DD289411A7

DD289411A7 - PROCESS FOR PREPARING ANTIDOS FOR PHOSPHORORGANIC COMPOUNDS

Info

Publication number: DD289411A7
Application number: DD26432684A
Authority: DD
Inventors: Armin Soemmer; Hans Stange; Holm Bleyer
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De; Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet,De
Priority date: 1984-06-29
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1991-05-02

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Antidots zur Therapie von Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen. Das Antidot wird vorzugsweise als Injektionsloesung bereitgestellt und ist besonders in Injektionsgeraeten zur raschen Selbsthilfe und gegenseitigen Hilfe einsetzbar. Die Aufgabe der Erfindung, eine Injektionsloesung von Antidoten mit hoher Stabilitaet und Wirkung herzustellen, wird geloest, indem man einem Reaktivator und einem Cholinolytikum die Verbindung N-Methyl-4-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid zusetzt, die Kombination sauer einstellt und ein Konservierungsmittel zugibt.The invention relates to a method for producing an antidote for the therapy of poisoning with organophosphorus compounds. The antidote is preferably provided as an injection solution and is particularly useful in injection devices for rapid self-help and mutual help. The object of the invention to produce an injection solution of antidotes with high stability and effect is achieved by adding to a reactivator and a cholinolytic the compound N-methyl-4-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride, the combination acidic and a preservative admits.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines wirksamen Antidots zur Therapie von Vergiftungen mit phosphororganischen Verbindungen. Diesen Verbindungen, die als Nervengifte auf den Organismus wirken, kommt in Form chemischer Kampfstoffe größte militärische Bedeutung zu.The invention relates to a method for producing an effective antidote for the therapy of poisoning with organophosphorus compounds. These compounds, which act as neurotoxins on the organism, are of great military importance in the form of chemical warfare agents.

Das Antidot wird vorzugsweise als Injaktionslösung bereitgestellt und ist besonders in Injoktionsgeräten zur raschen Selbsthilfe und gegenseitigen Hilfe einsetzbar.The antidote is preferably provided as an injection solution and is especially useful in injection devices for rapid self-help and mutual assistance.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die chemische Substanzklasse der hochtoxischen phosphororganischen Verbindungen weist ein weitgehend einheitliches Vergiftungsbild auf. Jedoch bestehen einige beachtliche Unterschiede im Therapieerfolg nech Vergiftung mit einzelnen Vertretern dieser Klasse.The chemical substance class of highly toxic organophosphorus compounds has a largely uniform poisoning pattern. However, there are some considerable differences in the therapeutic success of poisoning with individual members of this class.

Im wesentlichen ist die Therapie darauf gerichtet, die Erscheinungen nach Intoxikation und damit die Gesamtwirkung des Giftes aufzuheben bzw. zu verhindern. Deshalb werden, neben einheitlichen Prinzipien der Behandlung, verschiedene Wirkstoffkombinationen mit unterschiedlichem Therapieerfolg angewendet, die aus Verbindungen mit unterschiedlicher Wirkrichtung zusammengesetzt sind.Essentially, the therapy is aimed at eliminating or preventing the phenomena of intoxication and thus the overall effect of the poison. Therefore, in addition to uniform principles of treatment, different drug combinations are used with different therapeutic success, which are composed of compounds with different directions of action.

Die z.Z. genutzten therapeutischen Antidots sind größtenteils Zweierkombinationen, bestehend aus einem kausal wirkenden Reaktivator der Enzyme, besonders der Cholinesterasen, und einem symptomatisch wirkenden cholinolytischi'n Stoff. Als Reaktivator kommen zumeist Obidoxim, Pralidoxim oder Trimedoxim zur Anwedung. Das bevorzugte Cholinolytikum ist Atropin.The z.Z. For the most part, therapeutic antidotes used are combinations of two, consisting of a causally acting enzyme reactivator, especially cholinesterases, and a symptomatic cholinolytic agent. Obidoxim, pralidoxime or trimedoxime are usually used as the reactivator. The preferred cholinolytic is atropine.

Atropin und ein Reaktivator sind die bevorzugte Zweierkombination.Atropine and a reactivator are the preferred combination of two.

