DD288311A5 - PROCESS FOR THE TAXED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur gesteuerten Freisetzung von biologisch aktiven Verbindungen aus physikalischen Kombinationen mit Poly(anhydriden). Eine Anwendung ist vorrangig in der Pharmazie und der Landwirtschaft moeglich. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz physikalische Kombinationen aus biologisch aktiven Verbindungen und Poly(anhydriden) mit Alkylen- und Oxyalkylengruppen und zusaetzlich spaltbaren Amid-, Ester- oder Urethanbindungen im Polymerrueckgrat durch Filmbildungs-, Granulier- oder Schmelzprozesse hergestellt werden und bei folien- bzw. scheibenfoermigen Probekoerpern unter hydrolytischen und/oder enzymatischen Bedingungen durch Oberflaechenerosion eine konstante Wirkstofffreisetzung erreicht wird. Eine Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit wird durch die Variation von Strukturgliedern und Molmasse erreicht.{Poly(anhydride), physikalische Kombination; biologisch aktive Verbindung; Amidbindung; Esterbindung; Urethanbindung; Oberflaechenerosion; Wirkstofffreisetzung; Filmbildung; Granulieren; Schmelzpressen}The invention relates to a method for the controlled release of biologically active compounds from physical combinations with poly (anhydrides). An application is possible primarily in pharmacy and agriculture. The process is characterized in that physical combinations of biologically active compounds and poly (anhydrides) with alkylene and oxyalkylene groups and additionally cleavable amide, ester or urethane bonds in the polymer backbone are produced by film formation, granulation or melting processes and used in film or film disc-like specimens under hydrolytic and / or enzymatic conditions by surface erosion a constant drug release is achieved. Control of the rate of release is achieved by the variation of structural members and molecular weight. {Poly (anhydride), physical combination; biologically active compound; amide bond; Esterbindung; urethane; Oberflaechenerosion; Release; Film formation; Granulate; Melt pressing}
Description
worin R eineC^Alkylengruppierung oder eine -CH2-CH2-O-CH2-CH2-GrUpPe oderwherein R is a C 1-4 alkylene moiety or a -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -GrUpPe or
• -CH2-CH2-O-(CH2-CH2-O)^cH2-CH2-mit m = 2,3 oder -CH2-CH2-O-(CH2)X-O-CH2-CH2- mit 2 S χ ^ 8 oder -CH2-CH2-O-CH-CH2-O-Ch2-CH2- ist.• -CH 2 -CH 2 -O- (CH 2 -CH 2 -O) ^ cH 2 -CH 2 -with m = 2, 3 or -CH 2 -CH 2 -O- (CH 2 ) XO-CH 2 -CH 2 - with 2 S χ ^ 8 or -CH 2 -CH 2 -O-CH-CH 2 -O-Ch 2 -CH 2 -.
CH3 CH 3
2. Verfahren nach Anpspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß physikalische Kombinationen durch Schmelzpressen von Mischungen aus den erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydriden) und biologisch aktiver Verbindung bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C hergestellt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that physical combinations are prepared by melt pressing mixtures of the poly (anhydrides) and biologically active compound used according to the invention at temperatures between 50 and 180 0 C.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die biologisch aktive Verbindung und insbesondere die erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydride) mit Oxyalkylengruppen als aliphatischen Rest R in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen gelöst und nachfolgend durch Filmgießen, Sprühtrocknen oder durch Fällverfahren in die feste physikalische Kombination gebracht wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the biologically active compound and in particular the inventively used poly (anhydrides) with oxyalkylene as aliphatic radical R dissolved in organic solvents, preferably in chlorinated hydrocarbons and subsequently by film casting, spray drying or by precipitation in the solid physical combination is brought.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die physikalische Kombination 1-60 Ma.-%, vorzugsweise 10-30 Ma.-%, der biologisch aktiven Verbindung enthält.4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the physical combination contains 1-60 wt .-%, preferably 10-30 wt .-%, of the biologically active compound.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit biologisch aktiver Verbindungen aus den erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydriden) durch Variation des Restes Rim Polymer gesteuert wird.5. Process according to claims 1 to 4, characterized in that the release rate of biologically active compounds from the poly (anhydrides) used according to the invention is controlled by variation of the radical Rim polymer.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit biologisch aktiver Verbindungen aus den erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydriden) durch den Einbau zusätzlicher Amid-, Ester- oder Urethanbindungen gesteuert wird.6. Process according to claims 1 to 4, characterized in that the rate of release of biologically active compounds from the poly (anhydrides) used in the invention by the incorporation of additional amide, ester or Urethanbindungen is controlled.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit biologisch aktiver Verbindungen durch die Molmasse der erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydride) gesteuert wird.7. Process according to claims 1 to 4, characterized in that the release rate of biologically active compounds by the molecular weight of the poly (anhydrides) used in this invention is controlled.
