DD289268A5 - 2-azabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-essigsaeure und verfahren zur herstellung dieser verbindung - Google Patents

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DD289268A5 DD89334808A DD33480889A DD289268A5 DD 289268 A5 DD289268 A5 DD 289268A5 DD 89334808 A DD89334808 A DD 89334808A DD 33480889 A DD33480889 A DD 33480889A DD 289268 A5 DD289268 A5 DD 289268A5
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hept
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David A Cortes
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf * (N-Carboxymethylazanorbornen), ihre Derivate und verwandten Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung fuer die Herstellung von 4-Phosphonmethylglycin.

Description

N-CH2-Y
worin Y COOR, CON(Ri)2 oder CN ist und R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl sind, brauchbare Zwischenverbindungen für die Herstellung von N-Phosphonmethylglycin sind.
Verbindungen entsprechend der Formel I können gebildet werden, indem Aminomethyl- (Methylamin-)Verbindungen der Formel Il odor ihre protonierten Salze,
H2NCHr-Y Il ,
worin Y der vorangehenden Beschreibung für Formel I entspricht, mit etwa 0,90 bis 10,0 Moläquivalenten Formaldehyd und etwa 1,0 bis 10,0 Äquivalenten Cyclopentadien in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Reaktion gebracht werden, wie im Flie>3diagramm I gezeigt wird.
Fliaßdiagramm I
H2NCH2-Y + II
HCNO
Lösungsmittel
N-CH2-Y
Die Präsenz einer Säure ist erforderlich, wenn Y CON(Ri)2, COOR oder CN ibt. Keine zusätzliche Säure ist notwendig, wenn Y COOH ist.
In dem Reaktionsablauf, der im Fließdiagramm I veranschaulicht ist, können auch Diene, außer Cyclopentadien, wie z. B.
substituierte Cyclopentadiene, verwendet werden, um die entsprechenden Azanorbornenezu liefern.
Die so gewonnenen N-substituierten Azabicycloalken-Zwischenverbindungen, wie z. B. N-substituierte Azanorbornen-Zwischenverbindungen mit der Formel I, worin Y vorzugsweise COOH ist, können mit einem Phosphorsäureäquiva'ent, wie z. B.
Dialkylphosphit, oder einem Phosphortrihalogenid, vorzugsweise Phosphortrichlorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise einer CHVAIkylcarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, zur Reaktion gebracht werden, woran sich wahlweise Hydrolyse in Gegenwart wäßriger Säure oder Base, vorzugsweise Säure, anschließt, um N-Phosphonmethylglycin gemäß Darstellung im Fließdiagramm Il zu produzieren, worin Y der oben gegebenen Beschreibung entspricht, R2 H oder Ci-C4-Alkyl und X Cl oder Br ist.
FlieOdiagramm II
N-CH2-Y O Il oder PX3
Il HP(OR2)2 III
IV
1. Lösungsmittel
2. (wahlweise) wäßriges H+ oder wäßriges OH-
(HO)2P-CH2-Nh-CH2-COOH
Die Erfindung bezieht sich nun auf eine neue Verbindung, 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure, ihre Derivate und verwandten Verbindungen, die Herstellung der genannten Verbindungen und deren Verwendung für die Herstellung von N-Phosphonmethylglycin über die N-substituierten Azabicycloalken-Zwischenverbindungen, wie z. B. die N-substituierte Azanorbornen-Zwischenverbindung mit der Formel I
N-CH2-Y
worin Y COOR, CON(R1): oder CN ist und R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl sind. Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden, indem Aminomethyl- (Methylamin-) Verbindungen mit der Formel Il oder ihre protonierten Salze, worin Y der Beschreibung für Formel I entspricht, mit etwa 0,9 bis 10,0 Moläquivalenten Formaldehyd und etwa 1 bis 10 Moläquivalenten Cyclopentadien in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion ist säurekatalysiert; daher wird in Gegenwart eines Säurelösungsmittels ein protoniertes Salz der Aminomethyl-(Methylamin-) Verbindung mit der Formel Il verwendet. Das verwendete Formaldehyd kann in jeder der verfügbaren üblichen Formen vorliegen, wie z.B.: 