Es ist bekannt, daß durch Kombination eines Cholinolytikums mit einem Reaktivator die therapeutische Wirkung bei Vergiftung mit hochtoxischen phosphororganischen Verbindungen potenziert werden kann. Die Verabreichung zusätzlicher Wirkstoffe kann den therapeutischen Effekt weiter erhöhen, ohne jedoch eine wesentliche Potenzierung der Wirkung zu erreichen oder für Injektionszwecke eine stabile Injektionslösung zu erhalten.It is known that by combining a cholinolytic with a reactivator, the therapeutic effect on poisoning with highly toxic organophosphorus compounds can be potentiated. The administration of additional active ingredients can further increase the therapeutic effect without, however, achieving a substantial potentiation of the effect or obtaining a stable injection solution for injection purposes.

Die umfangreiche Suche nach wirksameren Cholinolytika brachte bisher keine bemerkenswerten Erfolge. Gleiches gilt für die Reaktivatoren. Ee fehlt auch nicht an Versuchen, durch die kombinierte Verabreichung mit weiteren Wirkstoffen zu einer Verbesserung der Therapie zu kommen. Neben den dabei erreichten geringen Erfolgun sind nur in wenigen Fällen geeignete einheitliche Injektionslösungen herstellbar.The extensive search for more effective cholinolytic drugs has so far brought no remarkable results. The same applies to the reactivators. Ee is also not lacking in attempts to improve the therapy by combining it with other active ingredients. In addition to the achieved low success, only a few cases suitable uniform injection solutions can be produced.

So beschreibt die BG-PS Aktenzeichen 38997/76 eine Kombination aus vier Wirkstoffen und die GB-PS 2016920 eine Kombination aus drei Wirkstoffen, wobei Benactyzin mit zwei Reaktivatoren kombiniert ist.For example, BG-PS No. 38997/76 describes a combination of four active ingredients and GB-PS 2016920 describes a combination of three active ingredients, with benactyzin combined with two reactivators.

Erklärtes Ziel der Wirkstoffkombination ist die Erhöhung der Antidotwirkung, wobei diese Wirkung möglichst in zwei Richtungen eintreten soll. Einmal wird die Erhöhung der Wirksamkeit bei einem Gift, zum anderen die Wirksamkeit bei allen Giften der Gruppen von phosphororganischen Kampfstoffen angestrebt.The stated goal of the drug combination is to increase the antidote effect, this effect should occur in two directions as possible. On the one hand, the aim is to increase the effectiveness of a poison and, on the other hand, the effectiveness of all poisons of the groups of organophosphorus warfare agents.

Ein Maß für die Wirkung ist die Potenzlerungsrate. Sie ist der Faktor für die Giftmenge, die durch die rechtzeitige Gabe des Antidots gegenüber der Giftmenge unbehandelter Individuen vertragen wird. Die Potenzierungsrate der praktisch anwendbaren einheitlichen Antidotinjektionslösungen liegt bei etwa 10.One measure of the effect is the potency rate. It is the factor for the amount of poison that is tolerated by the timely administration of the antidote to the amount of poison untreated individuals. The potentiation rate of the practically applicable uniform antidote injection solutions is about 10.

Injektionslösungen von Antidoten, dio der Selbsthilfe oder gegenseitigen Hilfe dienen, sollen eine Haltbarkeit von mindesten;) 5 Jahren aufweisen. Diese Forderung wird von den beschriebenen besser wirkenden Kombinationen nicht erfüllt. Daher erlangen Injektionslösungen mit diesen Kombinationen für den vorgesehenen Verwendungszweck kaum eine praktische Bedeutung. Nach J. cf Pharmac. Science, 71,321 (1981) ist beispielsweise Benactyzin in einer Antidotkombinationslösung nach einjähriger Lagerung bei 25⁰C bereits zu 20% zersetzt.Injection solutions of antidotes, self-help or mutual aid should have a shelf life of at least;) 5 years. This requirement is not met by the better-acting combinations described. Therefore, injection solutions containing these combinations are hardly practical in their intended use. According to J. cf Pharmac. Science, 71.321 (1981), for example in a benactyzine Antidotkombinationslösung after one year of storage at 25 ⁰ C decomposes to 20%.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine Injektionslösung in Form einer Antidotkombination herzustellen, die über einen längeren Zeitraum stabil ist und eine deutlich höhere Potenzierungsrate als die bisher bekannten Zusammensetzungen aufweist. Das Ziel besteht weiterhin darin, eine Injektionslösung herzustellen, deren Resorbierbarkeit und Wirkungsentfaltung rasch erfolgen.The aim of the invention is to produce an injection solution in the form of an antidote combination, which is stable over a longer period of time and has a significantly higher potentiation rate than the previously known compositions. The goal continues to be to produce an injection solution whose absorbability and efficacy are rapid.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Aufgabe der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren, das die Stabilisierung einer Injektionslösung von Antidoten zusammen mit deren geeigneter, optimal wii kender Zusammensetzung ermöglicht.The object of the invention is a production process which enables the stabilization of an injection solution of antidotes together with their suitable, optimally wi kender composition.

