), 8,37 (d, H)The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 12. 1 H-NIvIR (CDCl 3 ) O; 2.23 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 3.80~4.45 (m, 4H), 4.67 (m, 2H), 6.74 (d, H), 7 , 30 ~ 8.00 (m, 3H), 8.37 (d, H)
Präparatlves Ausführungsbeispiel 8 2,3-Dimethyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldln-N-oxldPreparative Example 8 2,3-Dimethyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridine-N-oxld
OH.CH,OH.CH,
0,39g 60%iges Natriumhydrid wurden einer Suspension von 1,2Og (6,5 mmol) 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethy!pyridin-N-oxid in 4OmI Tetrahydrofuran unter Kühlung mittels Eis in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt und anschließend mit 0,83g (6,5mmol) 2-Chloromethylpyridin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 8h lang erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 4:1 ~ CHCI3/Me0H = 19:1) gereinigt, um 0,61g 2,3-Dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-N-oxid zu erlangen.0.39 g of 60% sodium hydride was added to a suspension of 1.2 g (6.5 mmol) of 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide in 40 mM tetrahydrofuran while cooling with ice in a nitrogen atmosphere to produce a mixture. This mixture was stirred for 0.5 h and then admixed with 0.83 g (6.5 mmol) of 2-chloromethylpyridine. The resulting mixture was heated at reflux for 8 hours, cooled and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (solvent: ethyl acetate / n-hexane = 4: 1 ~CHCl 3 / MeOH = 19: 1) to give 0.61 g of 2,3-dimethyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridine. To obtain N-oxide.
1H-NIvIR(CDCI3)O; 1 H-NIvIR (CDCl 3 ) O;
2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 ~ 4,04 (m, 2H), 4,04 ~ 4,28 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, H), 7,00 - 7,74 (m, 3H), 8,04 (d,2.20 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.80~4.04 (m, 2H), 4.04~4.28 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (d, H), 7.00 - 7.74 (m, 3H), 8.04 (d,
H), 8,45 (d, H)H), 8.45 (d, H)
Preparatives Ausführungsbeispiel 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldlnPreparative Embodiment 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-pyrldylmethoxyethoxy) pyridine
CHCH
-Ό-Ό
Ein Gemisch aus 0,60g 2l3-Dimethyl-4-(2-pyrldynTiethoxyethoxy)-pyridin-N-oxid und Essigsäureanhydrid wurde bei 100°C 0,5h lang verrührt und abgekühlt sowie anschließend mit 40ml Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 0,47g rohes 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-pyridin in Gestalt eines Öls >u gewinnen. Dieses rohe Intermediärprodukt wurde als solches in 1N HCI aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde eine Stunde lang bei 1000C vorrührt, abgekühlt, mit einer gesättigtzen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Kiltrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Ethylacetat) goreinigt, um 0,40g 2-Hydroxymethyl-3-mothyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin in Gestalteines farblosen Somikristalls zu erlangen.A mixture of 0.60 g of 2- l of 3-dimethyl-4- (2-pyridinylthiethoxyethoxy) -pyridine N-oxide and acetic anhydride was stirred at 100 ° C. for 0.5 h and cooled and then admixed with 40 ml of ethanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5h and distilled to remove the solvent. The residue was dried in vacuo to give 0.47 g of crude 2-acetoxymethyl-3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) -pyridine in the form of an oil. This crude intermediate was dissolved as such in 1N HCl to recover a solution. This solution was stirred for one hour at 100 0 C, cooled, neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with 50 ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The kiltrate was concentrated and goronated by silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate) to obtain 0.40 g of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridine in the form of a colorless Somikristalls.
Ausführungsbeispiol 17 2-[{3-Methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyrldin-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazolEmbodiment 17 2 - [{3-Methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyrldin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
0,71 g (6mmol) Thionylchlorid wurden einer Lösung von 0,40g (1,5mmol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-pyridin in 10ml Chloroform unter Kühlung mittels Eis zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde bei 0°C zwei Stunden lang verrührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und viermal mit 50ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das gewonnene Fiitrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um 0,42g rohes 2-Chlorornethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxy-ethoxy)pyridin als Semikristall zu gewinnen.0.71 g (6 mmol) of thionyl chloride was added to a solution of 0.40 g (1.5 mmol) of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) -pyridine in 10 ml of chloroform with cooling by ice to obtain a mixture produce. This mixture was stirred at 0 ° C for two hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and extracted four times with 50 ml of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The obtained fitrate was concentrated and dried in vacuo to obtain 0.42 g of crude 2-chloro-methyl-3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridine as a semicrystal.
Ein Gemisch aus 0,40g dieses rohen Intermediärprodukts, 0,18 g2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 0,19 g Kaliumcarbonat und 30 ml Methylethylketon wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Fiitrat wurde konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchron .Mographie (Lösungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, um 0,38g 2-[{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}methylthio)-1 H-benzimidazol in Gestalt eines farblosen Öls zu gewinnen.A mixture of 0.40 g of this crude intermediate, 0.18 g 2-mercapto-1H-benzimidazole, 0.19 g of potassium carbonate and 30 ml of methyl ethyl ketone was heated under reflux for 2 hours in a nitrogen atmosphere, cooled and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate / n-hexane) to give 0.38 g of 2 - [{3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridin-2-yl} methylthio) - To win 1 H-benzimidazole in the form of a colorless oil.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,26 (s, 3H), 3,80 ~ 4,04 (m, 2H), 4,10 ~ 4,28 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,70 (d, H), 6,94 ~ 7,20 (m, 7H), 8,252.26 (s, 3H), 3.80~4.04 (m, 2H), 4.10~4.28 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (d, H), 6.94 ~ 7.20 (m, 7H), 8.25
(d, H), 8,45 (d, H)(d, H), 8.45 (d, H)
Ausführungsbeispiel 18 2-[{3-Methyl-4-(2-pyrldylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}-methylsulfinyl]-1 H-benzimidazolEmbodiment 18 2 - [{3-Methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridin-2-yl} -methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
-OCHK OCH K
H 0 H 0
0,16g m-Chloroperbenzoesäure wurden einer Lösung von 0,38g 2-|{3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}methylthio)-1 H-benzimidazol in 20 ml Dichlormethan bei -600C in einer Stickstoffatmosphäre zwecks Erlangung eines Gemisches zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,16g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -1O0C erwärmt, anschließend wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und dreimal mit 50ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Fiitrat wurde konzentriert und in Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus0.16 g m-chloroperbenzoic acid were added to a solution of 0.38 g of 2- | {3-methyl-4- (2-pyridylmethoxyethoxy) pyridine-2-yl} methylthio) -1 H-benzimidazole in 20 ml of dichloromethane at -60 0 C. in a nitrogen atmosphere to obtain a mixture. This mixture was stirred for 0.5h. After completion of the reaction, 0.16 g of triethylamine was added to the reaction mixture. The mixture obtained was warmed to -1O 0 C, then 30 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. The recovered mixture was stirred at room temperature for 0.5h and extracted three times with 50ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and dried in vacuo to recover a crude product. This crude product was made
Dichlormethan/Diethylether kristallisiert, um 0,31 g 2·|{3-ΜβΐΙινΙ·4-(2-ρνΗύνΙηΊύΐΙιοχνβΐΙιοχν)ρνπαίη-2·νΙ}ηιβΝινΐ5υΙΠηνΙ|·1 H-bonzimidazol in Gestalt eines weißen Kristalls zu gowinnon.Dichloromethane / diethyl ether crystallizes to give 0.31 g of 2 × | 3-β-methyl-4- (2-pyrrole).
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,17 (s, 3H), 3,83 ~ 4,06 (m, 2 H), 4,06 ~ 4,34 (m, 2H), 4,72 (s, 2 H), 4,64 ~ 4,84 (m, ?H), 6,70 (d, H), 7,04 ~ 7,80 (m, 7 H), 8,27 (d, H), 8,55 (d, H)2.17 (s, 3H), 3.83~4.06 (m, 2H), 4.06~4.34 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.64~ 4.84 (m,? H), 6.70 (d, H), 7.04? 7.80 (m, 7H), 8.27 (d, H), 8.55 (d, H).
Präparatives AusfQhrungsbelsplel 10 2,3-Dlmethyl-4-[2-(2-pyrrolldon)ethoxy]pyrldln-N-oxldPreparative Embodiment 10 2,3-Dimethyl-4- [2- (2-pyrrolidone) ethoxy] pyridine-N-oxide
0-(0H2)2-0- (0H 2 ) 2 -
0,42g Natriumhydrid wurden zu 30ecm Ν,Ν-Dimet'iylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und anschließend mit 0,74 g 2-Pyrrolidon versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 8O0C 1,5h lang verrührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit 1,17 g 4-(2-Chloroethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 5 h lang bei 60 bis 80°C verrührt und abgekühlt, worauf 20 cm3 gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filirat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu erlangen. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 430mg 2,3-Dimethyl-4-|2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin-N-oxid in Gestalt eines gelben Kristalls zu gewinnen.0.42 g of sodium hydride was added to 30 ml of Ν, Ν-dimetylafiamide at room temperature to obtain a mixture. This mixture was cooled to 0 ° C and then treated with 0.74 g of 2-pyrrolidone. The mixture thus obtained was stirred at 8O 0 C for 1.5 hours, then cooled to room temperature and then treated with 1.17 g of 4- (2-chloroethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide. The recovered mixture was stirred for 5 hours at 60 to 80 ° C and cooled, after which 20 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. The mixture thus obtained was extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filirat was concentrated to obtain a crude product. This crude product was purified by silica gel column chromatography to recover 430 mg of 2,3-dimethyl-4- | 2- (2-pyrrolidone) ethoxy) pyridine N-oxide in the form of a yellow crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,2 (s,3H), 2,54 (s, 3H), 1,9 ~ 2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H),4,16(t, J= 6Hz, 2H),6,65 (d,J = 7Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,1H)2.2 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.9 ~ 2.5 (m, 4H), 3.57 (t, J = 7Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.1H)
PrSparatlves Ausführungsbeispiel 11 2-Chloromethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolldon)ethoxy]-pyrldinPreparative Example 11 2-Chloromethyl-3-methyl-4- [2- (2-pyrrolidone) ethoxy] pyridine
0-(CH2)2 — N0- (CH 2 ) 2 - N
010H2 010H 2
10cm3 Essigsäureanhydrid wurden zu 0,65g 2,3-Dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin-N-oxid bei Raumtemperatur zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei 90°C 2 h lang verrührt und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck destilliert, um 0,79g rohes 2-Acetoxymethy!-3-methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin zu gewinnen.10 cm 3 of acetic anhydride was added to 0.65 g of 2,3-dimethyl-4- [2- (2-pyrrolidone) ethoxy] pyridine N-oxide at room temperature to obtain a mixture. This mixture was stirred at 90 ° C for 2 h and then treated with ethanol. The mixture thus obtained was distilled under reduced pressure to obtain 0.79 g of crude 2-acetoxymethyl-3-methyl-4- [2- (2-pyrrolidone) ethoxy) pyridine.
Diesem rohen Intermediärprodukt wurden 20cm31N HCI zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei 1000C 2 h lang verrührt, abgekühlt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter einem verringerten Druck destilliert, um 510mg rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-|2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin in Gestalt eines ockerfarbenen Kristalls zu ergeben.To this crude intermediate product was added 20 cm 3 of 1N HCl to obtain a mixture. This mixture was stirred at 100 0 C for 2 h, cooled, neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under a reduced pressure to give 510 mg of crude 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- | 2- (2-pyrrolidone) ethoxy] pyridine in the form of an ocher-colored crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,04 (s, 3H), 1,9 ~ 2,6 6m,4H), 3,58 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H),4,2 (t, J = 6Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,7 (d,J = 7Hz, 1 H), 8,3 (d, J =7Hz,1H)2.04 (s, 3H), 1.9 ~ 2.6 6m, 4H), 3.58 (t, J = 7Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6Hz, 2H), 4.2 (t, J = 6Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.7 (d, J = 7Hz, 1H), 8.3 (d, J = 7Hz, 1H)
500mg dieses rohen Intermediärproduktes wurden in 10ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -2O0C 1,19g Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck destilliert, um 0,57 mg rohes 2-Chloromethyl-3-methyl-4-[2-(2-pyrro!idon)ethoxy]pyridin in Gestalt eines Öls zu gewinnen.500mg of this crude intermediate was dissolved in 10ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was C 1.19 g of thionyl chloride was added dropwise at -2O 0th The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure to obtain 0.57 mg of crude 2-chloromethyl-3-methyl-4- [2- (2-pyrrolidone) ethoxy] pyridine in the form of an oil.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,25 (s, 3 H), 1,8 ~ 2,5 (m,4 H), 3,54 (t, J = 7Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 6Hz, 2 H),4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 6Hz, 1H)2.25 (s, 3H), 1.8 ~ 2.5 (m, 4H), 3.54 (t, J = 7Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6Hz, 2H ), 4.1 (t, J = 6Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausfuhrungsbeispiel 19 2-[3-Metl.l-4-(2-(2-pyrrolldon)ethoxy)pyrldln-2-yll-methylthlo-1H-benzlmldazolExemplary Embodiment 19 2- [3-Methyl-4- (2- (2-pyrrolidone) ethoxy) pyridin-2-yl-methylthio-1H-benzimidazole
20cm3 Methylethylketon wurden einem Gemisch aus 0,55g 2-Chloromethyl-3-mothyl-4-|2-(2-pyrrolidon)othoxy]pyridin, 0,3g 2-Mercapto-1 H-benzimidazol und 0,m33g Kaliumcarbonat zugesetzt, um ein Gemisch zu erzeugen. Dieses Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 2h lang erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Diesos Rohprodukt wurde mi'.tols Kieselgel-Säulenchromatographio goreinigt, um 0,27g dor Titelverbindung als blaßgelben Kristall zu gewinnen.20 cm 3 of methyl ethyl ketone were added to a mixture of 0.55 g of 2-chloromethyl-3-methyl-4- | 2- (2-pyrrolidone) othoxy] pyridine, 0.3 g of 2-mercapto-1H-benzimidazole and 0, m33g of potassium carbonate. to create a mixture. This mixture was heated under reflux for 2 hours and filtered. The filtrate was concentrated to recover a crude product. This crude product was goronigt mi'.tols silica gel column chromatography to win 0.27 g of the title compound as a pale yellow crystal.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,26 (s, 3H), 1,8 ~ 2,5 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,7 (t, J = 6Hz, 2^), 4,13 (t, J = 6Hz, 2H),4,34 (s, 2H), 6,662.26 (s, 3H), 1.8 ~ 2.5 (m, 4H), 3.57 (t, J = 7Hz, 2H), 3.7 (t, J = 6Hz, 2 ^), 4 , 13 (t, J = 6Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.66
(d, J = 6Hz, 1H), 7,0- /,55 (m.4H),0,25(d, J = 6Hz, 1H)(d, J = 6Hz, 1H), 7,0- /, 55 (m.4H), 0,25 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 20 5-Mothoxy-2-[3-methyl-4-{2-(2-pyrrolldon)ethoxy}-pyridln-2-yl]methylthlo-1H-benzimldazolEmbodiment 20 5-Mothoxy-2- [3-methyl-4- {2- (2-pyrrolidone) ethoxy} -pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
0-(CH2)2-0- (CH 2 ) 2 -
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,24 (s,3H), 1,9 ~ 2,5 (m,4H),3,56(t, J = 7Hz, 2H),3,72 (t, J= 6Hz, 2H),3,83 (s, 3H),4,17 (t, J = 6Hz, 2H),4,4 (s,2H),2.24 (s, 3H), 1.9 ~ 2.5 (m, 4H), 3.56 (t, J = 7Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6Hz, 2H), 3, 83 (s, 3H), 4.17 (t, J = 6Hz, 2H), 4.4 (s, 2H),
6,6 ~ 7,5 (m, 4H), 8,35 (d, J = 6Hz, 1 H)6.6 ~ 7.5 (m, 4H), 8.35 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 21 2-[3-Methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy)pyridin-2-yl]-methylthlo-5-trlfluoromethyl-1H-benzlmidazolEmbodiment 21 2- [3-Methyl-4- {2- (2-pyrrolidone) ethoxy) pyridin-2-yl] methylthio-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
S OH,S OH,
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 19 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI,)6;The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 19. 'H-NMR (CDCI,) 6;
2,28 (s, 3H), 1,9 - 2,55 (m, 4H), 3,57 (t, J = 7Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6Hz, 2H),4,2 (t, J = 6Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,77 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,27 ~ 7,85 (m, 3H), 8,38 (d, J = 6Hz, 1 H)2.28 (s, 3H), 1.9-2.55 (m, 4H), 3.57 (t, J = 7Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6Hz, 2H), 4, 2 (t, J = 6Hz, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.77 (d, J = 6Hz, 1H), 7.27 ~ 7.85 (m, 3H), 8.38 (d, J = 6Hz, 1H)
0,27g 2-l3-Methyl-4-(2-(2-pyrrolidon)fithoxy}-pyridin-2-yl]-methylthio-1 H-benzimidozol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -6O0C 0,12 g 95%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Die so gewonnene Mischung wurde bei -50 bis -4O0C 4 h lang veri ührt und anschließend mit 0,09g Triethylamin und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 0,18g der Titelverbindung zu gewinnen.0.27 g of 2-l3-methyl-4- (2- (2-pyrrolidone) -fithoxy} -pyridin-2-yl] -methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 20 ml of dichloromethane to give a solution 0 C was added 0.12 g of 95% m-chloroperbenzoic acid at -6O. The mixture thus obtained was stirred at -50 to 0 C for 4 hours -4o ührt veri and then added with 0.09 g of triethylamine and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution The resulting mixture was extracted with dichloromethane The extract was dried over magnesium sulfate and filtered The filtrate was concentrated to give a crude product This crude product was crystallized from dichloromethane / ether to give 0.18 g of the title compound.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,18 (s, 3H), 1,9 ~ 2,5 (m, 4H), 3,53 (t, J = 7Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6Hz, 2H),4,74 (ASq, J = 14Hz, Δι? = 16Hz, 2H), 6,7 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,2 ~ 7,7 (m, 4H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)2.18 (s, 3H), 1.9 ~ 2.5 (m, 4H), 3.53 (t, J = 7Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6Hz, 2H), 4, 16 (t, J = 6Hz, 2H), 4.74 (ASq, J = 14Hz, Δι? = 16Hz, 2H), 6.7 (d, J = 6Hz, 1H), 7.2 ~ 7.7 (m, 4H), 8.25 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbelspiol 23 5-Methoxy-2-[3-methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy}-pyrldin-2-yl]methylsulfinyl-1H-benzimldazolExemplary Embodiment 23 5-Methoxy-2- [3-methyl-4- {2- (2-pyrrolidone) ethoxy} -pyrldin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole
0-(0H2)2 - 0- (0H 2 ) 2 -
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 22 beschriebenen ähnelte. 1H-NMR(CDCI3)O;The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 22. 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,17(s,3H),1,9 ~ 2,5(m,4H),3,38 ~ 3,78(m,4H),3,8(s,3H),4,1 (t,J = 6Hz,2H),4,66(ABq,J = 13Hz1A^2,4Hz,2H), 6,6 (d, J = 6Hz, 1 H), 6,77 ~ 7,6 (m, 3H), 8,17 (d, J = 6Hz, 1 H)2.17 (s, 3H), 1.9 ~ 2.5 (m, 4H), 3.38~3.78 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (t, J = 6Hz, 2H), 4.66 (ABq, J = 13Hz 1 A ^ 2.4Hz, 2H), 6.6 (d, J = 6Hz, 1H), 6.77 ~ 7.6 (m, 3H), 8,17 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausfuhrungsbelsplel 24 2-[3·Mθthoxy·4·(2·(2·pyrrυlldon)θthoxv}pyrldln·2·γl]·mθthylsul(lnvl·5 trlfluoromθthyl·1H-bθnzlnl!dazolEmbodiment 24 2- [3 * Mθthoxy * 4 * (2 * (2 * pyrrolidone) θthoxv] pyrldln * 2 * γl] * mθthylsul (lnvl * 5-trifluoromethyl) -1H-benzenium diazole
O -(0Ha)2 -O - (0H a ) 2 -
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsboispiol 22 beschriebenen ähnelte. 'H-NMR(CDCI3)O;The title compound was prepared in a manner similar to that described in Embodiment Biol. 'H-NMR (CDCI 3) O;
2,17 (s, 3H), 1,8 ~ 2,55 (m, 4H),3,4 ~ 3,8 (m,4H), 4,75 (ABq, J = 14,3Hz, Δ»?= 17,5Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,24 ~ 8,0 (m, 3H), 8,2 (d, J = 6Hz, 1 H)2.17 (s, 3H), 1.8 ~ 2.55 (m, 4H), 3.4 ~ 3.8 (m, 4H), 4.75 (ABq, J = 14.3Hz, Δ »? = 17.5Hz, 2H), 6.69 (d, J = 6Hz, 1H), 7.24 ~ 8.0 (m, 3H), 8.2 (d, J = 6Hz, 1H)
Preparatives Ausführungsbeispiel 12 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridinPreparative Embodiment 12 2-Chloromethyl-4- (2-hydroxyethoxy) -3-methylpyridine
OHOH
0-(CH9)o-0H I0- (CH 9 ) o-0H I
ClCH,CICH,
X)X)
15ml Essigsäureanhydrid wurden zu 25g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zugesetzt, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde 2 h lang bei 90°C verrührt und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter verringertem Druck destilliert, um 4-(2-Acetoxyethoxy)-2-acetoxymethyl-3-methylpyridin zu erbringen. Diesem Intermediärprodukt wurden 20g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 50 ml Ethanol zugesetzt, um eine Mischung zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10min lang verrührt und destilliert, um das Ethanol zu entfernen, worauf 50 ml einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung zugesetzt wurden. Das so gewonnene Gemisch wurde mit 2-Butanon extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiummsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck destilliert, um 20g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin zu gewinnen.15 ml of acetic anhydride was added to 25 g of 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide to obtain a solution. This solution was stirred for 2 h at 90 ° C and then treated with ethanol. The mixture thus obtained was distilled under reduced pressure to afford 4- (2-acetoxyethoxy) -2-acetoxymethyl-3-methylpyridine. To this intermediate was added 20 g of sodium hydroxide, 20 ml of water and 50 ml of ethanol to obtain a mixture. This mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and distilled to remove the ethanol, whereupon 50 ml of a saturated aqueous saline solution was added. The resulting mixture was extracted with 2-butanone. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure to obtain 20 g of 4- (2-hydroxyethoxy) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine.