37% wäßriges Formaldehyd (Formalin), eine 55%ige Formaldehydlösung, 35% Methanol und 10% Wasser (Methylformcel), oder festes Paraformaldehyd. Die verwendbaren Lösungsmittel sollten zulassen, daß mindestens ein Teil der protonierten Form von Il in Lösung vorliegt. Typische Lösungsmittel sind Wasser oder Mischungen aus Wasser und einem mischbaren organischen Lösungsmittel. Überraschenderweise kann auch eine C,-C4-Alkylcarbonsäure, und vorzugsweise Essigsäure, verwendet werden. Die Reaktion läuft mit einer angemessenen Geschwindigkeit bei 25°C bis 300C ab, außer bei \ erwendung von festem Paraformaldehyd, in welchem Fall die Bildung von I von der Depolymerisationsgeschwindigkeit von Paraformaldehyd abhängt. Die genannte Depolymerisationsgeschwindigkeit wird durch Herabsetzen der Teilchengröße des verwendeten Paraformaldehyds oder Erwärmen des Paraformaldehyds mit Säure vor dem Zusatz einer Aminomethyl- (Methylamin-) Verbindung mit der Formel II, wie z. B. Glycin, erhöht. Andere Diene, die in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet werden können, sind substituierte Cyclopentadiene. Die Substituenten auf Cyclopentadien können C,-C4-Alkyl, Aryl und NO2 sein
Mit den vorgenannten Dienen, können N-substituierte Azabicyclohexen-Verbindungen mit der Formel V
N-CH2-Y
worin R3, R4, R6, R8, R7 und R8 Jeweils unabhängig Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, C6H8 oder NO2 sind und Y COOR, CON(R1I2 oder CN ist, worin R, R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl sind, hergestellt werden, indem eine Aminomethyl-(Methylamin-) Verbindung mit der Formel Il
H2N-CH2-Y
worin Y der oben gegebenen Beschreibung für Formel V entspricht, mit C,9 bis 10,0 Moläquivalenten Formaldehyd und 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten eines Diens mit der Formel Vl,
Vl
worin R3, R4, Rs, Re, R7 und Rg der vorangehenden Beschreibung für Formel V entsprechen, in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Eisessig, bei einer Temperatur von 15CC bis 200°C für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden zur Reaktion gebracht
Ein wichtiges Merkmal des Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß die Präsenz von Wasser in der N-substituierten Azabicycloalken-Zwischenverbindung minimiert werden soiite. Da Wasser mit Verbindungen der Formel III reagiert, sollte die in den Reaktionsmischungen enthaltene Wassermenge unter drei Äquivalenten liegen. Die Präsenz von Wasser in der Reaktion eines N-substituierten Azabicycloalkens mit Verbindungen der Formel IV führt 7ur Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Wenn YCN, CON(R1I2 oder COOR und R1 oder R Ct-C4-Alkyl in Formel I ist, kann das N-Carboalkoxymethylazabicycloalken in organische Lösungsmittel extrahiert und Wasser entsprechend entzogen werden. Wenn Y jedoch COOH ist, dann ist das entstehende N-Carboxymethylazabicycloalken hochwasserlöslich, und der Entzug von Wasser erfordert Destillation.
Destillationsstufen bei reduziertem Druck können erforderlich sein, wenn die Azabicycloalkenverbindung aus N-Carboxymethylazanorbornen besteht, da sich die genannte Verbindung über 4O0C mit einer bedeutenden Geschwindigkeit abbaut. Die Verwendung von Essigsäure als bevorzugtes Lösungsmittel, wenn Y COOH ist, und von Paraformaldehyd oder Methylformcel als bevorzugte Form von Formaldehyd minimiert den Wasseranteil in der N-Carboxymethylazabicycloalken-Zwischenverbindung. Bei Verwendung von Methylformcel sollte vor dem nächsten Schritt möglichst viel Methanol entzogen werden, und zwar unter reduziertem Druck, da die Präsenz von Methanol die Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt. Da Wasser ein Produkt der Reaktion ist, die im Fließdiagramm I gezeigt wird, ist normalerweise etwa 1 Mol Wasser pro Mol N-substituiertes Azabicyclohexen in der Produktessigsäurelösung enthalten.