Erfindungsgemäß wird eine hochwirksame Antjdotkombination als Injektionslösung hergestellt, in dem einem Reaktivator und einem Chclinolytikum die Verbindung N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorld zugesetzt wird.According to the invention, a highly effective antidote combination is prepared as an injection solution in which a compound of N-methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride is added to a reactivator and a chllinolytic.

Als Reaktivator wird Obidoxim, als Cholinolytikum Atropin eingesetzt.The reactivator is obidoxime, used as a cholinolytic agent atropine.

Zur Erhaltung der Stabilität sowohl des Reaktivators als auch des Cholinolytikums wird die Lösung auf einen sauren pH-Wert eingestellt, der optimal in einem pH-Bereich von 2,5 bis 4, vorzugsweise um 3,3, liegt. In diesem Bereich ist die Verbindung N-Methyl-4'-piperidyl-1 -phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid ebenfalls stabil.To maintain the stability of both the reactivator and the cholinolytic, the solution is adjusted to an acidic pH optimally in a pH range of 2.5 to 4, preferably 3.3. In this area, the compound N-methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride is also stable.

Die Einstellung des pH-Werte*; der Injektionslösung erfolgt unter Vermeidung des Einsatzes einer starken Säure mit Essigsäure, wobei zugleich deren Pufferwirkung genutzt wird.The adjustment of the pH values *; The injection solution is carried out while avoiding the use of a strong acid with acetic acid, at the same time their buffer effect is used.

Die dabei angewandte Menge Essigsäure soll, in destilliertes Wasser eingetragen, einen pH-Wert von 3 bis 4, bevorzugt 3,3, ergeben.The amount of acetic acid used in this case, registered in distilled water, a pH of 3 to 4, preferably 3.3, give.

Um die Sterilität der Injektionslösung nach der Sterilfiltration zu gewährleisten, wird ein Konservierungsmittel, vorteilhaft eine Kombination von zwei Konservierungsmitteln, zugesetzt, das eine davon nach Möglichkeit mit lokalanästhetischer Wirkung. Der Forderung nach chemischer Indifferenz und pharmakolngischer Unbedenklichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen der Lösung entspricht eine Kombination von Benzylalkohol und p-Chlor-m-kresol. Bei dieser Kombination kann die anästhesierende Wirkung des Benzylalkohol genutzt werden, um den lokalen Schmerz zu mindarn, der bei der Injektion der relativ sauren Lösung auftritt.In order to ensure the sterility of the injection solution after sterile filtration, a preservative, preferably a combination of two preservatives, is added, one of them with local anesthetic effect if possible. The requirement for chemical indifference and pharmakolngischer safety against the ingredients of the solution corresponds to a combination of benzyl alcohol and p-chloro-m-cresol. In this combination, the anesthetic effect of benzyl alcohol can be used to minimize the local pain that occurs when injecting the relatively acidic solution.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Injektionslösung der Antidotkombination wird praktisch so verfahren, daß die Einzelkomponenten der bezeichneten Wirkstoffe im gewünschten Verhältnis in Wasser gelöst werden. Zu dieser Lösung fügt man zur Erreichung des erforderlichen pH-Wertes eine bestimmte Volumenmenge Essigsäure und die zur Konservierung erforderliche Volumen- oder Gewichtsmenge der Konservierungsmittel.For the preparation of the injection solution of the antidote combination according to the invention is practically so procedure that the individual components of the designated active ingredients are dissolved in the desired ratio in water. To achieve the required pH, a certain volume of acetic acid and the volume or weight of preservative required for preservation are added to this solution.

Es erweist sich beim Herstellen der Injektionslösung als vorteilhaft, die Essigsäure einer Stammlösung zu entnehmen, die durch Verdünnen einer Essigsäure mit bekanntem Gehalt gewonnen wird.It proves to be advantageous in preparing the injection solution to remove the acetic acid from a stock solution obtained by diluting acetic acid of known content.

Ebenso ist es möglich und zweckmäßig, die verwendeten Konservierungsmittel als Stammlösung zuzubereiten.It is also possible and expedient to prepare the preservatives used as stock solution.