'H-NMR(CDCI5)O;'H NMR (CDCl 5 ) O;
2,20 (s, 3H), 3,9 ~ 4,2 (m, 4H),4,50 (s, 2H), 6,63 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,15 (d. J = 6Hz, 1 H)2.20 (s, 3H), 3.9~4.2 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 6.63 (d, J = 6Hz, 1H), 8.15 (i.e. J = 6Hz, 1H)
11,9g des in der obigen Weise hergestellten 4-(2-Hydroxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridins wurden in 200ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 24ml Thionylchlorid tropfenweise bei O0C zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt und unter verringertem Druck destilliert, um das Dichlormethan sowie überschüssige Thionylchlorid zu beseitigen. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um 10,9g 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin zu gewinnen.11.9 g of the 4- (2-hydroxyethoxy) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine prepared in the above manner were dissolved in 200 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was added 24 ml of thionyl chloride dropwise at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and distilled under reduced pressure to remove the dichloromethane and excess thionyl chloride. To the residue was added a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution to obtain a mixture. This mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to obtain 10.9 g of 2-chloromethyl-4- (2-hydroxyethoxy) -3-methylpyridine.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,3 (s, 3H), 3,9 ~ 4,2 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 6,73 (d, J = 6Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 6Hz, 1 H)2.3 (s, 3H), 3.9~4.2 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.73 (d, J = 6Hz, 1H), 8.3 (i.e. , J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 25 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-methoxy-1H-benzimidazolEmbodiment 25 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-5-methoxy-1H-benzimidazole
0OH ÖH3,0OH ÖH 3,
60ml Ethanol wurden einem Gemisch aus 0,7g 2-Chloromethyl-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin, 0,63g 2-Mercapto-5-methoxy-1 H-benzlmidazol und 0,16g Natriumhydroxid zugesetzt, um ein Gomisch zu erhalten. Dieses Gemisch wurde bei 6O0C eine Stunde lang verrührt, konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie goreinigt, um 1,08g der Titelverbindung zu erhalten.60 ml of ethanol was added to a mixture of 0.7 g of 2-chloromethyl-4- (2-hydroxyethoxy) -3-methylpyridine, 0.63 g of 2-mercapto-5-methoxy-1H-benzimidazole and 0.16 g of sodium hydroxide to give a gum to obtain. This mixture was stirred for one hour at 6O 0 C, concentrated and goreinigt by silica gel column to obtain 1.08 g of the title compound.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,2 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,6 ~ 4,1 (m,4H), 4,6 (s, 2H),6,6 ~ 7,35 (m,4H), 8,14 (d, J = OHz, 1 H)2.2 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.6 ~ 4.1 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.6 ~ 7.35 (m, 4H), 8.14 (d, J = OHz, 1H)
Ausführungsbelsplel 26 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldln-2-yllmolhylthio-1H-bonzlmldazolExemplary Embodiment 26 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyrldyl-2-yl-methylthio-1H-benzylmidazole
Die Titelveroindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 25 beschriebenen ähnelte. 1H-NMR (DMSO-de) 6; 2,24 (s, 3H), 3,6 ~ 4,18 (m, 4H),4,7 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,6 (m, 4H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)The Title Veroindung was prepared in a manner similar to that described in Example 25. 1 H-NMR (DMSO-d e ) 6; 2.24 (s, 3H), 3.6 ~ 4.18 (m, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6Hz, 1H), 7.0 ~ 7 , 6 (m, 4H), 8.25 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 27 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthlo-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazolEmbodiment 27 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
00H2 OH2OH00H 2 OH 2 OH
Oi1.Oi 1 .
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 25 beschriebenen ähnelte. 1H-NMR (DMSO-de) δ; 2,25 (s, 3H), 3,6 ~ 4,2 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,3 ~ 7,9 (ni, 3H), 8,25 (d, J = 6Hz, 1 H)The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 25. 1 H-NMR (DMSO-de) δ; 2.25 (s, 3H), 3.6 ~ 4.2 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6Hz, 1H), 7.3 ~ 7 , 9 (ni, 3H), 8.25 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 28 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldin-2-yl]mothylsulfinyl-5-methoxy-1H-benzimidazolEmbodiment 28 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyrldin-2-yl] -methylsulfinyl-5-methoxy-1H-benzimidazole
CHCH
00H2OH2OH00H 2 OH 2 OH
0,9g 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-ethoxy-1 H-benzimidazci wurden in einem Gemisch aus 5ml Methanol und 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,51 g m-Chloroperbenzoesäure bei -60°C zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei -50 bis -4O0C 4,5h lang verrührt und anschließend mit 0,38g Triethylamin versetzt. Dem gewonnenen Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt0.9 g of 2- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-5-ethoxy-1H-benzimidazci was dissolved in a mixture of 5 ml of methanol and 80 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was added 0.51 g of m-chloroperbenzoic acid at -60 ° C. The mixture thus obtained was stirred at -50 to -4O 0 C for 4.5 hours and then treated with 0.38 g of triethylamine. To the obtained mixture was added a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, and the resulting mixture was extracted with chloroform. The extract
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vormindortom Druck destilliert, um ein Rohprodukt zu gewinnen. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Isopropylother kristallisiert, um 0,5Qg der Titelvorbindung zu gewinnen.was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled under pre-pressure to obtain a crude product. This crude product was crystallized from dichloromethane / isopropyl ether to yield 0.5% of the title precursor.
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ;
H)1S1O ~ 4,18(m,4H),4,73(ABq, J = 14HZ,Δ^= 8Hz,2H),6,8 ~ 7,6(m,4H),8,21 (d, J = 6Hz, 1H)H) 1 S 1 O-4,18 (m, 4H), 4,73 (ABq, J = 14HZ, Δ ^ = 8Hz, 2H), 6,8 ~ 7,6 (m, 4H), 8,21 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbelsplol 29 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldln-2-yl]mothylsulflnyl-1H-benzlmldazolExemplary Compound 29 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyrldln-2-yl] -othylsulphinyl-1H-benzimidazole
00H2OH2OH00H 2 OH 2 OH
H 0H 0
Die Titelverbindung wurde in einer Wciso gewonnen, die der in Ausführungsbeispiel 28 beschriebenen ähnelteThe title compound was recovered in a Wciso similar to that described in Example 28
M*': 332M * ': 332
1H-NMR (DMSO-d,) δ; 2,17 (s, 3H), 3,6 ~ 4,2 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,18 ~ 7,77 (m, 4H), 8,22 (d, J = 6Hz, 2H) 1 H-NMR (DMSO-d,) δ; 2.17 (s, 3H), 3.6 ~ 4.2 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 6.95 (d, J = 6Hz, 1H), 7.18 ~ 7 , 77 (m, 4H), 8.22 (d, J = 6Hz, 2H)
Ausführungsbeispiel 30 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyrldin-2-yl]methylsulfinyl-5-trlfluoromethyl-1H-banzlmldazolEmbodiment 30 2- [4- (2-Hydroxyethoxy) -3-methylpyrldin-2-yl] methylsulfinyl-5-trifluoromethyl-1H-banzlmldazole
OCH2OH2OHOCH 2 OH 2 OH
S — OH,S - OH,
Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die der in Ausführungsbeispiel 28 beschriebenen ähnelte.The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 28.
Preparatives Ausführungsbeispiel 13 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dlmethylpyrid!n-N-oxidPreparative Embodiment 13 4- (3-Methoxypropoxy) -2,3-dimethylpyridine N-N-oxide
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
OHOH
2,0g (22 mmol) 3-Methoxypropanol wurden in 50ml Dimothylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 2,7g (66 mmol) Natriumhydrid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 60°C eine Stunde lang verrührt, durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3,0g (19 mmol) 4-Ch!oro-2,3-dimethylpyridin-N-oxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 40°C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zwecks Beseitigung des Dimethylsulfoxids destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 760mg 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid zu erlangen.2.0 g (22 mmol) of 3-methoxypropanol was dissolved in 50 ml of dimothylsulfoxide to give a solution. To this solution was added at room temperature 2.7 g (66 mmol) of sodium hydride. The mixture thus obtained was stirred at 60 ° C. for one hour, cooled to room temperature by standing and admixed with 3.0 g (19 mmol) of 4-chloro-2,3-dimethylpyridine N-oxide. The recovered mixture was stirred at 40 ° C for one hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the dimethyl sulfoxide. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 760 mg of 4- (3-methoxypropoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6Hz, 2H), 4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,4Hz, 1 H),8,16 (d, J = 7,4Hz, 1H)2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6Hz, 2H), 4 , 1 (t, J = 6Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.4Hz, 1H)
Präparatlves AuslQhrungsbelsplel 14 2-Chloromothyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldlnPreparatory Section 14 2-chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine
00H2CH2OH2OOH3 00H 2 CH 2 OH 2 OOH 3
20ml Essigsäureanhydrid wurden zu 760mg (3,6mmol) 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3-dimothylpyridin-N-oxid zugesetzt, um die Reaktion bei 9O0C eine Stunde lang durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Beseitigung des Essigsäureanhydrids destilliert und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumh,drogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, um 700 mg 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin in Gestalt eines braunen Öls zu erlangen.20ml of acetic anhydride was added 4- (3-methoxypropoxy) -2,3-dimothylpyridin-N-oxide was added to 760mg (3,6mmol) to perform C for one hour the reaction at 9O 0th The reaction mixture was distilled to remove the acetic anhydride and then treated with a saturated aqueous Natriumh, bicarbonate solution. The mixture thus obtained was extracted with chloroform. The extract was concentrated to obtain 700 mg of 2-acetoxymethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine in the form of a brown oil.
Dem in der obigen Weise hergestellten 2-Acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin wurden 500mg Natriumhydroxid und 15cm3 Ethanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 5O0C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Ethanol zu entfernen, und anschließend wurde Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die erzielte Chloroformschicht wurde konzentriert, um 450mg 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Öl zu gewinnen.The 2-acetoxymethyl-4 prepared in the above manner (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine 500mg of sodium hydroxide and 15 cm 3 of ethanol were added. The mixture obtained was stirred for one hour at 5O 0 C. After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the ethanol, and then water was added. The recovered mixture was extracted with chloroform. The obtained chloroform layer was concentrated to obtain 450 mg of 2-hydroxymethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine as a brown oil.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,04 (s, 3 H), 2,1 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 6,7 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,24 (d,J = 7Hz, 1H)2.04 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.7 (d, J = 7Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7Hz, 1H )
450mg des oben hernostellten 2-Hydroxymethyl-4-(3-Tiethoxypropoxy)-3-methylpyridins wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei O0C tropfenweise 760mg Thionylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2h lang verrührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Dichlormethan und das Thionylchlorid zu entfernen. Dem so gewonnenen Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die gewonnene Chloroformschicht wurde konzentriert, um 470 mg 2-Chloromethyl-4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin als braunes Kristall zu gewinnen.450 mg of the above-prepared 2-hydroxymethyl-4- (3-tiethoxypropoxy) -3-methylpyridine was dissolved in 20 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was added dropwise 760 mg of thionyl chloride at 0 ° C. The recovered mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the dichloromethane and thionyl chloride. To the residue thus obtained was added a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. The recovered mixture was extracted with chloroform. The recovered chloroform layer was concentrated to obtain 470 mg of 2-chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine as a brown crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,1 (m, 2 H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,69 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,26(d,J = 7Hz, 1H)2.1 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.71 (d, J = 7Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 31 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)-mothylthio]-1H-benzimidazolEmbodiment 31 2 - [{4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl) -methylthio] -1H-benzimidazole
00H2OH2OH2OCH3 00H 2 OH 2 OH 2 OCH 3
20cm3 Ethanol wurden einem Gemisch aus 280mg (1,8mmol)2-Mercapto-1H-benzimidazol, 470mg (2 mmol)2-Chloromethyl-4-(3-methox\propoxy)-3-methylpyridin und 100mg (2,4mmol) Natriumhydroxid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 5O0C 3 h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 590 mg 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol]-1 H-benzimidazol als blaßgelbes Kristall zu gewinnen.20cm 3 of ethanol was added to a mixture of 280mg (1.8mmol) 2-mercapto-1H-benzimidazole, 470mg (2mmol) 2-chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine and 100mg (2.4mmol). Added sodium hydroxide. The mixture obtained was stirred long C for 3 h at 5O 0th After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the ethanol. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 590 mg of 2 - [{4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthiol] -1H-benzimidazole as a pale yellow crystal.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 2 H), 6,76 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,25 (m, 2H), 7,5 for, s, 2H), 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)2.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.1 ~ 7.25 (m, 2H), 7.5 for, s, 2H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 32Embodiment 32
00H2OH2OH2UOH3 00H 2 OH 2 OH 2 UOH 3
5g 2-({4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-b'?nzimidazol wurden in einem Gemisch aus 100ml Dichlormethan und 25ml Diethylether aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 2,83g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure portionsweise boi -450C zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 2g Triethylamin zugesetzt, das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt und mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die gewonnene wäßrige Schicht wurde zweimal mit 20ml Dichlormethan gewaschen und mit einer 2 IvI wäßrigen Ammoniumacetat-Lösung auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 50ml Dichlormethan extrahiert. Die gewonnene Dichlormethan-Schicht wurde mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Das so gewonnene ölige Produkt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 4,17g der Titelverbindung als weißes Kristall zu gewinnen. Schmelzpunkt: 99 bis 1000C (mit Zersetzung).5g 2 - ({4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-b'-nzimidazole were dissolved in a mixture of 100 ml of dichloromethane and 25 ml of diethyl ether to give a solution of this solution were 2.83 g of 85% m-chloroperbenzoic acid was added portionwise boi -45 0 C. After completion of the reaction, the reaction mixture 2g of triethylamine was added, the mixture thus obtained was warmed to -10 ° C and treated with 50 ml of 1 N sodium hydroxide. the The resulting aqueous layer was stirred at room temperature for 30 minutes and the aqueous layer obtained was washed twice with 20 ml of dichloromethane and adjusted to pH 11 with a 2% solution of ammonium acetate.The aqueous layer was extracted three times with 50 ml of dichloromethane Washed twice with 50 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane Product was crystallized from dichloromethane / ether to obtain 4.17 g of the title compound as a white crystal. Melting point: 99 to 100 ° C. (with decomposition).
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1.83 ~ 2,09 (m, 2 H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,07 - 7,30 (m, 2 H), 7,30 ~ 7,60 (br, s, 2 H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.83 ~ 2.09 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.70 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.07-7.30 (m, 2H), 7.30 ~ 7.60 (br, s, 2H), 8.27 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 33 Nbtriumsalzvon2-[(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazolExample 33 Nbtrium salt of 2 - [(4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
00H2OH2OH2OCH3 00H 2 OH 2 OH 2 OCH 3
500mg (1,46mmol) 2-[(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio)-1H-benzimidazol wurden in 20cm3 Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 320mg 85%ige m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -45°C zugesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 370mg Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf — 100C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt.500 mg (1.46 mmol) of 2 - [(4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio) -1H-benzimidazole was dissolved in 20 cm 3 of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was added 320 mg of 85% m-chloroperbenzoic acid in portions at -45 ° C. After completion of the reaction, 370 mg of triethylamine was added to the reaction mixture. The mixture thus obtained was heated to -10 0 C and then treated with 30ml of a saturated aqueous sodium carbonate solution.
Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Auf diese Weise wurde ein Rohprodukt gewonnen. Dieses Rohprodukt wurde in 14,6cm3 einer 0,1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zusammen mit 30cm3 Ethanol dreimal zwecks Entfernung des Wassers als ein azeotropes Gemisch mit Ethanol destilliert und im Vakuum getrocknet. Dem so gewonnenen Rückstand wurde Ether zugosetzt, um ein weißes Kristall auszufällen. Dieser Kristall wurde mittels Dekantierung dreimal mit Ether gewaschen und in Vakuum getrocknet, um 530mg Natriumsalz von 2-I{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol zu gewinnen. Schmelzpunkt: 140 bis 1410C (mit Zersetzung)The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane. In this way, a crude product was obtained. This crude product was dissolved 3 of a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution in 14,6cm to obtain a solution. This solution, together with 30 cm 3 of ethanol, was distilled three times with ethanol to remove the water as an azeotropic mixture and dried in vacuo. Ether was added to the residue thus obtained to precipitate a white crystal. This crystal was washed with ether three times by decantation and dried in vacuo to obtain 530 mg of sodium salt of 2-I {4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole. Melting point: 140 to 141 ° C. (with decomposition)
M+1:382 'H-NMR (DMSO-d6) δ;M +1 : 382'-H-NMR (DMSO-d 6 ) δ;
1,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,56 (ABq, J = 14,1 Hz,1.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.56 (ABq, J = 14.1 Hz,
Δ^= 21,3Hz, 2H), 6,8~ 6,9 (m,3H), 7,4 ~ 7,5 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,7Hz, 1 H)Δ ^ = 21.3Hz, 2H), 6.8 ~ 6.9 (m, 3H), 7.4 ~ 7.5 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.7Hz, 1H )
Ausführungsbelspl· 134Embodiment block 134
2-[{4-(3-Hydroxypr! poxy)-3-methylpyridln-2-yl}-methylthio]-1H-benzlmldazol2 - [{4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyridyl-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
OOH 2 OOH 2
80ml Ethanol wurden einem Gemisch aus 1,39g (9,27mmol) 2-Mercaptobenzimidazol, 2,0g (9,27 mmol) 2-Chloromethyl-4-(3-hydroxypropoxy)-3-methylpyridin und 0,44g (11,1 mmol) Natriumhydroxid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang bei 5O0C verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,7g der Titelverbindung (56%) zu erhalten80 ml of ethanol was added to a mixture of 1.39 g (9.27 mmol) 2-mercaptobenzimidazole, 2.0 g (9.27 mmol) 2-chloromethyl-4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyridine and 0.44 g (11.1 mmol) sodium hydroxide. The mixture thus obtained was stirred at 5O 0 C for one hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g of the title compound (56%)
M+':368M + ': 368
'H-NMR (DMSO-d6) δ;'H-NMR (DMSO-d 6) δ;
1,8~2,1(m,2H),2,24(s,3H),3,6(t,J = 6Hz,2H),4,2(t,J = 6Hz,2H),4,7(s,2H),7,0~7,38(m,3H),7,38~7,6(m,2H), 8,35 (d, J = 6Hz, 1H)1.8 ~ 2.1 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.6 (t, J = 6Hz, 2H), 4.2 (t, J = 6Hz, 2H), 4, 7 (s, 2H), 7.0 ~ 7.38 (m, 3H), 7.38 ~ 7.6 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 35Embodiment 35
Natriumsalz von 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzlmldazolSodium salt of 2 - [{4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyrldin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
00H2CH2OH2OH00H 2 CH 2 OH 2 OH
1,0g (3,04 mmol) 2-l{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1H-benzimidazol wurden in 100ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -45°C 580 mg 90%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 2h lang verrührt. Nach Vollendung der Reakiion wurden dem Reaktionsgemisch 470mg Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -20°C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Die gewonnene Chloroformschicht wurde zwecks Gewinnung eines Rohproduktes konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert, um 830 mg 2-[{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl)-1 H-benzimidazol zu gewinnen. Dieses Produkt wuide in 24ml 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde zusammen mit Ethanol destilliert, um das Wasser als ein azeotropes Gemisch mit Ethanol zu beseitigen sowie anschließend unter Luftentzug mit einer Vakuumpumpe getiocknet. Dem gewonnenen Rückstand wurde Ether zugesetzt, um einen farblosen Kristall auszufällen. Dieser Kristall wurde mittels Filtration separiert. Auf diese Weise wurden 860mg (77%) der Titelverbindung gewonnen.1.0 g (3.04 mmol) of 2-l {4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthiol-1H-benzimidazole was dissolved in 100 ml of dichloromethane to give a solution. To this solution was added at -45 ° C 580 mg of 90% m-chloroperbenzoic acid. The resulting mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, 470 mg of triethylamine was added to the reaction mixture. The recovered mixture was warmed to -20 ° C and then treated with 30ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with chloroform. The recovered chloroform layer was concentrated to obtain a crude product. This crude product was crystallized from dichloromethane / ether to give 830 mg of 2 - [{4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl} -1H-benzimidazole. This product was dissolved in 24 ml of 0.1 N aqueous sodium hydroxide. The recovered solution was co-distilled with ethanol to remove the water as an azeotropic mixture with ethanol and then capped with a vacuum pump while deprived of air. Ether was added to the obtained residue to precipitate a colorless crystal. This crystal was separated by filtration. In this way, 860 mg (77%) of the title compound were recovered.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,7~2,1(m,2H),2,16(s,3H),3,58(t,J = 6Hz,2H),4,12(t,J = 6Hz,2H),4,55(ABq,J = 13Hz,A>?=20Hz,2H),6,7~7,0 (m, 3H),7,3 ~ 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J = 6Hz, 1 H)1.7~2.1 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6Hz, 2H), 4, 55 (ABq, J = 13Hz, A> = 20Hz, 2H), 6.7 ~ 7.0 (m, 3H), 7.3 ~ 7.6 (m, 2H), 8.27 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 36 2-[{4-(2-Chloroethoxy)-3-methylpyridln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmidazolEMBODIMENT 36 2 - [{4- (2-Chloroethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
00H2OH2OI00H 2 OH 2 OI
N . ' HN. ' H
12,3g rohes 2-Mercaptobenzimidazol, 20g 4-(2-Chloroethoxy)-2-chloromethyl-3-methylpyridinhydrochlorid und 11 g Natriumhydroxid wurden in 300ml Ethanol aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei 6O0C 2 h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 40%igem Ethylacetat in Hexan sowie anschließend mit Ethylacetat eluiert, um 15,5g der Titel verbindung als einen weißen Feststoff zu gewinnen.12.3 g of crude 2-mercaptobenzimidazole, 20 g of 4- (2-chloroethoxy) -2-chloromethyl-3-methylpyridine hydrochloride and 11 g of sodium hydroxide were dissolved in 300 ml of ethanol to give a solution. This solution was stirred at 6O 0 C for 2 h stirred and distilled under reduced pressure to remove the ethanol. The obtained residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with 40% ethyl acetate in hexane and then with ethyl acetate to obtain 15.5 g of the title compound as a white solid.
'H-NIvIR(CDCI3)O;'H-NIvIR (CDCl 3 ) O;
2,24 (3 H, s, CH3), 3,80 (2 H, t, J = 4 Hz, CH2), 4,20 (2 H, t, J = 4 Hz, CH2), 4,40 (2 H, s, CH2), 6,62 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H), 7,00 ~ 7,40 (4H, m, Ar-H), 8,28 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H)2.24 (3 H, s, CH 3), 3.80 (2 H, t, J = 4 Hz, CH 2), 4.20 (2 H, t, J = 4 Hz, CH 2), 4 , 40 (2H, s, CH 2 ), 6.62 (1H, d, J = 6Hz, Py-H), 7.00~7.40 (4H, m, Ar-H), 8.28 (1H, d, J = 6Hz, Py-H)
Ausfuhrungsbeispiel 37Exemplary embodiment 37
Natriumsalz von 2-[{-4-(2-Methylthloethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzlmidazolSodium salt of 2 - [{- 4- (2-methylthloethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
OCH2OH2SOH3 OCH 2 OH 2 SOH 3
0,50g des in Ausführungsbeispiel 35 hergestellten Thioethers wurden in 20 ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,36g m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -50 bis -4O0C zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 0,21 g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O0C erwärmt und anschließend mit 28 ml einer 1 N wäßrigen Namumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert.0.50 g of the thioether prepared in Working Example 35 was dissolved in 20 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution were 0.36 g of m-chloroperbenzoic acid was added in portions at -50 to 0 -4o C. After completion of the reaction, 0.21 g of triethylamine was added to the reaction mixture at the same temperature. The resulting mixture was heated to -2O 0 C and then treated with 28 ml of a 1 N aqueous Namumhydrogencarbonat solution. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated aqueous solution of common salt, dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane.
Das gewonnene rohe Sulfoxid wurde in 10ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 1 g einer 15%igen wäßrigen Natriummethylmercaptid-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 80°C 4 h lang verrührt und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und zwecks Gewinnung eines Reinigungsproduktes mit 1 % Triethylamin enthaltendem 2% Methanol in Chloroform sowie anschließend mit 10%igem Methanol in Chloroform eluiert. Diesem Produkt wurden 7,2ml 1 N wäßriges Natriumhydroxid sowie 20ml Ethanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trocknung eingedampft, um 460 mg der Titelverbindung zu erlangen.The crude sulfur oxide obtained was dissolved in 10 ml of ethanol and then treated with 1 g of a 15% aqueous Natriummethylmercaptid solution. The recovered mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours and distilled to remove the solvent. The residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with 1% triethylamine containing 2% methanol in chloroform and then with 10% methanol in chloroform to obtain a purification product. To this product was added 7.2 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide and 20 ml of ethanol. The recovered mixture was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 460 mg of the title compound.
M":384M ": 384
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,18 (3H, s, CH3), 2,90 (2 H, t, J = 7 Hz, CH2), 4,24 (2 H, t, J ··= 7 Hz, CH2), 4,78 (2H, s, CH2), 6,80 ~ 7,60 (4 H, m, Ar-H), 6,98 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H), 8,30 (1 H, d, J = 6Hz, Py-H)2.18 (3H, s, CH 3), 2.90 (2 H, t, J = 7 Hz, CH 2), 4.24 (2 H, t, J ·· = 7 Hz, CH 2), 4.78 (2H, s, CH 2 ), 6.80~7.60 (4H, m, Ar-H), 6.98 (1H, d, J = 6Hz, Py-H), 8, 30 (1H, d, J = 6Hz, Py-H)
Ausführungsbeispiel 38 2-[{4-(2-Phenoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzlrnldazolEmbodiment 38 2 - [{4- (2-Phenoxyethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
OGH2OH2OOGH 2 OH 2 O
N HN H
Ein Gemisch aus 1 ,Og [4-(2-Phenoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl|methanol, 0,60ml Thionylchlorid und 12 ml Dichlormethan wurde zwecks Durchführung der Roaktion 60min lang bei 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert, Auf diese Weise wurde ein brauner sirupartiger Rückstand gewonnen, Dem Rückstand wurden 50 ml Ethanol, 0,70g Natriumhydroxid und 1,2g 2-Mercaptobenzimidazol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang auf 70"C erwärmt und zwecks Entfernung des Ethanols destilliert. Der so gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsiiule chromatographiert und mit 30%igem Ethylacetat in Hexan sowie anschließend mit Ethylacetat eluiert, um 1,2g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu gewinnen.A mixture of 1, Og [4- (2-phenoxyethoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methanol, 0.60 ml of thionyl chloride and 12 ml of dichloromethane was kept at 40 ° C for 60 minutes to effect roaction. The reaction mixture was distilled to remove the solvent. A brown syrupy residue was thus obtained. To the residue was added 50 ml of ethanol, 0.70 g of sodium hydroxide and 1.2 g of 2-mercaptobenzimidazole. The recovered mixture was heated at 70 ° C. for 2 hours and distilled to remove the ethanol, and the residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with 30% ethyl acetate in hexane and then ethyl acetate to give 1.2 g of the title compound as a white To gain solid.
'H-NMR (DMSO-d6) δ;'H-NMR (DMSO-d 6) δ;
2,22 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,86 ~ 7,52 (10H, m), 8,28 (1 H, d, J = 6Hz)2.22 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.86 ~ 7.52 (10H, m), 8.28 (1H, d, J = 6Hz)
Ausführungsbeisplel 39Implementation example 39
Natriumsalz von 2-[{?-Methyl-4-(2-phenoxyethoxy)pyrldin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimldazolSodium salt of 2 - [{α-methyl-4- (2-phenoxyethoxy) pyrldin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
00H2CH2O00H 2 CH 2 O
0,70g des in Ausführungsbeispiel 37 hergestellten Thioethers wurden in 200ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 0,39g m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -30 bis -400C zugesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 0,12 g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -100C erwärmt und anschließend mit 10ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang bei -10 bis 1O0C verrührt. Die erhaltene Dichlormethan-Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Dichlormethans destilliert. Der so gewonnene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20ml Ethanol und 1,8ml 1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde unter verringertem Druck bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand Wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,61 der Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu gewinnen.0.70 g of the thioether prepared in Example 37 was dissolved in 200 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution was 0.39 g m-chloroperbenzoic acid was added in portions at -30 to -40 0 C. After completion of the reaction, 0.12 g of triethylamine was added to the reaction mixture at the same temperature. The recovered mixture was warmed to -10 0 C and then treated with 10ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture obtained was stirred 30min at -10 to 1O 0 C. The resulting dichloromethane layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane. The residue thus obtained was dissolved in a mixture of 20 ml of ethanol and 1.8 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide to obtain a solution. This solution was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol / ether to give 0.61 g of the title compound as a tan solid.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,17 (3H, s) 4,32 (4H,s), 4,36 (1 H, d, J = 13Hz),4,68 (1 H, d, J = 13Hz), 6,74 ~ 7,44 (10H, m) 8,22 (1 H, d, J = 6H)2.17 (3H, s) 4.32 (4H, s), 4.36 (1H, d, J = 13Hz), 4.68 (1H, d, J = 13Hz), 6.74 ~ 7 , 44 (10H, m) 8.22 (1H, d, J = 6H)
Auslührungsbolsplel 40Auslührungsbolsplel 40
2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}-methylthio]-1H-benzimidazolund2-[(4-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)-3-mothylpyrldln-2-yl) methylthlo]-1 H-benzimidazol2 - [{4- (2- (2-chloroethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazolund2 - [(4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) -3-mothylpyrldln- 2-yl) methylthio] -1H-benzimidazole
0OH2OH2OOH2OH2Cl0OH 2 OH 2 OOH 2 OH 2 Cl
0OH2OH2OOH2OH2OH0OH 2 OH 2 OOH 2 OH 2 OH
0,54g Natriumhydroxid wurden einer ethanolischen Lösung von 3,1 g eines Rohgemisches aus 4-[2-(2-Chloroethoxy)ethoxy]-2-chloromethyl-3-methylpyridin und 2-Chloromethyl-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-3-methylpyridin, welches durch die Chlorierung von 2-Hydroxymethyl-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-3-methylpyridin hergestellt worden war, sow'.e 2,0 g 2-Mercapto-1H-benzimidazol zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde 1,5h lang bei 6O0C verrührt, abgekühlt und unter verringertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Ethylacetat/n-Hexan sowie anschließend mit Methanol/Ethylacetat eluiert, um 1 ,Og 2-l{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimidazol zu gewinnen.0.54g of sodium hydroxide was added to an ethanolic solution of 3.1g of a crude mixture of 4- [2- (2-chloroethoxy) ethoxy] -2-chloromethyl-3-methylpyridine and 2-chloromethyl-4- [2- (2-hydroxyethoxy ) ethoxy] -3-methylpyridine, prepared by the chlorination of 2-hydroxymethyl-4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] -3-methylpyridine, and 2.0 g of 2-mercapto-1H benzimidazole added to obtain a mixture. This mixture was stirred for 1.5 hours at 6O 0 C, cooled and distilled under reduced pressure to remove the ethanol. The recovered residue was chromatographed over a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hexane and then with methanol / ethyl acetate to give 1, Og 2-l {4- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) -3-methylpyridine-2. yl} methylthiol-1 H-benzimidazole to win.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,28 (s, 3H), 3,56 - 4,04 (m, 6H), 4,04 ~ 4,32 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,76 (d, J = 6Hz, 1 H), 7,08 ~ 7,32 (m, 3H), 7,4 ~ 7,682.28 (s, 3H), 3.56-4.04 (m, 6H), 4.04~4.32 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 6.76 (d, J = 6Hz, 1H), 7.08~7.32 (m, 3H), 7.4~7.68
(m,2H),8,36(d,„=6Hz, IH) sowie um 1,9g 2-[{4-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy)-3-metr.ylpyridin-2-yl}methylthiol-1H-benzimidazol zu gewinnen.(m, 2H), 8.36 (d, "= 6Hz, IH), and 1.9 g of 2 - [{4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy) -3-metronylpyridin-2-yl} to win methylthiol-1H-benzimidazole.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,24 (s,3H),3,56~ 4,28 (m, 8H), 4,4 (s, 2H), 6,12 (d, J = 7Hz, 1 H),7,04 ~ 7,32 (m, 2H), 7,4 ~ 7,68 (m, 2H), 8,32 (d, J = 7Hz, 1H)2.24 (s, 3H), 3.56~4.28 (m, 8H), 4.4 (s, 2H), 6.12 (d, J = 7Hz, 1H), 7.04~7 , 32 (m, 2H), 7.4 ~ 7.68 (m, 2H), 8.32 (d, J = 7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 41Embodiment 41
Natriumsalz von 2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-mathylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimldazolSodium salt of 2 - [{4- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
0OH 20H2O0H20H2010OH 2 0H 2 O0H 2 0H 2 01
Ha 0Ha 0
0,57g m-Chloroperbenzoesäure wurden portionsweise einer Lösung von 1,0g 2-[{4-(2-(2-Chloroethoxy)ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimidazol in 80 ml Dichlormethan unter Verrühren und Entfeuchten bei -5O0C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 2 h lang verrührt und auf -30°C erwärmt sowie anschließend bei der gleichen Temperatur mit 0,51 g Triethylamin versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei -100C mit einer 2 N wäßrigen NatrR'mcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Dichlormethans destilliert. Auf diese Weise wurde 1,0g eines Rückstands gewonnen. Dieser Rückstand wurde in 26ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und das so erzielte Gemisch wurde erneut unter verringertem Druck destilliert, um einen Rückstand zu gewinnen. Diesem Rückstand wurde Ether zugesetzt, um 1,07g eines Kristalls zu erlangen.0.57 g of m-chloroperbenzoic acid were added in portions to a solution of 1.0 g of 2 - [{4- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthiol-1H-benzimidazole in 80 ml of dichloromethane Stir and dehumidify at -5O 0 C added. The resulting mixture was stirred for 2 h and warmed to -30 ° C and then treated at the same temperature with 0.51 g of triethylamine. The mixture thus obtained was made with a 2 N aqueous solution basified NatrR'mcarbonat at -10 0 C and extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled to remove the dichloromethane. In this way, 1.0 g of a residue was recovered. This residue was dissolved in 26 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and then added with ethanol. The mixture thus obtained was distilled under reduced pressure. Ethanol was added to the residue obtained, and the mixture thus obtained was distilled again under reduced pressure to recover a residue. Ether was added to this residue to obtain 1.07 g of a crystal.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,17 (s,3H),3,56~ 3,96(m, 6H),4,0- 4,28{m, 2H),4,04 (d, J = 12,6Hz, 1H),4,68 (d, J = 12,6Hz, 1H), 6,76-8 04 (m2.17 (s, 3H), 3.56 ~ 3.96 (m, 6H), 4.0-4.28 {m, 2H), 4.04 (d, J = 12.6Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.6Hz, 1H), 6.76-8.04 (m
3H) 7,36 - 7,6 (m, 2H), 8,26 (d, J = 6Hz, 1 H)3H) 7.36-7.6 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 42 2-[{4-(3-Ethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazolEmbodiment 42 2 - [{4- (3-Ethoxy) propoxy-3-methylpyrldyl-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
OCh2CH2OH2OOH2CH3 OCh 2 CH 2 OH 2 OOH 2 CH 3
Ein Gemisch aus 4,2g {4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 1,87g 2-Mercaptobenzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 1 h lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchrornhtographie gereinigt, um 0,88g der Titelverbindung sowie 5,1 g Methansuifonat der Titelverbindung zu gewinnen.A mixture of 4.2 g of {4- (3-ethoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methyl methanesulfonate, 1.87 g of 2-mercaptobenzimidazole and 30 mL of ethanol was stirred at room temperature for 1 h and distilled to remove the ethanol. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.88 g of the title compound and 5.1 g of methanesulfonate of the title compound.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,19(t, J = 7,0Hz,3H), 1,9 - 2,1 (m,2H), 2,24 (s,3H),3,48(q, J = 7,0Hz,2H),3,58 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,1Kt1J= 6,2Hz,1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.0Hz, 2H ), 3.58 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.1Kt 1 J = 6.2Hz,
2 H), 4,38 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,97 - 7,20 (m, 2 H), 7,32 - 7,55 (m, 2 H), 8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)2H), 4.38 (s, 2H), 6.73 (d, J = 5.7Hz, 1H), 6.97-7.20 (m, 2H), 7.32-7 , 55 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 43Embodiment 43
Natriumsalz von 2-[{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazolSodium salt of 2 - [{4- (3-ethoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Vsvs
0OH2OH2CH2OOH2CH3 0OH 2 OH 2 CH 2 OOH 2 CH 3
Na 0Na 0
0,6g 2-I{4-(3-Ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,37 g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure bei -450C zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden dem so gewonnenen Gemisch 0,43g Triethylamin sowie anschließend 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur kräftig verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und Filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 16ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde zwecks Beseitigung des Wassers destilliert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether kristallisiert, um 0,54g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-de) δ;0.6 g of 2-I {4- (3-ethoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole was dissolved in 30 ml of dichloromethane to give a solution. To this solution were 0.37 g of 85% m-chloroperbenzoic acid at -45 0 C was added. After two hours, 0.43 g of triethylamine and then 30 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the mixture thus obtained. The recovered mixture was vigorously stirred for one hour at room temperature and extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give a residue. This residue was dissolved in 16 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and the resulting solution was distilled to remove the water. The residue was dried under reduced pressure and crystallized from ether to give 0.54g of the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,11 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,7 - 2,1 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,2 - 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,49 'ABq, J = 11,8Hz,Δ0 = 17,0Hz, 2H), 6,65 - 7,0 (m, 3H), 7,2 - 7,6(m, 2H),8,2 (d, J = 5,6Hz, 1 H)1.11 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.7-2.1 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.49 'ABq, J = 11.8Hz, Δ0 = 17.0Hz, 2H), 6.65-7 , 0 (m, 3H), 7.2 - 7.6 (m, 2H), 8.2 (d, J = 5.6Hz, 1H)
Ausführungsbeispioi 44 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazolEMBODIMENT 44 2 - [{4- (3-Methoxymethoxy) propoxy-3-methylpyrldyl-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
0OH2CH2Oh2OOH2OOH3 0OH Oh 2 CH 2 2 2 OOH OOH 3
Sw-OHiSw-Ohi
Ein Gemisch aus 1,8g {4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 0,76g 2-Mercaptobenzimidazol, 0,29g Natriumhydroxid und 50ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 1,4g der Titelverbindung zu gewinnen.A mixture of 1.8 g of {4- (3-methoxymethoxy) propoxy-3-methylpyridin-2-yl} methyl methanesulfonate, 0.76 g of 2-mercaptobenzimidazole, 0.29 g of sodium hydroxide and 50 ml of ethanol was stirred at room temperature for one hour and distilled to remove the ethanol. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.4 g of the title compound.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,9 ~ 2,2 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,62 (s, 3H), 6,76 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,2 (m, 2H), 7,3 ~ 7,6 (m, 2H), 8,34 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.9 ~ 2.2 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.62 (s, 3H), 6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7, 0 ~ 7.2 (m, 2H), 7.3 ~ 7.6 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 45Embodiment 45
Natriumsalz von 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyrldln-2-yl}mothylsulflnyl]-1H-benzlmldazolSodium salt of 2 - [{4- (3-methoxymethoxy) propoxy-3-methylpyrldyl-2-yl} -methylsulphinyl] -1H-benzimidazole
0OH2Ch2OH2OOH2OCH3 0OH 2 Ch 2 OH 2 OOH 2 OCH 3
0,6g 2-[{4-(3-Methoxymethoxy)propoxy-3-methylpyridin-2-yl}-methylthio)-1H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösun j zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,35g 85%ige m-Chloroperbenzoesäure bei -450C zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden dem Gemisch bei -3O0C 0,64g Triethylamin sowie anschließend 40 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang Iebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 14,4ml wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxids aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zwecks Beseitigung des Wassers destilliert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether kristallisiert, um 0,57 g der Titelverbindung zu erlangen.0.6 g of 2 - [{4- (3-methoxymethoxy) -propoxy-3-methyl-pyridin-2-yl} -methylthio) -1H-benzimidazole was dissolved in 40 ml of dichloromethane to give a solution. To this solution were 0.35 g of 85% m-chloroperbenzoic acid at -45 0 C was added. After two hours the mixture at -3O 0 C 0.64 g of triethylamine and then 40 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give a residue. This residue was dissolved in 14.4 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide to recover a solution. This solution was distilled to remove the water, and the residue was dried under reduced pressure and crystallized from ether to obtain 0.57 g of the title compound.