2-Azabicyclo(2.2.1)-hept-5-en-2-essigsäure ist eine zwitterionische Verbindung bei neutralem pH. Die genannte Verbindung kann als ein Feststoff durch den Entzug von Wasser, Lösen in Ethanol und dem Entzug von Ethanol gewonnen werden, um einen festen Rückstand zu erhalten, der nach dem Waschen mit Aceton einen weißen hygroskopischen Feststoff liefert, der sich bei 90°C-1350C allmählich abbaut. Neutrale und saure Lösungen von 2-Azabicyclo(2.2.1)-hept-5-en-2-essigsäure sind infolge der Neigung der Verbindung, dia Diels-Alder-Rückreaktion zu erleiden, instabil. Die genannten Lösungen sollten bei Temperaturen unter 10°C gelagert werden. Die A bbaugeschwindigkeit ist so, daß innerhalb eines Monats bei 10°C ein Abbau von etwa 25% auftritt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können weitere N-substituierte Azabicycloalkenverbinounge.i hergestellt werden:
2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-acetOiiitril;
2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetamid;
N,N-Dimethyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetamid;
N-M8thyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetamid;
4,5,7-Trin iethyl-2-azabicyclo(2.2.1 )hept-5-en-2-essigsäure;
7-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
6-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
5-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
4-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
3-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
1-Methyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure;
4,5,6,7-Tetramethyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure.
Erfindungsgemäß werden N-substituierte Azabicycloalken-Zwischenverbindungen, wie z.B. die N-substituierten Azanorbomen-Zwischenverbindungen zur Herstellung von N-Phosphonmethylglycln verwendet, indem sie mit etwa 1,0 bis 5,0 Moläquivalenten einer Phosphorverbindung mit der Formel III oder IV, wie nachfolgend dargestellt,
PX3 Q
III
HP-(OR2)2
IV
zur Reaktion gebracht werden, worin X ein Halogen und R2 H, C,-C4-Alkyl ist, und zwar in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, eines Halogenkohlenwasserstoffe^ eines niederen Alkylalkohols oder Acetonitrile oder einer Ci-C^-Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, und bei einer solchen Temperatur, daß die Reaktion mit einer angemessenen Geschwindigkeit abläuft. Die Geschwindigkeit ist von der Temperatur abhängig, bei welcher die protonierte N-substituierte Azabicycloalken-ZwiscKenverbindung in dem verwendeten speziellen Lösungsmittel die Diels-Alder-Rückreaktion erleidet. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines nichthydroxylierten Lösungsmittels, ist eine stöchiometrische Menge einer hydroxylierten Verbindung erforderlich. Ein Schlüsselaspekt dieser Reaktion besteht darin, daß der Stickstoff in den Zwischenverbindungen mit der Formel V zum Teil tetrakoordinativ gebunden wird. Typische Temperaturen sind etwa 20°C-120°C, vorzugsweise etwa 35°C-80°C; die genannten Temperaturen produzieren eine Reaktionszeit von 2 bis 24 Stunden. Bei Verwendung einer Phosphorverbindung der Formel IV ist das Reaktionsprodukt ein Ester, das mit Standardverfahren, wie z. B. dem Entzug des Lösungsmittels in vacuo, hydrolysiert werden kann, woran sich die Behandlung des Rückstandes mit wäßriger Mineralsäure oder wäßriger Alkalibase und Erwärmung auf einen Temperaturbereich von etwa 30°C-100°C bis zum Abschluß der Hydrolyse anschließen, um N-Phosphonmethylglycin zu liefern. Bei Verwendung einer Phosphorverbindung der Formel III in Gegenwart von Essigsäure ist das Hauptprodukt der Reaktion eine N-acetylierte Verbindung der Formel VII, die durch Verbinden der Reaktionsmischung mit etwa 1 bis 5 Volumenteilen Wasser und Erwärmen bei Rückflußtemperaturen hydrolysiert wird. Die Hydrolyse ist in etwa 3-6 Stunden bei 100°C abgeschlossen.