Während die Konzentration einer bestimmten Wirkstoffmenge (in Form der Kombination) pro Dosis entsprechend dem gewünschten Injektionsvolumen/Dosis variiert werden kann, wird die Konzentration der Essigsäure und des Konservierungsmittels konstant gehalten.While the concentration of a particular amount of drug (in the form of the combination) per dose may be varied according to the desired injection volume / dose, the concentration of the acetic acid and the preservative is kept constant.

Dabei hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Wirkstoffe in folgenden Mengen p/o Einzeldosis einzusetzen:It has proven to be expedient to use the active ingredients in the following amounts p / o single dose:

Obidoxim-hydrochlorid 2OO-3OOmgObidoxime hydrochloride 2OO-3OOmg

Atropinsulfat 2-4 mgAtropine sulfate 2-4 mg

Penpinal 1-3 mgPenpinal 1-3 mg

Es konnte festgestellt werden, daß eine verfahrensgemäß hergestellte Lösung eine überraschend gesteigerte Potenzierungsrate aufweist. So ist es möglich, mit der erfindungsgemäßen Injektionslösung eine Potenzierungsrate von 30 bis 200 zu erreichen, im Vergleich zu einer Rate von 10 bei bisher bekannten Wirkstofflösungen.It has been found that a solution prepared according to the method has a surprisingly increased potentiation rate. Thus, it is possible to achieve a potentiation rate of 30 to 200 with the injection solution according to the invention, compared to a rate of 10 in previously known drug solutions.

Die hohe Wirksamkeit wurde im Rahmen vergleichender Untersuchungen nachgewiesen.The high efficacy has been demonstrated in comparative studies.

Der näheren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele.The following examples serve to explain the invention in more detail.

Ausführungsbeispieleembodiments Beispiel 1example 1

In einem Rührgefäß werden in etwa 3Ol Wasserzur Injektion 7,818kg Obidoxim-hydrochlorid, 72,73g Atropinsulfat und 36,365g N-Methyl-4f-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid gelöst. In diese Lösung werden 400ml 8,7%ige Essigsäure, 200g Benzylalkohol und 20g p-Chlor-m-kresol gegeben und die Mischung mit Wasser auf genau 40I aufgefüllt. Die Mischung wird bis zur Auflösung des Konservierungsmittels gerührt und sterilfiltriert. Man erhält 4Ol einer Injektionslösung, die 215mg Obidoxim-hydrochlorid, 2mg Atropinsulfat und 1 mg N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid pro Dosis zu 1,1 ml enthält.In a stirred vessel, in about 3 liters of water for injection, 7.818 kg of obidoxime hydrochloride, 72.73 g of atropine sulfate and 36.365 g of N-methyl-4f-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride are dissolved. 400 ml of 8.7% acetic acid, 200 g of benzyl alcohol and 20 g of p-chloro-m-cresol are added to this solution and the mixture is made up to exactly 40 l with water. The mixture is stirred until the dissolution of the preservative and sterile filtered. 4 μl of an injection solution containing 215 mg of obidoxime hydrochloride, 2 mg of atropine sulfate and 1 mg of N-methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride per dose of 1.1 ml are obtained.

Beispiel 2·Example 2 Es wird wie im Beispiel 1 gearbeitet. Man gibt in etwa 30I Wasser 6,667kg Obidoxim-hydrochlorid, 53,334g Atropinsulfat undThe procedure is as in Example 1. In about 30 liters of water, 6.667 kg of obidoxime hydrochloride, 53.334 g of atropine sulfate and

53,334g N-MethyW-piperidyl-i-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid. NachZusatz von 400ml 8,7%iger Essigsäure, 200g53.334 g of N-methyl-1-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride. After addition of 400ml 8.7% acetic acid, 200g

Benzylalkohol und 20g p-Chlor-m-kresol wird mit Wasser auf 401 aufgefüllt.Benzyl alcohol and 20 g of p-chloro-m-cresol are made up to 40 L with water. Nach vollständiger Lösung und Sterilfiltration erhält man 401 einer Injektionslösung, die 250 mg Obidoxim-hydrochlorid, 2 mgAfter complete dissolution and sterile filtration, 401 of an injection solution containing 250 mg of obidoxime hydrochloride, 2 mg Atropinsulfat und 2mg N-MethyW-piperidyM-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid pro Dosis zu 1,5ml enthält.Containing atropine sulfate and 2 mg of N-methyl-1-piperidymM-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride per dose of 1.5 ml. Beispiel 3Example 3