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur gesteuerten Freisetzung von biologisch aktiven Verbindungen aus Kombinationen mit Polymeren. Eine Anwendung ist vorrangig in der Pharmazie und der Landwirtschaft möglich.The invention relates to a method for the controlled release of biologically active compounds from combinations with polymers. An application is possible primarily in pharmacy and agriculture.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Die physikalische Fixierung von biologisch aktiven Verbindungen an und in Polymere verfolgt das Ziel der gesteuerten Freisetzung der bioaktiven Komponente am Wirkort. Besonderes Interesse finden hierfür bioabbaubare Polymere, die durch Hydrolyse oder auf enzymatischem Weg zu niedermolekularen Spaltprodukten abgebaut werden. Als solche biologisch abbaubaren Trägermaterialien für Wirkstoffe wurden hauptsächlich Polyester, Polyamide, Polyacetale (J. Polym.ScL, Polym.Lett.Ed.18 [1980] 293), Polyorthoester, Polyorthocarbonate und Polyamidacetale (Pollimo 4/1 [1980]) untersucht.The physical fixation of biologically active compounds to and in polymers pursues the goal of controlled release of the bioactive component at the site of action. Of particular interest for this are biodegradable polymers which are degraded by hydrolysis or enzymatically to low-molecular cleavage products. As such biodegradable carrier materials for active ingredients, mainly polyesters, polyamides, polyacetals (J. Polym.ScL, Polym.Lett.Ed.18 [1980] 293), polyorthoesters, polyorthocarbonates and polyamide acetals (Pollimo 4/1 [1980]) have been studied.
Diesbezüglich ist der internationale Bearbeitungsstand für Polymere und Copolymere aus aliphatischen Hydroxycarbonsäuren insbesondere Polykondensate aus Glykol und Milchsäure am weitesten fortgeschritten {Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic, London [19791237). Diese relativ hydrophilen Polymeren erodieren jedoch nach einem homogenen Mechanismus (Biomaterals2 [1981] 215), wo bei zu erst die amorphen Regionen hydrolysiert werden. Dagegen zeigen Poly(anhydride) mit entsprechenden aliphatischen und aromatischen Struktureinheiten den Vorzug einer heterogenen Erosion, die eine gesteuerte Wirkstoffabgabe O.Ordnung ermöglicht In vielen Fällen ist eine gute Obereinstimmung zwischen Abbaugeschwindigkeit der Matrix und Freisetzungsgeschwindigkeit desWirkstoffes zu beobachten (J. Biomed. Mat.Res. 19 [19851941, J.Biomed.MatRes.20 [1986] 51, J.Controlled Releases [1987] 13, J.AppLPofym.Sci. 35 [1988] 755). Da Poly(anhydride) mit überwiegend aromatischen Strukturgliedern aufgrund ihrer geringen Löslichkeit nur durch Schmelzpressen bei teilweise relativ hohen Temperaturen verarbeitet sind, erfolgte eine Modifizierung der Polymerstruktur durch den Einbau von Oxyalkylengruppen (DE 3632251A1). Nachteilig ist bei diesen Poly(anhydriden), daß Alkylen bzw. Oxyalkylengruppen über die relativ stabilen Etherbindungen mit den aromatischen Gliedern verbunden sind und so ein weiterer Abbau in kleinere Spaltprodukte erschwert ist.In this regard, the international processing status for polymers and copolymers of aliphatic hydroxycarboxylic acids, in particular polycondensates of glycol and lactic acid, has advanced furthest {Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic, London [19791237]. However, these relatively hydrophilic polymers erode by a homogeneous mechanism (Biomaterals2 [1981] 215), where only the amorphous regions are hydrolyzed. In contrast, poly (anhydrides) with corresponding aliphatic and aromatic structural units show the merit of heterogeneous erosion, which allows for controlled release of O. In many cases, a good correspondence between degradation rate of the matrix and release rate of the drug is observed (J. Biomed., Mat.Res 19 [19851941, J.Biomed.MatRes.20 [1986] 51, J. Controlled Releases [1987] 13, J.AppLPofym.Sci. 35 [1988] 755). Since poly (anhydrides) are processed with predominantly aromatic structural members due to their low solubility only by melt pressing at partially relatively high temperatures, a modification of the polymer structure by the incorporation of oxyalkylene groups (DE 3632251A1). A disadvantage of these poly (anhydrides) that alkylene or oxyalkylene groups are connected via the relatively stable ether bonds with the aromatic members and thus further degradation into smaller cleavage products is difficult.