Q X C-CH3
N-CH2-Y
VII
DerZusatzvon PX3 wird unter Abkühlen aufTemperaturen unter30°C ausgeführt. Bei Verwendung von Phosphorverbindungen der Formel III oder IV wird die Isolierung (Reindarstellung) des Produktes N-Phosphonmethylglycin aus der Hydrolysereaktion durch den Entzug von Nebenprodukten durch Filtration, Konzentration des Filtrats, Einstellung des pH-Wertes auf 1,3-1,5 zur Fällung des gewünschten Produktes und Filtration des Produktes N-Phosphonmethylglycin erreicht.
Ausführungsbeispiele
Zum weiteren Verständnis der Erfindung werden mit den folgenden Beispielen vorwiegend spezifische Details veranschaulicht. Mit Ausnahme der Festlegungen in den Ansprüchen wird die Erfindung dadurch nicht eingeschränkt. Sofern keine anderen Angaben gemacht werden, sind alle Teile Masseteile. Der Terminus NMR bezeichnet kernmagnetische Resonanz, der Terminus HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigchromatografie.
Beispiel 1 Herstellung von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-esslgsfiure in Essigsäure Eine gerührte Glycinmischung (7,5g, 0,10 Mol) in 75ml Essigsäure wird mit Formalin, 37% (11,3g, 0,14 Mol Formaldehyd) und
anschließend mit Cyclopentadien (13,2g, 0,20 Mol) behandelt. Nach 3stündigem Rühren bei 25°C wird eine klare Lösunggewonnen. Die HPLC-Analyse weist nach, daß die Lösung aus 25%iger 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-essigsäure(N-Carboxymethylazanorbornen) (quantitative Ausbeute) besteht.
Beispiel 2 Herstellung von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-essigsäure in Wasser Eine gerührte Mischung aus Glycin (37,5g, 0,50 Mol), 165ml Wasser und Formalin, 37% (57g, 0,70 Mol Formaldehyd), wird mit Cyclopentadien (66,0g, 1,0 Mol) bei 25°C-34°C behandelt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden schnell gerührt und dann
getrennt, um 284,4g einer 25%igen wäßrigen Lösung der in der Überschrift genannten Verbindung gemäß HPLC-Analyse zuliefern (93% Ausbeute).
Das Wasser wird einem Teil dieser wäßrigen Lösung In vacuo entzogen und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol
gelöst, woran sich der Entzug des Ethanols In vacuo anschließt, um einen festen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wirdmit Aceton gewaschen, um das in der Überschrift genannte Produkt als einen hygroskopischen, weißen Feststoff zu erhalten, dersich über einen Temperaturbereich von 9CX-125°C allmählich abbaut. Das Produkt wird durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR-
Spektralanalysen bestimmt. Beispiel 3 Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober eine N-substltulerte Azanorhornen-Zwlschonverblndung und Phosphortrlchlorld In Essigsaure
Eine gerührte Mischung aus N-Carboxymethylazanorbornen (4,7 g, 0,030 Mol) in 40 ml Essigsäure wird über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 20°C-25°C mit Phosphortrichlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden bei 35°C-40°C erwärmt, über einen Zeitraum von 16 Stunden auf 25°C abgekühlt und dann mit 100 ml Wasser verbunden. Nach der Filtration wird das Filtrat 6 Stunden bei Rückfluß erwärmt, danr durch Destillation auf ein Endvolumen von 40 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen auf 20°C und dem Filtrieren wird das Filtrat mit 50% NaOH auf pH 1,5 behandelt. Die Mischung wird weiter konzentriert und abgekühlt, um ein festes Präzipitat zu liefern. Durch HPLC Analyse wird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Feststoff um das in der Überschrift genannte Produkt in einer Ausbeute von 46% und einer Reinheit von 87 % handelt.