Es wird gemäß Beispiel 1 verfahren. In etwa 301 Wasser löst man 6,615kg Obidoxim-hydrochlorid, 92,308g Atropinsulfat und 30,770g N-MethyM'-piperidyM-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid. Nach Zugabe von 400ml 8,7%iger Essigsäure, 200g Benzylalkohol und 20g p-Chlor-m-kresol wird mit Wasser auf 401 aufgefüllt und sterilfiltriert. Man erhält 401 einer Injektionslösung mit einem Gehalt von 215mg Obidoxim-hydrochlorid, 3mg Atropinsulfat und 1 mg N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid pro Dosis zu 1,3ml.The procedure is as in Example 1. In about 301 water, 6.615 kg of obidoxime hydrochloride, 92.308 g of atropine sulfate and 30.770 g of N-methyl-1-piperidymM-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride are dissolved. After addition of 400 ml of 8.7% acetic acid, 200 g of benzyl alcohol and 20 g of p-chloro-m-cresol is made up to 401 with water and sterile filtered. 401 of an injection solution containing 215 mg of obidoxime hydrochloride, 3 mg of atropine sulfate and 1 mg of N-methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentanecarboxylate hydrochloride per dose of 1.3 ml are obtained.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Antidote für phosphororganische Verbindungen, insbesondere als Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, oaß einem Reaktivator und einem Cholinolytikum die Verbindung N-Methyl^'-piperidyl-i-phenylcyclopentancarboxylat-hydrouhlorid zugesetzt, die Kombination sauer eingestellt und mit einem Konservierungsmittel versetzt wird.1. A process for preparing an antidote for organophosphorus compounds, in particular as an injection solution, characterized oaß a reactant and a cholinolytic compound N-methyl ^ '- added piperidyl-i-phenylcyclopentancarboxylat-hydrouhlorid, the combination acidified and mixed with a preservative becomes.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktivator Obidoxim eingesetzt wird.2. The method according to item 1, characterized in that is used as a reactivator Obidoxim.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Cholinolytikum Atropin eingesetzt wird.3. The method according to item 1, characterized in that is used as a cholinolytic atropine.

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination auf einen pH-Wert von 2,5 bis 4, vorzugsweise um 3,3, eingestellt wird.4. The method according to points 1 to 3, characterized in that the combination is adjusted to a pH of 2.5 to 4, preferably by 3.3.

5. Verfahren nach den Punkten 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß Essigsäure eingesetzt wird.5. Method according to items 1 and 4, characterized in that acetic acid is used.

6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kombination von Konservierungsmitteln einsetzt.6. The method according to item 1, characterized in that one uses a combination of preservatives.

7. Verfahren nach den Punkten 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Konservierungsmittel mit lokalanästhetischer Wirkung eingesetzt wird.7. The method according to points 1 and 6, characterized in that a preservative is used with local anesthetic effect.

8. Verfahren nach den Punkten 1,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß Benzylalkohol und p-Chlorm-kresol verwendet werden.8. The method according to items 1,6 and 7, characterized in that benzyl alcohol and p-chloroform are used.

9. Verfahren nach den Punkten 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Essigsäure als Stammlösung hergestellt wird.9. The method according to points 1,4 and 5, characterized in that the acetic acid is prepared as a stock solution.

10. Verfahren nach den Punkten 1,6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konservierungsmittel als Stammlösung zubereitet werden.10. The method according to points 1.6 to 8, characterized in that the preservatives are prepared as a stock solution.

11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Wirkstoffe variiert wird.11. The method according to items 1 to 3, characterized in that the concentration of the active ingredients is varied.

12. Verfahren nach den Punkten 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Essigsäure in der Injektionslösung konstant gehalten wird.12. The method according to points 1,4 and 5, characterized in that the concentration of acetic acid is kept constant in the injection solution.

13. Verfahren nach den Punkten 1,6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Konservierungsmittel in der Injektionslösung konstant gehalten wird.13. The method according to points 1.6 to 8, characterized in that the concentration of the preservative in the injection solution is kept constant.

14. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe pro Einzeldosis in einem Mengenverhältnis Obidoxim-hydrochlorid200-300mg,Atropinsulfat2-4mg, N-Methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat-hydrochlorid 1-3 mg eingearbeitet werden.14. The method according to items 1 to 3 and 11, characterized in that the active ingredients per single dose in a ratio of Obidoxim hydrochloride 30000-300mg, Atropinsulfat2-4mg, N-methyl-4'-piperidyl-1-phenylcyclopentancarboxylat hydrochloride 1-3 mg are incorporated.