'H-NMR (DMSCk)6) δ;'H NMR (DMSCk) 6 ) δ;
1,9 ~ 2,2 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,41 - 4,85 (2H), 6,84 ~ 7,1 (m, 3 H), 7,4 ~ 7,62 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)1.9 ~ 2.2 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.12 ( t, J = 5.7Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.41-4.85 (2H), 6.84 ~ 7.1 (m, 3H), 7.4 ~ 7 , 62 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 46 2-[{4-(2-Metlioxyethoxy)ethoxy-3,5-d!methylpyridin-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmldazolWorking Example 46 2 - [{4- (2-metlioxyethoxy) ethoxy-3,5-d] methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
0OH2Gh2OOH2CH2OCH3 0OH 2 Gh 2 OOH 2 CH 2 OCH 3
Ein Gemisch aus 3,0g {4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl}methyl-methansulfonat, 1,17g 2-Mercaptobenzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt und zwecks Beseitigung des Ethanols destilliertA mixture of 3.0 g of {4- (2-methoxyethoxy) ethoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl methanesulfonate, 1.17 g of 2-mercaptobenzimidazole and 30 ml of ethanol was stirred at room temperature for one hour and eluted to remove the Ethanol distilled
Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,8g der Tit slverbindung zu gewinnen. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.8 g of the titanium compound.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3K), 3,37 (s, 3H), 3,5 ~ 3,9 (m, 6H), 3,9 ~ 4,2 (m, 2H), 4,37 («, 2H), 7,1 ~ 7,3 (m, 2H), 7,3 ~ 7,65 (m,2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3K), 3.37 (s, 3H), 3.5 ~ 3.9 (m, 6H), 3.9 ~ 4.2 (m, 2H), 4.37 («, 2H), 7.1 ~ 7.3 (m, 2H), 7.3 ~ 7.65 (m,
2 H), 8,24 (s,1 H)2H), 8.24 (s, 1H)
Ausführungsbeispiel 47Embodiment 47
Natriumsalz von 2-[{4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dlmethylpyrldln-2-yl)methylsullinyl]-1H-benzimidazolSodium salt of 2 - [{4- (2-methoxyethoxy) ethoxy-3,5-dimethylpyrldyl-2-yl) methylsultrinyl] -1H-benzimidazole
0OH2OH2OOH2Oh2OOH3 0OH 2 OH 2 OOH 2 Oh 2 OOH 3
0,5g 2-[{4-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-3,5-dimethylpyridin-?-yl}methylthioJ-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -450C 0,29g 85%iger m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Dem so gewonnenen Gemisch wurden nach zwei Stunden 0,34g Triethylamin sowie anschließend 30ml einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang lebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zwecks Gewinnung eines Rückstands wurde das Filtrat konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 12 ml wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxids aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde zwecks Wasserbeseitigung destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet und aus Ether Kristallisiert, um 0,57g der Titelverbindung zu gewinnen.0.5 g of 2 - [{4- (2-methoxyethoxy) ethoxy-3,5-dimethylpyridin-1-yl} methylthioJ-1H-benzimidazole was dissolved in 30 ml of dichloromethane to give a solution. This solution was added at -45 0 C 0.29 g of 85% m-chloroperbenzoic acid. 0.34 g of triethylamine and then 30 ml of a saturated sodium carbonate solution were added after two hours to the mixture thus obtained. The recovered mixture was stirred vigorously at room temperature for one hour and extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. For recovery of a residue, the filtrate was concentrated. This residue was dissolved in 12 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide to obtain a solution. This solution was distilled to remove water. The obtained residue was dried under reduced pressure and crystallized from ether to obtain 0.57 g of the title compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ;
2,21 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,3 ~ 3,7 (m, 6H), 3,7 ~ 4,0 (m, 2H), 4,39 (ABq, J = 13,2Hz, Δν = 20,7Hz, 2H), 6,65 ~ 6,9 (m, 2H),7,2 ~ 7,5 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H)2.21 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.3 ~ 3.7 (m, 6H), 3.7 ~ 4.0 (m, 2H), 4.39 (ABq, J = 13.2Hz, Δν = 20.7Hz, 2H), 6.65 ~ 6.9 (m, 2H), 7.2 ~ 7.5 (m, 2H), 8.21 (s, 1H)
Ausführungsbeispiel 48 5-Carboxy-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyr!din-2-yl)methylthio]-1H-benzimidazolEmbodiment 48 5-Carboxy-2 - [{4- (2-benzyloxy) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl) methylthio] -1H-benzimidazole
HOOOHOOO
Ein Gemisch aus 1,26g S-Carboxy^-mercaptobenzimidazol, 1,8g 4-(2-Benzyloxyethoxy)-2-chloromethyl-3methylpyridin, 0,57g Natriumhydroxid und 150ml Methanol wurde bei 5O0C 1,5h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatogrephie gereinigt und aus einem Methanol/Ethylacetat-Gemisch rekristallisiert, um 1,52g der Titelverbindung zu gewinnen.A mixture of 1.26 g S-carboxy ^ -mercaptobenzimidazol, 1.8 g of 4- (2-benzyloxyethoxy) -2-chloromethyl-3-METHYLPYRIDINE, 0.57 g of sodium hydroxide and 150ml of methanol was stirred at 5O 0 C for 1.5 hours and concentrated under reduced Distilled pressure to remove the methanol. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from a methanol / ethyl acetate mixture to obtain 1.52 g of the title compound.
'H-NMR(DMSO-d6)6;'H-NMR (DMSO-d 6 ) 6;
2,25 (s, 3H) 3,65 ~ 3,3 (m, 2H), 4,1 ~ 4,3 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 is, 5H), 7,50 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,3Hz, 8,3Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,7Hz, 1 H)2.25 (s, 3H) 3.65 ~ 3.3 (m, 2H), 4.1 ~ 4.3 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.74 (s, 2H ), 6.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 is, 5H), 7.50 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.3Hz, 8.3Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 49 5-Ethoxycarbonyl-2-[(4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazolEmbodiment 49 5-Ethoxycarbonyl-2 - [(4- (2-benzyloxy) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
00H2OH2OOH2 00H 2 OH 2 OOH 2
S. OH,S. OH,
Ein Gemisch aus 1,0g 5-Carboxy-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio)-1H-benzimidazol, 200ml Ethanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter RücHlußbedingungen 4 h lang erhitzt, während das System mit einem Molekülsieb dehydratisiert wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert, zwecks Beseitigung des Ethanols destilliert und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Fittrat wurde zwecks Gewinnung eines Rohproduktes konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,76g der Titelverbindung zu gewinnen.A mixture of 1.0 g of 5-carboxy-2 - [{4- (2-benzyloxy) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl} methylthio) -1H-benzimidazole, 200 mL of ethanol and 1 mL of concentrated sulfuric acid was added under reflux conditions for 4 h while the system was dehydrated with a molecular sieve. The resulting mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution, distilled to remove the ethanol, and then added with a saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution. The thus-obtained mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The Fittrat was concentrated for the purpose of obtaining a crude product. This crude product was purified by silica gel column chromatography to recover 0.76 g of the title compound.
1H-NMR (DMSOd6) δ; 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ;
1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,7 ~ 3,9 (m, 2 H), 4,15 — 4,3 (m, 2 H), 4,24 (q, J = 7,0Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 4,75 (s, 2 H), • 6,96 (d, J = 5,7Hz), 7,32 (s, 5H), 7,52 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,3Hz, 8,5Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,3Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 5,7Hz, 1H)1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.7 ~ 3.9 (m, 2H), 4.15 - 4.3 (m , 2 H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), • 6.96 (d, J = 5.7Hz), 7.32 (s, 5H), 7.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.3Hz, 8.5Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.7Hz, 1H)
CH3OH2O2OCH 3 OH 2 O 2 O
00H2OH2OCH2-00H 2 OH 2 OCH 2 -
0,7g 5-Ethoxycarbonyl-2-[{4-(2-benzyloxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1 H-benzimidazol wurden zwecks Gewinnung einer Lösung in 50ml Dichlormethan aufgelöst. Dieser Lösung wurden bei -45°C0,3g85%iger m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Nach zwei Stunden wurde das gewonnene Gemisch auf -30"C erwärmt und anschließend mit 0,43g Triethylamin versetzt. Nach 30min wurde das so gewonnene Gemisch auf -10°C erwärmt und mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang lebhaft verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der gewonnene Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan aufgelöst und anschließend mit 0,056g 60%igen Natriumhydrids versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt und zwecks Beseitigung des Dichlormethans destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde aus Ether rekristallisiert, um 0,59g der Titelverbind'jng zu erlangen.0.7 g of 5-ethoxycarbonyl-2 - [{4- (2-benzyloxy) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole was dissolved in 50 ml of dichloromethane to obtain a solution. 0.3 g of 85% m-chloroperbenzoic acid was added to this solution at -45 ° C. After two hours, the mixture obtained was heated to -30 ° C. and then admixed with 0.43 g of triethylamine After 30 minutes, the mixture thus obtained was heated to -10 ° C. and admixed with 50 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution The mixture was stirred vigorously at room temperature for 30 min and extracted with dichloromethane The extract was dried over magnesium sulfate and filtered The filtrate was concentrated and the residue obtained was dissolved in 10 mL of dichloromethane and then 0.056 g of 60% sodium hydride was added Mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and distilled to remove the dichloromethane, and the resulting residue was recrystallized from ether to obtain 0.59 g of the title compound.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,34 (t, J = 7,0Hz, 3 H), 2,18 (s, 3H), 3,7 ~ 3,9 (m, 2 H), 4,1 ~ 4,3 (m, 2 H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,57 (s, 3 H), 4,65 (s, 2 H), 6,94 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,30 (s, 5 H), 7,50 ~ 7,86 (m, 3 H), 8,26 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.34 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.7 ~ 3.9 (m, 2H), 4.1 ~ 4.3 (m, 2 H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.94 (d, J = 5, 7Hz, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.50 ~ 7.86 (m, 3H), 8.26 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 51 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyrldln-2-yl]methyltnlo-1H-benzlmidazolEmbodiment 51 2- [4- (4-Methoxybutoxy) pyrldln-2-yl] methyltnlo-1H-benzimidazole
0OH2OH2CH2OH2OCH3 0OH 2 OH 2 CH 2 OH 2 OCH 3
CHrCHr
Ein Gemisch aus 2,55g (0,017mol) 2-Mercaptobenzimidazo!, 5,09g (0,022mol) 2-Chloromethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin, 0,84g (0,020 mol)95%igem Natriumhydroxid und 60ml Ethanol wurde bei 4O0C 1,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchrcmatographie (Ethylacetal/n-Hexan) gereinigt, um 4,13g der Titelverbindung zu gewinnen.A mixture of 2.55 g (0.017 mol) of 2-mercaptobenzimidazole, 5.09 g (0.022 mol) of 2-chloromethyl-4- (4-methoxybutoxy) pyridine, 0.84 g (0.020 mol) of 95% sodium hydroxide and 60 ml of ethanol C 1.5h stirred at 4O 0th After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the solvent. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain 4.13 g of the title compound.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,43 ~ 1,84 (m. 4H), 3,21 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,75 ~ 6,89 (m, 1 H), 7,04 ~ 7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,56 (m, 2H), 8,31 \d, J = 6,2Hz, 1 H)1.43 ~ 1.84 (m 4H), 3.21 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.2Hz, 2H ), 4.59 (s, 2H), 6.75~6.89 (m, 1H), 7.04~7.21 (m, 2H), 7.25-7.56 (m, 2H) , 8.31 \ d, J = 6.2Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 52Embodiment 52
Natriumsalz von 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyrldln-2-yl]-methylsulllnyl-1H-benzlmidazolSodium salt of 2- [4- (4-methoxybutoxy) pyridin-2-yl] -methylsulphinyl-1H-benzimidazole
OCH0OH9OHpOH2OOH3 OCH 0 OH 9 OHpOH 2 OOH 3
C, C C CC, C C C JJ
2,06g (0,006mol) 2-[4-(4-Methoxybutoxy)pyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazol wurden in 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -4O0C in einer Stickstoffatmosphäre 1,30 g (0,006 mol) 80%ige Chloroperbenzoesäure und 5ml Methanol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 1,5h lang verrührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 1,0g Triethylamin zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt und anschließend mit 50ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung versetzt.2.06 g (0.006 mol) of 2- [4- (4-methoxybutoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 80 ml of dichloromethane to obtain a solution. This solution at 0 -4o C in a nitrogen atmosphere, 1.30 g (0.006 mol) was added 80% chloroperbenzoic acid and 5 ml of methanol. The recovered mixture was stirred for 1.5 hours. After completion of the reaction, 1.0 g of triethylamine was added to the reaction mixture. The mixture thus obtained was heated to -10 ° C and then treated with 50 ml of an aqueous 2 N sodium carbonate solution.
Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und zweimal mit 150ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der gewonnene Rückstand wurde unter Vakuumbedingungen zwecks Gewinnung eines Öls getrocknet. Dieses Öl wurde in 54ml 0,1 N wäßrigem Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde dreimal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,02 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu gewinnen.The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted twice with 150 ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent, and the residue obtained was dried under vacuum conditions to obtain an oil. This oil was dissolved in 54 ml of 0.1 N aqueous sodium hydroxide and then ethanol was added. The mixture thus obtained was distilled to remove the solvent. The obtained residue was washed with ether three times and dried in vacuo to obtain 2.02 g of the title compound as a white powder.
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ;
1,40—1,74 (m, 4H), 3,17 ~ 3,40 (m, 2 H), 3,23 (s, 3H), 3,66 - 3,88 (m, 2 H), 4,48 (ABq, J = 12,5Hz, Δ^= 12,7 Hz, 2 H), 6,60 ~ 7,00 (m, 3 H), 7,35 ~ 7,58 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, 1 H)1.40-1.74 (m, 4H), 3.17~3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.66-3.88 (m, 2H), 4.48 (ABq, J = 12.5Hz, Δ ^ = 12.7Hz, 2H), 6.60 ~ 7.00 (m, 3H), 7.35 ~ 7.58 (m, 2H ), 8.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 53 2-[4-(3-Methoxypropoxy)pyridin-2-yl]methylthio-1H-benzlm!dazolEmbodiment 53 2- [4- (3-Methoxypropoxy) pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
Ein Gemisch aus 1,50g (0,01 mol) 2-Mercapto-1 H-benzimidazol, 3,20g (0,015 mol) 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridiu, 0,51 g (0,012 mol) 95%igem Natriumhydroxid und 60 ml Ethanol wurde bei 4O0C 0,5h lang verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt, um 3,27g der Tiielverbindung als einen farblosen Kristall zu gewinnen.A mixture of 1.50 g (0.01 mol) of 2-mercapto-1H-benzimidazole, 3.20 g (0.015 mol) of 2-chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) pyridine, 0.51 g (0.012 mol) of 95 % sodium hydroxide and 60 ml of ethanol was stirred at 4O 0 C for 0.5 h long and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain 3.27 g of the Tiiel compound as a colorless crystal.
1H-NMR (DMSO-do) δ; 1 H-NMR (DMSO-do) δ;
1,62 ~ 2 "Z (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,34 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,51 (s, 2H), 6,62 ~ 6,84 (m, 1 H), 6,88~ 7,16 (m, 2H), 7,20 ~ 7,48 (m, 2H), 8,20 (d, J = 6,2Hz, 1 H)1.62 ~ 2 "Z (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.2Hz, 2H ), 4.51 (s, 2H), 6.62~6.84 (m, 1H), 6.88~7.16 (m, 2H), 7.20~7.48 (m, 2H) , 8.20 (d, J = 6.2Hz, 1H)
Ausführungsbelspie! 54Ausführungsbelspie! 54
Natriumsalz von 2-[4-(3-Methoxypropoxy)pyridln-2-yl]>methylsulfinyl-1H-benzimldazolSodium salt of 2- [4- (3-methoxypropoxy) pyridin-2-yl]> methylsulfinyl-1H-benzimidazole
00H9OH9OH0OOH, ι d d ά i 00H 9 OH 9 OH 0 OOH, ι dd ά i
OH,OH,
1,65g (0,005mol) 2-I4-(3-Methoxypropoxy)pyridin-2-yl|-methylthio-1H-benzimidazol wurden in 50ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dieser Lösung wurden bei -40°C 1,08g (0,005mol) 80%igor m-Chloroperbenzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 15 min lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,8g Triethylamin zugesetzt. Oasgewonnene Gemisch wurde auf - 1O0C erwärmt und anschließend mit 30ml einer wäßrigen 2 N Natriurncarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und dreimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurds über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der so gewonnene Rückstand wurde in 50 ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und in Vakuum getrocknet, um 1,70g der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Kristalls zu erhalten.1.65 g (0.005 mol) of 2-I4- (3-methoxypropoxy) pyridin-2-yl-methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 50 ml of dichloromethane to provide a solution. To this solution was added at -40 ° C 1.08 g (0.005 mol) of 80% oligom-chloroperbenzoic acid in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 15 minutes. After completion of the reaction, 0.8 g of triethylamine was added to the reaction mixture. Oasgewonnene mixture was heated to - 1O 0 C and then treated with 30ml of an aqueous 2 N sodium carbonate solution. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo. The residue thus obtained was dissolved in 50 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and added with ethanol. The recovered mixture was distilled to remove the solvent, and the residue was washed with ether and dried in vacuum to obtain 1.70 g of the title compound as a white crystal.
'H-NMR(CMSOA) δ;'H NMR (CMSOA) δ;
1.70- 1,98 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,44 ~ 3,89 (m, 2H), 4,47 (ABq, J = 12,3Hz, Δ /= 10,6Hz, 2H), 6,70 ~ 6,94 (m, 4H), 7,42 ~ 7,53 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 5,8Hz, 1 H)1.70-1.98 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.44 ~ 3.89 (m, 2H), 4, 47 (ABq, J = 12.3Hz, Δ / = 10.6Hz, 2H), 6.70 ~ 6.94 (m, 4H), 7.42 ~ 7.53 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.8Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 55 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methvlpyridin-2-yl]methylthio-1H-benzimidazolEmbodiment 55 2- [4- {3- (2-Methoxyethoxy) propoxy} -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
OCH0OH0Oh0OCH5CH9OGH.OCH 0 OH 0 Oh 0 OCH 5 CH 9 OGH.