Beispiel 4 Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober eine N-substltulerte Azanorbornen-Zwlschenverblndung und Phosphortrlchlorld In Propionsäure
Eine gerührte Mischung von N-Carboxymethylazanorbornen (4,6g, 0,030 Mol) in 40 ml Propionsäure wird über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 20°C-25°C mit Phosphortrichlorid (8,2g, 0,060 Mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 45°C-50°C erwärmt und anschließend 1 Stunde bei 74°C-80°C erwärmt. Nach Verdampfen des überwiegenden Teils der Propionsäure In vacuo wird der Rückstand in 75ml Wasser dispergiert und 16 Stunden bei Rückfluß erwärmt. Die Abkühlung auf 250C und Filtration der Reaktionsmischung liefert ein Filtrat, das gemäß HPLC-Analyse das in der Überschrift genannte Produkt in einer Ausbeute von 55-60% enthält.
Belsplel5
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober eine N-Carboxymethylazanorbornen-Zwlschenverblndung und Dlmethylphosphit
Eine gerührte Mischung aus einer 25%igen wäßrigen Lösung von N-Carboxymethylazanorbornen (5,9g, 0,010 Mol) und 150ml Essigsäure wird mit Dimethylphosphit (1,65g, 0,015 Mol) behandelt und 3 Stunden bei 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf 25°C abgekühlt und In vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 10ml konzentrierter HCI und 4ml Wasser dispergiert und 3 Stunden bei Rückfluß erwärmt. Nach der Filtration wird nachgewiesen, daß das Filtrat das in der Überschrift genannte Produkt enthält, wobei der Nachweis durch HPLC- und NMR-Analysen erfolgt.
Beispiel 6 Herstellung von Ethyl-2-azablcyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetat (N-Carboethoxymethylazanorbornen)
Einer gerührten Lösung von Glycinethylester-Hydrochloridsalz (27,9g, 0,20 Mol) in 80 ml Wasser werden Formalin, 37% (22,7 g, 0,28 Mol Formaldehyd) und anschließend Cyclopentadien (26g, 0,40 Mol) zugesetzt. Die Zweiphasen-Reaktionsmischung wird 4 Stunden schnell gerührt und dann getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, dann mit 50%igem Natriumhydroxid behandelt, um einen pH-Wert von 12 zu erhalten, wobei unter Abkühlen eine Temperatur von 2O0C bis 250C gehalten wird. Die wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und diese organische Phase in vacuo konzentriert, um Ethyl-2-azabicyclo(2.2.1 )hept-5-en-2-acetat als Öl, 30,0g mit einer Ausbeute von 83% zu gewinnen. Das Produkt wird durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Analysen bestimmt.
Beispiel 7 Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober eine N-Carboethoxymethylazanorbornen-Zwischenverbindung und Phosphortrichlorid In Essigsäure
Eine gerührte Mischung aus N-Carboethoxymethylazanorbornen (9,05g, Q.050 Mol) in 25ml Essigsäure wird bei 15°C-20°C mit Phosphortrichlorid (10,3g. 0,5 Mol) behandelt und dann 6 Stunden bei 37°C-43°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 250C wird der Reaktionsmischung tropfenweise 100 ml Wasser zugesetzt, um einen dünnen Brei (Aufschlämmung) zu erhalten. Der Feststoff wird durch Filtration abgeschieden und das Filtrat durch Destillation bei 100°C auf etwa 50 ml konzentriert, während die N-Acetylverbindung hydrolysiert wird. Die Mischung wird auf 25°C abgekühlt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit 50%igem NaOH auf 1,4 eingestellt, und das Filtrat wird auf 10°C abgekühlt. Das sich bildende Präzipitat wird filtriert, um 6,0g N-Phosphonmethylglycin in einer Ausbeute von 66% zu erhalten, das gemäß HPLC-Anylse eine Reinheit von 93% hat.
Beispiel 8
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln über eine N-Carboethoxymethylazanorbornen-Zwischenverbindung und Dimethylphosphit
Eine gerührte Lösung von N-Carboethoxymethylazanorbornen (1,8g, 0,010 Mol) in 10ml Acetonitril wird mit Dimethylphosphit (2,2g, 0,020 Mol) behandelt und 2 Stunden bei Rückflußtemperaturen erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und In vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 10ml 3n-HCI dispergiert und etwa 8 Stunden bei Rückflußtemperaturen erwärmt. Die HPLC-Analyse zeigt eine 50%ige Ausbeute von N-Phosphonmethylglycin an.