Ziel der ErfindungObject of the invention
DasZiel derErfindung besteht in einem Verfahren, biologisch aktive Verbindungen aus Kombinationen mitPolymeren gesteuert freizusetzen, wobei das Polymer in kleineSpaltprodukte abgebaut wird.The aim of the invention is a method of releasing biologically active compounds from combinations with polymers, whereby the polymer is degraded into small cleavage products.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, biologisch aktive Verbindungen aus Kombinationen mit Polymeren gesteuert freizusetzen, wobei die Polymermatrix in kleine Spaltprodukte abgebaut werden soll.The invention is based on the object of releasing biologically active compounds from combinations with polymers, wherein the polymer matrix is to be broken down into small cleavage products.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß physikalische Kombinationen aus biologisch aktiven Verbindungen und Poly(anhydriden) mit Alkylen und Oxyalkylengruppen und zusätzlich spaltbaren Amid-, Ester- oder Urethanbindungen im Polymerrückgrat (Formel 1 bis 3) durch Filmbildungs-, Granulier-oder Schmelzprozesse hergestellt werden und unter hydrolytischen oder enzymatischen Bedingungen bei folien- bzw. scheibenförmigen Probekörpern durch Oberflächenerosion eine konstante Wirkstofffreisetzung erreicht wird.According to the invention, this object is achieved by producing physical combinations of biologically active compounds and poly (anhydrides) with alkylene and oxyalkylene groups and additionally cleavable amide, ester or urethane bonds in the polymer backbone (formulas 1 to 3) by film-forming, granulation or melting processes be achieved under hydrolytic or enzymatic conditions in foil- or disk-shaped specimens by surface erosion, a constant drug release.
-CO-/"^-NH-CO-Ii-CO-NM-/""^-CO-/--CO - / "^ - NH-CO-Ii-CO-NM - /" "^ - CO - / -
-O-CO-R-CO-O-^A -CO-/--O-CO-R-CO-O- ^ A -CO - / -
-/-0-CO-// VS-NH-CO-G-R-O-CO-WH-// VS-CO-A- - / - 0-CO - // VS-NH-CO-GRO-CO-WH - // VS-CO-A-
worin R eine C1-3 Alkylengruppierung oder eine · -CHz-CHz-O-CH2-CH2-GrUpPe oder -CHz-CHz-O-(CHr-CH2-O)1n-CH2-CH2- mit m = 2,3 oder -CHz-CHz-O-(CH2Jx-O-CH2-CH2- mit 2 S χ S 8 oder -CHz-CH2-O-CH-CHz-O-CHr-CHz- istwherein R is a C1-3 alkylene group or a -CHZ-CHz ·-O-CH 2 -CH 2 group or -CHZ-CHz-O- (CHR-CH2-O) 1n -CH 2 -CH 2 - with m = 2,3 or -CHz-CHz-O- (CH 2 J x -O-CH 2 -CH 2 - with 2 S χ S 8 or -CHz-CH 2 -O-CH-CHz-O-CHr-CHz - is
CH3 CH 3
Die Herstellung der physikalischen Kombinationen durchSchmelzpressen von Mischungen aus den erfindungsgemäß eingesetzten Polyfanhydriden) mit biologisch aktiven Verbindungen erfolgt bei Temperaturen zwischen 50-180°C jeweils 5-200C oberhalb des Schmelzpunktes der Poly(anhydride).The preparation of the physical combinations by melt pressing mixtures of the poly (anhydrides) used according to the invention with biologically active compounds is carried out at temperatures between 50-180 ° C in each case 5-20 0 C above the melting point of the poly (anhydrides).