2,24g Triethylamin und 1,27g Methansulfonyl-chlorid wurden einer Lösung von 1,4g rohem 2-Hydroxymethyl-4-{?-(2-methoxy)}-3-m)thylpyridin in Dichlormethan bei -30°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde allmählich a'.f Raumtemperatur gebracht und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Dp., gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Beseitigung des Chloroforms unter vermindertem Druck destilliert. Es wurdan 1,9 g rohes [4-{3-(3· Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl)methyl-methansulfonat als rotes Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 0,83g 2-Mercapto-1H-benzimidazol zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zusammen mit 20ml Ethanol bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um einen Rückstand zu gewinnen. Dieser Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 1 55g eines Öls zu gewinnen. 1H-NMR(CDCI3)O;2.24 g of triethylamine and 1.27 g of methanesulfonyl chloride were added to a solution of 1.4 g of crude 2-hydroxymethyl-4 - {- (2-methoxy)} - 3-m) -thylpyridine in dichloromethane at -30 ° C. The recovered mixture was gradually brought to room temperature and treated with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution. Dp., Mixture was stirred for 30min and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the chloroform. There was thus obtained 1.9 g of crude [4- {3- (3-methoxyethoxy) propoxy} -3-methylpyridin-2-yl) methyl methanesulfonate as a red oil. To this oil was added 0.83 g of 2-mercapto-1H-benzimidazole. The resulting mixture was stirred together with 20 ml of ethanol at room temperature for 30 min and then treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to recover a residue. This residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hexane to obtain 1 55 g of an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,12 (q, J = 6,1 B Hz, 2 H), 2,25 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,56 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2H), 6,77 (d, J = 5,72 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,25 (m, 2 H), 7,528 (m, 2H), 8,33 (d, J = 5,72 Hz, 1 H)2.12 (q, J = 6.1 B Hz, 2 H), 2.25 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.56 (m, 2 H), 3, 66 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5 , 72 Hz, 1H), 7.1 ~ 7.25 (m, 2H), 7.528 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.72 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 56Embodiment 56
Natriumsalz von 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl-1H-benzimidazolSodium salt of 2- [4- {3- (2-methoxyethoxy) propoxy} -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole
OCH2OH2CH2OCH2CH2OCh3 OCH 2 OH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCh 3
681 mg 85%iger m-Chloroperbenzoesäure wurden in Portionen einer Lösung von 1,3g 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yllmethylthio-IH-benzimidazol in 70ml Dichlormethan unter Verrühren und Entfeuchten zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wu rde 30 min lang verrührt und anschließend mit 483 r. g Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -20°C erwärmt und anschließend mit wäßriger 2 N Natriumcarbonat-Lösung vorsetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert.681 mg of 85% m-chloroperbenzoic acid were added in portions of a solution of 1.3 g of 2- [4- {3- (2-methoxyethoxy) propoxy} -3-methylpyridin-2-ylmethylthio-IH-benzimidazole in 70 ml of dichloromethane with stirring and Dehumidifying added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then 483 r. g of triethylamine. The resulting mixture was warmed to -20 ° C and then pre-treated with aqueous 2 N sodium carbonate solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted twice with dichloromethane.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um ein rohes Öl zu erlangen. Diesem Öl wurden 30ml wäßriges 0,1 N Natriumhydroxid und Ethanol zugesetzt. Der gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck bei WC destilliert, um das Medium zu beseitigen.The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain a crude oil. To this oil was added 30 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and ethanol. The recovered mixture was distilled under reduced pressure in WC to remove the medium.
Dem si? gewonnenen Rückstand wurde erneut Ethanol zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurdo ui'ter vermindertemThe si? Ethanol was added to the residue and the resulting mixture was reduced in volume
Druck destilliert, um das Medium zu entfernen. Das gewonnene Rückstand wurde aus wasserfreiem Ether kristallisiert, um 1,24g eines Kristalls zu gewinnen.Distilled pressure to remove the medium. The obtained residue was crystallized from anhydrous ether to obtain 1.24 g of a crystal.
1H-NMR (DMSO-dg) δ; 1 H-NMR (DMSO-dg) δ;
1,98 (q,J = 6,15Hz,2H),2,15(s,3H), 3,22 (s,3H), 3,47 (m,4H), 3,56 (t,J = 6,15H?, 2H), 4,09 (t, J = 6,15Hz, 2H), 4,5421.98 (q, J = 6.15Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.15H, 2H), 4.09 (t, J = 6.15Hz, 2H), 4.542
(ABq, J = 13,18Hz, Δ?= 14,74Hz, 1 H), 6,8 ~ 7* (m, 3H),7,39 ~ 7,57 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,71 Hz, 1 H)(ABq, J = 13.18Hz, Δ? = 14.74Hz, 1H), 6.8 ~ 7 * (m, 3H), 7.39 ~ 7.57 (m, 2H), 8.27 (i.e. , J = 5.71 Hz, 1H)
Ausführungsböisplel 57 2-[(4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo]-1H-benzlmidazolIllustrative Embodiment 57 2 - [(4- (4-Methoxybutoxy) -3-methylpyrldln-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole
611 mg Triethylamin und 686my Methansulfonylchlorid wurden einer Lösung von 0,84g rohem 2-Hydroxy-4-(4-methoxybuto:iy)-3-methylpyridin in 30 ml Dichlormethan bei -20°C unter Verrühren und Entfeuchten zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen.611 mg of triethylamine and 686 mg of methanesulfonyl chloride were added to a solution of 0.84 g of crude 2-hydroxy-4- (4-methoxybutoxy) -3-methylpyridine in 30 ml of dichloromethane at -20 ° C with stirring and dehumidifying to obtain a mixture win.
Dieses Gemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur gebracht und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Auf diese Weise wurde ein Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 560mg 2-Mercapto-1H-benzimidazol und 30ml Ethanol zugesetzt. Dns gewonnone Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang vei rührt, mit einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernan. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 0,42g eines Öls zu gewinnen.This mixture was gradually brought to room temperature and then treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the chloroform. In this way, an oil was obtained. To this oil was added 560 mg of 2-mercapto-1H-benzimidazole and 30 ml of ethanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, basified with a 2N aqueous sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The obtained residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hexane to obtain 0.42 g of an oil.
1H- >!. ί (CDCI3) δ; 1 H-> !. ί (CDCI 3 ) δ;
1,4 ~ 2,16 (m, 4 H), 2,26 (s, 3H).. 3,35 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,72 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 5,72Hz, 2 H), 4,37 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,71 Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,2D (m, 2H), 7,48 ~ 7,56 (m, 2 H), 8,33 (d, J = 5,72 Hz, 1 H)1.4~2.16 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.72Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.74 (d, J = 5.71Hz, 1H), 7.1 ~ 7.2D ( m, 2H), 7.48 ~ 7.56 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.72 Hz, 1H)
Präparatlves Ausf ühi ungsbelspiel 15 [4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyrldln-2-yl]methyl-methansulfonatPreparative Example 15 [4- {3- (2-Methoxyethoxy) propoxy} -3-methylpyrldin-2-yl] methyl methanesulfonate
0OH2OH2OH2OOH2Ch2OCIH3 0OH 2 OH 2 OH 2 OOH 2 Ch 2 OCIH 3
IlIl
S - 00H2 S - 00H 2
2,24g Triethylamin und 1,27g Methansulfonylchlorid wurden einer Lösung von 1,4g rohem 2-Hydroxy-4-{3-(2-methoxyethoxy)}-3-methylpyridin in Dichlormethan bei -30°C zugesetzt, um ein Gemisch zu gewinnen. Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und anschließend mit eint>r gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Es wurden 1,9 g e!nes rohen roten Öls gewonnen.2.24 g of triethylamine and 1.27 g of methanesulfonyl chloride were added to a solution of 1.4 g of crude 2-hydroxy-4- {3- (2-methoxyethoxy)} - 3-methylpyridine in dichloromethane at -30 ° C to obtain a mixture , This mixture was brought to room temperature and then admixed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The recovered mixture was stirred for 30 minutes and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the chloroform. There were 1.9 ge ! of crude red oil.
Ausführungsbelsplel 58 2-[4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy)-3-methylpyrldln-2-yl]methylthlo-1H-benzlmiclazolExemplary Embodiment 58 2- [4- {3- (2-Methoxyethoxy) propoxy) -3-methylpyrldyl-2-yl] methylthio-1H-benzylmiclazole
Ein Gemisch aus 1,9g rohem l4-{3-(2-Methoxyethoxy)propoxy)-3-methylpyridin-2-yllmothyl-methansulfonat, 0,83g 2-Mercapto-IH-benzimidazol und 20ml Ethanol wurde boi Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der gewonnone Rückstand wurde über einer Kieselgolsäule chromatogrnphiert und mit Ethylacetat/n-Hoxan eluiert, um 1,5g eines öligen Produktes zu gewinnen.A mixture of 1.9 g of crude 14- {3- (2-methoxyethoxy) propoxy) -3-methylpyridin-2-ylmethyl methanesulfonate, 0.83 g of 2-mercapto-IH-benzimidazole and 20 ml of ethanol was stirred at room temperature for one hour , basified with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The concentrated residue was chromatographed over a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hoxan to recover 1.5 g of an oily product.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,12 (q, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,57 (m, 2 H), 3,66 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 8,39 (d, J = 3,1 Hz, 1 H)2.12 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.77 (d, J = 3 , 1 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 8.39 (d, J = 3.1 Hz, 1 H)
Präparatives Ausführungsbolsplal 16 2-Chloromethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyrldinPreparative Execution Plaque 16 2-Chloromethyl-4- (4-methoxybutoxy) pyridine
0OH2OH2OH2OH2UOH3 0OH 2 OH 2 OH 2 OH 2 UOH 3
010H2 010H 2
5,6g rohes 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin wurden in 80ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 3,8g Thionylchlorid in 10ml Chloroform tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei O0C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit 200 mi Chloroform zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu ·. uifornen. Der gewonnone Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 5,09g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.5.6 g of crude 2-hydroxymethyl-4- (4-methoxybutoxy) pyridine was dissolved in 80 ml of chloroform to give a solution. To this solution was added a solution of 3.8 g of thionyl chloride in 10 ml of chloroform dropwise at 0 ° C. The recovered mixture was stirred at 0 ° C. for one hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with a saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution and extracted twice with 200 ml of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent . uifornen. The concentrated residue was dried in vacuo to obtain 5.09 g of the title compound as a crude oil.
1H-NMR(CDCI3)S; 1 H-NMR (CDCl 3 ) S;
1,55 ~ 2,05 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,38 ~ 3,53 (m, 2 H), 3,91 ~ 4,17 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 6,55 ~ 7,01 (m, 2 H), 8,36 (d,1.55 ~ 2.05 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.38 ~ 3.53 (m, 2H), 3.91 ~ 4.17 (m, 2H ), 4.61 (s, 2H), 6.55~7.01 (m, 2H), 8.36 (d,
J = 6,2 Hz, 1H)J = 6.2 Hz, 1H)
Pröparatives Ausfuhrungsbcispiel 17 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridlnExemplary Embodiment 17 2-Hydroxymethyl-4- (4-methoxybutoxy) pyridine
0OH2OH2OH2CH2OOH3 0OH 2 OH 2 OH 2 CH 2 OOH 3
HOCHHIGH
5,06g (0,024mol) 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 80ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Diese Lösung wurde bei 1000C eine Stunde lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurden 150ml 1N Salzsäure zugesetzt.5.06 g (0.024 mol) of 4- (4-methoxybutoxy) -2-methylpyridine-1-oxide was dissolved in 80 ml of acetic anhydride to give a solution. This solution was stirred at 100 ° C. for one hour, cooled and distilled to remove the solvent. To the residue was added 150 ml of 1N hydrochloric acid.
Das so gewonnene Gemisch wurde bei 1000C eine Stunde lang verrührt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit 200ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um 5,66g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.The mixture thus obtained was stirred at 100 ° C. for one hour, neutralized with sodium bicarbonate and extracted twice with 200 ml of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent and the residue was dried in vacuo to afford 5.66 g of the title compound as a crude oil.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,58 ~ 2,08 (m, 4 H), 3,32 - · 3,54 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,82 - 4,16 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 5,02 (s, 1 H), 6,54 ~ 6,88 (m, 2 H),1.58 ~ 2.08 (m, 4H), 3.32 - · 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.82 - 4.16 (m, 2 H), 4.69 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 6.54~6.88 (m, 2H),
8,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H)8.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H)
Preparatives Ausf Qhrungsbelsplel 18 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyrldln-1-oxldPreparative Embodiment 18 4- (4-Methoxybutoxy) -2-methylpyridine-1-oxld
0OH2OH2OH2OH2OCIh3 0OH 2 OH 2 OH 2 OH 2 OCIh 3
6,77g {0,065mol) 4-Methoxybutanol wurden in 60ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 2,6g (0,065mol) 60%iges Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das gewonnene Geniisch wurde auf 60°C erwärmt, eine Stunde lang verrührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 4,66g (0,032mol) 4-Chloro-2-methylpyridin-1-oxid in 20ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 4O0C eine Stunde lang verrührt.6.77 g (0.065 mol) of 4-methoxybutanol was dissolved in 60 ml of dimethylsulfoxide to obtain a solution. To this solution was added 2.6 g (0.065 mol) of 60% sodium hydride at room temperature in a nitrogen atmosphere. The recovered Geniisch was heated to 60 ° C, stirred for one hour and cooled to room temperature. To the resulting mixture, a solution of 4.66 g (0.032 mol) of 4-chloro-2-methylpyridine-1-oxide in 20 ml of dimethylsulfoxide was added dropwise. The mixture thus obtained was stirred for one hour at 4O 0 C.
Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Gemisch 5ml Wasser zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 150ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit 200ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol) gereinigt, um 5,06g der Titelverbindung als Öl zu gewinnen.After completion of the reaction, 5 ml of water was added to the mixture, and the resulting mixture was evaporated to dryness to remove the solvent. To the residue was added 150 ml of water. The recovered mixture was extracted four times with 200 ml of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain 5.06 g of the title compound as an oil.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,54 ~ 2,07 (m,4H), 2,52 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,2Hz, 2H), 6, jO ~ 6,84 (m, 2H),8,14 (d,J = 5,3Hz,1H)1.54 ~ 2.07 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.01 ( t, J = 6.2Hz, 2H), 6, j0 ~ 6.84 (m, 2H), 8.14 (d, J = 5.3Hz, 1H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 19 4-MethoxybutanolPreparative Embodiment 19 4-Methoxybutanol
CH3OCHjCH2CH2CHjOHCH 3 OCHjCH 2 CH 2 CHjOH
27,04g (0,3rnol) 1,4-Butandiol wurden in 150ml Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 7,2g (0,18mol) 60%iges Natriumhydrid bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen eine Stunde lang erhitzt und dann auf O0C gekühlt. Dem resultierenden Gemisch wurden 21,73g (0,15mol) 98%iges Methyliodid tropfenweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 300C oder darunter 1,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Dem Rückstand wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde mit 200ml η-Hexan gewaschen und mit 200ml Chloroform viermal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Gewonnen wurden 14,5g der Titelverbindung.27.04 g (0.3 mmol) of 1,4-butanediol was dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran to obtain a solution. To this solution was added 7.2 g (0.18 mol) of 60% sodium hydride at 0 ° C in a nitrogen atmosphere. The mixture thus obtained was heated under reflux conditions for one hour and then cooled to 0 ° C. To the resulting mixture, 21.73 g (0.15 mol) of 98% methyl iodide was added dropwise. The mixture thus obtained was stirred at a temperature of 30 0 C or below for 1.5 hours long. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. To the residue was added 200 ml of water, and the resulting mixture was washed with 200 ml of η-hexane and extracted with 200 ml of chloroform four times. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. Were recovered 14.5 g of the title compound.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,54 ~ 1,80 (m,4H), 1,71 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,34 ~ 3,73 (m,4H)1.54 ~ 1.80 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.34 ~ 3.73 (m, 4H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 20 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyrldinPreparative Embodiment 20 2-Chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) pyridine
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
GlOH2 GlOH 2
Eine Lösung von 2,60g (0,022mol) Thionylchlorid in 10ml Chloroform wurde tropfenweise einer Lösung von 3,64g (0,018mol) 2-Hydroxymethyl-4-methoxypropoxypyridin in 60ml Chloroform unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,23 g der Titelverbindung als Rohprodukt zu gewinnen.A solution of 2.60 g (0.022 mol) of thionyl chloride in 10 ml of chloroform was added dropwise to a solution of 3.64 g (0.018 mol) of 2-hydroxymethyl-4-methoxypropoxypyridine in 60 ml of chloroform while cooling with ice. The recovered mixture was stirred for one hour, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.23 g of the title compound as a crude product.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,80 ~ 2,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,2Hz, 2 H), 4,55 (s, 2H), 6,52 ~ 6,96 (m, 2 H), 8,26 (d,J = 5,3Hz,1H)1.80 ~ 2.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.2Hz, 2 H), 4.55 (s, 2H), 6.52 ~ 6.96 (m, 2H), 8.26 (d, J = 5.3Hz, 1H)
Prfiparetlves Ausf Qhrungsbelsplel 21 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyrldinPrfiparetlves Ex bulation 21 21 2-hydroxymethyl-4- (3-methoxypropoxy) pyridine
OCH2OH2OH2OOH3 OCH 2 OH 2 OH 2 OOH 3
4,05g (0,02 mol) 4-Methnxypropoxy-2-methylpyridin-1-oxid wurden in 50ml Essigsaureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei 9O0C 0,5h lang verrührt und gekühlt sowie anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend mit 150 ml 1 N Salzsäure 'ersetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 100°C eine Stunde lang verrührt, gekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurden 3,64g der Titelverbindung als ein rohes Produkt gewonnen.4.05 g (0.02 mol) of 4-methoxypropoxy-2-methylpyridine-1-oxide was dissolved in 50 ml of acetic anhydride to give a solution. This solution was stirred at 9O 0 C for 0.5 h and cooled and then treated with ethanol. The recovered mixture was concentrated under reduced pressure and then replaced with 150 ml of 1N hydrochloric acid. The thus-obtained mixture was stirred at 100 ° C for one hour, cooled, neutralized with sodium hydrogencarbonate and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. In this way, 3.64 g of the title compound was recovered as a crude product.
1H-NMR(CDCI3)S; 1 H-NMR (CDCl 3 ) S;
1,83 ~ 2,20(m, 2H),3,30(s,3H),3,49 (t, J = 5,3Hz, 2H),4,05(t, J = 5,3Hz, 2H),4,64 (s, 2H),4,70(s, 1 H),6,48 ~ 6,86 (m, 2H), 8,21 (d, J =6,2Hz,1H)1.83 ~ 2.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.3Hz, 2H ), 4.64 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.48 ~ 6.86 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.2Hz, 1H)
PrSparatives Ausführun&sbelsplel 22 4-(3-Methoxypropoxy)-2-methylpyridin-1-oxidPreparative Embodiment 22 4- (3-Methoxypropoxy) -2-methylpyridine-1-oxide
5,85g (0,065mol) Methoxypropanol wurden in 60ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 2,6g (0,065mol) Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei 60°C 0,5h lang verrührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 4,66g (0,0325mol) 4-Chloro-2-methylpyridin-1-oxid in 20ml Dimethylsulfoxid tropfenweise unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 1 h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktiongsgemisch unter verringertem Druck zwecks Gewinnung eines Feststoffes konzentriert. Diesem Feststoff wurden 200ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der gewonnene Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol) gereinigt, um 4,09g der Titelverbindung zu gewinnen.5.85 g (0.065 mol) of methoxypropanol was dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide to obtain a solution. To this solution was added 2.6 g (0.065 mol) of sodium hydride at room temperature in a nitrogen atmosphere. The mixture thus obtained was stirred at 60 ° C for 0.5 h. To the mixture, a solution of 4.66 g (0.0325 mol) of 4-chloro-2-methylpyridine-1-oxide in 20 ml of dimethylsulfoxide was added dropwise while cooling with ice. The mixture was stirred at 40 ° C for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a solid. To this solid was added 200 ml of water. The recovered mixture was extracted with chloroform, and the obtained extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain 4.09 g of the title compound.
'H-NMR(CDCI3)S;'H-NMR (CDCI 3) S;
1,80 - 2,24 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,3Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,3Hz, 2H), 6,50 ~ 6,78 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 7,2Hz, 1H)1.80-2.24 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.3Hz, 2H), 4.02 ( t, J = 6.3Hz, 2H), 6.50~6.78 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.2Hz, 1H)
Präparatives Ausf Uhrungsbeispiel 23 4-Chloro-2-methylpyrldln-1-oxidPreparative Example 23 4-Chloro-2-methylpyridine-1-oxide
0101
15,4g (0,1 mol) 2-Methyl-4-nitropyridin-1-oxid wurden bei -10°C zu 78,5g (1 mol) Acetylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Kühlung mittels Eis 0,5h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 300ml Eiswasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mii Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan/Methanol) gereinigt, um 4.7 g der Titelverbindung zu gewinnen.15.4 g (0.1 mol) of 2-methyl-4-nitropyridine-1-oxide were added at -10 ° C to 78.5 g (1 mol) of acetyl chloride. The resulting mixture was stirred with ice cooling for 0.5 hours. After completion of the reaction, 300 ml of ice water was added to the reaction mixture. The recovered mixture was neutralized with sodium carbonate and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane / methanol) to obtain 4.7 g of the title compound.