Beispiel 9
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln über eine N-Carboethoxymethylazanorbornen-Zwischenverblndung und 1,0 Dlethylphosphitfiqulvalent
Eine gerührte Lösung von N-Carboethoxymethylazanorbornen (1,8g, 0,010 Mol) in 10ml Acetonitril wird mit Diethylphosphit (1,4g, 0,010 McI) behandelt und 2 Stunden bei Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 15ml 3,4n-NaOH-Lösung dispergiert und 3 Stunden bei Rückflußtemperaturen erwärmt, dann auf 3O0C abgekühlt, mit konzentrierter HCI behandelt, um pH 1,5 zu erhalten, und filtriert. Die HPLC-Analyse des Filtrats zeigt eine 40%ige Ausbeute von N-Phosphonmethylglycin an.
Beispiel 10
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober N-Carboethoxymethylazanorbornen und 2,0 Diethylphosphltfiqulvalente Eine gerührte Lösung von N-Carboxymelhylazanorbornen (1,8g, 0,010 Mol) in 10ml Ethanol wird mit Diethylphosphit (2,7g, 0,20 Mol) behandelt und 2 Stunden bei Rückflußtemperaturen erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf 250C abgekühlt und In vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in konzentrierter HCI dispejgiert und bei Rückflußtemperaturen erwärmt, bis durch HPLC-Analyse der Abschluß der Hydrolyse angezeigt wird. Die Reaktionsmischung wird auf 250C abgekühlt, mit 50%iger NaOH-Lösung auf pH 1,5 behandelt und filtriert. Das Filtrat wird In vacuo konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt und filtriert, um das in der Überschrift genannte Produkt in einer Ausbeute von 40% als Feststoff zu erhalten, wie durch HPLC- und NMR-Analysen nachgewiesen wird.
Beispiel 11
Herstellung von Methyl-2-azablcyclo(2.2.1 )hept-5-en-5-methyl-2-acetat
Eine Lösung von Methylglycinat-hydrochlorld (25,1 g, 0,20 Mol) in Wasser wird mit 37% Formalin (27,7 g, 0,28 Mol Formaldehyd) behandelt, auf 100C abgekühlt, mit Methylcyclopentadien (32,0g, 0,40 McI) in einer einzigen (abgemessenen) Menge behandelt und 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird getrennt und die wäßrige Phase mit Methylene hlorid extrahiert und bei < 250C mit 50%iger NaOH auf pH > 12 basisch eingestellt. Die basische wäßrige Phase wird mit Meth/Ienchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden verbunden und In vacuo konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung
(N-Carbomethoxymethyl-5-methylazanorbornen) als Öl, 26,2 g, zu erhalten, das bei 80cC-90°C/1,0Torr destilliert werden kann.
Die Verbindung wird durch NMR- und massenspektrometrische Methoden bestimmt.
Beispiel 12
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober N-Carbornethoxymethyl-5-methylazanorbornen Eine Lösung von N-Carbomethoxymethyl-5-methylazanorbornen (0,91 g, 5,0 Mol) in Essigsäure wird portionsweise mit Phosphortrichlorid (1,03g, 7,5 Millimol) behandelt, 5 Stunden bei 45°C-50°C erwärmt, mit Wasser behandelt und 5 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat In vacuo konzentriert, um das in der Überschrift genannte Produkt gemäß HPLC-Analyse in einer Ausbeute von 61 % zu erhalten.
Beispiel 13 Herstellung von 2-Azablcyclo{2.2.1)hept-5-en-2-acetonitrll
Eine Lösung von Aminoacetonitril-hydrochlorid (18,5g, 0,20 Mol) in Wasser wird bei 5°C mit 37% Formalin (23,0g, 0,28 Mol Formaldehyd) und dann mit Cyclopentadien (26,0g, 0,4 Mol) behandelt, 30 Minuten bei 5"C-IO0C gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und mit 10%iger NaOH auf pH > 12 basisch eingestellt. Die wäßrige basische Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt der basischen wäßrigen Phase wird In vacuo konzentriert, um das in der Überschrift genannte Produkt (N-Cyanomethyl-azanorbornen), 22,7 g, zu erhalten, das bei 68°C-70°C/0,55Torr destilliert werden kann. Die Verbindung wird durch NMR- und massenspektrometrische Analysen bestimmt.