Aufgrund ihrer guten Löslichkeit eignen sich insbesondere die erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydride) mit den Oxyalkylengruppen als aliphatischen Rest R zur Herstellung von physikalischen Kombinationen mit biologisch aktiven Verbindungen durch Auflösen beider Komponenten, insbesondere in chlorierten Kohlenwasserstoffen und nachfolgendem Ausfällen in einem fürdasPo!y(anhydrid)Nichtlösungsmitte! wie z.B. Hexan. In Abhängigkeit von der Art der biologisch aktiven Verbindung kann die physikalische Kombination 1 bis60Ma.-% davon aufnehmen, vorzugsweise 10-30Ma.-%. Unter hydrolytischen und/oder enzymatischen Bedingungen werden die erfindungsgemäß eingesetzten Poly(anhydride) unter Spaltung der Anhydridgruppierung und/oder der Amid-, Ester- und Urethanbindung zu niedermolekularen Verbindungen abgebaut. Der Abbau erfolgt dabei nach einem heterogenen Erosionsmechanismus an der Oberfläche der Probekörper. Die Abbaugeschwindigkeit der Poly(anhydrid)matrix ist somit gleich der Freisetzungsgeschwindtgkeit der biologisch aktiven Verbindung und läßt sich durch Variation des Restes R, den zusätzlich eingebauten Ester-, Amid- und Urethangruppen und der Molmasse steuern.Owing to their good solubility, the poly (anhydrides) containing the oxyalkylene groups are particularly suitable as aliphatic radical R for the preparation of physical combinations with biologically active compounds by dissolving both components, in particular in chlorinated hydrocarbons and subsequent precipitation in a for the poly (anhydride) not solvent! such as. Hexane. Depending on the nature of the biologically active compound, the physical combination may contain 1 to 60% by mass thereof, preferably 10 to 30% by mass. Under hydrolytic and / or enzymatic conditions, the poly (anhydrides) used according to the invention are broken down to low molecular weight compounds with cleavage of the anhydride moiety and / or the amide, ester and urethane bonds. The degradation takes place after a heterogeneous erosion mechanism on the surface of the specimen. The degradation rate of the poly (anhydride) matrix is thus equal to the rate of release of the biologically active compound and can be controlled by varying the radical R, the additionally incorporated ester, amide and urethane groups and the molecular weight.
Mit Verlängerung der Alkylengruppe sinkt die Abbaugeschwindigkeit der biologisch aktiven Verbindung, während durch Einführung von Ethergruppierungen eine Beschleunigung von Abbau und Freisetzung erfolgt. Weiterhin wird der Poly(anhydrid)abbau und die Freisetzung der biologisch aktiven Verbindung mit steigender Molmasse verlangsamt. Außerdem haben die Versuchsbedingungen einen Einfluß auf das Erosionsverhalten. Mit steigendem pH-Wert der Hydrolyselösung und Erhöhung der Temperatur nimmt die Geschwindigkeit des Masseabbaus zu. Infolge der reinen Oberflächenerosion sind die erfindungsgemäßen physikalischen Kombinationen aus den Polyfanhydriden) mit Alkylen- oderWith extension of the alkylene group, the rate of degradation of the biologically active compound decreases, while introduction of ether groups accelerates degradation and release. Furthermore, the poly (anhydride) degradation and the release of the biologically active compound is slowed down with increasing molecular weight. In addition, the experimental conditions have an influence on the erosion behavior. As the pH of the hydrolysis solution increases and the temperature increases, the rate of mass reduction increases. As a result of the pure surface erosion, the inventive physical combinations of the Polyfanhydriden) with alkylene or
— J— ^OO O I- J- ^ OO O I
Oxyalkylenresten R und zusätzlichen Amid-, Ester- und Urethanbindungen besonders geeignet, um die biologischen aktiven Verbindungen mit einer konstanten Geschwindigkeit abzugeben.Oxyalkylenresten R and additional amide, ester and Urethanbindungen particularly suitable to deliver the biological active compounds at a constant rate.
Im Gegensatz zur diffusionskontrollierten Freisetzung der biologisch aktiven Verbindungen aus Polymeren ist hier die Freisetzungsgeschwindigkeit nahezu unabhängig von der Art der bioaktiven Verbindung und wird von der Erosionsgeschwindigkeit des Poly(anhydrids) bestimmt. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die zusätzlichen Amid-, Ester- und Urethanbindungen ein Abbau der Poly(anhydrid)matrix zu kleinen Spaltprodukten und damit eine Verringerung der Rückstandsbelastung gewährleistet ist.In contrast to the diffusion-controlled release of the biologically active compounds from polymers, the release rate here is almost independent of the type of bioactive compound and is determined by the rate of erosion of the poly (anhydride). Another advantage is that the additional amide, ester and Urethanbindungen a degradation of the poly (anhydride) matrix is guaranteed to small cleavage products and thus a reduction in the residue burden.