1H-NMR(CDCI3)O; . 2,48 (s, 3 H), 6,94 ~ 7,30 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 1 H-NMR (CDCl 3 ) O; , 2.48 (s, 3H), 6.94~7.30 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.2Hz, 1H)
0OH2GH2OH2OH2OuH3 0OH 2 GH 2 OH 2 OH 2 OuH 3
0,4g 2-I{4-(4-Methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-1H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden 227mg m-Chlorperbenzoesäure bei -400C portionsweise zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 160mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -200C erwärmt und anschließend mit 30ml einer wäßrigen 2 N-Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 40min lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Dichlormethan zu entfernen. Auf diese Weise wurden 0,43g eines öligen Produkts gewonnen. Dieses Produkt wurde in einem Gemisch aus 11,2 ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und 30 ml Ethanol aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem so gewonnenen Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und das gewonnene Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,37 g der Titelverbindung in Gestalt eines Kristalls zu gewinnen.0.4 g of 2-I {4- (4-methoxybutoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio] -1H-benzimidazole was dissolved in 40 ml of dichloromethane with dehydration to obtain a solution. To this solution was added portionwise m-chloroperbenzoic acid 227mg at -40 0 C. The mixture thus obtained was stirred for 30 minutes and then treated with 160 mg of triethylamine. The recovered mixture was warmed to -20 0 C and then treated with 30ml of an aqueous 2N sodium carbonate solution. The recovered mixture was stirred for 40 minutes and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the dichloromethane. In this way, 0.43 g of an oily product was recovered. This product was dissolved in a mixture of 11.2 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and 30 ml of ethanol, and the resulting solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent. Ethanol was added to the residue thus obtained, and the recovered mixture was distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue was crystallized from ethanol / ether to obtain 0.37 g of the title compound in the form of a crystal.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-de) δ;
1,84 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,55 (ABq, J = 13,2Ηζ,Δ1.84 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.55 (ABq, J = 13.2Ηζ, Δ
V= 18,1 Hz, 2H), 6,8 ~ 6,98 (m, 3H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,3Hz, 1 H)V = 18.1 Hz, 2H), 6.8 ~ 6.98 (m, 3H), 7.4 ~ 7.6 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.3Hz, 1H )
Preparatives Ausführungsbeispiel 24 4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trlmethylpyrldln-1-oxldPreparative Example 24 4- (3-Methoxypropoxy) -2,3,5-trimethylpyridine-1-oxld
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
4,5g (0,05mol) Methoxypropanol wurden in 45ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 2,0g 60%iges Natriumhydrid bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde auf 6O0C erwärmt und eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,3g (0,025mol) 4-Chloro-2,3,5-trimethylpyridin-1-oxid in 15ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 6O0C 5 h lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des 1 ösungsmittels bis zur Trocknung destilliert. Dem gewonnenen Rückstand wurden 200ml Wasser zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde mit 150ml Chloroform fünfmal extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethyloacetat/n-Hexan) gereinigt, um 4,27g der Titelverbindung als Öl zu gewinnen.4.5 g (0.05 mol) of methoxypropanol was dissolved in 45 ml of dimethylsulfoxide to give a solution. To this solution was added 2.0 g of 60% sodium hydride at room temperature in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was warmed to 6O 0 C and stirred for one hour. After the completion of the reaction, a solution of 4.3 g (0.025 mol) of 4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine-1-oxide in 15 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise to the reaction mixture at room temperature. The mixture obtained was stirred at 6O 0 C for 5 hours, cooled and distilled ösungsmittels for disposal of 1 to dryness. The residue obtained was added to 200 ml of water. The recovered mixture was extracted with 150 ml of chloroform five times. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain 4.27 g of the title compound as an oil.
Präparatlves Ausfuhrungsbeispiel 25 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridinPreparative Example 25 2-Hydroxymethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3,4-dimethylpyridine
00H2OH2OH2OCH3 b 00H 2 OH 2 OH 2 OCH 3 b
T^ TTT ^ TT
HOHO
4,25g (0,019mol) (4-(3-Methoxypropoxy)-2,3,5-trimethylpyridin-1 -oxid wurden in 40ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Diese Lösung wurde bei 1000C 30min lang verrührt, abgekühlt und zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Auf diese Weise wurde ein Öl gewonnen. Diesem Öl wurden 50ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 1000C eine Stunde lang verrührt, abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit 150ml Chloroform dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Ri ..kstP.-G wurde im Vakuum getrocknet, um 4,70g der Titelverbindung als rohes Öl zu gewinnen.4.25 g (0,019mol) (4- (3-methoxypropoxy) -2,3,5-trimethylpyridine were oxide-1 dissolved in 40 ml of acetic anhydride to obtain a solution. This solution was stirred C. for 30 min at 100 0, cooled and distilled in order to remove the solvent. thus, an oil was obtained. to this oil were 50 ml of 1 N hydrochloric acid was added. the mixture obtained was stirred at 100 0 C for one hour, cooled, neutralized with sodium hydrogencarbonate and extracted with 150 ml of chloroform three times. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was distilled to remove the solvent, and the recovered Ri.kstP.-G was vacuum-dried to obtain 4.70 g of the title compound as a crude oil.
1H-NIvIR(CDCI3)O; 1 H-NIvIR (CDCl 3 ) O;
1,80 ~ 2,28 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), • 8,10(s, 1H)1.80 ~ 2.28 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), • 8.10 (s, 1H)
Preparatives Ausführungsbeispiel 26 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridinPreparative Embodiment 26 2-Chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3,5-dimethylpyridine
0101
CH.CH.
OHrEar
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
4,70g rohes 2-HyJroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin wurde in 50ml Chloroform aufgelöst, um eine Lösung zu erbringen. Dbser Lösung wurde eine Lösung von 2,7g Thionylchlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise bei 0°C zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde bei O0C eine Stunde lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und zweimal mit 150ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde in Vakuum getrocknet, um 4,52 g der Titelverbindung als rohres Öl zu gewinnen.4.70 g of crude 2-hyjroxymethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3,5-dimethylpyridine was dissolved in 50 ml of chloroform to provide a solution. Dbser A solution of 2.7g thionyl chloride in 10 ml chloroform was added dropwise at 0 ° C was added, and the mixture thus obtained was stirred for one hour at C O 0th After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 150 ml of chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. The recovered residue was dried in vacuo to obtain 4.52 g of the title compound as a crude oil.
'H-NMR(C)CI3)O;'H-NMR (C) CI 3) O;
1,70- 2,2'J(m,2H),2,26(s,3H),2,34(s,3H)3,38(s,3H),3,61 (t,J = 6,2Hz,2H),3,91 (t,J = 6,2Hz,2H),4,67(s,2H),8,18(s, 1 H)1.70-2.2'J (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) 3.38 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6 , 2Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 8.18 (s, 1H)
Ausführungsbeispiel 60 2-[4-(3-Mothoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin-2-yl]-methylthio-1H-benzimidazolEmbodiment 60 2- [4- (3-Mothoxypropoxy) -3,4-dimethylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
0OH0OH
Ein Gemisch aus 2,25g (0,015mol) 2-Mercaptobenzimidazol, 4,52g (0,0185mol) 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3,5-dimethylpyridin, 0,63g (0,015mol) 95%iges Natriumhydroxid und 50ml Ethanol wurde bei 400C 6h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch zwecks Beseitigung dös Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/ η-Hexan) gereinigt, um 4,62g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu . gewinnen.A mixture of 2.25 g (0.015 mol) of 2-mercaptobenzimidazole, 4,52g (0,0185mol) of 2-chloromethyl-4- (3-methoxyp r opoxy) -3,5-dimethylpyridine, 0.63 g (0.015 mol) 95 % sodium hydroxide and 50 ml of ethanol were stirred at 40 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was distilled to remove the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / η-hexane) to obtain 4.62 g of the title compound as a pale yellow oil. win.
00H2OH2OH2OCH3 00H 2 OH 2 OH 2 OCH 3
1,5g 2-[4-(3-Methoxypropoxy)-3,4-dimethylpyridin-2-yl)methylthio-1 H-benzimidazol wurden in 80ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen. Dieser Lösung wurden portionsweise bei -4O0C 870 mg m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min langt verrührt und anschließend mit 599mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O0C erwärmt und anschließend mit 80ml einer wäßrigen 2N Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um 1,4g eines Kristalls zu gewinnen. 800mg des Kristalls wurden in einem Gemisch aus 21,4ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und Ethanol aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 800mg eines Kristalls zu ergeben.1.5 g of 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3,4-dimethylpyridin-2-yl) methylthio-1H-benzimidazole were dissolved in 80 ml of dichloromethane with dehydration to obtain a solution. To this solution was added portionwise 870 mg of m-chloroperbenzoic acid at 0 C -4o. The resulting mixture was stirred for 30min and then treated with 599mg of triethylamine. The resulting mixture was heated to -2O 0 C and then treated with 80ml of an aqueous 2N sodium carbonate solution. The resulting mixture was stirred for one hour and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain 1.4 g of a crystal. 800 mg of the crystal was dissolved in a mixture of 21.4 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and ethanol. The recovered solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent. The obtained residue was dissolved in ethanol, and the solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent. The obtained residue was crystallized from ethanol / ether to give 800 mg of a crystal.
'H-NMR (DMSO-d6) δ;'H-NMR (DMSO-d 6) δ;
1,94(qui,J = 6,2Hz,2H),2,17(s,3H),2,19(s,3H),3,25(s,3H),3,51 (t,J = 6,6 Hz, 2 H), 3,80 (t, J = 6,6Hz,2H),4,51 (ABq,1.94 (qui, J = 6.2Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.51 (ABq,
Ausfuhrungsbeispiel 62 2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy]-3-methylpyridln-2-yl]methylthlo-1H-benzlmldazolExemplary Embodiment 62 2- [4- [3 - {(2-Methoxyethoxy) methoxy} propoxy] -3-methylpyridyl-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
S S
1,8g 2-Hydroxymethyl-4-[3-{(2-methoxyethoxy)methoxy}propoxy)-3-methylpyridin wurden in 40ml Dichlormethan unter Entfeuchten aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen, worauf anschließend 2,47g Triethylamin zugesetzt wurden. Dem so gewonnenen Gemisch wurden portionsweise unter Kühlung mit Eis 1,4g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt, mit gesättigter wäßriger Kohlensäurelösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde Ober Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 30ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 917 mg 2-Mercapto-1 H-benzimidazol und 367 mg Natriumhydroxid versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raui. !temperatur 30min lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde über einer Kieselgplsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 2,1 g der Titel-Thioether-Verbindung zu gewinnen1.8 g of 2-hydroxymethyl-4- [3 - {(2-methoxyethoxy) methoxy} propoxy) -3-methylpyridine was dissolved in 40 ml of dichloromethane with dehydration to obtain a solution, followed by the addition of 2.47 g of triethylamine. To the thus obtained mixture was added portionwise while cooling with ice, 1.4 g of methanesulfonyl chloride. The recovered mixture was stirred for 30 minutes, basified with saturated aqueous carbonic acid solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of ethanol and then admixed with 917 mg of 2-mercapto-1H-benzimidazole and 367 mg of sodium hydroxide. The mixture thus obtained was at Raui. Stirred for 30min and distilled under reduced pressure to remove the ethanol. The recovered residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hexane to obtain 2.1 g of the title thioether compound
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,11 (qui, J = 6,2Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,75 (t, t = 6,2 Hz, 2 H), 4,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,75 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,3 (m, 2H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2 H), 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)2.11 (qui, J = 6.2Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.75 (t, t = 6.2 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.75 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.1 ~ 7.3 (m, 2H), 7.4 ~ 7.6 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.7Hz, 1 H)
Ausführungsbeispiel 63 Natrlurp«alzvon2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy]-3-methYlpyrldln-2-yl]methylsuHlnvl-1H-benzlmldazoiEMBODIMENT 63 Sodium salt of 2- [4- [3 - {(2-methoxyethoxy) methoxy} propoxy] -3-methylpyrldyl-2-yl] methylsulfinyl-1H-benzimidazole
0OH2OH2OH2OOH2OOH2OH2OCh,0OH 2 OH 2 OH 2 OOH 2 OOH 2 OH 2 OCh,
1,1 g2-[4-[3-{(2-Methoxyethoxy)methoxy}propoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-1 H-benzimidazol wurden unter Entfeuchten in 80ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu erlangen. Dieser Lösung wurden 544 mg m-Chloroperbenzoesäure portionsweise bei -400C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 379mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -2O0C erwärmt und anschließend mit 40ml einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde 30 min lang verrührt ur.J mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschon, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 24ml wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid und 40ml Ethanol aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und anschließend wurde sie mit 40ml Ethanol versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde zwecks Entfernung des Ethanols erneut unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 0,98g der Titelverbindung zu gewinnen.1.1 g 2 - [4- [3 - {(2-Methoxyethoxy) methoxy} propoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 80 ml of dichloromethane while dehumidifying to obtain a solution. To this solution was 544 mg m-chloroperbenzoic acid was added in portions at -40 0 C. The resulting mixture was stirred for 30min and then treated with 379mg of triethylamine. The resulting mixture was heated to -2O 0 C and then treated with 40 ml of an aqueous 2 N sodium carbonate solution. The resulting mixture was stirred for 30 min. Ur.J extracted with chloroform. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The recovered residue was dissolved in a mixture of 24 ml of aqueous 0.1 N sodium hydroxide and 40 ml of ethanol. The recovered solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent and then added with 40 ml of ethanol. The resulting mixture was again distilled under reduced pressure to remove the ethanol. The residue was crystallized from ethanol / ether to obtain 0.98 g of the title compound.
1H-NMR {DMSO-de) δ; 1 H-NMR {DMSO-d e ) δ;
2,02 (qui, J => 6,2Hz12H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,65 (t, J = 6,2Hz, 21 ), 4,12 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,562.02 (qui, J => 6.2Hz 1 2H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.2Hz, 21), 4.12 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.56
(ABq, J = 21,1 Hz, aV = 16,8Hz,2H),4,62 (s, 2H),6,84 - 6,99 (m,3H),7,4 ~ 7,5(m, 2H),8,28(d, J = 5,7Hz, 1 H)(ABq, J = 21.1 Hz, aV = 16.8Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.84-6.99 (m, 3H), 7.4 ~ 7.5 (m , 2H), 8.28 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Prfiparatlvos Ausführungsbeispiel 27 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyrldlnN-oxldExample 27 4- (2-Fluoro-methoxy) -ethoxy-2,3-dimethyl-pyridyl-oxime
Einer Lösung von 1,0g 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin-N-oxid in 40ml Dimethylformamid wurden in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,49g Natriumhydrid allmählich zugesetzt. Nach Aufhören der Schaumbildung wurde dem so gewonnenen Gemisch bei -50°C 1 ml Bromfluormethan zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde allmählich erwärmt und bei 15 bis 2O0C 3h lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurde Ethanol zugesetzt, um überschüssiges Natriumhydrid aufzubrauchen. Diesem Gemisch wurden 5ml wäßrige 1N Salzsäure zugesetzt, und durch das so erhaltene Gemisch wurde gasförmiger Stickstoff hindurchgeleitet, um überschüssiges Bromfluormethan auszutreiben. Dem resultierenden Gemisch wurde Wasser zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde üb ^r Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit 1 bis 5% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert, um 0,6 der Titelverbindung zu gewinnen.To a solution of 1.0 g of 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide in 40 ml of dimethylformamide was gradually added 0.49 g of sodium hydride in a nitrogen atmosphere at room temperature. After ceasing foaming, 1 ml of bromofluoromethane was added to the resulting mixture at -50 ° C. The resulting mixture was gradually heated and stirred for 3h at 15 C to 2O 0th Ethanol was added to the resulting mixture to use up excess sodium hydride. To this mixture was added 5 ml of aqueous 1N hydrochloric acid, and through the resulting mixture, gaseous nitrogen was passed to expel excess bromofluoromethane. Water was added to the resulting mixture. The mixture thus obtained was extracted with chloroform, and the extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue was subjected to chromatography on a silica gel column chromatography and chloroform containing 1 to 5% of methanol to obtain 0.6 g of the title compound.
1H-NMR(CDCI3)S; 1 H-NMR (CDCl 3 ) S;
2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H),4,24 (m, 5H), 5,3 (d, J = 55,8Hz, 2H), 6,54 (d, J = 6,2Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 6,2Hz, 1 H)2.24 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.24 (m, 5H), 5.3 (d, J = 55.8Hz, 2H), 6.54 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.2Hz, 1H)
Präparatives Ausführungsbeispiel 28 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxv-2-hydroxymethyl-3-methylpyridinPreparative Embodiment 28 4- (2-Fluoromethoxy) ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylpyridine
OCH2OH2OOH2POCH 2 OH 2 OOH 2 P
HOCH2 HIGH 2
Ein aus 6,0 rohem 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid und 40ml Essigsäureanhydrid hergestelltes, rohes 4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyridin N-oxid enthaltendes Gemisch wurde unter Erwärmung auf 90 bis 1000C 40 min lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um das Essigsäureanhydrid zu entfernen. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumcarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter •erminderterr Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Der gewonnene Rückstand wurde in 30ml Ethanol aufgelöst und anschließend mit 0,38g Natriumhydroxid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt, mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfei non. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit Ethylacetat/n-Hexan eluiert, um 1,2g der nietverbindung als Kristall zu gewinnen.A crude 4- (2-fluoromethoxy) ethoxy-2,3-dimethylpyridine N-oxide-containing mixture prepared from 6.0 g of crude 4- (2-hydroxyethoxy) -2,3-dimethylpyridine N-oxide and 40 ml of acetic anhydride was heated Stirred to 90 to 100 0 C for 40 minutes and distilled under reduced pressure to remove the acetic anhydride. The residue was made weakly basic with a 2N aqueous sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under pressure to eliminate the solvent. The residue obtained was dissolved in 30 ml of ethanol and then mixed with 0.38 g of sodium hydroxide. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, made weakly basic with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with ethyl acetate / n-hexane to obtain 1.2 g of the riveted compound as a crystal.