Beispiel 14
Herstellung von N-Phosphonmethylglycin über N-Cyanomethylazanorb|n —< >n Eine Lösung von N-Cyanomethylazanorbornen (9,80g, 0,075 Mol) in Essigsäure wird über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 250C bis 370C mit Phosphortrichlorid (11,6g, 0,085 Mol) behandelt, 3 Stunden bei 500C erwärmt, mit Wasser behandelt und bei Rückflußtemperatur erwärmt, bis die Hydrolyse gemäß HPLC-Analyse abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wire' auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die HPLC-Analyse des Filtrats und Filterkuchens zeigt eine 24%ige Ausbeute des in der
Überschrift genannten Produktes an.
Beispiel 15
Herstellung von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetamid
Eine Lösung von Glycinamid-hydrochlorid (22,1 g, 0,20 Mol) in Wasser wird mit 37% Formalin (23,0g, 0,28 Mol Formaldehyd) behandelt, auf 100C abgekühlt, mit Cyclopentadien (26,4g, 0,40 Mol) behandelt, 3 Stunden bei 50C-IO0C gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit MeO ylenchlorid extrahiert und unter Abkühlung mit 10%iger NaOH auf pH 12 basisch eingestellt. Die wäßrige basische Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte der basischen wäßrigen Phase werden verbunden und in vacuo konzentriert, um das in der Überschrift genannte Produkt (N-Carboxyamidomethylazanorbornen) als Feststoff, 17,6g Schmelzpunkt 74°C-95°C, zu erhalten, das durch Sublimation bei 120°C/0,55Torr gereinigt werden kann. Die Verbindung wird durch NMR- und massenspektrometrische Analysen bestimmt.
Beispiel 16
Herstellung von N-Phosphonmethylglycln Ober N-Carboxamidomethylazanorbornen Eine Lösung von N-Carboxamidomethylazanorbornen (5,0g, 0,033 Mol) in Essigsäure wird mit Phosphortrichlorid (5,3g, 0,038 Mol) über einen Zeitraum von 2 Minuten behandelt, 3,5 Stunden bei 500C erwärmt, mit Wasser behandelt und bei Rückflußtemperatur erwärmt, bis die Hydrolyse gemäß HPLC-Analyse abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und filtriert. Die HPLC-Analyse des Filtrats und Filterkuchens zeigt eine 42%ige Ausbeute des in der Überschrift genannten Produktes an.
Bolsplol 17
Herstellung von N-Phosphonmethylglycin Ober eine N-Carbomnt'Oxymethylazanorbornen-ZwIschenverblndung In Gegenwart einer Vielfalt nicht mit Sauerstoff angereicherter Lösungsmittel
Eine gerührte Lösung von N-Carbomethoxymethylazanorbornen (15,9g, 0,095 Mol) in einem nicht mit Sauerstoff angereicherten Lösungsmittel wird mit Wasser behandelt (4,3g, 0,239 Mol), woran sich der Zusatz von Phosphortrichlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten anschließt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 50°C erwärmt, abgekühlt, mit zusätzlichem Wasser und behandelt und bei Rückflußtemperatur erwärmt, bis der HPLC-Versuch den Abschluß der Hydrolyse anzeigt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird abgetrennt und die wäßrige Phase durch HPLC auf die Präsenz des in der Überschrift genannten Produktes analysiert.
Für jedenVersuch wird eine abgemessene Menge der wäßrigen Endphase In vacuo konzentriert und das in der Überschrift genannte Produkt durch 1H- und l3C-NMR-Spektralanalysen bestimmt.
Versuch
Lösungsmittel PCI3 Ausk
Ethylendichlorid 0,17MoI gut
Acetonitril 0,17MoI gut
Toluen 0,16MoI 65%
Toluen 0,11MoI 67%

Claims (8)

  1. Patentansprüche:
    - Ra, R4/ Rs, Re, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C6H5 oder NO2
    - Y COOR, CON(R,)2 oder CN, worin R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl sind, unter dem Vorbehalt, daß R unabhängig Wasserstoff oder C2-C4-AIkYl ist, wenn R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind.