Ausführungsbeispielembodiment
Herstellung und hydrolytischer Abbau von Poly(anhydrid)formkörpernProduction and hydrolytic degradation of poly (anhydride) moldings
100-200 mg Poly(dicarbonsäure-bis(4-carboxyanilid)anhydrid] werden in eine Schmelzpreßapparatur gegeben und innerhalb von 10 Minuten 5-20X oberhalb des Schmelzpunktes des jeweiligen Poly(anhydrids) zu Scheiben mit einem Durchmesser von 18 mm gepreßt. Die Formkörper werden anschließend in ein thermostatiertes Hydrolysegefäß gegeben, welches eine wäßrige Pufferlösung mit pH 7,4 enthält. Die Abbauversuche werden bei 30°C und Magnetrührung durchgeführt. In bestimmten Zeitabständen wird die Probe entnommen, im Gebläsetrockenschrank bei400C getrocknet und der Masseverlust durch Wägung bestimmt. Aus dem linearen Bereich der Abbaukurve wird die Erosionsgeschwindigkeit ermittelt.100-200 mg of poly (dicarboxylic acid bis (4-carboxyanilide) anhydride) are placed in a melt pressing apparatus and pressed within 10 minutes 5-20X above the melting point of the respective poly (anhydride) to discs with a diameter of 18 mm are then placed in a thermostatted hydrolysis vessel containing an aqueous buffer solution of pH 7.4. the degradation experiments were carried out at 30 ° C and magnetic stirring, in certain time intervals, the sample is removed, dried in a blower oven at 40 0 C and the weight loss determined by weighing. The erosion rate is determined from the linear region of the degradation curve.
Tabelle: Abbaugeschwindigkeit von Poly[ dicarbonsäure-bis(4-carboxyanilid)anhydriden]Table: Degradation rate of poly [dicarboxylic acid bis (4-carboxyanilide) anhydrides]
H O I iiH O I ii
0 H0 H
O -C-O^O -C-O ^
T = 300C, pH = 7,4T = 30 ° C, pH = 7.4
Freisetzung biologisch aktiver Verbindungen:Release of biologically active compounds:
100-300mg Poly[dicarbonsäure-bis(4-carboxyanilid)anhydrid] (Tabelle, Nr. 2b) werden mit der biologisch aktiven Modellverbindung 4-Nitroanisol bzw. dem Herbicidfiromurcon, die in einer Konzentration von 10Ma.-% eingesetzt werden, verrieben, zu Scheiben mit einem Durchmesser von 18mm gepreßt und einer wäßrigen Pufferlösung bei pH 7,4 und30°C ausgesetzt. Gleichzeitig zur Bestimmung des Masseverlustes der Poly(anhydrid)matrix erfolgt eine UV/VIS-spektroskopische Konzentrationsbestimmung des4-Nitroanisols in der Freisetzungslösung. Aus der Abbildung wird ersichtlich, daß Polymerabbau und Freisetzung der Modellverbindung mit gleicher Geschwindigkeit ablaufen. Ein Vergleich der Erosionsgeschwindigkeit der Poly(anhydrid)matrix für die Kombination mit 4-Nitroanisol (K = 0,37 mg/h · cm2) zeigt, daß der Abbau nicht von den niedermolekularen biologisch aktiven Verbindungen beeinflußt wird.100-300 mg of poly [dicarboxylic acid bis (4-carboxyanilide) anhydride] (Table, No. 2b) are triturated with the biologically active model compound 4-nitroanisole or the herbicidafiromurcon, which are used in a concentration of 10% by mass. pressed into 18mm diameter disks and exposed to an aqueous buffer solution at pH 7.4 and 30 ° C. Simultaneously to determine the mass loss of the poly (anhydride) matrix, a UV / VIS spectroscopic determination of the concentration of 4-nitroanisole in the release solution is carried out. From the figure it can be seen that polymer degradation and release of the model compound occur at the same rate. A comparison of the erosion rate of the poly (anhydride) matrix for combination with 4-nitroanisole (K = 0.37 mg / h.cm 2 ) shows that the degradation is not affected by the low molecular weight biologically active compounds.
Claims (1)
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| DD (1) | DD288311A5 (en) |
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1989
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