1H-NMR(CDCI3)S; 1 H-NMR (CDCl 3 ) S;
2,06 (s, ?H), 4,17 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,35 (d, J = 56,3Hz, 2H), 6,71 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)2.06 (s,? H), 4.17 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.35 (d, J = 56.3Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Präparatives Ausf Qhrungsbelspiel 29 {4-(2-FiUoromethoxy)ethoxy-3-methylpyr!dln-2-yl}methyl-methansulfonatPreparative Embodiment 29 {4- (2-fluoromethoxy) ethoxy-3-methylpyr! Dln-2-yl} methyl methanesulfonate
CHo-S-O-CH 0CHo-S-O-CH 0
OCH2CH2OCH2POCH 2 CH 2 OCH 2 P
160 mg Mothansulfonylchlorid wurden tropfenweise oiner Lösung von Ü,2g4(?.-Fluoromothoxy)nthoxy-2-hydroxynothyl-3· methylpyridin und 143mg TrOthylamln in 10ml Chloroform untnr Entfeuchten \γλ -SO 1C zugosotzt. Das gowonnono Gomisch wurde allmählich ouf Raumtemporatur erwärmt, mit einer gosättigton waßrigon NotriumhydrogencarbonatLösung basisch gemacht und mit Chloroform oxtrahiort. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Es wurden 0,30g der Titelvertilndung als rohes Öl gewonnen.160 mg Mothansulfonylchlorid was dropwise zugosotzt oiner solution of Ü, 2G4 (? .- Fluoromothoxy) nthoxy-2-hydroxynothyl-3 · methylpyridine and 143mg in 10ml chloroform TrOthylamln untnr dehumidifying \ γλ -SO 1C. The Gowonnono Gomisch was gradually heated to room temperature, basified with a gosättigton wassrigon notriumhydrogencarbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled to remove the solvent. There was recovered 0.30 g of the title compound as a crude oil.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
2,30 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) 4,2 (m, 4H), 6,4 (d, J » G5,8Wt, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,84 (ti, J » OH/, 1 H), 3,36 (d, J » C'' 1 H)2.30 (s, 3H), 3.08 (s, 3H) 4.2 (m, 4H), 6.4 (d, J »G5.8 Wt, 2H), 6.38 (s, 2H) , 6.84 (ti, J »OH /, 1H), 3.36 (d, J» C "1H)
Ausführungsbelsplol 64 2-[(4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl)-methylthlo]-1H-benzlmldazolEmbodiment Bpl 64 2 - [(4- (2-fluoromethoxy) ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl) methylthio] -1H-benzimidazole
Ein Gemisch aus rohem {4·(^ΡΙυοΓο™β^οχν)βΟιοχγ-3^βΜνΙρνΜίη-2·νΙ)ηιβ«ηνΙ·ιτιοΐΓΐ8η5ΐιΚοη8ΐ., welches aus 0,6g 4·(2· Fluoromethoxylethoxy^-hydroxymethyl-a-mfithylpyridin hergestellt wurde, 0,42g 2-Morcapto-1H-benzimidazol und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 30min lar ,; verrührt und untor vormindoitom Druck destilliert, um das Ethanol zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde übor oiner Kioselgclsäulo chromatographiert und mit Mothanul/Ethylacetat eluiort, um 0,3g eines öligen Produkts zu gewinnen.A mixture of crude {4 · (^ ΡΙυοΓο ™ β ^ οχν) βΟιοχγ-3 ^ βΜνΙρνΜίη-2 · νΙ) ηιβ ηνΙ · ιτιοΐΓΐ8η5ΐιΚοη8ΐ., Which consists of 0.6 g of 4 · (2 · fluoromethoxylethoxy ^ -hydroxymethyl-a-mfithylpyridin 0.42 g of 2-Morcapto-1H-benzimidazole and 30 ml of ethanol were stirred at room temperature for 30 minutes, distilled and distilled under pre-pressure to remove the ethanol, and the residue obtained was chromatographed on a pad of kiosel gel and eluted with mothanul / ethyl acetate to obtain 0.3 g of an oily product.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
2,25 (s. 3H), 2,98 (s, 3H), 4,13 (m, 4H), 4,41 (s, 2 H), 5,33 (d, J - 56,3Hz, 2H), 6,72 (d, J = Sr Hz, 1 H), 7,1 ~ 7,2 (m, 2H), 7,4 ~ 7,6 (m, 2H), 8,32 (d, J = 5,7Hz, 1 H)2.25 (see 3H), 2.98 (s, 3H), 4.13 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 5.33 (d, J - 56.3Hz, 2H ), 6.72 (d, J = Sr Hz, 1H), 7.1 ~ 7.2 (m, 2H), 7.4 ~ 7.6 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbelsplel 65Implementation Guide 65
Natriumsaiz von 2-[{4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl} methylsulfinylM H-benzimidazolSodium salt of 2 - [{4- (2-fluoromethoxy) ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl} methylsulfinyl} H-benzimidazole
OCH2CH2OOH2POCH 2 CH 2 OOH 2 P
184ms m-Chloroperbenzoesäure wurden portionsweise einer Lösung von 0,3g 2-[{4-(2-Fluoromethoxy)ethoxy-3-r,.dthylpyridin-2-yl}methylthiol-1 H-benzimldazol in 30ml Dhhlormothan unter Verrühren und Entfeuchten bei -40°C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 30min lang verrührt und anschließend mit 129mg Triethylamin versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrocarbonat-Lösung schwach basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde übor Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde in einer Stickstoffatmosphäro in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurden bei -2O0C 36,2 mg 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Nach Aufhören der Schaumbildung wurde das gewonnene Gemisch unter verminderten Druck destilliert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wurde aus wasserfreiem Ether kristallisitrt, um 7'JOmg der Titelverbindung als Kristall zu erlangen.184 ms of m-chloroperbenzoic acid were added portionwise to a solution of 0.3 g of 2 - [{4- (2-fluoromethoxy) ethoxy-3-r, .dylpyridin-2-yl} methylthiol-1H-benzimidazole in 30 ml of dhlormothan with stirring and dehumidifying -40 ° C added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then treated with 129mg of triethylamine. The recovered mixture was brought to room temperature, made weakly basic with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to remove the solvent. The obtained residue was dissolved in a nitrogen atmosphere in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran to obtain a solution. To this solution was added at -2O 0 C 36.2 mg 60% sodium hydride. After the foaming ceased, the recovered mixture was distilled under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. The residue was crystallized from anhydrous ether to obtain 7'JOmg of the title compound as a crystal.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-de) δ;
2,18 (s, 3 H), 4,14 (m, 4 H), 4,56 (ABq, J = 13,2 Hz, A^ - 21,3 Hz, 2 H), 5,37 (d, J = 56,7 Hz, 2 H), 6,8 ~ 7,0 (m, 3 H), 7,4 - 7,5 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H)2.18 (s, 3H), 4.14 (m, 4H), 4.56 (ABq, J = 13.2Hz, A ^ - 21.3Hz, 2H), 5.37 (i.e. , J = 56.7 Hz, 2H), 6.8 ~ 7.0 (m, 3H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5, 3 Hz, 1H)
2·((4·{2·(1 H-Benzlmldazol-2-ylthlo)ethoxv}-3-methylpyrldln-2-yl]m JthylthloM H-benzlmldazol2 · ((4 · {2 · (1 H-Benzimidazol-2-yl-thio) ethoxv} -3-methylpyrldln-2-yl] · methylthyl · H-benzimidazole
Ein Gemisch aus 1.34g (G1OMmol) 2-({4-(2-Chloroethoxy)-3-mothylpyridin-2-yl}mothylthio]-1 H-bonzlmidazol, 0,53g (0,0035mol) 2-Mercapto-1 H-benzimldazol, 0,17g (0,004mol) 95%igem Natriumhydroxid und 30ml E hanol wurde bei 8O0C 8h lang verrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Roaktionsgomlsch filtriort, u, ι anorganische Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittols Kioselgel-Säulenchromatographie (Ethylacotat/n-Hoxan) goreinigt, um 1,08g der Titolverbindung als weißon Kristall zu gewinnen.A mixture of 1.34 g (G 1 OMmol) 2 - ({4- (2-chloroethoxy) -3-mothylpyridin-2-yl} mothylthio] -1H-bonzlmidazole, 0.53 g (0.0035 mol) 2-mercapto 1 H-benzimldazol, 0.17 g (0,004mol) 95% sodium hydroxide and 30ml e C was stirred 8h at 8O 0 HANOL. After completion of the reaction, the Roaktionsgomlsch was filtriort, u, to remove ι inorganic substance. the filtrate was distilled To remove the solvent, the residue was purified by kiosel gel column chromatography (ethyl acetate / n-hoxan) to obtain 1.08 g of the titled compound as a white clay crystal.
'H-NMR(DMSO-de)6;'H NMR (DMSO-d e ) 6;
2,15 (s, 3H), 3,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,23 (t, J · = 7,1 Hz, 2H),4,68 (s, 2H), 6,96 - 7,22 (m, 5H), 7,32 ~ 7,54 (m,4H), 8,252.15 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J x = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H) , 6.96-7.22 (m, 5H), 7.32~7.54 (m, 4H), 8.25
(d,J = 5,3Hz,1H)(d, J = 5.3Hz, 1H)
NaN / A
0,90g (0,002 mol) 2-||4·(2-(1 H-Bonzimiclazol^-ylthiolethoxyJ-S-mothylpyridin^-yllmethylthiol-i H-benzimidazol wurden in 40ml Dichlormethan suspendiert, um eine Suspension zu gewinnen. Der Suspension wurde Mothanol zugesetzt, bis die Suspension durchsieht'^ wurde. Dem resultierenden Gemisch wurden 0,43g (0,002 mol) 80%ige m-Chloroperbenzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre bei -60°C zugesetzt. Das gowonnono Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nacii Vollendung dor Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,&g Triethylamin zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde auf -1O0C erwärmt und anschließend mit 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5h lang verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. 0,14g dos gewonnenen Rückstands wurden in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde zwecks Beseitigung dos Lösungsmittels destilliert. Der gewonnene Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 0,15 g der Titelverbindung als gelben Kristall zu gewinnen.0.90 g (0.002 mol) of 2- (4H-bazimiclazole) -ylthiolethoxy-S-mothylpyridine-1-methylmethylthiol-i H-benzimidazole was suspended in 40 ml of dichloromethane to obtain a suspension of the suspension Mothanol was added until the suspension blew. To the resulting mixture was added 0.43 g (0.002 mol) of 80% m-chloroperbenzoic acid in a nitrogen atmosphere at -60 ° C. The gowonnono mixture was stirred for 0.5 h completion dor reaction, the reaction mixture 0, & g of triethylamine. the obtained mixture was heated at -1O 0 C and then mixed with 30ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. the mixture obtained was stirred for 0.5 h at room temperature and filtered. the filtrate was extracted three times with 100 ml of dichloromethane, the extract was dried over magnesium sulfate, filtered, the filtrate was distilled to remove the solvent, and 0.14 g of the residue obtained was obtained dissolved in aqueous 0.1 N sodium hydroxide and then treated with ethanol. The recovered mixture was distilled to remove the solvent. The obtained residue was washed with ether to obtain 0.15 g of the title compound as a yellow crystal.
'H-NMR (DMSO-d,) δ;'H-NMR (DMSO-d,) δ;
2,18 (s, 3H), 3,20 ~ 3,75 (m, 2H), 4,19 ~ 4,74 (m, 4H), 6,68 ~ 7,08 (m, 5H), 7,16 ~ 7,53 (m, 4H), 8,20 (d, J = 6,2Hz, 1 H)2.18 (s, 3H), 3.20-3.75 (m, 2H), 4.19~4.74 (m, 4H), 6.68~7.08 (m, 5H), 7, 16 ~ 7.53 (m, 4H), 8.20 (d, J = 6.2Hz, 1H)
-61- 291291
Ausfuhrunrjsbelsplel 68Export Insurance Scheme 68
V-β _V-β _
Ein Gemisch aus 1,34g (0,004 mol) 2-|{4-(2-Chloroe*.hoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methvlthio)-1 H-benzimidazol, 0,59g (0,0035mol) 2-Mercaptobenzothiazol, 0,17g (0,004mo!; 95%igom Natriumhydroxid und 30ml Ethanol wurde bei 80°C 16h lang vorrührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Re^ktionsgemisoh filtriert, um die anorganische Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde zwecks Beseitigung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hoxan) gereinigt, um 1,20g der Titelverbindung als weißen Kristall zu gewinnen.A mixture of 1.34 g (0.004 mol) of 2- {4- (2-chloro-.oxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio) -1H-benzimidazole, 0.59 g (0.0035 mol) 2 Mercaptobenzothiazole, 0.17 g (0.004 mol ) , 95% sodium hydroxide and 30 ml of ethanol were pre-stirred for 16 hours at 80 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to remove the inorganic substance of the solvent, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hoxan) to obtain 1.20 g of the title compound as a white crystal.
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-de) δ;
2,08 (s, 3H), 3,79 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,88 ~ 7,21 (m, 3H), 7,22 ~ 7,50 (m, 4H),2.08 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 6, 88 ~ 7.21 (m, 3H), 7.22 ~ 7.50 (m, 4H),
7,68 ~ 8,02 (m, 2H), 8,16 (d, J = 6,2 Hz, 1 H)7.68~8.02 (m, 2H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H)
Natriumsalz von 2-([4-(2-(Ben»othlazol-2-ylsuHlnyl)ethoxy}-3-methylpyrldln-2-yl]methylsulflnyl]-1H-benzlmldazolSodium salt of 2 - ([4- (2- (benzyl-2-ylsulyl) ethoxy} -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
0,93g (0,002mol)2-[[4-{2-(Benzothiazol-2-ylthio)ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl)methylthio)-1 H-benzimidazol wurden in 40ml Dich'ormethan suspendiert. Der gewonnenen Suspension wurde Methanol zugesetzt, bis die Suspension durchsichtig wurde. Dem resultierenden Gemisch wurden 0,43g 80%ige m-Chloroperbsnzoesäure in einer Stickstoffatmosphäre bei -6O0C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde 0,5h lang verrührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 0,6g Triethylamin zugesetzt, und das so gewonnene Gemisch wurde auf -10°C erwärmt sowie anschließend mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h lang verrührt und zweimal mit 100ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. 0,8g des gewonnenen Rückstands wurden in wäßrigem 0,1 N Natriumhydroxid aufgelöst und anschließend mit Ethanol versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der gewonnene Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 0,69g der Titelverbindung zu gewinnen.0.93 g (0.002 mol) of 2 - [[4- {2- (benzothiazol-2-ylthio) ethoxy} -3-methylpyridin-2-yl) methylthio] -1H-benzimidazole was suspended in 40 ml of dichloromethane. Methanol was added to the recovered suspension until the suspension became transparent. To the resulting mixture were added in a nitrogen atmosphere at -6O 0 C 0,43g of 80% m-Chloroperbsnzoesäure. The recovered mixture was stirred for 0.5h. After completion of the reaction, 0.6 g of triethylamine was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was heated to -10 ° C and then treated with 30 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The recovered mixture was stirred at room temperature for 0.5 h and extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was distilled to remove the solvent. 0.8 g of the recovered residue was dissolved in aqueous 0.1 N sodium hydroxide and then added with ethanol. The recovered mixture was distilled to remove the solvent. The obtained residue was washed with ether to obtain 0.69 g of the title compound.
'H-NMR (DMSO-de) 6;'H NMR (DMSO-d e ) 6;
2(06(s,3H),3,66~4,00(m,2H),4,19~ 4,86(m,4H),6,74~7,04(m,3H),7,15~7,54(m,4H),7,64 ~7,96(m,2H),8,212 ( 06 (s, 3H), 3.66~4.00 (m, 2H), 4.19~4.86 (m, 4H), 6.74~7.04 (m, 3H), 7, 15 ~ 7.54 (m, 4H), 7.64 ~ 7.96 (m, 2H), 8.21
(d, J = 6,2 Hz, 1H)(d, J = 6.2 Hz, 1H)
Die folgenden Verbindungen der Ausführungsbeispiele 70 bis 91 wurden in einer Welse hergestellt, die der oben beschriebenen ähnelte.The following compounds of Working Examples 70 to 91 were prepared in a catfish similar to those described above.
Ausführungsbeispiel 70 2-[{4-(2-Furanylmethylsulflnyl)ethoxy-3-methylpyridln-2-yl)-methylsulflnyl]-1H-benzlmldazolEmbodiment 70 2 - [{4- (2-Furanylmethylsulfinyl) ethoxy-3-methylpyridin-2-yl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
1H-NMR(DMSOd,) δ; 1 H-NMR (DMSOd,) δ;
2,36 (s, 3H), 3,0 ~ 3,5 (m, 2H), 4,0 ~ 4,6 (m. 4H), 4,73 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,02 (d, J = 5,4Hz, 1 H), 7,16 ~ 7,2 (m, 2H),2.36 (s, 3H), 3.0 ~ 3.5 (m, 2H), 4.0 ~ 4.6 (m 4H), 4.73 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 7.02 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.16 ~ 7.2 (m, 2H),
7,28 - 7,76 (m, 3H), 8,24 (d, J = 5,4Hz, 1 H)7.28 - 7.76 (m, 3H), 8.24 (d, J = 5.4Hz, 1H)
AusfOhrungsbelsplel 71 2-[{4-(2-(1,1-Dioxothiomorpholino))othoxy-3-methylpyrldin-2-yl)methylthio]-1H-bonzlmldazolEmbodiment 71 2 - [{4- (2- (1,1-dioxothiomorpholino)) -ethoxy-3-methylpyrldin-2-yl) methylthio] -1H-benzimidazole
OCH2OH2-NOCH 2 OH 2 -N
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,21 (s, 3H), 2,99 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,07 (s, 8 H), 4,16 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,95 ~ 7,22.21 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.07 (s, 8H), 4.16 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4 , 68 (s, 2H), 6.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 ~ 7.2
(m, 2H), 7,3 ~ 7,5 (m, 2H), 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)(m, 2H), 7.3 ~ 7.5 (m, 2H), 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 72 2-[(3-iVlethyl-4-(2-methylsulfonyl)ethoxy}pyrldln-2-yl]-methylthio-1H-benzimldazolEmbodiment 72 2 - [(3-i-Dimethyl-4- (2-methylsulfonyl) ethoxy} pyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole
HOlHOl
1H-NMR(DMSO-O6) δ; 1 H-NMR (DMSO-O 6 ) δ;
2,28 (s, 3H),3,08 (s, 3H),3,72 (t, J = 6,2Hz, 2H),3,66(t, J = 6,2Hz, 2H),3,94 (s, 2H), 6,8 ~ 7,6(m, 7H),8,6(d, J = 5,7Hz,2.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3, 94 (s, 2H), 6.8 ~ 7.6 (m, 7H), 8.6 (d, J = 5.7Hz,
Ausführiuigsbolsplel 73 2-({4-(2-Ethoxycarbonylmothoxy)othoxy-3-mothylpyrldin-2-yl}-mothylsulllnyl]-1H-bonzimidazolExhaustive solvent 73 2 - ({4- (2-ethoxycarbonylmothoxy) othoxy-3-methylpyrldin-2-yl} -mothylsulfinyl] -1H-bonzimidazole
0OH2OH2OOH2COOCH2Oh,0OH 2 OH 2 OOH 2 COOCH 2 Oh,
1,2(t,J = 7,2Hz,3H),2,16(s,3H),3,7e~4,32(m,8H),4,73($,2H),6,94(d,J = 5,4Hz, 1 H),7,12 ~ 7,4(m,2H),7,5 ~ 7,7 (m, 2 H), 8,22 UU = 5,4 Hz, 1H)1.2 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.7e ~ 4.32 (m, 8H), 4.73 ($, 2H), 6.94 ( d, J = 5.4Hz, 1H), 7.12 ~ 7.4 (m, 2H), 7.5 ~ 7.7 (m, 2H), 8.22 UU = 5.4Hz, 1H )
2-[{4-(2-Ethoxyca·' vl>ul'lr)Vl)ethoxy-3-metbylpyrldin-2-yl)methylsulflnylMH-benzlmldazol2 - [{4- (2-Ethoxyca · lr> ul 'lr) Vl) ethoxy-3-metbylpyrldin-2-yl) methylsulflnylMH-benzlmldazol
CH2Oh2SCH2COOCH2CH,Oh CH 2 2 SCH 2 COOCH 2 CH,
'H-NMR (DMSO-d6) δ;'H-NMR (DMSO-d 6) δ;
1,22 {t, J = 7,2Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,16 ~ 3,56 (m, 2H), 3,64 ~ 4,6(m, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7Hz, 1 H),1.22 {t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.16~3.56 (m, 2H), 3.64~4.6 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7Hz, 1H),
7,16 ~ 7,24 (m, 2H), 7,32 ~ 7,80 (m, 2H), 8,24 (d, J = 7 Hz, 1 H)7.16 ~ 7.24 (m, 2H), 7.32 ~ 7.80 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 75 2-[(3-Möthyl-4-{(2-phenylthlo)ethoxy}pyrldin-2-vl]-methylthlo]-1H-bonzlmldazolEmbodiment 75 2 - [(3-Methyl-4 - {(2-phenylthio) ethoxy} pyrldin-2-vl] methylthio] -1H-benzimidazole
OCH2CH2SOCH 2 CH 2 S
1H-NMR(CDCl3)O; 1 H-NMR (CDCl3) O;
2,08 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2M), 6,52 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 7,04 ~ 7,64 (m, 1OH),2.08 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.38 (s, 2M), 6.52 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.04-7.64 (m, 1OH),
8,23(d,J = 5,8Hz,1 H)8.23 (d, J = 5.8Hz, 1H)
Ausführungsbolsplel 76 2-([3-Methyl-4-((2-pyrldylthlo)ethoxy)pyrldln-2-yl]-mothylthlo]-1H-bonzinildazolEmbodiment 76 2 - ([3-Methyl-4 - ((2-pyridylthio) ethoxy) pyrldln-2-yl] -methylthlo] -1H-bonzinildazole
OHoSOlhos
-O-O
1H-NMR(DMSOd8)O; 1 H NMR (DMSOd 8 ) O;
2,14 (s, 3H), 3,6 (t, J = o,1 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 ~ 7,8 (m, 1OH), 8,2 ~ 8,6 (m, 2H)2.14 (s, 3H), 3.6 (t, J = o, 1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0 ~ 7.8 (m, 1OH), 8.2 ~ 8.6 (m, 2H)
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
2,16 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,0 (d, J = 5,8Hz, 1 H), 7,4 ~ 7,5 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m,2.16 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.0 (i.e. , J = 5.8Hz, 1H), 7.4 ~ 7.5 (m, 2H), 7.5 - 7.7 (m,
2H),8,2(d,J = 5,8Hz, 1H)2H), 8.2 (d, J = 5.8Hz, 1H)
Auslührungsbolsplol 78 2-[4-((2-Benzylthlo)ethoxy}-3-methylpyrldin-2'yl]-methylthio]-1H-benzlmidazolAuslührungsbolsplol 78 2- [4 - ((2-benzylthio) ethoxy} -3-methylpyrldin-2'yl] methylthio] -1H-benzimidazole
00H2OH2SOH2-/ ^00H 2 OH 2 SOH 2 - / ^
s —s -
1H-NMR (DMSO-d,) δ; 1 H-NMR (DMSO-d,) δ;
2,24 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,18 (t, 5,8Hz, 2H),4,68 (s, 2H), 6,86(d, J = 6,5Hz, 1 H), 7,0 ~ 7,54 (m,9H),8,23 (d,2.24 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.18 (t, 5.8Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.86 ( d, J = 6.5Hz, 1H), 7.0 ~ 7.54 (m, 9H), 8.23 (d,
J =6,5Hz, 1H)J = 6.5Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 79 2-[{4-(2-Mothoxy)propoxy-3-methylpyrltlliv2-yl}mothylsulfonyl]-1H-bonzlmldazolEMBODIMENT 79 2 - [{4- (2-Mothoxy) propoxy-3-methylpyryllile-2-yl} -methylsulfonyl] -1H-benzimidazole
00H2OH2CH2OCH.00H 2 OH 2 CH 2 OCH.