  2. 2. Verbindungen der Formel V nach Anspruch 1: 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-essigsäure; 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetonitril; 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-azetamid; Ethyl-2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-2-acetat; Methyl-2-azabicyclo(2.2.1.)hept-5-en-methyl-2-acetat.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Azabicycloalkenverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H2N-CH2-Y, worin Y der Beschreibung in Formel V entspricht, zur Reaktion gebracht wird mit Formaldehyd und einer Cyclopentadienverbindung der Formel Vl
    worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 der Beschreibung in Formol V entsprechen, und zwar in Gegenwart einer nichtwäßrigen Säure.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y COOH ist, R3, R4.. R5, R6, R7 und Hd von Formel Vl Wasserstoff sind und die Säure Essigsäure ist.
  5. 5. Verwendung einer Azabicycloverbindung der Formel V
    v.
    worin R3, R4, R6, Re, R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C4-AIkYl, C6H5 oder NO2 sind und Y COOR, CON(R1J2 oder CN ist, worin R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-AIkVl sind, unter dem Vorbehalt, daß R unabhängig Wasserstoff oder C2-C4-AIkYl ist, wenn R3, R4 Rs. Re, R7 und R8 Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von N-Phosphonmethylglycin eingesetzt wird.
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Azabicycloverbindung der Formel V mit etwa 1,0 bis 5 Moläquivalenten einer Phosphorverbindung der Formel III oder IVy
    PX3 HP-(OR2)2
    III IV
    worin X aus Cl oder Br und R2 aus H oder C1-C4-AIkYl bestehen, in Gegenwart einer Säure und eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 2000C zur Reaktion gebracht wird, woran sich, im Fall IV, der Entzug des Lösungsmittels aus der genannten Reaktionsmischung und die Behandlung der genannten Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Mineralsäure oder wäßrigen Alkalimetallbase, um das N-Phosphonmethylglycin zu liefern, oder, im Fall III, die Abkühlung der genannten Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 150C bis 250C, das Mischen der abgekühlten Reaktionsmischung mit Wasser, das Filtrieren und Hydrolysieren zur Lieferung des N- Phosphonmethylglycins anschließen.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Verbindung der Formel V 2-Azabicyclo(2.2.1 )hept-5-en-2-essigsäure, Ethyl-2-azabicyc!o(2.2.1 )-hept-5-en-2-acetat und 2-Azabicyclo(2.2.1 )hept-5-en-2-acetonitril ist.
  8. 8. Verwendung nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Phosphorverbindung aus Phosphortrichlorid oder einer Verbindung der Formel IV besteht, worin R2 CH3 oder C2H5 ist.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Verbindung, 2-Azabicyclo(2.2.1 )hept-5-en-2-essigsäure, ihre Derivate und verwandten Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Sie stellen hinsichtlich ihrer Verwendung wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung von N-Phosphonmethylglycin dar, das als Herbizid und Wachstumsregulator bekannt ist.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    Die technische Entwicklung ist vor allem charakterisiert durch die ständige Suche nach besseren Verfahren für die Herstellung von Schlüsselverbindungen für die Produktion dieser agronomisch wichtigen Verbindungen.
    Ziel der Erfindung
    Ziel der Erfindung ist es, auf effektive Weise die Herstellung von Zwischenverbindungen für die Produktion von N-Phosphonmethylglycii. zu ermöglichen.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung und Derivate diese -Verbindung, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von N-Phosphonmethylglycin eingesetzt werden können, berei zustellen. Des weiteren liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindung' η zu entwickeln. Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe geht von der überraschenderweis 1 getroffenen Feststellung aus, daß 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-essigsäure (N-Carboxymethylazanorbornen), ihre L srivate und verwandten Verbindungen als Schlüsselverbindungen in einem neuen und brauchbaren Verfahren für die Herstellung von N-Phosphonmethylglycin verwendet werden können. Es wurde erkannt, daß N-substituierte Azanorbornene mit der Formel i,
DD89334808A 1988-11-23 1989-11-23 2-azabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-essigsaeure und verfahren zur herstellung dieser verbindung DD289268A5 (de)

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