1H-NMR (DMSO-d,) δ; 1 H-NMR (DMSO-d,) δ;
2,0 (t, 7,5Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,5 (t, J = 7,5Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,DHz, 2H), 5,06 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 5,4Hz,2.0 (t, 7.5Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.5 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.09 ( t, J = 7, DHz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.92 (d, J = 5.4Hz,
1 H), 7,35 ~ 7,52 (m, 2H), 7,64 - 7,8 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1 H)1 H), 7.35 ~ 7.52 (m, 2H), 7.64-7.8 (m, 2H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H)
Ausführungsbolsplel 80 5-Methoxy-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthlo-1H-benzlmldazolEmbodiment 80 5-Methoxy-2- (4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyrldln-2-yl} methylthio-1H-benzimidazole
OH2CH2CH2OCH3 OH 2 CH 2 CH 2 OCH 3
S — CH,S - CH,
1H-NMR(CDCl3)O; 1 H-NMR (CDCl3) O;
1,92- 2,18 (m,2H, 2,22 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,80 (s,3 H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H),6,64 ~ 6,81 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5Hz), 8,25 (d, J = 5,7Hz, 1 H)1.92-2.18 (m, 2H, 2.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.80 ( s, 3 H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.64 ~ 6.81 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5Hz), 8.25 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 81 5-Methyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methypyrldln-2-yl}methylthio-1H-benzlmidazolEmbodiment 81 5-Methyl-2- {4- (3-methoxypropoxy) -3-methypyrldln-2-yl} methylthio-1H-benzimidazole
00H2CH2CH2OCH3 00H 2 CH 2 CH 2 OCH 3
S — CHS - CH
1H-NMR(CDCl3)O; 1 H-NMR (CDCl3) O;
1,94 ~ 2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,1 HZ, 2 H), 4,31 (s, 2H),6,67 (d, J = 5,7 Hz, 1 Hi, 6,80 ~ 7,00 (m, 1 H), 7,15 ~ 7,40 (m, 2H), 8,23 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.94 ~ 2.19 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6, 1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 HZ, 2 H), 4.31 (s, 2H), 6.67 (d, J = 5.7 Hz, 1 Hi, 6, 80 ~ 7.00 (m, 1H), 7.15 ~ 7.40 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 82 5,e-Dlmethyl-2-(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylthio-1H-benzlmldazolEmbodiment 82 5, e-Dimethyl-2- (4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyrldln-2-yl} methylthio-1H-benzimidazole
00H2OH2OH2OOH,00H 2 OH 2 OH 2 OOH,
1H-NMR(CDCl3)O; 1 H-NMR (CDCl3) O;
1,95 - 2,17 (m,2H), 2,24 (s,3H), 2,34 (s, 6H)3,35(s, 3H), 3,55(t, J = 6,2Hz, 2H),4,12 (t, J = 6,2Hz, 2H),4,35(s,2H), 6,741.95-2.17 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.34 (s, 6H) 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.2Hz , 2H), 4.12 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.74
(d, J = 5,7 Hz), 7,29 (s, 2 H), 8,32 (d, J = 5,7 Hz)(d, J = 5.7 Hz), 7.29 (s, 2H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz)
Ausführunflsbeisplel 83 5-Chloro-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthlo-1 H-benzimldazoiExemplary Embodiment 83 5-Chloro-2- {4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio-1H-benzimidazole
Vs-Vs
1H-NMR(CDCl3)O; 1 H-NMR (CDCl3) O;
1,93 ~ 2,18 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,76 (d,1.93~2.18 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.13 ( t, J = 6.2Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.76 (d,
Ausführungsbeispiel 84 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrid)n-2-yl}methylthlo-5-trifluoromethyl-1H-benzlmldazolEmbodiment 84 2- {4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyrido) -2-yl} methylthio-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
OH 2CH2CH20CH,OH 2 CH 2 CH 2 CH,
— CH,- CH,
'H-NMR(CDCl3)S;'H-NMR (CDCl3) S;
1,92 ~ 2,19 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,9Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 2ί >.), 4,38 (s, 2H), 6,79 (d,1.92 ~ 2.19 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.15 ( t, J = 6.1 Hz, 2ί >.), 4.38 (s, 2H), 6.79 (d,
00H2CH2GH2OCH3 00H 2 CH 2 GH 2 OCH 3
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,84 ~ 2,06 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3.Γ5 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,2Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J = 12,7Hz, AV= 18,0Hz, 2H), 6,54 (dd, J = 8,8Hz, 2,6Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,6Hz, 1 H), 7,34 (d,' J = 8,8Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.84 ~ 2.06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.Γ5 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.72 ( s, 3H), 4.09 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.53 (ABq, J = 12.7Hz, AV = 18.0Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8 , 8Hz, 2.6Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.34 (d, ' J = 8.8Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.7Hz, 1H)
V,V,
00H2CH2CH2OCH3 00H 2 CH 2 CH 2 OCH 3
Na ONa o
1H-NMR (DMSO-d6) δ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ;
1,84 ~ 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),3,25 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,09 (t, J = 6,2Hz, 2H), 4,53 (ABq, J = 12,8Ηζ,Δΐ>= 17,3Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 7,9Hz, 1,5Hz, 1 H), 6,91 (d,J = 5,7Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9Hz, 1H),8,27(d,J = 5,7z,1H)1.84 ~ 2.05 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6, 2Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.53 (ABq, J = 12.8Ηζ, Δΐ> = 17.3Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 7.9Hz, 1.5Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.7z, 1H)
OCHoCHoCHoOCH-,OCHoCHoCHoOCH-,
V.S-V.S-
1H-NMR (DMSOd6) δ; 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ;
1,82 ~ 2,08 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 6H),3,24 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,6Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,7Hz, 2H), 4,54 (ABq,1.82 ~ 2.08 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6, 6Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.7Hz, 2H), 4.54 (ABq,
00H2CH2OH2OOH,00H 2 CH 2 OH 2 OOH,
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-de) δ;
1,80 ~ 2,06 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,54 (ABq, J = 12,9 Hz,Δι> = 15,3 Hz, 2 H), 6,65 ~ 6,92 (m, 2 H), 7,25 ~ 7,50 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz)1.80 ~ 2.06 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.2Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.54 (ABq, J = 12.9 Hz, Δι> = 15.3 Hz, 2 H), 6.65~6.92 (m, 2H), 7.25 ~ 7.50 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.3Hz)
OCH2CH2OH2OOH3 OCH 2 CH 2 OH 2 OOH 3
S —>CHS -> CH
1H-NMR (DMSO-de) δ; 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ;
1,84 ~ 2,06 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,56 (ABq, J = 13,2 Hz,1.84 ~ 2.06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.2Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.56 (ABq, J = 13.2 Hz,
Ausführungsbeispiel 90 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-5-methylpyridin-2-yl}-methylthlo-1H-benz!midazolEMBODIMENT 90 2- (4- (3-Methoxypropoxy) -5-methylpyridin-2-yl) -methylthlo-1H-benzimidazole
00H2OH2CH2OCH,00H 2 OH 2 CH 2 OCH,
OH,OH,
'H-NMR(CDCl3)O;'H-NMR (CDCl3) O;
1,90 ~ 2,24 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H),1.90 ~ 2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.2Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.74 (s, 1H),
6,99 - 7,22 (m, 2H), 7,32 ~ 7,58 (m, 2H), 8,16 (s, 1 H)6.99 - 7.22 (m, 2H), 7.32 ~ 7.58 (m, 2H), 8.16 (s, 1H)
Ausführungsbeispiel 91Embodiment 91
Natriumsalz von a-H-IS-MethoxYpropoxyl-S-methylpyrldln^-ynrnethylsulflnyl-i H-benzlmldazolSodium salt of α-H-IS-methoxypropoxyl-S-methylpyridinium-n-methylsulphinyl-1H-benzimidazole
OCH2OH2OH2OOH3 OCH 2 OH 2 OH 2 OOH 3
S — OHS - OH
Na 0Na 0
1H-NMR (OMSO-de) δ; 1 H-NMR (OMSO-d e ) δ;
1,56 - 1,87 (m,2H), 2,00 (s,3H),3,16(s,3H),3,20~ 3,72 (m,4H),6,16 ~ 6,60(m,2H),6,49(s, 1 H),6,68- 6,92 (m,2H),1.56 - 1.87 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.20 - 3.72 (m, 4H), 6.16 - 6, 60 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.68-6.92 (m, 2H),
7,28 ~ 7,50 (m, 2H), 8,13 (s, 1H)7.28 ~ 7.50 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)
Ausführungsbeispiel 92 i-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrldin-2-vl)-methylthio-benzothiazolEmbodiment 92 i- {4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyrldin-2-vl) methylthio-benzothiazole
00H2OH2OH2OOH,00H 2 OH 2 OH 2 OOH,
Ein Gemisch aus 0,8g 2-Chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-hydrochlorid, 0,5g 2-Mercaptobenzothiazol, 0,36g Natriumhydroxid und 30ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur 6h lang verrührt und unter vermindertem Druck destilliert, um des Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,85g der Titelverbindung als blaßgelbon Kristall zu gewinnen.A mixture of 0.8 g of 2-chloromethyl-4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridine hydrochloride, 0.5 g of 2-mercaptobenzothiazole, 0.36 g of sodium hydroxide and 30 ml of ethanol was stirred at room temperature for 6 hours and distilled under reduced pressure, to remove the ethanol. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.85 g of the title compound as a pale yellow crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,9 - 2,2 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 5,7 Hz,1.9-2.2 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.1Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 5,7 Hz,
1 H), 7,1 - 7,5 (m, 2 H), 7,5 - 7,9 (m, 2H), 8,29 (d, J = 5,7Hz, 1 H)1 H), 7.1-7.5 (m, 2H), 7.5-7.9 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeispiel 93 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-sulfinylbenzothiazolEmbodiment 93 2- {4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylsulfinylbenzothiazole
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
0,6g 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthiobenzothiazol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -45°C 0,36g 80%ige m-Chloroperoenzoesäure zugesetzt. Nach einer Stunde wurden dem so gewonnenen Gemisch 0,34g Triethylamin und 30ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurde separiert, zweimal mit einer gesättigten wäßriäonNatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat •getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Rückstand zu gewinnen. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,17g der Titelverbindung als weißen Kristall zu gewinnen.0.6 g of 2- {4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthiobenzothiazole was dissolved in 20 ml of dichloromethane to give a solution. To this solution was added 0.36 g of 80% m-chloroperoenzoic acid at -45 ° C. After one hour, 0.34 g of triethylamine and 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the mixture thus obtained. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The dichloromethane layer was separated, washed twice with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to recover a residue. This residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.17 g of the title compound as a white crystal.
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,95 - 2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H),4,67 (s, 2H), 6,71 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,40 ~ 7,0 (m, 2H), 7,92 ~ 8,20 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1 H)1.95-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.71 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.40~7.0 (m, 2H) , 7.92 ~ 8.20 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
Ausfülirungsbolsplel 94 2-{4'(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyildln-2-yl)-methylthlo-1-methylbenzlmldazolEmbodiment 94 2- {4 '(3-Methoxypropoxy) -3-methylphenyl-2-yl) -methylthlo-1-methylbenzimidazole
0,5g 2-{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1H-benzimidazol wurden in 30ml Dimethylformamid aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden 0,24g 60%igos Natriumhydrid bei O0C zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 4O0C eine Stunde lang verrührt und erneut auf O0C abgekühlt sowie anschließend mit 0,5g Methyliodid versetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3h lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurde sodann oine gesättigto wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Das Roaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,3g der Titelverbindung als blaßgelben Kiistall zu gewinnen0.5 g of 2- {4- (3-hydroxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 30 ml of dimethylformamide to give a solution. To this solution was added 0.24 g of 60% IgS sodium hydride at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 4O 0 C for one hour and cooled again to 0 0 C and then treated with 0.5 g of methyl iodide. The recovered mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the resulting mixture was then added saturated aqueous ammonium chloride solution to stop the reaction. The crude mixture was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.3 g of the title compound as a pale yellow crystal
1H-NMR(CDCI3)O; 1 H-NMR (CDCl 3 ) O;
1,95 ~ 2,21 (m, 2 H), 2,30 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3H), 4,10It1J = 6,2 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,68 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,16 ~ 7,30 (m, 3H), 7,57 ~ 7,80 (m, 1 H), 8,29 (el, J = 5,7Hz, 1 H)1.95-2.21 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3 , 67 (s, 3H), 4,10It 1 J = 6,2 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,68 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7 , 16 ~ 7.30 (m, 3H), 7.57 ~ 7.80 (m, 1H), 8.29 (el, J = 5.7Hz, 1H)
Ausführungsbeisptel 95 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyrldln-2-yl}methylsulflnyl-1-methylbenzlmldazolEmbodiment 95 2- (4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyrldln-2-yl} methylsulphinyl-1-methylbenzimidazole
00H2OH2OH2OOH3 00H 2 OH 2 OH 2 OOH 3
0,25g 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio-1-methylbenzimidazol wurden in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu ergeben. Dieser Lösung wurden bei -50°C 0,18g 80%ige m-Chloroperbenzoesäure zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde eine Stunde lang verrührt und anschließend mit 0,14g Triethylamin und 20ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurde separiert, zweimal mit einer gesättigten wäßrigdn Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,12 g der Titelverbindung als blaßgelben Kristall zu gewinnen.0.25 g of 2- {4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl} methylthio-1-methylbenzimidazole was dissolved in 20 ml of dichloromethane to give a solution. To this solution was added at -50 ° C 0.18 g of 80% m-chloroperbenzoic acid. The resulting mixture was stirred for one hour and then treated with 0.14 g of triethylamine and 20 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for one hour. The dichloromethane layer was separated, washed twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give a residue. This residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.12 g of the title compound as a pale yellow crystal.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,98 ~ 2,12 (m, 2H),2,22 (s,3H), 3,33 (s,3H),3,53(t, J = 6,2Hz,2H),3,98 (s,3H),4,06(t, J = 6,2 Hz,2H),4,96 (s, 2H,6,65 (d, J = 5,7Hz, 1 H), 7,25 ~ 7,40 (m, 3H), 7,75 ~ 7,87 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 5,7Hz, 1 H)1.98 ~ 2.12 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.98 ( s, 3H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H, 6.65 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.25 ~ 7 , 40 (m, 3H), 7.75 ~ 7.87 (m, 1H), 8.15 (d, J = 5.7Hz, 1H)
AusfOhrungsbolspiel 96 1-Ethoxycarbonyi-2<(4-(3-methvlpropoxy)-3-methvlprldln*2>yl)mothylthlobenzlmldezolEmbodiment 96 1-Ethoxycarbonyi-2 <(4- (3-methproppropoxy) -3-methvlprldln * 2> yl) methylthylbenzyldecene
0OH2CH2OH2OOII3 0OH 2 CH 2 OH 2 OOII 3
CO2CH2CH3 CO 2 CH 2 CH 3
0,8g 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-mothylpyridin-2-yl)mothylthio-1 H-benzimidazol wurden in 10ml Dimethylformamid aufgelöst, um nine Lösung zu gowinnon. Dieser Lösung wurdon 0,23g 60%lges Natriumhydrid boi O0C zugosetzt. Das gowonncno Gemisch wurde 15min lang verrührt. Dem resultierenden Gemisch wurden bei 0°C tropfenweise 0,4g Ethylchlorocarbnnat zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Raumtomporatur eino Sivndo lang vorrührt. Dom resultierenden Gomisch wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Das Roaktionsgemisch wurdo mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurdo über Magnesiumsulfat gotrocknot und filtriert. Das Filtrat wurdo zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kiosolgol-Süulonchromatographie goroinigt, um 0,82g dor Titelverbindung als wei.'on Kristall zu gewinnen.0.8 g of 2- (4- (3-methoxypropoxy) -3-amylpyridin-2-yl) -othylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 10 ml of dimethylformamide to give nine solution of gowinnon. To this solution was added 0.23 g of 60% sodium hydride boi O 0 C. The gowonncno mixture was stirred for 15min. 0.4 g of ethyl chlorocarbonate was dropwise added to the resulting mixture at 0 ° C. The mixture thus obtained was stirred at room temperature for one hour. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the resulting gum mixture to stop the reaction. The crude mixture was extracted with chloroform. The extract was driedrocknot over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to obtain a residue. This residue was gorozined by Kiosolgol-Sulolone chromatography to obtain 0.82 g of the title compound as a white crystal.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,50(t,J = 7,0Hz,3H),1,95~ 2,20(m,2H),2,32(s,3H),3,36(s,3H),3,56(t,J = 6,2Hz,2H),4,10(t,J = 6,2Hz,2H),4,54 (q,J = 7,0Hz,2H),4,77(s,.1H),6,69(d,J = 5,7Hz, 1H),7,1 - 7,4(m,2H),7,4 - 7,7(m, 1 H),7,7 ~ 7,95(m, 1 H),8,30(d, J = 5,7Hz, 1H)1.50 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.95 ~ 2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.56 ( t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.77 (s ,. 1 H ), 6.69 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 2H), 7.4-7.7 (m, 1H), 7.7 ~ 7, 95 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.7Hz, 1H)
Austührungsboisplel 97 1-Etioxylcarbony-2-{4-(3-mothoxypropoxy)-3-mothylpyrldln-2-yl)mothylsulflnylbonzlmldazolRouting Applicator 97 1-Etioxylcarbony-2- {4- (3-mothoxypropoxy) -3-methylpyrldyl-2-yl) -othylsulphonyl-benzenediazole
OCH2OH2CH2OOH3 OCH 2 OH 2 CH 2 OOH 3
0,6g1-Ethoxycarbonyl-2-{4-(3-methoxypro; oxy)-3-methylpyridin-2-yl}mothylthiobenzimidazol wurdon in 20ml Dichlormethan aufgelöst, um eine Lösung zu gewinnen. Dieser Lösung wurdon bei -450C 0,4g m-Chloroperbonzoesäuro zugesetzt. Dem resultierenden Gemisch wurden nach einer Stunde 0,3g Triethylamin und 20ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurdo bei Raumtemperatur 30min lang verrührt. Die Dichlormethan-Schicht wurdo separiert, zweimal mit einer gesättigton wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zwecks Gewinnung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 0,21 g der Titelverbindung als gelbes Öl zu gewinnen.0.6 g of 1-ethoxycarbonyl-2- {4- (3-methoxy-propoxy) -3-methyl-pyridin-2-yl} -methylthiazobenzimidazole was dissolved in 20 ml of dichloromethane to obtain a solution. To this solution 0.4 g of m-wurdon Chloroperbonzoesäuro added at -45 0 C. 0.3 g of triethylamine and 20 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the resulting mixture after one hour. The recovered mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The dichloromethane layer was separated, washed twice with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give a residue. This residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.21 g of the title compound as a yellow oil.
'H-NMR(CDCI3)O;'H-NMR (CDCI 3) O;
1,54(t,J = 7,0Hz,3H), 1,99 ~ 2,20(m,2H),2,30(s,3H),3,35(s,3Hl,3,55(t, J = 6,2Hz,2H),4,06(t, J = 6,2Hz,2H),4,61 (q, J = 7,0Hz, 2H),4,74 (ABq, J = 12,8Hz, AV = 8,6Hz, 2H), 6,60 (d, J = 5,7Hz, 1 H),7,3 - 7,5(m,2H), 7,7 ~ 8,0(m, 2H), 8,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H)1.54 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.99 ~ 2.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.35 (s, 3HI, 3.55 (t , J = 6.2Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.61 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.74 (ABq, J = 12, 8Hz, AV = 8.6Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.7 ~ 8.0 (m, 2H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H)
Claims (7)
8. eine Gruppe der Formelis
8. a group of the formula
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